Documento de posición del Comité de Nutrición ESPGHAN.

Emulsiones
lipídicas intravenosas y riesgo de hepatotoxicidad en lactantes y niños: una
revisión sistemática y metanálisis.
Iva Hojsak, yVirginie Colomb, zChristian Braegger, §Jiri Bronsky, jjCristina Campoy,_Magnus Domello¨f,
#Nicholas Embleton, __Natasˇa Fidler Mis, yyJessie M. Hulst,zzFlavia Indrio, §§jjjjAlexandre Lapillonne,
__Walter Mihatsch, ##___Christian Molgaard, yyyzzzJohannes van Goudoever, and §§§Mary Fewtrell, ESPGHAN
Committee on Nutrition

RESUMEN.

El objetivo del presente artículo fue realizar una revisión sistemática con metaanálisis de la evidencia
científica disponible sobre el papel de las diferentes emulsiones lipídicas intravenosas (ELI) en la patogenia
de la colestasis y hepatopatía relacionada con la nutrición parenteral.

Una revisión sistemática de la literatura (hasta marzo de 2015) identificó 23 ensayos controlados
aleatorios (ECA). De estos, 17 se realizaron en recién nacidos prematuros o neonatos críticamente
enfermos con una corta duración de la intervención, 2 en niños mayores con uso a corto plazo (después
de cirugía o trasplante de médula ósea), 1 en neonatos con uso a largo plazo y 3 en lactantes y niños que
reciben nutrición parenteral a largo plazo (PN). El metanálisis no mostró diferencias en la tasa de colestasis
o niveles de bilirrubina asociados con el uso a corto plazo de diferentes ILE.

Debido a la alta heterogeneidad de los estudios a largo plazo, no se pudo realizar un metaanálisis. Los
estudios disponibles encontraron que el uso de aceite de pescado multicomponente (FO) que contiene
ILE comparado con aceite de soja puro (SO), reduce los niveles de enzimas hepáticas y de bilirrubina en
niños no colestáticos en NP a largo plazo. Además, un ECA encontró que FO basada en ILE-invertía la
colestasis en una proporción de pacientes.

El Comité de nutrición ESPGHAN concluye que no hay evidencia de una diferencia en las tasas de colestasis
o niveles de bilirrubina entre diferentes ILE para el uso a corto plazo en neonatos.

El uso de ILE multicomponente que contiene FO puede contribuir a una disminución en los niveles de
bilirrubina total en niños con IF en NP prolongada. Sin embargo, faltan ECA bien diseñados y no se han
determinado los efectos a largo plazo.

Palabras clave: niños, aceite de pescado, bebés, lípidos, triglicéridos de cadena media, neonatos, aceite
de oliva, aceite de soja.
Durante las últimas 3 décadas, la nutrición parenteral (NP) se ha utilizado cada vez más para mejorar el
estado nutricional en pacientes pediátricos que van desde bebés prematuros que no toleran
completamente la nutrición enteral hasta niños con insuficiencia intestinal (IF).

La insuficiencia intestinal se define como la incapacidad del intestino para absorber los fluidos mínimos y
los requerimientos de energía necesarios para mantener la vida y el crecimiento (1).

El crecimiento normal o de recuperación y la supervivencia a largo plazo se han vuelto posibles en niños
con insuficiencia intestinal crónica que dependen de la NP total o (más a menudo) complementaria (2-5).

Junto con los avances tecnológicos y las mejoras en la comprensión clínica, y la adopción generalizada de
directrices proporcionadas por equipos de expertos (6), la calidad de NP pediátrico ha mejorado
drásticamente.

La enfermedad hepática asociada a NP (PNALD PN-associated liver disease), sin embargo, ha sido
considerada por mucho tiempo como una de las complicaciones más frecuentes y potencialmente
mortales de la NP, especialmente en niños con IF crónica (7,8). La PNALD se define como la colestasis que
ocurre en el contexto de PN, si se han excluido otras causas específicas de daño hepático.

La colestasis generalmente se define como una bilirrubina sérica conjugada elevada (> 2 mg / dL [34.2
mmol / L]) (9). La colestasis general afecta a un gran número de pacientes que reciben NP; puede
desarrollarse en 40% a 60% de los bebés (10) y hasta 85% de los recién nacidos (11) que requieren NP a
largo plazo. Además, la evidencia de disfunción hepática puede ocurrir tan pronto como 14 días después
de iniciar PN en recién nacidos (12).

El término enfermedad hepática asociada a IF (IFALD) (13,14), a menudo utilizado indistintamente con
PNALD, es un término más amplio que incluye causas distintas de NP, como enfermedad subyacente,
resección intestinal masiva (15), sepsis (16,17), y ausencia de alimentación enteral (10).

Debido a que el enfoque del presente artículo es sobre el papel de las emulsiones de lípidos intravenosos
(ILE), utilizaremos el término PNALD.

Los factores de riesgo para PNALD están relacionados con muchos factores, pero están particularmente
asociados con los constituyentes PN individuales, ya sea como deficiencias, excesos o toxicidad (10).

La posible toxicidad de ILE, en particular, es un foco de preocupación. Los lípidos son reconocidos como
un componente indispensable de la ingesta de energía no proteica en pacientes recibiendo PN.

Además de su alto valor calórico y baja osmolalidad, el uso de ILE también previene las complicaciones
del uso de la glucosa como la única fuente de energía no proteica, incluida la deficiencia esencial de ácidos
grasos, la hiperglucemia y la esteatosis hepática (18,19).

Un posible papel de la ILE en la patogénesis de la colestasis fue sugerido por varios estudios (20,21).

Debido a la reciente disponibilidad de una nueva generación de ILE y los resultados prometedores en la
prevención y el tratamiento de PNALD, el objetivo del presente artículo es resumir la evidencia científica
sobre el papel de diferentes ILE en la patogénesis de la colestasis y PNALD y para realizar una revisión
sistemática con, cuando corresponda, un metaanálisis sobre el efecto de diferentes tipos de ILE sobre la
colestasis y el PNALD.
EMULSIONES DE LÍPIDOS INTRAVENOSOS (ELI)

La primera ELI se introdujo a principios de la década de 1960 y se consideró un gran avance en el cuidado
de NP. El primer producto comercialmente disponible consistía en el aceite de soja (SO) de triglicéridos
de cadena larga (LCT) (22).

Estas ELI contenían pequeñas cantidades de ácidos grasos n-3 y altas cantidades de ácidos grasos
esenciales n-6, principalmente ácido linoleico, mientras que el perfil restante incluía principalmente
ácidos grasos saturados tales como palmítico y esteárico, en concentraciones descendentes (22). A fines
de la década de los ochenta, se dispuso de preparados mixtos que contenían un 50% de triglicéridos de
cadena media (MCT) y un 50% de LCT a base de soja (MCT / SO).

Durante mucho tiempo se propugnaron MCT como un sustrato superior para el uso de PN, ya que se
hidrolizan más rápidamente que LCT y poseen muchos compuestos fisicoquímicos únicos y propiedades
metabólicas que los hacen teóricamente más ventajosas que sus contrapartes LCT.

Estas ventajas incluyen la hidrólisis preferencial de lipoproteína lipasa, el metabolismo no dependiente de

carnitina y la oxidación rápida (23). A fines de la década de 1990, una nueva emulsión de aceite de oliva
(OO) / SO lípido (OO / SO) (OO: SO = 4: 1) con cantidades menores (20% frente a 60%) de ácidos grasos
poliinsaturados (PUFA), un alto cantidad de ácido oleico monoinsaturado, y un mayor contenido de
vitamina E comenzó a utilizarse en pacientes con PN a largo plazo (24-26).

Las ventajas potenciales de ELI OO / SO son disminuir los riesgos relacionados con una ingesta excesiva
de PUFA, como el aumento de la peroxidación y también disminuir la carga de fitosterol (27,28).

Más recientemente, el aceite de pescado (FO) está disponible, ya sea solo o en combinación con otros
aceites. FO tiene varias ventajas teóricas, incluida una alta concentración de a-tocoferol agregado (de 4 a
8 veces la cantidad en SO), y sin fitoesteroles. Además, FO es una fuente rica en ácido docosahexaenoico
(DHA), que es importante para el neurodesarrollo y la función visual, y también una fuente de ácido
eicosapentaenoico (EPA). Se ha demostrado que la EPA modula favorablemente las vías inflamatorias,
tanto directamente al disminuir la producción de citocinas proinflamatorias como indirectamente por un
aumento en la secreción de interleucina 10, una citocina antiinflamatoria, por los macrófagos hepáticos
(29).Además, tanto DHA como EPA sirven como precursores de mediadores de resolución de la
inflamación (es decir, resolvinas y protectinas) (30).Los niveles teóricamente altos de EPA pueden, sin
embargo, prolongar el tiempo de sangrado y aumentar los niveles de colesterol LDL, pero la importancia
clínica de estos efectos no está clara (31).En modelos animales, la FO administrada por vía intravenosa
mejora el flujo biliar y disminuye la colestasis (32), mientras que regula positivamente los mecanismos de
transporte de ácidos biliares (33). También reduce la lipogénesis de novo, estimula la b-oxidación y
disminuye la esteatosis hepática (34,35).
Las características de ELI comercialmente disponible ampliamente utilizado se presentan en la Tabla 1.

MECANISMOS DE LA PATOGENIA DEL PNALD

Se han propuesto varios mecanismos para el posible papel de ELI en PNALD, incluida la modulación del
estrés oxidativo y la inflamación (por peroxidación de PUFA y diferencias en el contenido de atocoferol),
competencia del transporte (por diferencias en el contenido de fitosterol) y diferencias en la eliminación
de lípidos (13,40)

Estrés oxidativo

La ingesta excesiva de ácido linoleico, que se convierte en ácido araquidónico, un precursor de agentes
proinflamatorios (como factor de necrosis tumoral-a, interleucina-6, factor activador de plaquetas y
moléculas de adhesión), puede tener efectos adversos sobre el hígado causando inflamación crónica, lo
que podría conducir a una colestasis y fibrosis hepáticas (29,36,41,42).

Los AGPI como el ácido linoleico pueden experimentar peroxidación causando la producción de peróxidos
lipídicos, moléculas inestables que pueden desencadenar reacciones en cadena que resultan en la
inactivación de enzimas, proteínas y otros elementos necesarios para la viabilidad de las células (22,43-
45). Este estrés oxidativo se considera una de las posibles causas de toxicidad hepática resultante de los
lípidos. En modelos animales, las especies de oxígeno reactivo aumentaron durante el estrés oxidativo, lo
que condujo a una disminución en la producción de bilis y contribuyó a la colestasis (46). Además, los
bajos niveles del antioxidante a-tocoferol en SO ILE (47) pueden modular el riesgo de estrés oxidativo
(45,48); por lo tanto, algunas emulsiones de lípidos contienen a-tocoferol agregado (24). En consecuencia,
las nuevas generaciones de ELI tienen como objetivo proporcionar n-3 y reducir la carga de ácidos grasos
n-6 al tiempo que mejoran la ingesta de a-tocoferol (40). Los niveles de a-tocoferol en diferentes ELI se
presentan en la Tabla 1.
Fitoesteroles

Otra preocupación importante está relacionada con los esteroles vegetales (EV), también llamados
fitoesteroles. EV son alcoholes esteroides que pertenecen a las membranas de las células vegetales,
similares al colesterol en los mamíferos. EV tiene una sorprendente similitud estructural con los ácidos
biliares. Las ELI de SO convencionales contienen cantidades significativas de EV y su uso a largo plazo
conduce a un aumento progresivo en el contenido de EV en membranas celulares humanas y lipoproteínas
plasmáticas (27).

Enteramente, el intestino humano absorbe pobremente la EV, pero sus concentraciones sanguíneas están
estrechamente relacionadas con la colestasis en niños y adultos (49-53). Se ha demostrado que la EV
reduce la secreción de ácido biliar en ratas e inhibe la función secretora en hepatocitos aislados en ratas
(54).

Se piensa que el mecanismo que conduce a la colestasis es el antagonismo del receptor nuclear farnesoide
X (FXR) que regula la excreción biliar a través del transportador de resistencia a múltiples fármacos 2,
responsable del transporte de los componentes biliares fuera del hepatocito (55).

Ratones que carecen del transportador de resistencia a múltiples fármacos 2 desarrollan colestasis (56)
así como ratones que carecen de FXR y están expuestos a la lesión hepática por ácido biliar (57), mientras
que el tratamiento con un agonista de FXR ha mostrado un efecto hepatoprotector en un modelo de rata
de colestasis intrahepática y extrahepática (58).

Además, hay evidencia presentada de modelos animales que NP total suprime la producción de ácido
biliar y la exportación de hepatocitos (bomba de exportación de sales biliares inducida por ácidos biliares)
que conduce a la acumulación de ácidos biliares intrahepáticos y EV pueden causar la inhibición de la
expresión de la bomba de exportación de sales biliares inducida por ácidos biliares (59).

La información disponible en la literatura relacionada con las concentraciones de EV en ELI es escasa; un

estudio que comparó las concentraciones de EV en 8 ELI parenteral de uso común demostró que las
concentraciones de varios compuestos esteroideos variaban mucho entre ELI, con los niveles más altos
encontrados en ELI de SO (Tabla 1) (27). Esto fue confirmado en un estudio reciente en bebés prematuros
que comparó una ELI de SO y una ELI multicomponente que contiene FO (SMOFlipid; Fresenius Kabi,
Alemania-SO, MCT, oliva y aceite de pescado) (37). Sin embargo, recientemente se ha demostrado en
modelos de lechones que la diferencia en colestasis y daño hepático entre la nueva ELI, especialmente
para el grupo que recibió ELI multicomponente que contenía FO, solo se correlacionaba débilmente con
el contenido plasmático y de EV hepático, lo que sugiere que otros componentes podrían influir daño
hepático (59).

Savini et al evaluaron el EV en neonatos prematuros que recibieron diferentes tipos de ILE y encontraron
que los niveles séricos de EV se correlacionaron positivamente con la ingesta de EV(60). La colestasis fue,
sin embargo, rara y no hubo diferencias en las pruebas de función hepática entre los grupos (60).
Activación del sistema reticuloendotelial

Aunque el metabolismo de la fracción oxidada de la ELI es relativamente bien conocido, se entiende

mucho menos el destino de la fracción no oxidada, que es secuestrada por las células reticuloendoteliales
(CRE) en el hígado (es decir, células de Kupffer) y también por el bazo, médula ósea y pulmones.

En los niños, la administración crónica de ELI puede sobrecargar CRE e inducir su activación aguda o
crónica que conduce a trastornos hematológicos, acompañados de disfunción hepática y colestasis
(61,62).

En un modelo de rata, la infusión de ELI produjo actividad de lipasa hepática regulada negativamente y
vacuolas de grasa en células de Kupffer y hepatocitos, con signos morfológicos de actividad aumentada
de células de Kupffer, lo que sugiere que la ELI puede activar macrófagos (63).

En un modelo de ratón, se demostró que la NP total reduce el número de CRE hepáticos y afecta su
función, lo que da como resultado una supervivencia deficiente después de la exposición bacteriana
intraportal (64). CD14 y la expresión del receptor tipo 4 / MD-2 mostraron una reducción significativa (64).

Algunos autores han planteado la hipótesis de que la lesión intestinal con permeabilidad intestinal
aumentada combinada con la administración de NP promueve la activación de las células de Kupffer
dependiente de la señal del receptor tipo 4 del lipopolisacárido como un evento temprano en la
patogénesis de IFALD / PNALD (65). Sin embargo, ninguna relación entre IFALD, hígado CRE e ELI se ha
establecido aún en humanos.