AMILOIDOSIS RENAL

Enfermedad de etiología desconocida poco frecuentes caracterizada por depósito de

proteínas fibrilares (amiloide), en espacios extracelulares de diversos órganos y tejidos,
condicionando alteraciones funcionales y estructurales según la localización e
intensidad del depósito.

La afectación renal en la amiloidosis sistémica es frecuente, por lo que se le asocia un

pronóstico desfavorable, al ser la falla renal la segunda causa de muerte en los
pacientes que la presentan, es la más prevalente en forma de síndrome nefrótico, tanto
en las formas primarias como secundarias, seguida en la forma primaria de la afectación
cardiaca y neuropática. Las enfermedades basales más frecuentemente encontradas
en la actualidad son procesos inflamatorios crónicos como la artritis reumatoide, la
espondilitis anquilosante o la enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de que su
forma de presentación sigue siendo clásica, el tiempo de latencia hasta el diagnóstico
es largo. Esto condiciona una mayor progresión de la enfermedad y limita su posterior
tratamiento. Es necesario mantener un alto grado de sospecha clínica de estas
entidades al estudiar los procesos que cursen con la insuficiencia renal, con la
insuficiencia cardiaca en ausencia de factores de riesgo vascular o con las
polineuropatías.

EPIDEMIOLOGÍA

La amiloidosis se clasifica como enfermedades raras pese a que su epidemiología se

conoce solo por pequeñas series retrospectivas y son entidades probablemente
infradiagnosticadas.

 75% à amiloidosis primaria.

 5% à amiloidosis secundaria.
 < 5% à amiloidosis familiar.
 Generalmente > 40 años.
 Edad promedio es a los 64 años.
 Más frecuente à sexo masculino.
 Incidencia aproximada: 8/millón de habitantes por año.

ETIOLOGÍA

 Amiloidosis primaria (AL):

En este apartado incluimos la amiloidosis primaria, en la que no existe enfermedad

acompañante, y la asociada a mieloma múltiple o a otras discrasias sanguíneas como,
por ejemplo, la macroglobulinemia.
Estos casos suelen acontecer en edades medias avanzadas, con preferencia en
varones, y la mayoría de ellos presentan un mieloma múltiple en un 80% de los casos,
una inmunoglobulina monoclonal (en suero, orina o ambas) o una plasmocitosis en
médula ósea. Los síntomas más frecuentes son astenia y pérdida de peso junto a otra
clínica diversa según el órgano afecto como riñón, hígado, cápsulas suprarrenales,
corazón, articulaciones, SNC y SNP.

• Amiloidosis Secundaria reactiva o adquirida (AA): TNF

En este grupo se engloban las amiloidosis secundarias (proteína amiloide A), es decir,
aquellas originadas en el seno de otra enfermedad, las formas familiares o hereditarias
como la fiebre mediterránea familiar y el síndrome de Muckle-Wells o nefropatía amiloide
familiar.

Esta forma de amiloidosis se relaciona con enfermedades crónicas de tipo infeccioso

(como la tuberculosis, las bronquiectasias, la lepra, etc.), neoplásico (como el
hipernefroma y la enfermedad de Hodgkin) e inflamatorio. Con respecto a la amiloidosis
secundaria ligada a la patología reumática, la artritis reumatoide ocupa el primer lugar,
seguida de la espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriásica,
enfermedad inflamatoria intestinal, artritis crónica juvenil, enfermedad de Behçet, lupus
eritematoso sistémico, etc.
Habitualmente aparece tras varios años de evolución con predominio entre la cuarta y
séptima década de la vida. La sintomatología inicial es inespecífica, siendo la proteinuria
uno de los primeros datos sospechosos, que en algunos casos puede seguirse o
acompañarse de insuficiencia renal. Resulta menos frecuente que los síntomas iniciales
radiquen en el aparato gastrointestinal (diarreas y/o malabsorción) o cardiocirculatorio.
La clínica diversa según el órgano afecto como Riñón, cápsulas suprarrenales, hígado
y bazo.

 Amiloidosis Familiar (AF):

Dentro de este grupo, vinculada con la prealbúmina, se encuentra la fiebre mediterránea

familiar que es la más importante en nuestro medio, con primacía en varones jóvenes y
una transmisión autosómica recesiva (aunque no siempre se encuentran antecedentes
familiares). En el aspecto clínico se pueden observar edemas maleolares secundarios
a la afección renal, ocasionalmente diarrea y/o vómitos, así como visceromegalias
(hepatomegalia y esplenomegalia). En cuanto al síndrome de Muckle-Wells o nefropatía
amiloide familiar se define como una enfermedad inflamatoria hereditaria que cursa con
episodios de fiebre, dolor abdominal, urticaria y artritis, y que en su evolución se
complica con afectación multiorgánica, incluida la participación renal, por amiloidosis
tipo AA. La afectación renal no es excepcional, fases evolucionadas.

• Amiloidosis (AH):

Beta -2- microglobulina (IRC-Diálisis en muchos años). Se trata de la amiloidosis

asociada a hemodiálisis que en pocas ocasiones produce manifestaciones clínicas. En
estos casos la afección sistémica es poco llamativa, con prevalencia en intestino y
corazón. Aunque este tipo de amiloidosis tiene gran tendencia por estructuras del
aparato locomotor (es frecuente la aparición de fracturas del cuello femoral por
infiltración trabecular, síndrome del túnel carpiano, fracturas patológicas,
espondiloartropatía destructiva, artropatía periférica), estos pacientes tienen muchas
posibilidades de afectación extraarticular que excepcionalmente dan clínica debido a
que no llevan el tiempo de evolución suficiente.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

• Microscopía Óptica:

 Los depósitos de amiloide se tiñen de color rosa con hematoxilina-eosina

y se observa metacromasia con el violeta de genciana.

 Rojo Congo POSITIVO.

 Birrefringencia verde-manzana en el estudio con luz polarizada.

• Microscopía Electrónica:

 Amiloide está compuesto por una red de fibrillas no ramificadas de 75 a

100A° unidas entre sí.

 Estas fibrillas están dispuestas en antiparalelo (estructura beta plegada).

 Todas las formas de amiloidosis son rojo Congo positivas y lo que

determina el tipo de amiloidosis es el estudio inmunohistoquímico.

FISIOPATOLOGÍA

• El esquema patogénico se basa en dos factores:

1. La existencia de alteraciones en la concentración y/o estructura primaria

del precursor plasmático de las fibrillas amiloides.

2. Alteraciones en la degradación o metabolismo del precursor de la

proteína fibrilar amiloide.

Componente P, forma directa de polimerización de las fibrillas amiloides, y sobre todo

en la estabilidad e insolubilidad de los depósitos amiloides.

• Existen otros 2 factores implicados poco conocidos:

1. El factor favorecedor de la amiloidosis (FVA), glucoproteína capaz de

inducir amiloidosis experimental de forma acelerada.

2. Factor degradante del amiloide (FDA); factor con capacidad de degradar

la proteína AA suspendida en Agar, cuya traducción fisiológica puede ser
la elastasa leucocitaria.
CLÍNICA

 Piel cérea
 Agrandamiento muscular (lengua, deltoides)
 Insuficiencia cardíaca
 Hepatomegalia
 Anormalidades de la conducción cardiaca
 Alteración de la coagulación
 Síndrome nefrótico
 Neuropatía periférica o autonómica

La afectación es a todo nivel entre los mas comunes

PRESENTACIÓN RENAL

Es una localización muy frecuente tanto en la amiloidosis secundaria (AA) como en la

primaria (AL), por lo que carece de especificidad. La afectación renal puede oscilar entre
un cuadro de proteinuria leve y una nefrosis florida. Clínicamente, en todos los casos se
observa proteinuria acompañada o no de un síndrome nefrótico y, en ocasiones,
hematuria que suele ser debida a infiltración de las vías urinarias inferiores (uréter,
vejiga, etc.). La aparición de edemas es habitual, y resulta poco usual la hipertensión, a
excepción de la amiloidosis crónica. En la amiloidosis AA se produce una aparente
recuperación de la función renal al tratar la enfermedad causal. En la actualidad tanto el
uso de hemodiálisis crónica como el trasplante son útiles en el tratamiento final de la
amiloidosis renal, mejorando claramente el pronóstico.

• Síndrome nefrótico

 Principalmente perdida de albúmina

 Edemas de difícil manejo

• IRA

 Principal afección tubulointersticial

 Cuando afecta vasos exclusivamente se presenta con hipertensión

arterial

• Diabetes insípida nefrogénica

 Infiltración del túbulo colector

• Síndrome de Fanconi

• Toxicidad por cadenas livianas en el túbulo contorneado proximal

• Acidosis tubular tipo I

• GNRP

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de amiloidosis se basa en la demostración del depósito de sustancia
amiloide en los tejidos. La posibilidad de una AL debe considerarse en todo paciente
que presente alguna de las manifestaciones propias de la enfermedad en presencia de
un componente sérico y/o urinario (detectado mediante inmunofijación) o una población
monoclonal de células plasmáticas en la médula ósea. La confirmación diagnóstica se
realiza mediante la demostración del depósito de sustancia amiloide rojo Congo positiva
en grasa subcutánea, médula ósea, biopsia rectal o del órgano presumiblemente afecto,
y su tipificación mediante estudio inmunohistoquímico utilizando anticuerpos frente a las
cadenas ligeras kappa y lambda, la proteína A, transtirretina (prealbú- mina) y beta2-

microglobulina. En la AL, esta tinción será positiva para una de las dos cadenas ligeras
de las inmunoglobulinas. Recientemente se ha postulado que la microdisección con
laser y espectrometría de masas constituye la mejor técnica para identificar el tipo de
sustancia amiloide. Dicha técnica estaría especialmente indicada en los casos en que
dos proteínas precursoras amiloides pueden potencialmente estar presentes en el
mismo paciente.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial entre amiloidosis primaria y mieloma con amiloidosis asociada

se basa en la distinta expresividad clínica de ambos procesos, ya que ambas son
proliferaciones de células plasmáticas y los límites que las separan son arbitrarios. Así,
si un paciente presenta un cuadro clínico propio de amiloidosis primaria(AL) y no tiene
manifestaciones atribuibles al mieloma, se considerará que tiene una AL aunque la
proporción de células plasmáticas en medula ósea y la proteinuria de cadenas ligeras
sean relativamente elevadas. Por el contrario, si las manifestaciones clínicas son las
propias del mieloma (anemia, dolores óseos, lesiones osteolíticas, plasmocitomas) se
considerará, a efectos terapéuticos, que el paciente tiene un mieloma con AL asociada.
Siempre que se sospeche una AL con demostración de sustancia amiloide rojo Congo
positiva y no existan datos de proliferación clonal de células plasmáticas (componente
M sérico y/o urinario, células plasmáticas monoclonales en medula ósea), se debe
desconfiar de este diagnóstico y descartar otras formas de amiloidosis, particularmente
la amiloidosis familiar (AF) y la amiloidosis cardiaca senil

TRATAMIENTO

El tratamiento de la AL tiene por objetivo eliminar la población clonal de células

plasmáticas que produce la proteína amiloidogénica. Para ello, el primer régimen
utilizado fue melfalán y prednisona (MP), cuya eficacia es muy limitada. De otro lado, el
tratamiento poliquimioterápico con VBMCP (vincristina, BCNU, melfalán, ciclofosfamida,
prednisona) no es superior. Tampoco la poliquimioterapia del tipo VAD (vincristina,
adriamicina, dexametasona) constituye una buena opción, dado el riesgo de empeorar
la neuropatía con la vincristina y la cardiotoxicidad asociada a la adriamicina, así como
su limitada eficacia.

A la luz de los datos recientemente publicados, el tratamiento estándar para los

pacientes que no son candidatos a autotrasplante sería la asociación de melfalán y
dexametasona (MD), capaz de inducir un 67% de respuestas hematológicas con un 33%
de respuestas completas (RC) y 48% de respuestas orgánicas, con una supervivencia
libre de progresión mediana de 3,8 años y supervivencia global mediana de alrededor
de 5 años. De hecho, en un estudio aleatorizado, la eficacia de esta asociación fue
similar a los resultados obtenidos con autotrasplante. Sin embargo, el limitado número
de pacientes incluidos en ambos brazos terapéuticos y la elevada mortalidad asociada
al trasplante cuestionan los resultados del mencionado estudio.

Cabe destacar que en los pacientes con AL tratados con melfalán la probabilidad
actuarial de aparición de un síndrome mielodisplásico o una leucemia secundaria a los
3 años de iniciado el tratamiento es del 21%. El tratamiento más prometedor para los
pacientes menores de 65 años consiste en administrar dosis elevadas de melfalán (200
mg/m2) seguido de rescate con progenitores hematopoyéticos de sangre periférica.

Se han publicado diversas series de pacientes trasplantados, la principal limitación de

este tratamiento es la elevada mortalidad relacionada con el trasplante (MRT), que en
algunas series fue de hasta el 30-40%. Cabe destacar que se han observado casos de
muerte súbita durante la infusión de los precursores hematopoyéticos, presumiblemente
por toxicidad cardiaca del DMSO, e incluso ya en el procedimiento de aféresis,
fundamentalmente debido a hipoxia e hipotensión refractaria y arritmias. Por dicho
motivo, durante la movilización se debe monitorizar la tensión arterial al objeto de
mantener una TA sistólica superior a 90 mmHg, así como una saturación arterial de
oxígeno superior a 92% y vigilar el incremento o aparición de edemas. Los criterios de
eligibilidad para el trasplante autólogo con melfalán a altas dosis son muy variables.

Al igual que ha ocurrido en el MM, los denominados nuevos fármacos se han

empezando a utilizar en la AL. El primero en utilizarse fue la talidomida, de eficacia
limitada en pacientes con resistencia al tratamiento más convencional y mala tolerancia.
Sin embargo, se han publicado mejores resultados y tolerancia aceptable en
combinación con dexametasona y un agente alquilante (ciclofosfamida o melfalán). La
lenalidomida es un fármaco inmunomodulador (IMiD) más potente que la talidomida y
con un mejor perfil de seguridad
Finalmente, el inhibidor del proteasoma bortezomib, solo o asociado a dexametasona,
también se ha mostrado eficaz en series cortas de pacientes con AL. Sin embargo, la
tasa de respuesta orgánica es en general inferior a la observada tras el trasplante, y en
una de estas series la duración de la respuesta ha sido corta. Cabe destacar que
recientemente se ha puesto en marcha un ensayo clínico internacional comparando MD
frente a MD asociado a bortezomib en pacientes previamente no tratados.

CONCLUSIONES

 En la AL es esencial el diagnóstico precoz, antes de que el daño orgánico ya se

haya establecido.

 El tratamiento debe ser individualizado, en función de la edad y el grado y tipo

de afectación orgánica.

 La respuesta orgá- nica al tratamiento suele ser tardía, generalmente entre 6 y

12 meses tras la obtención de la respuesta hematológica, por lo que en estos
pacientes son fundamentales el tratamiento de soporte y el manejo
multidisciplinario.

BIBLIOGRAFIA

1. M.ª Teresa Cibeira, Joan Bladé, Amiloidosis primaria: diagnóstico, pronóstico y

tratamiento. Institut de Malalties Hemato-Oncològiques. [2018]
haematologica/edición española | 2011; 96 (Extra 1) | 13 |. Disponible en:
https://www.sehh.es/images/stories/recursos/2013/comunicaciones_cientificas/
2011/Amiloidosis-primaria-diagnostico-pronostico-tratamiento.pdf