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Manual CTO
de Medicina y Cirugía
3. ª edición
Hematología
Revisora
Alma Italia Guerrero Martínez
Pericles García Carrasco
Autores
Gonzalo Obeso Fernández
Fernando Carretero López
Ana María Pérez Corral
Grupo (TO
• • Editorial
NOTA
La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan camb ios en las ciencias médicas, ni los ed itores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemp lo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaña a cada medicamento que deseen admin istra r, para asegurarse de que la información
contenida en este li bro es correcta y de que no se han produc ido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicac iones para la adm in istración. Esta recomendación resulta de particu lar importancia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consu ltar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.
No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión
de ningún otro formato o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright.
Hematología
Manual CTO
de Medicina y Cirugía
3. ª edición
Grupo CTO
Editorial
(1)
(.)
·-
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e:, 05. Anemia de enfermedad crónica
o
o o por mala utilización del hierro ....... 12
+-' 5.1. Patogenia _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 12
C'0
E
Q)
5.2. Diagnóstico 12
5.3. Tratamiento 13
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06. Anemias megaloblásticas................................. 14
6.1. Concepto y caracteres generales. _ _ _ _ _ 14
01. Hematopoyesis: fisiología 6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12 14
del eritrocito. Anemia: conceptos 6.3. Anemia perniciosa 16
básicos . . ................................................... ......................... 1 6.4. Anemia por deficiencia de folato 16
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Hematología I Í n d i Ce
09. Eritrocitosis .......... .................................. . .............................. 33 13. Linfoma de Hodgkin ........ . . .......... ..... .................. .... 54
9.1. Concepto - - - - - - - - - - - - 33 13.1. Anatomía patológica/clasificación 54
9.2. Clasificación - - - - - - - - - - - 33 13.2. Diseminación del linfoma de Hodgkin 55
9.3. Diagnóstico - - - - - - - - - - - 34 13.3. Estadificación 55
9.4. Tratamiento - - - - - - - - - - - 34 13.4. Clínica 56
13.5. Pruebas de laboratorio/ técnicas de imagen ........... 56
13.6. Tratamiento 57
1O. Síndromes mieloproliferativos 13.7. Pronóstico 57
crónicos 35
10.1. Concepto _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 35
14. Linfoma no Hodgkin .......... .................................................... 59
10.2. Clasificación 35
10.3. Alteraciones genéticas recurrentes 35 14.1. Etiología _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 59
10.4. Policitemia vera 36 14.2. Alteraciones citogenéticas 59
10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide 14.3. Clasificación 59
o mielofibrosis agnogénica _ _ _ _ _ _ 37 14.4. Clínica 61
10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial ...................... 38 14.5. Tratamiento 62
10.7. Leucemia mieloide crónica 14.6. Linfoma de Burkitt 62
(BCR/ABL 1-positiva) _ _ _ _ _ _ _ _ _ 38 14.7. Leucemia/linfoma de célula T del adulto 63
11. Leucemia linfática crónica ....................... 42 15. Mieloma múltiple y otras neoplasias
11 .1. Concepto. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 42 de las células plasmáticas ........................................ 65
11.2. Epidemiología 42 15.1. Mieloma múltiple _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 65
11.3. Clínica 42 15.2. Gammapatía monoclonal
11.4. Diagnóstico _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 42 de significado incierto (MGUS/GMSI) _ _ _ 68
11.5. Estadificación de la leucemia linfática crónica ... 43 15.3. Otros trastornos de las células plasmáticas .... 68
11.6. Tratamiento _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 43
11.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas
o reticuloendoteliosis leucémica _ _ _ _ _ 44 16. Hemostasia. Generalidades ................................. 71
16.1. Fisiología de la hemostasia _ _ _ _ _ _ _ 71
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,
1n d i Ce I Hematología
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Hematolo gi a_ _ •
Hematopoyesis: fisiología
del eritrocito.
•
Anemia: conceptos básicos
lidad y paso por los sinusoides, a su vez está unido a otra proteína cuyo
Lo más importante de este tema
nombre es anquirina, esta atraviesa toda la membrana eritrocitaria; dán-
son los aspectos esenciales
y el estudio de la extensión de dole la estabilidad al mismo, a la alteración de estas proteínas se llaman
la sangre periférica, membranopatías; por ejemplo: esferocitosis hereditaria. Cuya función
que se debe dominar. principalmente es el transporte de oxígeno por medio de la unión a la
hemoglobina; por lo tanto, cada molécula de hemoglobina transporta 4
de oxígeno.
1.1. Concepto
Parámetros Mujer 12-14 g/dl (debido a pérdidas menstruales)
normales
de Hemoglobina Hombre de 14-169/dl
Hematopoyesis se define como la formación de células sanguíneas, las
cuales se producen en la médula ósea; como son los precursores hema- Tabla 1. Parámetros
topoyéticos (blastos) debido a que en la sangre periférica no se encuen-
tran dichos precursores. Encontramos eosinófilos, basófilos, neutrófilos,
linfocitos y eritrocitos. 1.2. Fisiología del eritrocito
El primer sitio de hematopoyesis es el saco vitelino, conforme vamos ma-
durando se producen las células hematopoyéticas en los huesos largos, y Eritropoyesis
así con el crecimiento se va sustituyendo la grasa roja por grasa amarilla.
Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, proceden
de una célula indiferenciada (célula madre o primitiva pluripotencial). El
progenitor eritroide más primitivo que se ha cultivado es el denomina-
do unidad formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella
se produce otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroi-
des (UFCe). Ambas son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de
crecimiento. Luego se diferencian en proeritroblastos, normoblastos, re-
ticulocitos (tras eliminar el núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el
adulto en la médula ósea. En el feto se produce en el hígado, el bazo y la
médula ósea a partir del cuarto mes.
Incorporación de la hemoglobina
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
Eguinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basófilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly
Figura 2. Diferentes tipos de células sanguíneas
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3. ª edición
t t
VCM/CHCM LDH/Bilirrublna
San rado activo
Hiporregenerativa Hipomadurativa
Hemorragia Hemólisis
Normocítica/ Microcítica/Macrocítica
/
Normocrómica
/ \
• Infiltración • Déficit de hierro • Déficit • Traumática
medular • Talasemia de ácido fálico • Defecto
• Aplasia • Anemia • Déficit de 812 metabólico
medular sideroblástica • Mielotoxicidad • Defecto
Figura 4. Dianocitos
• Anemia (fármacos, RDT) de membrana
inflamatoria • Hemoglobinopatías
crónica • Autoinmunidad
• Anemia
asociada
alRC
Disqueratosis congénita
La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por Aplasias selectivas congénitas
la presencia de una disminución del tejido hematopoyético, en ausencia
de tumor, fibrosis u otros procesos como granulomas en la médula ósea, Se denomina aplasia selectiva a la lesión de la médula ósea que afecta a
y que se acompaña de disminución de células sanguíneas en la sangre una sola serie hematopoyética.
periférica (una, dos o las tres series). La alteración se encuentra directa- La aplasia selectiva o aplasia pura de células rojas, denominada tam-
mente en la célula madre totipotencial por activación de la lnterleucina bién eritroblastopenia, es el síndrome de Diamond-Blackfan. Las eri-
2 y el factor de necrosis tumoral que conlleva a que dicha célula entre en troblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos
apoptosis. Desde el punto de vista práctico, hay que sospechar aplasia en la sangre periférica.
de médula ósea ante un paciente con pancitopenia y d isminución del Las agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:
número de reticulocitos en sangre periférica. Síndrome de Schwachman, que se acompaña de insuficiencia
exocrina del páncreas.
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnóstico Síndrome de Kostmann.
de aplasia, y debería orientar hacia otras patologías como la hepatopa-
tía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, polici- La aplasia pura de los megacariocitos recibe el nombre de tromboci-
temia vera en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher, síndro- topenia amegacariocítica.
me de Banti. El diagnóstico se confirma observando hipocelularidad
en la médula ósea. Aplasias adquiridas
Son las más frecuentes, dentro de ellas se puede distinguir:
2.2. Etiología Primarias: la mayoría (hasta el 70% de los casos) son de causa des-
conocida o idiopáticas.
Secundarias (Tabla 1).
Aplasias congénitas Fármacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, anti-
diabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas, quinidina, antitiroi-
Anemia de Fanconi deos, quimioterápicos como los agentes alquilantes: ciclofosfa-
mida, clorambucilo, melfalán, busulfán, etc.
Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5 y Tóxicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insec-
1O años. Se caracteriza por la presencia de anomalías cromosómicas en ticidas, pegamentos.
los linfocitos de sangre periférica o las células de médula ósea. Se trata de Radiaciones ionizantes.
un trastorno hereditario con carácter autosómico recesivo. Además de Virus: aplasias durante la infección vírica o después se han
la anemia, los niños con aplasia de Fanconi presentan varias malforma- objetivado en las infecciones por VHC, VHB, CMV, VEB, herpes
ciones, fundamentalmente cutáneas (manchas café con leche) y óseas virus (VHH-6), togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19 (que
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
ocasiona crisis aplásicas en pacientes con procesos hemolíti- Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia
cos crónicos). cuando un paciente presenta pancitopenia, la pancitopenia puede
Enfermedades autoinmunitarias. ocurrir en enfermedades distintas de la aplasia, tales como la anemia
Gestación. megaloblástica, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndromes mie-
Timoma: el 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva ad- lodisplásicos o inclu so leucemias agudas. Por eso, en el diagnóstico di-
quirida se asocian a la presencia de un timoma (pero sólo el 5% ferencial de todas las pancitopenias es fundamental el estudio de mé-
de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La ma- dula ósea.
yoría de los casos son mujeres de edad media, en la variante
del tumor denominado fusocelular. No siempre se produce la
curación de la eritroblastopenia tras la extirpación del timoma. 2.5. Criterios de gravedad de la aplasia
Hemoglobinuria paroxística nocturna.
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Hematología 1 02
" En la aplasia medular, no hay esplenomegalia.
Ideas clave ¿
" El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula
" La causa más frecuente de aplasia medular es idiopática. osea, que será hipocelular.
A 72-year-old man was admitted to hospital because of incre- 1) Allogenic bone marrow transplantation.
asing fatigue and gingival bleeding. Physical evaluation was 2) Autologous bone marrow transplantation.
normal. Laboratory data: hematocrit 21%, hemoglobin 7 g/dL, 3) Antithymocyte globulin plus cyclosporine.
mean corpuscular vol u me 100 fL, reticulocytes 0.2 %, white-cell 4) Glucocorticoids.
count 1,500/mm3 (neutrophils 15%, lymphocytes 80%, mono-
cytes 5%), platelet count 15,000/mm3 • Bone marrow biopsy re-
vealed "empty" marrow in which hematopoietic precursor cells
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• Hematología
Anemia mieloptísica
Se denom ina mieloptisis a la ocupación de la médula ósea por cua lquier 3.2. Etiología
proceso patológico que distorsiona la arquitectura normal de dicha mé-
du la. Este trastorno produce la salida hacia la sangre periférica de células
inmaduras (normoblastos y reticulocitos entre las células rojas, cayados, La causa habitual de la mieloptisis suele ser las micrometást asis de
mielocitos y metamielocitos entre las células blancas y plaquetas gigan- carcinoma en la médula ósea. Otras causas pueden ser la infiltración
tes). La presencia de estas célu las inmaduras en la sang re periférica se neoplásica de la propia médula por procesos ma lignos hematológicos
conoce con el nombre de reacción leucoeritroblástica. La mielopti sis como los linfomas o las leucemias, mielofibrosis primaria o secu nda-
no es la única causa de reacción leucoeritroblástica, ya que puede ver- ri a, procesos infl amatorios como las vasculitis o las granulomatosis y
se también en procesos como la hemorragia aguda, hipoxemia brusca y anoma lías metabó licas como enfermedades de almacenamiento y
hemólisis crónica grave. Lo que sí es ca racterístico de la mieloptisis es la osteopetrosis.
" La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de car- " La célu la típica d e la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en
cinomas en médula ósea. lágrima .
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Hematología
Anemia ferropénica
Hemosiderina
4.1. Metabolismo del hierro (Figura 1) lngesta (10-30 mg/d)
Absorción
Una vez que es absorbido, el hierro pasa al torrente sanguíneo y es trans- (10% = 1 mg/d)
portado por la transferrina en forma férrica (la absorción se realiza en for-
ma ferrosa o reducida) y es regulado por la hepcidina. Pérdidas sanguíneas Eliminación (1 mg/d)
(1 mg/d) (piel, intestino•.)
La capacidad ligadora del hierro de la transferrina es de aproximadamen-
te el 33%. Esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferri- Figura 1. Metabolismo del hierro
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
4.2. Etiopatogenia Recuerda que en todo paciente que se sospeche este tipo de anemia
es obligado realizar biometría hemática, reticulocitos y una cinética de
hierro completa antes de iniciar manejo.
Este tipo de anemias se definen como microdticas hipocrómicas por dis-
minución de la superficie del eritrocito.Existen diferentes causas como: Un parámetro muy úti l para hacer el diagnóstico diferencial entre las en-
Disminución de aporte de hierro: dieta inadecuada. fermedades crónicas es la capacidad de fijación del hierro (CTFH) que en
Disminución de absorción: aclorhidria, cirugía gástrica, enferme- la anemia ferropénica se encuentra elevada a diferencia de las enferme-
dad celíaca. dades crónicas donde se encuentra normal o dism inuida.
Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal con sang rado
crónico (es la causa más frecuente en el varón). Menstruación y pér- Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del
didas ginecológicas (es la ca usa habitual en las mujeres). diagnóstico etiológ ico, que, como ya se ha comentado, suele ser la pérdi-
da crónica de sangre en aparato genital femenino o tubo d igestivo (com-
pletar con panendoscopia ora l y colonoscopia).
4 .3. Clínica
Anemia microcitica (VCM < 80 fl)
Síndrome anémico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
mareos, cefa lea, disnea.
Femtma serrca
Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angu lar, g lo-
sitis, pagofagia (ingiere hielo), pica (ingiere t ierra), co iloniquia o uñas
en cuchara, disfagia (síndrome de Plummer-Vinson, también llamado Baja Normal o elevada
de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas t t
hipofaríngeas y esofágicas), neura lgias y parestesias, ocasionalmente
hipertensión intracraneal benigna.
1
1 S: No i
Disminuidas T: N
N Aumentadas
1 1
La anem ia ferropénica es una anemia característicamente microcítica Sideroblastos Normal
(dismin ución de VCM) e hipocróm ica (disminución de HCM, CHCM). En-
tre las alteraciones de laboratorio se objetivan: dism inución de sideremia,
l l Estudio ADN
incremento de la concentración de transferrina del suero (también de- A. sideroblástica Rasgo talasémico a
nom inada capacidad ligadora de hierro) y disminución de la saturación
de transferrina, además de una d ismin ución de la ferritina sérica y de la Figura 2. Alg oritmo diagnóstico de las anemias microcíticas
HbA2.
04 · Anemia ferropénica
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Hematología 1 04
En casos excepcionales, es preciso la administ ración de hierro paren- into lerancia oral al hierro, la ausencia de absorción oral, la pérdida del
teral, en forma de complejo dextrano-hierro, administrado int ram us- hierro a velocidad superio r a la reposición po r vía oral o la enferme-
cular o intravenoso. Son indicaciones del tratamiento parenteral: la dad inflamatoria intestinal o enfermedad celíaca.
" La causa más frecuente de ferropenia en el varón es el sangrado " El hemograma característico incluye microcitosis e hipocromía.
digestivo; en la mujer, las pérdidas menstruales.
" Otras alteraciones: .J, ferritina, t concentración de la t ransferri-
" La primera manifestación analítica es el descenso de la ferritina. na, .J, sideremia, .J, saturación de la transferrina.
1) Transferrina
Casos clínicos 2) Ferritina
3) VCM
Se trata de paciente femenino de 70 años de edad que acude a 4) Hematíes
consulta por presentar queilosis. Se realiza Biometría Hemática
con Hb 1O g/dl, VCM 70FL, HCM 20 pg/, reticulocitos < 1% y capa-
cidad de fijación total de hierro disminuida. ¿Cuál es el paráme-
tro de laboratorio que se altera de manera inicial?
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Hematología
Representa la segunda causa en orden de frecuencia de anemia, tras la Esto también puede ponerse de manifiesto mediante la determinación
ferropenia. de ferritina sérica, que se encuentra incrementada, a diferencia de la fe-
rropenia.
Generalmente es una anemia normocítica y normocrómica, pero en oca-
siones puede ser microcítica e hipocrómica, estableciéndose entonces la ¿Cómo estudiar
necesidad del diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica.
a un paciente con anemia
microcítica hipocrómica?
5.1. Patogenia
Hay que tener en cuenta que las dos causas más frecuentes de dicho
tipo de anemia son, en primer lugar, la ferro penia y, en segundo lugar, la
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enferme- anemia de enfermedad cró nica.
dades crónicas consiste en una disminución de la utilización del hierro de
los macrófagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores Entre los parámetros del propio hemograma, una elevación del IDH es
de la serie roja, ocasionándose como consecuencia una disminución del sugestiva de ferropenia.
hierro plasmático (hiposideremia) y una falta de utilización del hierro por
los precursores eritroides. A continua ci ón se debería n solicitar pruebas de laboratorio tales como
sideremia, transferrina y ferritina . La disminución de hierro sérico no sirve,
Este efecto parece mediado fundamentalmente por la hepcidina, un como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos. Una transferrina
reactante de síntesis hepática que también disminuye la absorción intes- elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una transferrina
tinal de hierro. no aumentada y una ferritina sérica incrementada sugieren anemia de
enfermedad crónica (Tabla 1).
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades
sería una disminución de la vida media del hematíe y una inadecuada res-
puesta de la médula ósea, como consecuencia de una disminución de la
.,¡, Siderem ia y saturación de transferrina (igual que
eritropoyesis por la acción de sustancias producidas en situaciones de en-
ferropenia).
fermedades crónicas, tales como el interferón y el factor de necrosis tumoral. .,¡, Concentración de transferrina (a diferencia de fe-
rropenia).
t Ferritina sérica (a diferencia de ferropenia).
5.2. Diagnóstico
En último caso, el estudio de la médula ósea serviría para diferenciar am-
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica existe bos procesos (hierro de depósito incrementado en la anemia de enfer-
hiposideremia. medad crónica y disminuido en la ferropenia).
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Hematología 1 05
Ferropenia Enfermedad crónica 5.3. Tratamiento
VCM ,J, Not
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Hematología
Anemias megaloblásticas
Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato o vita- Médula ósea
mina B12, tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que
tanto el folato como la vitamin a B12 participan en una reacción necesaria Además de un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopo-
para la síntesis de dicho ADN, que consiste en la formación de timidilato a yéticos (maduración megaloblástica), se produce un aumento de la po-
partir de uridilato. La coba lamina (vitamina B12 ) también participa en una blación mielopoyética y hematopoyética, a consecuencia del retardo en
reacción que previene la incorporación de ácidos grasos anómalos en los la división celular.
lípidos neuronales por lo que los pacientes con deficiencia de cobalami-
na presentan alteraciones neurona les La transfusión de concentrados de
hematíes no está indicada en este tipo de anemias.
Etiopatogenia
En la extensión de SP: se visualizan hematíes de gran tamaño (ma- La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto
croovalocitos, con un aumento de VCM y también del HCM), neutró- en su molécula, aparece en alimentos de origen animal.
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Hematología 1 06
Los almacenes de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia provocada
y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda años en producirse. por hipotiroidismo).
Mediante la acción del ácido clorhídrico y la pepsina, se produce una libe- Cuando hay deficiencia de cobalamina, la médula ósea y el sistema ner-
ración de la cobalamina de las proteínas alimenticias. A continuación, la vioso compiten entre sí para aprovechar la escasa vitamina.
vitamina B12 se une al factor intrínseco (elaborado por las células parieta-
les gástricas), que transporta la vitamina B12 a lo largo de todo el intestino Por ello, característicamente, las alteraciones neurológicas no siempre se
delgado hasta el íleon terminal, donde, a partir de receptores específicos, presentan con alteraciones hematológicas, e incluso los trastornos neuroló-
se produce la absorción de la vitamina B12 hacia el plasma. gicos más graves se suelen ver en pacientes con anemias poco importantes.
En la sangre, la vitamina B12 está unida a la transcobalamina. La transco- Diagnóstico (Tablas 1 y2)
balamina II es la principal proteína de transporte de la vitamina absorbida
de novo, pero presenta una corta vida media. Dicha transcobalamina es La forma más sencilla consiste en determinar la concentración sérica de
sintetizada en el hígado. La transcobalamina 1 (sintetizada en los neutró- vitamina B12, (aunque no siempre está disminuida). Se puede observar
filos) transporta la mayor parte de la vitamina B12 circulante como conse- también un incremento en la eliminación urinaria de ácido metilmalóni-
cuencia de su mayor vida media. co (que no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incremento
de los niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico.
Etiología
Improbable déficit de
Test
de metabolitos
Se confirma el déficit
Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no so-
Incrementado Incrementada de B12, el de ácido fálico
lamente a la serie roja, sino también al resto de las series hematopo- es aún posible
yéticas, se objetivan los siguientes trastornos: alteraciones digestivas
(glositis atrófica de Hunter y malabsorción por afectación de la mucosa Probable déficit
de ácido fólico < 5%
intestinal), alteraciones neurológicas que son motivadas por alteración Normal Incrementada
puede tener déficit
en la mielinización, ya que la vitamina B12 participa en la formación de deB 12
una sustancia imprescindible para la formación de mielina (la s-ade-
Se excluye el déficit
nosilmetionina). Las alteraciones neurológicas más frecuentes son las Normal Normal
de B12
polineuropatías.
Tabla 2. Test de metabolitos
La alteración más característica es la denominada degeneración com-
binada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los Tratamiento
cordones laterales y posteriores de la médula espinal, manifestadas por
alteración de la sensibilidad vibratori? y propioceptiva. Tratamiento de la causa subyacente.
Administración de vitamina B12 (intramuscular). Se produce una res-
En fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la puesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día con normalización
deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, tratadas de los parámetros en 1-1,5 meses. Es aconsejable la administración
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 2.ª edición
Etiopatogenia
Se trata de una destrucción autoinmunitaria de las células parietales gás- La vitamina B12 se absorbe en el íleon .
Los folatos se absorben en el yeyuno.
tricas, objetivándose en el suero del 90% de los pacientes anticuerpos lgG
contra células parietales y Ac contra el FI (más específicos) en un 60%. Por
ello se asocia a otros trastornos auto-
inmunitarios, sobre todo, tiroideos.
Adm 1nistrac1on B12 (1.m) para rellenar depos,tos
La anemia perniciosa es un proceso
premaligno, por lo que es necesario el
seguim iento del paciente para el diag-
nóstico precoz de cáncer gástrico.
Diagnóstico
> 7% < 5%
06 · Anemias megaloblásticas
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Hematología 1 06
El ácido fálico aparece no solamente en productos cárnicos, sino también Tratamiento
en verduras, legumbres, levaduras y frutos secos.
Administración de ácido fálico (v.o.) 1 mg/24 h cambiándose a ácido folí-
Se absorbe fundamenta lmente en el yeyuno y se almacena en el hígado nico por vía parenteral si no existe respuesta.
(las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para tres o cuatro
meses, a diferencia de las de vitamina B12, que pueden tardar hasta tres a Si se trata de una anemia por alteración en las folato reductasas, debe ad-
seis años en agotarse). ministrarse ácido folínico (que es la forma activa) por vía oral o parenteral
(1 mg/24 h).
Etiología de la deficiencia de folato
Se aconseja administrar ácido fálico a los pacientes con procesos hemo-
Disminución de aporte: desnutrición, etilismo. líticos crónicos, ya que el incremento de la hemopoyesis ocasiona hiper-
Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (anticonvulsi- consumo de ácido fálico y puede ocasionarse una deficiencia de dicho
vos y anticonceptivos). ácido (crisis megaloblástica).
Aumento de consumo: embarazo, infancia, hemopoyesis hiperac-
tiva, hipertiroidismo.
Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la 6.5. Estudio de un paciente
folato reductasa: metotrexato, trimetoprim, hidantoínas, barbitúri-
cos, triamtereno.
(On anemia maCíOCÍtÍCa (Figura 3)
Incremento de pérdidas: la enteropatía pierde-proteínas, hemo-
diálisis, hepatopatía crónica. En primer lugar, hay que tener en cuenta que, además de la anemia
megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes m ielodisplásicos,
Clínica de la deficiencia de fo lato la aplasia o el hipotiro idismo, pueden ocasionar anemia macrocítica.
La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neurológicos, Es esencial el estudio de la extensión de sangre periférica, en busca de
ya que el ácido fálico no es necesario para la síntesis de m ielina. hallazgos sugestivos de anemia megaloblástica, como la hipersegmenta-
ción de los neutrófilos o los macroovalocitos.
Diagnóstico
Deben solicitarse niveles séricos de vitamina B12, ácido fálico, ácido
Disminución de folato sérico(< 4 ng/ml). metilmalónico y homocisteína. En última instancia, se puede realizar
Disminución folato intraeritrocitario (< 100 ng/ml). un aspirado de médu la ósea si no existe respuesta en 1O días tras
iniciar tratamiento adecuado con el fin de obtener el diagnóstico de-
las concentraciones séricas de folato pueden reflejar alteraciones recien- finitivo.
tes en el aporte, sin embargo, la concentración de folato en los eritrocitos
no está sometida a esas fluctuaciones y es un índice más fidedigno de los Una vez confirmada la carencia de cobalamina, la patogenia puede acla-
depósitos de folato que el folato sérico. rarse mediante el test de Schilling.
Anemia macrocitica
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" La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es " Tanto el déficit de 8 12 como el de ácido fólico aumentan la ho-
el alcoholismo. mocisteína en plasma; en cambio, sólo el déficit de 8 12 aumenta
el ácido metilmalónico.
" El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina 8,r
" Al tratar una anemia por déficit de 8 12, es aconsejable añadir áci-
" Una gastrectomía dificulta la absorción de 812, por la falta de do fólico al tratamiento.
factor intrínseco, pero también la de hierro, por la ausencia de
ácido clorhídrico. " Ante una anemia con sospecha de megaloblástica pero con reti-
culocitos incrementados hay que descartar que se haya iniciado
" Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (descenso tratamiento.
de los reticulocitos).
Hombre de 27 años, con antecedentes de enfermedad de 1) Anemia de probable origen inflamatorio. Transfundir concen-
Crohn y resección de íleon terminal hace 3 años, presenta trado de hematíes.
intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la bioquímica 2) Anemia megaloblástica por déficit de vitamina 8,r Iniciar vita-
destaca LDH 2.730 Ul/I y bilirrubina 1,7 mg/dl. En el hemo- mina 812 parenteral y ácido fólico oral.
grama muestra 2,9 x 109 leucocitos/l con recuento diferencial 3) Anemia hemolítica. Iniciar corticoides.
normal, hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito 22%, VCM 135 fL 4) Síndrome mielodisplásico. Transfundir concentrados de hema-
y 1OS x 10 9 plaquetas/!. El recuento de reticulocitos es 1% y en tíes.
el frotis de sangre periférica se observan abundantes neutró-
filos hipersegmentados.
06 · Anemias megaloblásticas
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Hematología
Anemias hemolíticas
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07 · Anemias hemolíticas
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Hematología 01
Tratamiento. En casos en los que exista hemólisis significati- Enzimopat ías o trastornos
va o anemia importante, se debe rea lizar esplenectomía, que del metabolismo del hematíe
se aconseja retrasar hasta los 5 o 6 años, y siempre realizando
p reviamente vacunación antineumocócica antimeningocócica
y contra H. influenzae. La esplenectomía no cura la enfermedad, Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe (véase el Apartado
pero sí d isminuye la hemólisis y puede hacer desaparecer la ane- Fisiología del eritrocito del Capítulo 1).
mia.
Además, como en todas las anemias hemolíticas, es preciso adminis- Trastornos de la vía hexosa-monofosfato
trar ácido fólico para prevenir las crisis megaloblásticas.
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Es la causa más
frecuente de anemia hemolítica enzimopática y se transmite mediante
herencia ligada al cromosoma X.
Etiopatogenia. La utilidad fundamental del ciclo de las hexosas-
monofosfato es la generación de NADPH, cuya fina lidad es reducir
el glutatión, que a su vez evita la oxidación de los g ru pos sulfhi-
drilos de la hemoglobina. La oxidación de los grupos sulfhidrilos
produce meta hemoglobina, que precipita en el interior del hema-
tíe ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que ocasiona
hemólisis intravascu lar y extravascular por lesión de la membrana
del hematíe.
Clínica. Al igual que la esferocitosis hereditaria, su cl ínica es muy
variable, desde casos asintomáticos o con hemólisis compensa-
da hasta procesos hemolíticos neonatales graves. En situaciones
especiales, se puede producir un incremento de la hemólisis (cri-
sis hemolítica), que generalmente son secundarias a infecciones.
Figura 3. Microesferocitosis Ot ros factores productores de crisis hemolíticas son las situaciones
de acidosis, la fiebre, el favismo (ingestión o inhalación del polen
Eliptocitosis hereditaria de habas, guisantes o alcachofas) o fármacos como los antipalú-
dicos, nitrofurantoína, ácido nalidíxico, sulfamidas, analgésicos o
Trastorno autosómico dominante, más frecuente como rasgo que la es- vitamina K.
ferocitosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitual- Diagnóstico. Apa rte de todas las alteraciones generales de los pro-
mente no produce manifestaciones clínicas. Consiste en un defecto de cesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en el
la espectrina, que ocasiona una forma elíptica anormal del hematíe, pero hematíe, objetivándose carencia del enzima. Dicha dosificación no
no se acompaña de fragilidad osmótica. debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las cri-
sis hemolíticas), ya que los reticu locitos son hematíes que presentan
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene re- mayor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
lación con la eli ptocitosis hereditaria y se caracteriza por hematíes Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis he-
microcíticos de morfología irregu lar que se rompen a 45°. Produce molítica y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa y
hemólisis intensa desde la niñez y responde parcialmente a la esple- está indicada en pacientes con hemólisis crónica. Rara vez está indi-
nectomía. cado transfundir hematíes.
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Defectos de la hemoglobina Otro detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de
las 13-talasemias no aparecen en el recién nacido, sino hasta los
La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas globina 6-8 meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe
y cuatro núcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97% de la hemog- ser suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el déficit de
lobina está constituida por la denominada hemoglobina A, formada cadenas 13 impide su sustitución.
por dos cadenas a y dos cadenas 13 (02-132), un 2% está formada por la El tratamiento de elección, siempre que sea posible, debe ser el
hemog lobina A2 (a2-ó2) y un 1% de hemoglobina fetal F (a2-y2). Los trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, ya que
genes de la cadena a se encuentran en el cromosoma 16, y los del re sto, se trata de una enfermedad genética.
en el cromosoma 11. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante, la esple-
nectomía mejora la sintomatología de la enfermedad.
Existen dos tipos de trastornos de la hemoglobina: Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusiones
Defecto de síntesis de cadenas de globina (talasemias). sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones óseas, al
Formación anómala de cadenas de globina (hemoglobinopatías disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la eritropoye-
propiamente dichas). tina. Deben administrarse con un quelante del hierro tal como la
desferroxamina o deferasirox, para evitar la sobrecarga de hierro.
Defectos de la síntesis de globina o talasemias No existen fármacos que incrementen la formación de cadena
13, pero se ha observado que los hematíes en los que existe ma-
La disminución de síntesis de cadenas 13 (13-talasemias) es más frecuen- yor cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida media
te en el área mediterránea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que incremen-
próximo y África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a tan la síntesis de cadenas y (y, por tanto, hemoglobina fetal) son
(a-talasemias) es más frecuente en Asia. el butirato, la 5-azacitidina y la hidroxiurea.
07 · Anemias hemolíticas
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Hematología 1 01
La disminución de síntesis de cadena a en formas graves produce Otras hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, por
una formación de tetrámeros de cadena y (hemoglobina Bart) y te- mutación de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce
trámeros de cadena ~ (hemoglobina H). En el rasgo a, a diferencia una hemoglobina inestable que precipita en el interior del hematíe,
del rasgo ~. no hay incremento de Hb A1 ni Hb F (Tabla 1). ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que causan hemó-
lisis que suele empeorar con fármacos oxidantes.
Hay un subgrupo de hemoglobinopatías, que consisten en hemog-
' a-Talasemia 13-Talasemia lobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo que ocasiona
una disminución de la cesión de oxígeno a los tejidos con la con-
~. (H) t AI siguiente hipoxia tisular crónica, que da lugar a un incremento de
y4 (BART) Í A1 y F eritropoyetina, y esto, a su vez, una poliglobulia secundaria. Curio-
samente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por anemia,
Tabla 1. Hemoglobina en las talasemias a y~ sino por poliglobulia (véase el Apartado Eritrocitosis absolutas del
Capítulo 9).
Defectos estructurales de la hemoglobina
o hemoglobinopatías En la Tabla 2 (en la página siguiente) se presenta un esquema de todos
los tipos de anemias hemolíticas congénitas que se han visto.
Son trastornos genéticos en los que, por mutación, se ocasiona una for-
mación de cadenas anormales de globina, que tiene una función defec-
tuosa de transporte de oxígeno y habitualmente precipitan en el interior
del hematíe, ocasionando su destrucción.
Hemoglobinopatía S, anemia de células falciformes o drepano-
citosis. Consiste en una sustitución en la cadena ~ de ácido glutámi-
co en la posición 6 por una molécula de valina.
La gravedad clínica es variable, desde formas asintomáticas (rasgo fal-
ciforme) hasta formas homocigotas graves. Cuando la hemoglobina S
pierde oxígeno, o bien el hematíe se deseca, se ocasiona una polimeri-
zación de la hemoglobina y una precipitación en el interior del hematíe,
adoptando él mismo una morfología de hoz (célula falciforme). Estos he-
matíes colapsan la microcirculación sanguínea, ocasionando las denomi-
nadas crisis vasooclusivas, que producen isquemia de órganos múltiples,
y en situaciones prolongadas, infartos. Además, la alteración de la defor-
mabilidad del hematíe ocasiona la destrucción del mismo y, por tanto, su
hemólisis intravascular. Los infartos subclínicos suelen ser más frecuen-
tes, fundamentalmente en la médula renal, ya que por ser un medio hi- Figura S. Drepanocitosis: infarto óseo
pertónico, se produce extracción de agua del hematíe e infartos en la
papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante la
aparición de isostenuria. Otros órganos en los que con frecuencia apare- 7 .3. Anemias hemolíticas adquiridas
cen infartos son huesos, cerebro, pulmón, riñón, piel (úlceras maleolares)
y el propio bazo, que como consecuencia de los infartos de repetición,
va perdiendo su función, ocasionándose un hipoesplenismo, también Hiperesplenismo
denominado "autoesplenectomía': que favorece las infecciones por gér-
menes encapsulados. De hecho, la sepsis neumocócica es la causa más Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción
frecuente de mortalidad en estos niños. Los infartos óseos (Figura 5) de células hematológicas en el bazo o secuestro esplénico.
pueden sobreinfectarse, y es típica la infección por Salmonella.
El diagnóstico se basa en una anemia hemolítica acompañada de Hemólisis química
crisis dolorosas vasooclusivas, y se demuestra por la electroforesis de
hemoglobinas. Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, ve-
El tratamiento, durante las crisis vasooclusivas, es fundamental rea- nenos de arañas, serpientes y toxina de clostridios producen lesión direc-
lizar analgesia (incluyendo opiáceos si es preciso) e hidratación (los ta de membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis.
hematíes, al perder agua, facilitan la falciformación). Debe hacerse
vacunación contra gérmenes encapsulados, y a diferencia de otras Alteraciones metabólicas
formas de hemólisis congénitas, la esplenectomía no tiene valor (de
hecho, hay hipofunción esplénica). Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos.
Se ha observado que el incremento de la cantidad de hemoglobina
fetal en los hematíes impide la polimerización de hemoglobina S. En Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas, se produce un aumento
este sentido, fármacos tales como el butirato, la azacitidina, citarabi- de depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona altera-
na o hidroxiurea producen una disminución de la hemólisis y de las ciones en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas varian-
crisis vasooclusivas. El trasplante de precursores hematopoyéticos se tes es lo que se denomina síndrome de Zieve, que aparece en pacientes
realiza en casos graves a edades precoces. con hepatopatías alcohólicas.
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Déficit de Ligada a X, vía hexosas- Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass,
Evitar
glucosa- monofosfato desencadenantes prótesis valvulares.
6-fosfato Ácido fálico Alteración de la microcirculación (anem ia microangiopática).
Crisis hemolíticas por agentes
deshidrogenasa Coagu lación intravascular diseminada, hemang ioma cavernoso
oxidativos No
esplenectomía gigante (síndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal,
Hemólisis intravascular
hipertensión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias disemi-
(favismo)
nadas, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica
Déficit de Herencia autosómica recesiva, trombótica.
piruvato- vía glucolítica
qu inasa
Anemias inmunohemolíticas
Defectos de la hemoglobina
Talasemias Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglo-
bulinas y/o complemento.
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Talasemia major U cadenas (3: .J, HbA,+ t Trasplante Las inmunog lobulinas pueden ir dirigidas contra antígenos extraños,
(anemia de HbA/ t Hb F= t Afin idad alogénico de MO
como ocurre en las reacciones postransfusionales o la enfermedad he-
Cooley) por oxígeno Soporte molítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que reaccionan
transfusional
Hiperplasia de MO, con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la acción
Hidroxiurea
malformaciones óseas directa de agentes externos que modifican los antígenos del hematíe,
(t HbF)
t Absorción de hierro: por reacciones cruzadas con simi litud antigénica con agentes externos, o
hemosiderosis secundaria bien por disfunción inmunológica.
Eritropoyesis extramedu lar:
hepatoesplenomegalia, masas En referencia a la patogenia de la inmunohemólisis, si se produce
paravertebrales activación del comp lemento (habitualmente por lgM y a veces por
Talasemia minor .J, del VCM diagnóstico lgG), se produce una destrucción inmediata de la membrana del
(rango diferencial con ferropenia hematíe, ya que las últimas fracciones del complemento (C5-C9)
ta lasémico) tienen acción lítica de membrana. Como la mayor parte de los he-
Estud io del hierro normal, Según gravedad
asintomática (rasgo ta lasémico) matíes se encuentran en la circulación sanguínea, la hemólisis me-
diada por complemento suele ser predominantemente intravascular
Alteración del % de Hb:
(Figura 6).
(t Hb A2 .J, Hb A)
a-talasemia Rara Según gravedad
Hb de Bart y Hb M
lgG es la única inmunoglobul ina capaz de atravesar
Hemoglobinopatías la pl acenta.
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
07 · Anemias hemolíticas
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Hematología 1 01
Anemia inmunohemolítica por complemento Separación de anticuerpos
Ac. en el paciente
Complejo de ataque
a la membrana
CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA
- lgG + C anti-P
- lntravascular
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Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está media- Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa.
da por lgM, con lo que habitualmente se activa complemento, Se trata, en esta ocasión, de verdaderos autoanticuerpos, es decir,
y por tanto, la hemólisis es predominantemente intravascular. inmunoglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membra-
Existe una proporción importante de casos que no están asocia- na del hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de
dos a otros procesos (enfermedad de las crioaglutininas idiopá- tipo lgG y no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre
tica, frecuentemente en personas de edad avanzada y ocasio- fundamentalmente en el bazo. Tras la suspensión de la a-metildopa
nalmente con lgM de tipo monoclonal). Como otros procesos desaparece la hemólisis en un periodo de una a tres semanas.
asociados, se puede encontrar infecciones (mononucleosis in-
fecciosa, citomegalovirus, Mycoplasma, sífilis, endocard itis), sín-
dromes linfoprol iferativos o sarcoma de Kaposi. 7 .4. Hemoglobinuria paroxística
La inmunoglobulina M de las crioaglutininas está di rigida habi-
tualmente a antígenos de la membrana del hematíe, denomi-
nocturna o enfermedad
nados I/i.
Además de la clínica hemolítica, los pacientes con enfermedad Aunque la enfermedad cursa con anemia hemolítica, se trata de un proceso
de crioaglutininas presentan acrocianosis en invierno. mucho más complejo, ya que es un trastorno de la célula madre plu ripoten-
Para su tratamiento, lo fundamental es evitar el frío, ya que es cial de la médula ósea (procesos denominados panmielopatías clona les).
entonces cuando se produce la hemólisis. A diferencia de la en-
fermedad por anticuerpos calientes, existe mala respuesta a es- Las célu las derivadas de esta célula madre anormal tienen como caracte-
teroides y a esplenectomía. Sin embargo, el tratamiento de elec- rística un exceso de sensibilidad al complemento.
ción consiste en esteroides asociados a rituximab. En ocasiones,
es útil el tratamiento con clorambucil u otros quimioterápicos, Etiopatogenia
fundamentalmente en la forma idiopática . Si es imprescindible
la realización de transfusiones, estas deben real izarse a tempe- Dado que se afectan las tres series hematológicas, es frecuente la
ratura fisiológica 37 °C (para evitar la unión del anticuerpo a la presencia de pancitopenia. La hemoglobinuria paroxística nocturna
membrana del hematíe). Los hematíes se pueden lavar para dis- (HPN) es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que
minuir la cantidad de antígenos. ocasiona un bloqueo en la síntesis de glicosi lfosfatidil inositol (GPI),
Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Do- encargado de ligar proteína s a la membrana celular, con la consi-
nath-Landsteiner). Es una enfermedad muy infrecuente, que gu iente deficiencia parcia l (tipo 11) o comp leta (tipo 111) de proteínas
se veía asociada a la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteri- ligadas a GPI (CD 55 y CD 59). La hemólisis intravascular es consecuen -
za por ser un anticuerpo frío, pero de tipo lgG, que activa com- cia de la deficiencia de CD 59, que bloquea la acción del complejo
plemento (hemólisis intravascular, y por tanto, hemoglobinuria), de ataque de membrana del complemento. Al faltar dicha sustancia,
con especificidad contra antígeno P del hematíe. pequeñas activaciones del complemento, aun fisiológicas, pueden
Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío, y en algunos ca- ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los hematíes, sino
sos, existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida. también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata de una
Anemias inmunohemolíticas por fármacos. Constituyen entre el hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es grave, se
10% y el 20% de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias. Exis- acompaña de hemog lobinuria.
ten tres mecanismos de hemólisis:
Unión del fármaco a la membrana del hematíe o hemó- El nombre de nocturna procede de que la crisis suele tener preferencia
lisis tipo hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija nocturna, ya que por la noche existe una tendencia a la acidosis que fac i-
a la membrana del hematíe, dando lugar a anticuerpos anti- lita la activación del complemento. La enfermedad puede asociarse con
penicilina que reacc ionan contra la membrana del hematíe. otros trastornos de la célula madre de la médula ósea, tales como la apla-
Son de tipo lgG y no activan complemento. La hemól isis, por sia y la leucemia aguda.
tanto, tiene lugar preferentemente en el bazo, y la prueba de
Coombs directo es positiva para lgG, pero no para comple- Clínica
mento. Habitualmente, como único tratamiento se requiere la
suspensión de la penicilina; ocasionalmente deben asociarse Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enferme-
estero id es. dad la presencia de trombosis venosas de repetición, que aparecen en las
Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmu- extrem idades, cerebro, venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari)
nocomplejos. Es el mecanismo habitual de la mayoría de los o venas mesentéricas. La trombosis es ocasionada por la destrucción pla-
medicamentos (sulfam idas, fenotiacinas, quinidina ...). quetaria, que libera factores procoagulantes.
Los anticuerpos reaccionan con el fármaco unido a proteínas
plasmáticas, constituyendo inmunocomplejos (de tipo lgG o Diagnóstico
lgM). Se produce activación del complemento, que se fija a la
membrana del hematíe, ocasionando su hemólisis. Por tanto, se Se trata de demostrar el incremento de susceptibilidad de las células
trata de una hemólisis intravascular, que se caracteriza porque hematológ icas al complemento, que se pone de man ifiesto mediante la
la prueba de Coombs es positiva sólo a complemento, ya que denominada prueba de la hemólisis ácida o prueba de Ham, que es una
sobre la membrana del hematíe no existe inmunoglobulina (la prueba que produce activación del complemento. Otra prueba útil es
inmunoglobulina está circulando en el plasma unida al medica- el denominado test de la sacarosa, que es más sensible, aunque menos
mento). Respecto al tratamiento, suele precisarse únicamente la específico (también es positivo en otros trastornos como los síndromes
suspensión del fármaco. mieloproliferativos).
07 · Anemias hemolíticas
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Hematología 01
La citometría de flujo demuestra la ausencia de proteínas CD 55 y CD 59. Tratamientos alternativos
Debe sospecharse HPN en pacientes con hemólisis de causa poco clara,
procesos que cursan con pancitopenia, o trombosis de repetición. Como Lo constituyen la hemoterapia en las crisis hemolíticas. Ocasionalmente
otras características, hay que recordar que los neutrófilos tienen un bajo hay respuesta con esteroides o andrógenos. El tratamiento de las trom-
nivel de fosfatasa alcalina (situación que también se verá en la leucemia bosis venosas profundas asociadas a la HPN se realiza funda mentalmente
mieloide crónica), y los hematíes una deficiencia de acetilcolinesterasa. con anticoagulantes orales (la heparina, por ser una sustancia muy ácida,
puede facilitar la activación del complemento). En ocasiones, la hemog-
Tratamiento lobinur'a crónica ocasiona deficiencia de hierro, que debe tratarse con
hierro oral. Hay que saber que dicho tratamiento puede facilitar una crisis
Dado que se t rata de una enfermedad clonal de la célula precursora he- hemolítica, ya que al aumentar la formación de células sang uíneas au-
matopoyética, la única curación posible, como en el resto de panmielo- menta también la hemólisis. Se están probando Ac monoclonales contra
pat ías clonales, la ofrece el trasplante de progenitores hematopoyéticos. la fracción es del complemento (eculizumab).
" La hemólisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta me- " Tanto la ferropenia como el rasgo talasémico tienen el VCM dis-
dular es un aumento de la producción de estas células (anemias minuido, pero se distinguen en la CHCM (normal en rasgo tala-
regenerativas, con aumento de los reticulocitos). sémico, disminuida en la ferropenia).
" Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas, con aumento " Los anticuerpos fríos suelen ser lgM; los calientes, lgG.
de la LDH y de la bilirrubina indirecta.
" La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) produce hemóli-
" La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y he- sis, pancitopenia y trombosis. Se diagnostica con citometría de
mosiderinuria. flujo (déficit de CDSS y CDS9).
3) Test de autohemólisis.
Casos clínicos 4) Dosificación de vitamina 8 12 y ácido fálico en suero.
A 24-year-old man was admitted to hospital because of anemia 1) Anemia because of glucose-6-phosphate dehydrogenase defi-
and jaundice. The patient had been in his usual health until five ciency.
days before admission, when increasing fatigue, malaise, ye- 2) Microangiopathic hemolytic process.
llowed eyes and dark urine developed. Laboratory data: hema- 3) lmmune-mediated hemolysis.
tocrit 28%, hemoglobin 9.3 g/dL, reticulocytes 7%, white-cell 4) Thalassemia.
count 9,600/mm 3, peripheral smear normal (no spherocytes,
no schistocytes), haptoglobin 2 mg/dL, lactate dehydrogenase
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07 · Anemias hemolíticas
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Hematología ..
Síndromes mielodisplásicos
Lo más significativo de este tema es que se sepa reconocer los síndromes en forma de caso
clínico. También es conveniente conocer las diferencias entre los distintos tipos de síndrome
ENARM mielodisplásico (SMD).
Primarios ( o de novo) Puede haber también sintomatología relacionada con acúmulo excesivo
de hierro (hemosiderosis).
En el 90% de los casos no existen factores etiológicos conocidos, siendo
por tanto idiopáticos la mayoría de los casos. Hasta en un tercio de los casos, la clínica final es de leucemia aguda (me-
tamorfosis blástica lenta), que habitualmente es del tipo leucemia aguda
Secundarios ( de mal pronóstico) mieloblástica.
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acompaña de un exceso de hierro en sangre y un aumento de la satura- anormales en médu la ósea, como son los sideroblastos en anillo,
ción de transferrina. que se pueden observar con la tinción de Peris.
Hasta en el 50% de los casos aparecen alteraciones citogenéticas
(trisom ía 7, trisomía 8) en la médula ósea, lo que confiere un mal
pronóstico a la enfermedad.
Todo anciano con anemia macrocítica tiene SMD
hasta que se demuestre lo contrario.
8.6. Clasificación de los síndromes
Sangre periférica mielodisplásicos
En la serie plaquetaria, habitualmente hay trombopenia con anoma- Clasificación de la OMS 2008
lías morfológicas y funcionales de las mismas. Existe una variante de
síndrome mielodisplásico, asociado a un trastorno citogenético que es Las características generales de la clasificación de la OMS se exponen a
la deleción parcial del brazo largo del cromosoma 5 (síndrome 5q-), en continuación (Tabla 2).
donde existe habitualmente trombocitosis y tiene buen pronóstico. Desaparece AREBt (por criterio diagnóstico de la OMS para leucemia
aguda ; a, 20% de blastos en médula ósea) y la LMMC, que se conside-
Médula ósea ra una mielopatía clonal mixta (SMD/SMPC).
Aparecen nuevas entidades como la citopenia refractaria con displa-
Se puede encontrar: sia multilineal (CRDM) y el síndrome 5q-.
Médula normocelular, hipercelular o hipocelular (relación con las
aplasias), aunque habitualmente es hipercelular.
Displasia de las tres series; es típico el hallazgo de micromegacarioci- 8.7. Pronóstico
tos. En el 5q- se observan megacariocitos hipolobulados.
En la anemia refractaria sideroblástica se producen trastornos en la
biosíntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona un incremento Las variedades de la anemia refractaria simple y la anemia refractaria con side-
en la captación celular de hierro y da lugar a precursores eritroides roblastos en anillo tienen un pronóstico de vida media entre 30 y 60 meses.
08 · Síndromes mielodisplásicos
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Hematología 1 08
La anemia refractaria con exceso de blastos, de 12 a 15 meses; la leucemia 8.8. Tratamiento
mielomonocítica crónica, inferior a un año y la anemia refractaria con ex-
ceso de blastos en transformación presenta el peor pronóstico, con una
vida media de escasos meses. No existe ningún tratamiento definitivo para esta enfermedad que
no sea el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos que
Hay que tener en cuenta, además, que las leucemias agudas que proce- está indicado en pacientes jóvenes (< 60 años). Como habitualmente
den de síndromes hematológicos, tales como los síndromes mielodisplá- se trata de personas ancianas, el trasplante no está indicado en esta
sicos u otras enfermedades, tienen un peor pronóstico que las leucemias situación.
que surgen de novo.
Otros tratamientos alternativos serían:
La citogenética también condiciona el pronóstico de la enfermedad; se Transfusiones asociadas a desferroxamina, para evitar el exceso de
detienen tres categorías de riesgo en función de la citogenética: hierro (hematíes y plaquetas).
Buen pronóstico: cariotipo normal, deleción aislada del brazo largo En algunos casos excepcionales, existe respuesta a la vitamina 86
del cromosoma 5 del (Sq), del (20q) aislada, y (-Y). (anemias denominadas sensibles a la piridoxina).
Mal pronóstico: cariotipo complejo (2'. de tres anomalías citogené- También, excepcionalmente, existe respuesta a andrógenos o este-
ticas), anomalías del Cr 7. roides, ciclosporina o GAT en variantes hipoplásicas.
Pronóstico intermedio: el resto de anomalías. Factores estimulantes de crecimiento de colonias granulocíticas y
monocíticas (GCS-F) y eritropoyetina, útiles en algunos casos.
El índice pronóstico internacional utiliza el número de citopenias sanguí- 5-azacitidina.
neas, el porcentaje medular de blastos y el cariotipo como valoración. Quimioterapia tipo leucemia aguda mieloblástica.
Citopenias refractarias con displasia Unicitopenia o bicitopenia Displasia unilinaje:;,:: 10% de las células de un linaje mielo id e
unilinaje No blastos o <1% < 5% blastos
< 15% de sideroblastos anillados
Síndrome mielodisplásico inclasificable Citopenias Displasia < 10% de las células de 2'. 1 linajes mieloides
$; 1% blastos Anomalía citogenética representativa para el diagnóstico de SMD
< 5% de blastos
Síndrome mielodisplásico asociado a Anemia Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados
del(Sq-) Recuento de plaquetas < 5% de blastos
normal o incrementado Del (Sq) en ausencia de otras anomalías citogenéticas
No blastos o < 1% No bastones de Auer
Tabla 2. Hallazgos en sangre y en médula osea de los síndromes mielodisplásicos (clasificación de la OMS, 2008)
" Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM " Clínicamente, producen citopenias (anemia, infección, hemo-
normal o elevado. rragia), pudiendo evolucionar hacia una leucemia aguda en las
formas con exceso de blastos.
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" Las anemias que producen son hiporregenerativas (reticulopenia). " El trasplante de médula ósea no es posible en la mayoría de los
casos, porque casi siempre se trata de ancianos.
" La médula ósea es hipercelular.
08 · Síndromes mielodisplásicos -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
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_Hematología •
Eritrocitosis
Eritrocitosis primarias
9.1. Concepto Se deben a una mutación congénita o adquirida que conduce a ano-
malías de los progenitores eritroides no dependiente de eritropoyetina
(EPO). Incluye la policitemia vera y otras variantes familiares poco frecuen-
El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria, tes (mutaciones activadoras del receptor de eritropoyetina, policitemia
que habitualmente en clínica se puede estimar con gran precisión con el de Chuvash, metahemoglobinemia, policitemia idiopática familiar, au-
incremento del hematocrito. sencia o disminución de la 3-2 DPG mutasa).
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Eritrocitosis combinadas
- -
como un volumen plasmático reduc ido. Combinación frecuentemente
observada en fumadores. + t
Policitemia inaparente
¡ t
Falsa eritrocitosis:
Si la masa eritrocitaria y volumen plasmático están igualmente incremen- típica del uso de diuréticos
tados, la Hb y el HCT permanecen normales y sólo se puede evidenciar Síndrome Gaisbock
Nc,rmjlJ
9.3. Diagnóstico
Baja Eritrocitosis
+ secundaria
t Orientar hacia
policitemia vera
Evaluación inicial Descartar
Es necesario
policitemia
repetir nueva
vera
Una vez documentados un aumento de Hb y HCT, la determinación determinación
" Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la " La neoplasia que produce poliglobulia con más frecuencia es el
masa eritrocitaria. hipernefroma, aunque también puede producir anemia, como
otros muchos tumores.
" La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito
por hemoconcentración, pero no es una verdadera poliglobulia.
09 · Eritrocitosis
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- ~ernatoJogí a
Síndromes mieloproliferativos
. ~
cron1cos
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10.4. Policitemia vera Respecto a la serie blanca, existe un incremento de leucocitos, funda-
mentalmente neutrófilos, que, a diferencia de la leucemia mieloide
crónica, presentan un aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria.
Concepto
Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u Existe una disminución de la eritropoyetina sérica y un aumento de
otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, la vitamina B12 sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y 111
megacariocitos y eritrocitos dando lugar a una situación de "panmie- derivadas de los neutrófilos).
losis". Hay también trombocitosis con alteración del funcionamiento pla-
quetario.
La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se in- En la médula ósea, se encontrará una hiperplasia de las tres series,
crementan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en es- predominantemente de la serie roja.
tas últimas entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina. Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente simila-
res (JAK2 Exon 12).
La policitemia vera es un proceso trifásico con una primera fase en la que
predomina una eritrocitosis moderada o borderline, una segunda fase en Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica
la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado
de la masa eritrocitaria y una fase gastada o pospolicitémica en la que las Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que
citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hema- se traduce en una disminución progresiva del hematocrito, hasta incluso
topoyesis extramedular e hiperesplenismo. La historia natural de la enfer- ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La
medad incluye evolución (en porcentajes bajos) a una fase mielodisplá- transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del
sica preleucémica o a LMA que puede incrementarse con el tratamiento diagnóstico de policitemia vera.
citostático.
Diagnóstico
Epidemiología
Los criterios diagnósticos de policitemia vera propuestos por la OMS en
Aparece habitualmente en varones de edad media y de causa desconoci- 2008 están recogidos en la Tabla 1.
da, con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000, similar a la TE.
Pronóstico
Clínica
Sin tratamiento, la vida media de los pacientes con policitemia vera
Fase prodrómica o prepolicitémica es de un año y medio; con tratamiento, pueden llegar a vivir hasta 1O
años. Se trata de una enfermedad incurable, a menos que se realice un
Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos trasplante de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte
de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas infrecuente.
no suficientemente elevado para establecer el diagnóstico.
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trom-
Fase policitémica bosis (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por
trombosis).
Se caracteriza por signos y síntomas tales como la rubicundez cutánea
o mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológi- Tratamiento (Véase la Tabla 2 yla Tabla 3)
cos derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro,
hiperviscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función Pacientes con PV de bajo riesgo. En estos casos la flebotomía
plaquetaria por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo ta les (sangrías) son la base del tratamiento con el fin de alcanzar un
como la disminución de peso y la sudoración nocturna, hipersensi- hematocrito menor del 45% en hombres y menor del 42% en mu-
bilidad ósea, prurito (por incremento de la secreción de histamina al jeres.
incrementarse la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielo-
aumento de la viscosidad de la sangre. Como características propias de supresor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el
todos los síndromes mieloproliferativos, la policitemia vera suele cursar tratamiento de elección actual entre los citostáticos.
con esplenomegalia en el 75% de los casos y hepatomegalia, hasta en Otros fármacos empleados en PV:
la tercera parte. Ácido acetilsalicílico (AAS): a dosis bajas se usa en ambos gru-
pos de riesgo ya que protege contra los eventos cardiovascula-
Como anomalías de laboratorio, se encontrará: res asociados a la PV.
Incremento del número de hematíes, disminución del volumen cor- lnterferón a: es un agente no citotóxico preferible en pacien-
puscular medio (por disminución del hierro en cada hematíe). tes menores de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que
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Hematología 1 10
Criterios Policitemia vera Trombocitemia esencial Mielofibrosis primaria
Criterios l. Hb > 18,5 g/dl (H) > 16,5 g/dl (M) l. Recuento plaquetario 1. Proliferación de megacariocitos y atipia acompañando
mayores mantenido~ 450x103/dl a fibrosis reticulínica o colágena en MO
O: Hb > percentil 99 para la edad sexo 2. Médula ósea con proliferación O: En ausencia de fibrosis reticulínica, los cambios
o altitud de residencia de los megacariocitos: megacariocíticos deben estar acompañados
aumentados en número, por aumento de la celularidad medular, proliferación
grandes y maduros. Aumento granulocítica y descenso de la eritropoyesis
de otras series no significativo
O: Hb 17 g/dl (H) o> 15 g/dl (M) si está 3. No cumple los criterios 2. No cumple los criterios de la OMS para LMC, PV,
asociado con un incremento basal de la OMS para PV, MFP, LMC, SMD u otra neoplasia mieloide
de 2 g/dl no atribuible a la corrección SMD u otra neoplasia mieloide
de una ferropenia
O: Elevación de la masa eritrocitaria 4. Presencia de JAK2V617F 3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador clona!
> 25% sobre el valor de la media u otro marcador clona!
4. Esplenomegalia palpable
Combinaciones Los 2 criterios mayores+ 1 criterio menor Se deben cumplir los 4 criterios Los 3 criterios mayores + 2 criterios menores
para el
El primer criterio mayor+ 2 criterios
diagnóstico
menores
Tabla 1. Criterios diagnósticos de la OMS, 2008, para los síndromes mieloproliferativos crónicos "clásicos"
liifi.il
Bajo
Factores
de riesgo
Edad< 60 Flebotomías Nada, o AAS
10.5. Mielofibrosis primaria
con metaplasia mieloide
y no eventos +AAS a dosis bajas
cardiovasculares a dosis bajas
o mielofibrosis agnogénica
previos
Intermedio (tales como el factor p laquetario 4) impide la degradación del tejido con-
No Sí
juntivo, con la consiguiente fibrosis medular. Cuando la fibrosis medular es
Alto Sí Irrelevante
extensa, se produce la emigración de las células germinales pluripotencia-
Tabla 3. Estratificación del riesgo en PV y TE les de la médula ósea, que ya no pueden vivir dentro de la médula y se diri-
gen a otros órganos que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo
no atraviesa la barrera placentaria, en situaciones que precisen ontogénico, tales como el hígado y el bazo, donde se establecen formando
citorreducción durante el embarazo. colonias hemopoyéticas. Se trata del síndrome mieloproliferativo crónico
Anagrelida: se utiliza en el control del recuento plaquetario en más infrecuente de todos, y como el resto de procesos, suele tener una
pacientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la medi- causa idiopática y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones
cación antitrombótica. tiene una transformación leucémica.
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Diagnóstico
Diagnóstico diferencial Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin
factores de riesgo vascular y menores de 60 años no precisan trata-
con otras mielofibrosis
miento. No hay consenso en usar AAS a dosis baja o no.
Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie-
Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular im- losupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-
portante. Entre los más frecuentes cabe destacar la llamada mielofibrosis 450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre
aguda o leucemia aguda megacarioblástica (LAM-M7), la tricoleucemia o los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas,
leucemia de células peludas, síndromes mieloproliferativos y linfoprolife- ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicacio-
rativos (fundamentalmente la enfermedad de Hodgkin), metástasis me- nes de interferón a y anagrelida son las mismas que en la PV.
dulares, tubercu losis, Paget óseo y mastocitosis.
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Hematología 1 10
Epidemiología Fase acelerada: existe un incremento llamativo de la hepatoesple-
nomegalia al mismo tiempo que infiltración de órganos por las célu-
Aparece en personas de 50-60 años media con ligera predominancia en las leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en
el género masculino. la médula ósea como en la sangre periférica.
Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda: defi-
Etiopatogenia nida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea es superior al
20% (~ 15% en sangre periférica). Durante la fase de transformación,
La leucemia mieloide crónica (LMC) está claramente relacionada con un que ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia agu-
marcador citogenético, el cromosoma Philadelphia, t(9;22), que aparece da de tipo no linfoide o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta
hasta en el 95% de los casos. transformación puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta
peor pronóstico que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase
Clínica blástica o transformación en leucemia aguda ocurre casi siempre en
la médula ósea, excepcionalmente pueden malignizarse las células
Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento leucémicas localizadas en otros órganos, originándose tumores que
del diagnóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas.
en un análisis de rutina.
La sintomatología típica:
Hipermetabolismo: se presenta como astenia, pérdida de peso 1. Leucocitosis: 12-1.000 x 109/ I
y sudoración nocturna. 2. Ausencia de displasia
Hepatoesplenomegalia: debido a la infiltración por granulocitos 3. Blastos < 2%
en d istintos estadios de maduración. 4. Basofilia presente
Síndrome anémico progresivo. 5. Eosinofilia probable
6. Monocitos < 3%
Diagnóstico 7. Plaquetas: normales o aumentadas
1. Celularidad incrementada con proliferación
Sangre periférica: granulocítica
Fase
Hemograma: se encuentra con incremento de los glóbulos crónica 2. Eosinofilia
blancos en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mie- 3. Blastos < 5% ~ 10% indica progresión
locitos y metamielocitos, predominantemente, pero también 4. Los precursores eritroides suelen estar reducidos
eosinófilos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). en número y talla
Respecto a la serie roja, suele existir una anemia normocítica 5. Los megacariocitos son más pequeños
normocrómica con un número no elevado de reticulocitos. La de lo normal y tienen núcleo hipolobulado.
serie plaquetaria puede presentar desde t rombopenia hasta 6. Un 40% de los pacientes pueden mostrar
proliferación megacariocítica
trombocitosis.
Bioquímica: es característica la disminución de algunos enzimas 7. Fibrosis reticulínica en el 30% de los casos
.•. • .. •• • • •
.. .
.. •.•.. •...... • ..
' .. •
Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias
Fase •• .
agudas mieloide y linfoide, LMC y SMD con exceso de
blastos (AREB) y leucemia mielomonocítica crónica.
blástica I' • ... ..
. .... •
Tratamiento
Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica con una fase inicial cróni-
ca indolente seguida por una fase acelerada, una fase blástica o ambas Es curativo el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, que
simultáneamente: presenta mejores resultados en los dos primeros años de enfermedad;
Fase crónica: muestra un aumento progresivo de la proliferación de no se emplea en fase crónica aunque sí en fase acelerada. El imatinib es
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de cé- el tratamiento inicial de elección. El mesilato de imatinib es un inhibidor
lulas inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de una de la proteína tirosina-cinasa que produce un elevado porcentaje de res-
anemia progresiva y hepatoesplenomegalia. puestas hematológicas y citogenéticas (87% de remisiones citogenéti-
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casa los 5 años de terapia continuada, con una supervivencia globa l del En la Tabla 5 se recoge un resumen con los aspectos más relevantes de
89%). El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser la mutación en la los síndromes mieloproliferativos crónicos.
cinasa. En estos casos se utilizan inhibidores más potentes como nilotinib
y dasatinib.
PV MF TE LMC
El tratamiento de la fase blástica es habitualmente insatisfactorio, dado
tt J. N No-1-
el mal pronóstico de la leucemia aguda. Esta fase blástica tiene peor pro-
nóstico si es de tipo mieloblástico, mientras que si es de tipo linfoblástico,
Leucocitos t to-1- N ttt
el pronóstico no es tan malo. Plaquetas t to-1- ttt t o-1-
Fosfatasa alcalina
Factores pronósticos leucocitaria
tt toN to N J.
de la leucemia mieloide crónica Fibrosis mo ± +++ ± ±
Esplenomegalia + +++ + +++
Son factores de peor pronóstico la edad avanzada, un recuento muy ele- Cromosoma pH +
vado de células blancas en sangre periférica, anemia grave, esplenome-
Mutación JAK2 + + + +
galia gigante, alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocito-
sis grave y aparición de nuevas alteraciones citogenéticas. Tabla S. Síndromes mieloproliferativos crónicos
A 62-year-old woman reports generalized pruritus after taking 1) Testing of peripheral blood for Janus kinase 2 (JAK 2) is necessary.
hot showers. Examination of the skin was unremarkable but 2) Bone marrow biopsy will reveal markedly increased me-
there was splenomegaly. Hemoglobin was 15.6 g/dl, white gakaryocytes.
cell count was 21,000/mm 3 (with 74% neutrophils, 18% band 3) The incidence of thrombosis is significantly elevated.
forms, 2% lymphocytes, 4% monocytes, 1% eosinophils and 4) The incidence of bleeding is not significantly elevated.
1% basophils). The platelet count was 750,000/mm 3• A peri-
pheral-blood smear revealed circulating nucleated red cells
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. Hematología
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Hematología 1 11
Una característica citológica de las células de la leucem ia linfática crónica Estadio 1: linfocitosis con adenopatías.
es la presencia de las denominadas manchas de Gumprecht. Estadio 11: linfocitosis más esplenomegalia y/o hepatomega lia (con
o sin adenopat ías).
Criterios diagnósticos Estadio 111: linfocitosis más anem ia inferior a 11 g/dl de hemoglobi-
na en varones y 1Og/d l en mujeres.
Linfocitosis absoluta en sangre periférica con recuentos linfocitarios Estad io IV: linfocitosis más trombopenia inferior a 100.000/mm 3.
de 1Sx103/dl o mayores, con linfocitos morfológica mente maduros
y mantenida en el tiempo al menos cuatro semanas. Rai Oindica bajo riesgo, Rai I y 11 , riesgo intermedio y Ra i 111 y IV, alto riesgo.
Al menos un 30% de linfocitos presentes en una médula ósea nor-
mocelular o hipercelular. Estadificación de Binet
lnmunofenotipo de célula B monoclonal expresado por la mayoría de
la población de linfocitos en sangre periférica, con niveles bajos de in- Estadio A: leucem ia sin anemia ni trombopenia, y con menos de
munog lobulinas de superficie y que expresan CDS (un marcador de tres áreas linfoides afectadas.
célula T que se expresa de forma aberrante en los linfocitos B de la LLC). Estadio B: leucemia sin anemia ni trombopen ia, pero con tres o más
áreas linfoides afectadas.
lnmunofenotipo Estadio C: leucemia con anemia y/o trombopenia.
Las células B de la LLC expresan habitualmente: En esta última clasi fi cación, el estadio A t iene un pronóstico de vida
CD 5: un marcador "pan-T" expresado de manera aberrante en los med ia superior a diez años, el B de unos siete años y el C de unos dos
linfocitos B de la LLC. (Linfocitos T CDS+ también se observan en el años.
linfoma del Manto).
CD 19: un marcador "pan-B" puesto que se trata de célu las B.
-
CD 20: marcador de célula madu ra B de manera débil. Mediana
Características
CD 23: marcador de activación. de supervivencia
clínicas
en años
Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie: habitua l-
mente lgM o lgM +lgD que son de carácter monoclonal. Clasificación de RAI
ZAP-70: parte del receptor de célula T expresado aberrantemente O(bajo riesgo) Linfocitosis en sangre
en los linfocitos B de la LLC. Pred ice ma l pronóstico. > 10
Linfoc itosis en médula ósea
CD 38: se relaciona con la ausencia de mutación en la región va ria-
1y 11 (riesgo Linfadenopatías
ble de la cadena pesada de lg (lg VH) e ind ica mal pronóstico.
intermedio) Esplenomega lia 7
Citogenética +/- Hepatomegalia
lllylV Anemia
(alto riesgo) 0,75-4
Desde el punto de vista genético, en los linfocitos leucém icos de la LLC Trombocitopenia
no se observan mitosis in vitro y tienen escasa respuesta a mitógenos por
Estadificación de BINET
lo que han sido estudiados genéticamente.
A Menos de 3 áreas
Mediante en estudio por hibridación in situ con fluorescencia (FISH), se han de adenopatías
12
descrito aberraciones genéticas en el 80% de los casos. Las más frecuentes son: No anemia
Deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q del): es la más fre- No trombocitopenia
cuente (55%). Indica buen pronóstico. B Más de 3 áreas gangliona res
Deleción del brazo largo del cromosoma 11 (11 q del): indica mal pro- No anemia 7
nóstico. No trombocitopenia
Deleción del brazo pequeño del cromosoma 17 (17p del), donde se
localiza el gen de p53: predice refractariedad a los regímenes de po-
e Hemoglobi na < 1Og/dl
2-4
Plaquetas menores de 100.000
liquimioterapia estándar.
Tabla 1. Clasificación de Rai y estadificación de Binet
Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad, de En fase asintomática, es preferible la observación de los pacientes sin rea-
las que existen fundamentalmente dos, basadas en la evolución natural liza r tratamiento.
de la enfermedad.
Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa cumpliéndose al
Clasificación de Rai menos uno de los sig uientes criterios:
Evidencia de enfermedad medular progresiva.
Estadio O: linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o MO superior Esplenomega lia, prog resiva o si ntomática.
a 15.000/mm 3. Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
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Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en dos meses o tartrato y marcador CD 25. Desde el punto de vista clínico, se trata de
duplicación del número de linfocitos en menos de seis meses. personas de edad media que cursan con pancitopenia (a diferencia de
Anemia autoinmunitaria y/o trombocitopenia que responde pobre- la mayoría de las leucemias, que cursan con incremento de células san-
mente a corticoides. guíneas), y esplenomegalia progresiva hasta hacerse masiva con esca-
sas adenopatías.
Una vez activa la enfermedad, los regímenes que existen en la actualidad
son: El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula
Regímenes en monoterapia: los regímenes de agentes quimioterá- ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse-
picos en monoterapia se utilizan en la actualidad en pacientes ancia- cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este
nos y con comorbilidades. El agente de elección es el clorambucilo motivo, es imprescindible la realización de biopsia.
por su bajo precio, baja toxicidad y que se puede administrar por vía
oral. Puede asociarse a corticoides si desarrollan procesos inmunoló-
gicos tales como anemia o trombopenia autoinmunitaria.
Ante esplenomegalias masivas con fibrosis medu lar,
Regímenes de poliquimioterapia: el régimen de elección en pa-
recuerda la metaplasia agnogénica y tricoleucemia;
cientes jóvenes es la poliquimioterapia con el esquema FCR (flu- la primera con reacción leucoeritroblástica, la segun-
darabina, ciclofosfamida y rituximab, un anticuerpo monoclonal da con pancitopenia.
anti-CD 20).
Los pacientes con enfermedad sintomática y con del(17p) o mutaciones Como características clínicas especiales, hay que recordar que hasta el
de p53 no responden bien a la fludarabina o FC (fludarabina, ciclofosfa- 30% de los casos de tricoleucemia se asocian a una vasculitis, general-
mida) y muestran una tasa de respuesta de aproximadamente el 50% al mente de tipo panarteritis nodosa, y que, como complicación infecciosa
alemtuzumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD 52) en monoterapia frecuente, aparece la neumonía por Legionella.
o terapia combinada, sin embargo, estas respuestas suelen tener corta
duración. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados dentro de proto- En la Tabla 2 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver
colos experimentales y proponer un trasplante alogénico siempre que entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica.
sea posible.
Leucemia
Tricoleucemia
11.7. Tricoleucemia, prolinfocítica
" Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea: hay que pensar en " La disregulación inmunitaria conlleva inmunodeficiencia hu-
leucemia linfática crónica (LLC). Única enfermedad con células moral y fenómenos autoinmunitarios (anemia hemolítica por
malignas en sangre sin síntomas. anticuerpos calientes).
" La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. " El curso de la enfermedad es la primera fase asintomática con lin-
Es una neoplasia de células B maduras inmunológicamente de- focitosis sanguínea. Posteriormente aparecen adenopatías, hepa-
fectuosas (no lg). toesplenomegalia, anemia y trombopenia, por ocupación medular.
CDl 9, CD20, CDl 1c, CD2S, negative for CDS and CDl O. Which
Case Study of the following medications is the best treatment?
A 62-year-old man was seen in hospital beca use of increasing 1) Fludarabine plus rituximab.
fatigue and gingival bleeding. Physical examination revea- 2) Cladribine.
led a massively enlarged spleen. Laboratory data: hemato- 3) Clorambucil.
crit 21%, hemoglobin 7.1 g/dL, white-cell count 7,000/mm3 4) Rituximab.
(neutrophils 1S%, lymphocytes 80%, monocytes So/o), pla-
telet count 20,000/mm3 • Peripheral blood smear: abnormal
lymphocytes positive for tartrato-resistant acid phosphatase,
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Hematología
Leucemias agudas
Se considera diagnóstico de leucemia aguda la presencia de al menos 12.3. Clasificación de las leucemias
20% de blastos en médula ósea o sangre periférica.
agudas
12.1. Etiología Desde el punto de vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican en
leucemias de novo y leucemias secundarias (tratamiento quimioterápi-
co/radioterápico previo o evolución clona! de otra enfermedad hemato-
Radiación ionizante: tratamientos previos con radioterapia. lógica).
Factores genéticos: gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro
gemelo). Según la línea hematopoyética de origen las leucemias se subdividen
Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-telan- en:
giectasia, neurofibromatosis. Leucem ias agudas m ieloblásticas (serie roja o eritroide, serie
Síndrome de Down: incrementa el riesgo de leucemias agudas leucocitaria o granulomonocítica y serie plaquetaria). La presen-
de 1O a 20 veces respecto a la población normal. cia de mieloperoxidasa positiva o bastones de Auer en las cé lulas
son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las leuce-
Factores químicos: mias agudas m ieloblásticas tengan esta característica.
Sustancias quím icas: benceno, cloranfenicol. Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T)
Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes
(por ej., ciclofosfamida, melfalán, busulfano, clorambucilo), inhi- Véase la Tabla 1 para los principales marcadores inmunofenotípicos de
bidores de topoisomerasa (antraciclinas). cada línea.
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Hematología 1 12
Marcadores de línea (diagnóstico inicial de línea en leucemias)
CD2,3,5, 7 · Células linfoides T/linfomas T ocasionalmente pierden la expresión de alg uno de ellos
· Hay que recordar que CDS se expresa de forma aberrante en dos procesos B: leucemia linfática crón ica y linfoma del manto
CD4 T cooperador
CDS Tsupresor
FMC-7; CD79b Síndromes linfoproliferativos B; hay que recorda r que son negativos en LLC-B
Marcadores mieloides
CD15 Ma rcador mieloide granu lomonocítico mad uro LAM M2, M4, MS
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LAM con inv(16) o t(16;16) (proteína CBFB-MYHl 1). LAM con maduración.
Leucemia promielocítica aguda con t(l 5;17) (proteína PML- LAM mielomonocítica.
RARA). LAM monoblástica y leucemia monolítica.
Leucemia aguda eritroide.
Otras: Leucemia aguda megacarioblástica.
LAM con t(9;11). Leucemia aguda basofíl ica.
LAM con t(6;9). Panmielosis aguda con mielofibrosis.
LAM con inv(3) o t(3;3).
LAM megacarioblástica con t(l ;22). Sarcoma granulocítico.
LAM con mutaciones génicas NPM/CEBPA (categoría provisiona l). Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down.
LAM con displasia multilineal, bien secundaria a síndromes mielodis- Leucemia de células dendríticas plasmacitoides.
plásicos (SMD) o mixtos mieloproliferativos/mielodisplásicos (SMP/SMD),
o bien sin antecedentes. Clasificación de las leucemias agudas
linfoblásticas
LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratam iento. Incluye cual-
quier neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterápico o
radioterápico. Clasificación morfológica (Tabla 2)
LAM no incluida en ot ras categorías. Incluye las variantes descritas en L1: leucemia aguda de blastos pequeños.
la clasificación FAB que no entran en otras categorías: L2: leucemia aguda de blastos grandes.
LAM mínimamente diferenciada. L3: Leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado
LAM sin maduración (Figura 1) y típica imagen histológica en cielo estrellado.
Subtipo LA
···-·
3-5%
Citometría
de flujo
CD34++CD117
++CDl 3+CD33+
ALT. Citogenéticas
más frecuentes
Características
clínicas
CD34++CD117
15-
+ + ++CDl 3+CD33+
20%
CDl 3+, CD33+, CDl 5+, lnv(16), t(16;16) Infiltración piel, encías
20-
+ + +++ CD14+, CDll b+ ySNC
30%
mielomonocítica
CDl 3+, CD33+, CDl 5+, Reordena miento Infiltración piel, encías
2-9% +++ CD14+, CDll b+ MLL(l lq23) ySNC
CID
Glicoforina+ Cariotipo complejo
3-5% +++
Eritroleucemia
Adenopatías,
75% +++
Blastos pequeños hepatoesplenomegalia
LAL pro-B, común, t(9;22)BCR/ABL Infiltración SNC
20% +++ y testicular
Blastos grandes pre-B
Masa mediastínica
LAL madura t(8;14)
5% (LAL-T)
12 · Leucemias agudas
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Hematología 1 12
lnmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T (definido por el mar-
cador CD3 citoplasmático+).
Son TdT positivas y se corresponden con las formas L1 y L2. También
presenta cuatro variantes: LALTl o pro-T, LALT2 o pre-T, LALT3 o cor-
tical y LALT4 o madura.
B1 ; pro-B
B2;común
B3; pre-B
- ---------- +
+
±
+
+
+
+
±
±
+
+
+
+
± ++
+
±
+ +
B4; B madura; Burkitt + ± + + ± + +
(*) Marcador citoplasmático
(1) Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas
(2) lnmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
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da promielocítica M3, y que afecta a los genes PMLy RAR y la inv(l 6) de la blastos en la médula ósea, y por otra parte a la infiltración blástica de
LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen pronóstico. otros tejidos u órganos.
Otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM que han co- El fracaso de la hemopoyesis produce citopenias periféricas, lo que con-
bracio importancia en los últimos años son las mutaciones génicas. Las lleva síndrome anémico, neutropenia progresiva con infecciones de re-
más importantes son la mutación con duplicación interna en tándem petición y trombopenia con hemorragias.
del gen de la tirosina cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación de la nucleo-
fosmina o NPM, y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes En la variante M3 o promielocítica, además, es característica la aparición
con cariotipo normal, la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mu- de coagulac ión intravascular diseminada, que puede ser grave y conlleva
tación NPt,'1 buen pronóstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mu- un importante riesgo de hemorragia cerebral. La CID responde de for-
tado, y la mutación CEBPA buen pronóstico. ma rápida al inicio del tratamiento con ácido transretinoico específico de
esta variante leucémica.
El cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromosómicas) se asocia
con pronóstico adverso y muy alto riesgo de recaída (Figura 2). Aunque de forma menos frecuente, la variante MS también puede aso-
ciarse con CID.
12 · Leucemias agudas
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Hematología 1 12
12.7. Pronóstico y tratamiento Son de alto riesgo las LAL con:
Edad en niños menores de 1 año o mayores de 9 años.
Edad en adultos mayor de 30 años.
Pronóstico Leucocitosis > 30.000/mm 3 en LAL-B y> 100.000 en LAL-T.
Alt. genéticas: t(9;22), hipoploidía, t(4;11) u otras con reordenamien-
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión to del MLL(l l q23), t(l ;19), cariotipo complejo.
completa de la enfermedad. Respuesta lenta en el día+ 14 y al final de la inducción.
Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.
Se considera remisión completa la desaparición de signos y síntomas de
enfermedad, presencia de un porcentaje de blastos en médula ósea nor- La respuesta al tratam iento es la variable pronóstica más importante.
mal (inferior al 5%) y recuperación de la hemopoyesis normal sin blastos
circulantes, con neutrófilos > l .500/mm 3 y plaquetas> 100.000/mm 3. Ac- Tratamiento de la leucemia aguda
tualmente se incorporan técn icas genéticas (si hay alteraciones al diag- mieloblástica
nóstico) e inmunofenotípicas para detectar la presencia de enfermedad
mínima residual. Esta estrategia es especialmente importante en la va-
riedad LAM-M3 y las leucemias linfoblásticas, en las que la detección de Inducción con antraciclina y Ara-C. No se precisa neuroprofilaxis, ex-
enfermedad mínima residua l ha demostrado tener importancia pronósti- cepto en variantes M4 y M5.
ca y conlleva decisiones en cuanto a una intensificación del tratamiento. Consolidación. Igual a la inducción o con Ara-e a altas dosis.
Intensificación:
Factores pronósticos desfavorables en la LAM son la edad avanzada LAM de buen pronóstico t(8;21) e inv(16) sin factores de mal
(> 60 años), mal estado general, leucocitosis al diagnóstico > 20.000/ pronóstico: Ara-e en altas dosis.
mm 3, variantes M0, M5, M6 y M7, alteraciones citogenéticas de mal LAM en grupo de riesgo citogenético de pronóstico desfa-
pronóstico, LAM secundarias y no alcanzar la remisión completa con el vorable: traspla nte alogénico de progenitores hematopoyé-
primer ciclo de inducción. ticos.
De ellas, las alteraciones citogenéticas son el factor pronóstico más im- En la LAM-M3, el trat amiento se basa en la combinación de ácido tran-
portante y el que mejor predice la respuesta al tratamiento. En base a sret inoico (ATRA) y qu imioterapia, con una duración tota l de dos años.
ellas se definen los grupos de riesgo: Debe hacerse monitorización molecular de enfermedad mínima resi-
Pronóstico favorable: t(l5;17), t(8;21), lnv(l6) o t(l6;16); cariotipo dual con PCR de PMURAR y, si hay persistencia o recidiva, se puede
normal con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva; cario- emplear trióxido de arsénico o trasplante autólogo de progenitores he-
tipo normal con mutación CEBPA positiva. matopoyéticos.
Pronóstico desfavorable: lnv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;l l ) o reordena-
miento del gen MLL diferente a la t(9;1 l ), alteraciones de displasia Tratamiento de la leucemia
(-5, 5q-, -7, l 7p-), y sobre todo el cariotipo complejo.
aguda linfoblástica
El resto de alteraciones tienen pronóstico intermedio.
Inducción. Se in icia con lo que se denomina quim ioterapia
En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos se estable- de inducción a la rem isión, cons istente en la asociación de
cen dos grupos de riesgo estándar y alto riesgo (Tabla 4). vincristina, p red nisona, L-asparaginasa, antraciclinas y ciclo-
fosfamida.
Consolidación. Tras alcanzar la rem isión completa, se real iza conso-
Factor Favorable Desfavorable lidación con metotrexato, Ara-e y otros fármacos.
Leucocitos < 25-30.000/mm 3 > 30.000/mm 3 LAL-B El tratamiento de elección para leucemias es la " qui-
> 100.000/mm3 LAL-T mioterapia"
Infiltración SNC No Sí
Citogenética Hiperploidía > 50 Hipoploidía, t(9;22),
t(l2;21) del 9p cariotipo complejo, t(4;11),
Mantenimiento. Posteriormente se precisa un tratamiento de man-
MLL, t (l ;19), -7/+8, t(8;14)
tenimiento, que consiste en la asociación de 6-mercaptopurina y
Respuesta al Rápida (blastos Lenta (blastos > 10%) metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona durante un
tratamiento < 5-10%) total de dos años.
en el día +14
Otros aspectos. Siempre se debe hacer neuroprofilaxis junto con
inducción
cada ciclo de quimioterapia, ya que sin ella se produce recidiva me-
Enfermedad Negativa después Positiva t ras la inducción
níngea hasta en el 50% de los casos, al persistir las células leucémicas
residual mínima de la inducción o en cua lquier punto
dentro del sistema nervioso por la dificultad de la quimioterapia para
y consolidación posterior
atravesar la barrera hematoencefálica. Realizando neuroprofilaxis, el
Tabla 4. Criterios pronósticos de la LAL porcentaje de recid ivas meníngeas baja hasta el 3%. La neuroprofi-
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3. ª edición
laxis se realiza con qu imioterapia intratecal con metotrexato, Ara-C y En los casos de alto riesgo [especialmente en la LAL cromosoma Phila-
esteroides. delphia o t(9;22) positiva] en los que se pueda real izar, está indicado el
trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
En la LAL Philadelphia positiva [t(9;22)+], se debe asociar al tratamiento el
imatinib u otros inhibidores de tirosina cinasa, ya que mejoran la respues- En la Figura 3 se resume toda la información sobre los tipos de leucemia
ta y la supervivencia de estos pacientes. que se han tratado en este capítulo.
- 1
'
Celulas tumorales:
hnfocotos
Celulas tumorales:
granuloc,tos
-
j leucemias crónicas
I j
Típica de ancianos Hallazgos típicos: cromosoma Ph 't(9, 22), ,l. FA
Asintomática (a veces da clínica de ID humoral) 80% se transforma en leucemia aguda (LMA
Relación con autoinmunidad (síndrome de Evans: sobretodo)
Ac. calientes que destruyen hematfes y plaquetas) Tratamiento: TMO, imatinib
A veces se transforma en linfoma inmunoblástico
(síndrome de Richter)
Tratar sólo si da síntomas
!
leucemias agudas
" Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), gene- " El tratamiento es trasplante alogénico de P.H. en formas de mal
ralmente de peor pronóstico; y linfoides (LAL). pronóstico (efecto antileucémico del injerto) y QT en el resto. El
principal factor pronóstico es la respuesta al mismo.
" Su etiología es idiopática; un 10% de LAM son secundarias a QT
y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes como el " Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumo-
Down, Fanconi, implican riesgo superior. ral y formas secundarias.
" El mecanismo subyacente más frecuente es la translocación " No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t(l 5, 17) gen
cromosómica con activación de protooncogenes asociados PMURAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), me-
(véase la Tabla 2). jor que el trasplante (leucemia de buen pronóstico). Es conve-
niente recordar su asociación con CID.
" En el hemograma se observa la presencia de citopenias de célu-
las maduras (anemia, neutropenia, trombopenia). " Las leucemias monocíticas M4, MS y linfoides son muy invasi-
vas. M4 y MS infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado,
" ¡CUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, timo (LALT) y testículos. Todas pueden invadir SNC, de ahí la
desde leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas). neuroprofilaxis desde el inicio del tratamiento.
12 · Leucemias agudas
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Hematología 1 12
Un joven de 18 años ingresa por dificultad respiratoria secun-
Casos clínicos daria a derrame pleural masivo. La radiografía de tórax pone de
manifiesto una masa en el mediastino anterior. La citología del
Mujer de 15 años que consulta por astenia y fiebre. En la explora- líquido pleural muestra linfocitos pequeños con núcleos lobu-
ción presenta palidez de piel y mucosas, hematomas generaliza- lados y coexpresión de CD4 Y CDS. ¿Cuál es el diagnóstico más
dos y hepatoesplenomegalia moderada. En sangre periférica se probable?
observa leucocitosis con 10% de blastos y en médula ósea 40%
de blastos, 7% de ellos mieloperoxidasa positivos. La identifica- 1) Tumor germinal (seminoma) mediastínico con afectación pleu-
ción de los antígenos proteicos con anticuerpos monoclonales ral.
demuestra que los blastos son CD34, CD33 y CDl 3 positivos, 2) Timoma maligno.
CDl 5 negativos. El diagnóstico será leucemia: 3) Tuberculosis pleural con afectación ganglionar secundaria.
4) linfoma linfoblástico.
1) Aguda mieloblástica M0.
2) Aguda mieloblástica M 1.
3) Aguda linfoblástica.
4) Mieloide crónica en transformación.
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... Hematología
Linfoma de Hodgkin
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Hematología 1 13
presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CDl 5 y CD30, 13.2. Diseminación del linfoma
situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas clásicas.
de Hodgkin
Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente en
estadios localizados I y 11. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento La forma habitual de diseminación es por vía linfática, de forma que se
lento y frecuentemente tiene recidiva local. extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas
vecinas, y de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de disemina-
Linfoma de Hodgkin clásico ción por contigüidad es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo
diferencia del resto de linfomas.
En la forma clásica se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura 2):
Predominio linfocítico. Entre el 5% y el 15% de los casos. Es el de Además de la vía linfática, la enfermedad puede diseminarse también por
mejor pronóstico y generalmente afecta a personas de edad media. contigüidad a órganos o estructuras vecinas y más raramente por vía he-
Histológicamente se caracteriza por células tumorales de Reed-Ster- matógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmo-
nberg y de Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfo- nares múltiples).
citos pequeños reactivos. No se suele acompañar de síntomas By se
presenta en estadios localizados.
Esclerosis nodular. Constituye la variedad histológica más fre- 13.3. Estadificación
cuente (del 40 al 75% de los casos), y es la segunda en mejor
pronóstico tras la de predominio linfocítico. Se caracteriza por la
presencia de bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Son Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds.
típicas de esta variedad histológica las células !acunares. Es pro-
pio de mujeres jóvenes, con frecuencia afecta al mediastino y se Véanse Tabla 1 y Figura 3.
acompaña de prurito.
Celularidad mixta. Entre el 20% y el 40% de los casos. Como su Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya respectivamente
nombre indica, existen proporciones similares de células reactivas ausencia o presencia de síntomas B.
inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de
Reed-Sternberg o de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece Se denominan síntomas B a presencia de fiebre tumoral, sudoración noc-
sobre todo en personas de edad media, frecuentemente con sínto- turna y pérdida de peso inexplicada superior al 10% del peso previo en
mas sistémicos y con enfermedad extendida. los seis últimos meses. El prurito, que con frecuencia acompaña a los sín-
Depleción linfocítica. Del 5 al 15% de los casos. Es la variedad de tomas B, por sí solo no se considera un síntoma B.
peor pronóstico. Se caracteriza por presencia de abundantes células
neoplásicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin y escasos linfocitos pe- El sufijo X implica enfermedad voluminosa o Bu/ky (masa mayor de 1Ocm o
queños reactivos acompañantes. Se suele acompañar de síntomas B, masa mediastínica que ocupe más de un tercio del diámetro intratorácico).
diseminación y edad avanzada.
Se consideran áreas linfáticas: anillo de Waldeyer, cervical-supraclavicular-
Las variantes 1 y 2 reciben también el nombre de histologías favorables, occipital y preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar, mediastíni-
por su buen pronóstico, y las variantes 3 y 4, histologías desfavorables por ca, epitroclear, paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femora l, poplí-
su mal pronóstico tea, y finalmente, el bazo.
Predominio linfocítico
Infiltrado linfocítico difuso
de Reed-Sternberg
Célula lacunar
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IIE Un órgano o localización extralinfática (afectación Pueden existir síntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumo-
localizada), más una o más áreas ganglionares al mismo ral, sudoración nocturna y pérdida de peso superior al 10%). El prurito es
lado del diafragma
otro síntoma típico de esta enfermedad.
111 Áreas ganglionares a ambos lados del diafragma
1111 Limitado a abdomen superior (ganglios portales, celíacos, Existe afectación esplénica en el 30% de los casos y hepática en el 5%,
esplénicos y bazo) siempre con afectación esplénica previa.
Afectación de ganglios abdominales inferiores
1112
(paraaórticos, ilíacos, inguinales, mesentéricos), con o sin
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien-
afectación de abdomen superior
cia celular, pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas
IIIE Un órgano o localización extralinfática (afectación (hongos, Pneumocystis, Toxop/asma) antes de iniciar tratamiento. Es una
localizada), más afectación de áreas ganglionares a ambos
excepción el Herpes Zoster que sí aparece con mucha frecuencia tanto en
lados del diafragma
pacientes tratados como no tratados.
111S Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares
a ambos lados del diafragma
Inmunodeficiencias:
· Celular: LH, tricoleucemia.
· Humoral: LLC, MM.
13 · Linfoma de Hodgkin
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Hematología 1 13
Otro esquema utilizado con buenos resultados es la quimioterapia tipo
El LH es invisible en el hemograma. No leucemiza.
BEACOPP (bloemicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristi-
A más avanzado, mayor linfopenia (merman los lin-
focitos sanos). A diferencia del LNH (sobre todo bajo na, procarbacina, prednisona). Es más tóxico que el esquema ABVD, por lo
grado): a más avanzado, mayor linfocitosis. que en general se reserva para los pacientes con peor pronóst ico (véase
IPS en el Apartado 13.7).
La biopsia de médula ósea se realiza casi siempre, exceptuando los esta- Se denomina gran masa tumoral o enfermedad voluminosa o masa Bulky
dios muy precoces. a la presencia de una masa de más de 1O cm de diámetro, o la aparición
en la radiografía de tórax de una masa que ocupe más de un tercio del
La laparotomía de estadificación se realizaba antiguamente con gran fre- diámetro de la radiografía. En este caso se debe completar el tratamiento
cuencia. En la actualidad, no está indicada. con radioterapia de campo afectado sobre la masa.
Tratamiento de recidivas
13.6. Tratamiento
Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de
progenitores hematopoyéticos de sangre periférica.
Tratamiento de estadios limitados (IA y IIA).
En la Tabla 2 aparece un resumen de los tratamientos que se han des-
En la actualidad el estándar es el tratamiento combinado con 4 ciclos de crito.
quimioterapia con esquema tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblas-
tina, dacarbacina) más radioterapia de campo afectado en una dosis total
de 20 a 30 Gy. Estadios limitados IA y IIA ABVD x 4 + RT campo afectado
(sin síntomas B ni masa Bulky)
Clásicamente se realizaban tratamientos con radioterapia sola en campos ABVDx6-8
ampliados (Figura 5) que irradiaban todas las estructuras linfáticas afec- RT campo afectado sobre masa
tadas, pero esta práctica se ha abandonado por su gran toxicidad. Bulky BEACOPP segunda opción,
sobretodo
en pacientes de mal pronóstico
(IPS > 4) (régimen con > toxicidad)
PoliQT intensiva + autotrasplante
Recaídas
de médula ósea
Tabla 2 . Tratamiento del linfoma de Hodgkin
Esplénica
En general existe un 1% de posibilidades de desarrollar leucemia aguda
mieloblástica o síndromes mielodisplásicos tras una media de 5 años des-
Ganglionar subtotal (espalda) Ganglionar total
pués de radioterapia o quimioterapia. Otros tumores que pueden apare-
Figura 5. Radioterapia en campos ampliados cer son otros linfomas y tumores de mama tras radioterapia.
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
El IPS divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de ries- Prurito pertinaz.
go según su supervivencia esperada: Masa voluminosa o Bulky.
Bajo riesgo: puntuación O, 1. Aume nto de la VSG.
Riesgo intermedio: puntuación 2,3. Lesión E (extranodal).
Alto riesgo: puntuación mayor o igual a 4 (4-7). de tres o más áreas ganglionares.
Otros factores desfavorables generales son: En los últimos años la PET realizada al final del tratamiento parece tener
Histologías de celularidad mixta y depleción linfocitaria. implicación pronóstica. Predice remisión prolongada si es negativa. Mucho
Síntomas B. más discutido es el valor de la PET realizada a la mitad del tratamiento.
" Presentan marcadores CDl 5 y CD30 o Ki-1. " Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y
reactivas. Síntomas avanzados al diagnóstico.
" Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáticas)
en personas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y sínto- " Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor
mas B (pérdida de peso, sudoración profusa, fiebre tumoral). (Tabla 1) con la Figura 3.
" Característico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad " Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia
(a diferencia de LNH). de leucemias) si no hay buena respuesta o en recidivas.
13 · Linfoma de Hodgkin
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HematoJogía
Linfoma no Hodgkin
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o
-
Zona interfolicular
Progenitor linfoide B Neoplasias linfoides B Te¡,do linfoide peroferoco
maduras de origen Tomo
. ganglio, bazo, mucosa, piel, etc.
Célula B Naive
JO
precentrogerminal:
Célula pre-8 Linfoma del manto Leucem,a/lonfoma lonfoblastoco T Leucemias y linfoma s T y NK maduros
Célula Binmadura
AG
Zona folicular Timocito
(g CélulasNK
Neoplasias linfoides B
Neoplasias de precursores B
Leucemia/linfoma linfoblástico B
© maduras de origen
centrogerminal:
Linfoma folicular
Progenitor linfoide T;
Protimocito
(g Linfocito T yo
Centroblasto
º
CD4+CDS+
! AG
Linfoma/leucemia
de Burkitt
Linfoma B difuso
a~
NaiveCD~
Memoria
CDS+
@ de célula grande
Linfoma de Hodgkin
Zona perifolicular
CDS+ -o--------.... o Efector
~o
Centrocito CDS+
Neoplasias linfoides B AG
/\ maduras de origen
poscentrogerminal:
Linfoma de zona
A ------
CD4+-'V--------....
o
Memoria
CD4+
C>
Célula plasmática
o
Célula B
marginal y MALT
Linfoma
linfoplasmocitoide
LLC-8
. CD4
Na1ve +
Efector
CD4+
de memoria/
de zona Plasmocitoma
marginal Linfoma B difuso
(A) de célula grande (B)
Figura 1 (A) Estadios madurativos linfoides B; relación con síndromes linfoproliferativos (B) Estadios madurativos linfoides T; relación
con síndromes linfoproliferativos
14 · Linfoma no Hodgkin
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Hematología 1 14
14.4. Clínica
Figura 5. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30 Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos subti-
pos histológicos determ inados de !infamas (que luego se desarrollarán),
En resumen, los linfomas indolentes más importantes son: la clín ica de subtipos histológicos de la m isma agresividad es bastante
Linfomas B: parecida entre sí.
Leucemia linfática crónica B.
Linfomas de origen marginal (esplénico, ganglionar y asociado
a mucosas o MALT). L. Hodgkin
Linfoma folicular. Enfermedad localizada
Tricoleucemia.
Síntomas B
Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldens-
Mediastino
tréim.
Retroperitoneo-mesenterio
LinfomasT: MO
Expansiones crónicas de linfocitos granulares o citotóxicos: Enfermedad extralinfática
Leucemia linfocítica de células T grandes granulares.
Leucemia
Linfoproliferativo crónico de células NK.
Para proteína
Micosis fungoide (linfoma cutáneo). Tabla 1. Características del linfoma de Hodgkin y LNH
Los linfomas agresivos más importantes son: Clínica general de los linfomas
Linfomas B: de baja agresividad o indolentes
Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras B).
Leucemia prolinfocítica (muy infrecuente).
Linfoma del manto. Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante pare-
Linfoma B difuso de célula grande. cido al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las cé-
Linfoma de Burkitt. lulas recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula
Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso de ósea, de ahí que el linfoma suele estar diseminado (adenopatías periféri-
célula grande y linfoma de Burkitt. cas, expresión leucémica, esplenomega lia) en el momento del diagnósti-
co. Ya que se trata de !infamas de lenta reduplicación (baja agresividad),
LinfomasT: el tumor tiene un crecim iento lento e historia clínica prolongada con es-
Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras T). casez de síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida
En general todos los linfoproliferativos T de células maduras ex- de peso y fiebre) son infrecuentes y deben hacer pensar en una transfor-
cepto la micosis fungoide. mación a formas agresivas.
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Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene un pronóstico Algunos de ellos, sin embargo, tiene mal pronóstico a largo plazo por
de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos sensible a la la alta frecuencia de recaída: linfoma del manto, leucemia/linfoma T del
quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la remisión completa. Pue- adulto, linfomas T periféricos, linfoma T angioinmunoblástico, linfoma T
den progresar a formas agresivas. hepatoesplénico.
La micosis fungoide es un linfoma T de localización cutánea. Con el tiempo Linfomas indolentes O de baja agresividad
evoluciona a su forma leucémica, que se denomina síndrome de Sezary.
En pacientes asintomáticos y en estadios no avanzados, una opción es la
Clínica general de los linfomas actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan síntomas.
de alta agresividad
En estadios localizados, puede plantearse radioterapia local con o sin qui-
mioterapia.
Dado que son tumores de rápida proliferación, los pacientes presentan
historias de corta evolución y gran sintomatología general (síntomas B). Cuando se decide iniciar tratamiento en estadios avanzados, este suele
Se pueden presentar con síntomas dolorosos u obstructivos (por ej., sín- ser a base de quimioterapia, ya sea en monoterapia o en combinaciones.
drome de vena cava superior por afectación mediastínica masiva). Asi- El tratamiento tradicional de los linfomas de baja agresividad ha sido el
mismo, el crecimiento de las adenopatías y las megalias es muy rápido. clorambucilo o quimioterapias poco agresivas, asociadas generalmente a
Además es bastante frecuente la diseminación extralinfática. esteroides. En la actualidad, se realizan tratamientos con poliquimiotera-
pia, siempre asociados en los procesos de estirpe Bcon el anticuerpo mo-
Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los lin- noclonal anti-CD20 o rituximab, que ha mejorado las respuestas frente a
fomas B agresivos: la quimioterapia sola en todos los subtipos de linfoma. Los protocolos de
Linfoma del manto: frecuente afectación intestinal (poliposis linfo- quimioterapia más usados son el CHOP, COP o CVP, y aquellos basados
matoide). en fludarabina (FC, FCM). El anticuerpo monoclonal anti-CD52 se utiliza
Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del sobre todo en LLC-B. La cladribina es el tratamiento de primera línea en
SNC y mediastínica (Figura 6). la tricoleucemia. Los linfomas gástricos tipo MALT estadio IE, asociados a
Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuroperi- infección por Helicobacter pylori, responden a la erradicación del germen.
cárdicos.
Linfomas agresivos
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Hematología 1 14
linfoma, ya que se observa también en otros linfomas de alta ag resividad). ción de la orina y administrac ión de alopurinol, para evitar la nefropatía
Se caracteriza por reordenam iento c-myc o t(8; 14). por ácido úrico.
Existen tres formas clínicoepidemiológicas: Se trata con reg ímenes de qu imioterapia intensiva en combinación con
Variedad africana o endémica. Con gra n relac ión con el virus de anti-CD20 (rit uximab), con muy buena respuesta y supervivencias de has-
Epstein-Barr, con frecuenc ia t umores extra nodales, frecuentement e ta el 80%.
en la mandíbula y también en vísceras abdom inales (sobre todo, ri-
ñón, ovarios y ret roperitoneo) y meninges.
Variedad no endémica u occidental. Ti ene menos re lación con el 14.7. Leucemia/linfoma de célula T
vi rus EBV, con escasa frecuencia tiene participación mand ibula r y, sin
embargo, es frecue nte la afectación de vísceras abdom ina les.
del adulto
Variedad epidémica asociada al SIDA. Es simi lar a la varia nte no
endém ica u occidental. Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endémico en
Japón y Ca ribe.
El li nfoma de Bu rkitt es la forma más agresiva de linfoma, teniendo un
tiempo de duplicación tumoral in vivo inferior a tres días. Por este motivo, Hay que recordar que es el linfoma más agresivo, tras el linfoma de Burkitt,
la resp uesta a la qui mioterapia suele produci r gran destrucción celular, y que presenta con frecuencia hiperca lcem ia y lesiones óseas (de forma
con el consig uiente síndrome de lisis t umoral. Para evita r dicha situación, sim ilar al mieloma múlti ple). En el tratam iento se ha empleado zidovudi-
se aconseja hidratación importante previa a la quimioterapia, alcaliniza- na con interferón.
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Hematalogía
Epidemiología
La incidencia de mieloma múltiple aumenta con la edad siendo la media-
na de edad en el momento del diagnóstico 68 años. Afecta más a varones
que a mujeres y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blan-
ca. Representa un 1% de todos los cánceres y un 13% de las neoplasias
hematológicas. Su etiología es desconocida.
Patogenia y clínica
Del 20 al 30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su diag-
nóstico es casual, al encontrarse una ve locidad de sedimentación globu-
lar elevada, anemia leve o la presencia de una paraproteína en la sangre.
En algunos casos, el mieloma no progresa con el paso del tiempo, deno- Figura 1 Mieloma múltiple. Lesiones osteolíticas en cráneo
minándose entonces mieloma indolente o quiescente.
Enfermedad ósea. Se debe a la aparición lesiones osteolíticas. Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad
La osteó li sis se produce como consecuenc ia de la pro liferación humoral, disminución de la concentración de inmunoglobulinas
de células tumora les y de la destrucción de l hueso por pa rte de normales y tratamiento con corticoides y agentes quimioterápicos,
los osteoclastos activados por la acción de factores estimulan- aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por gér-
tes de los osteoclastos segregados por las propias cé lulas tu- menes encapsulados, fundamentalmente neumonía y pielonefritis
mora les. siendo los patógenos habituales: Streptococcus pneumoniae, Staphi-
El dolor óseo es el síntoma más frecuente del mieloma múltiple lococcus aureus y Klebsiel/a pneumoniae en los pulmones y Escheri-
(aparece en el 70% de los pacientes). Se manifiesta como dolores de chia coli y otros gramnegativos en el riñón.
espalda y costillas que empeoran con los movim ientos (a diferencia Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende funda-
de los dolores de las metástasis de tumor sólido que duelen por la mentalmente de:
noche). Ante un dolor localizado y persistente en un paciente con La hipercalcemia: produce hipercalciuria y diuresis osmótica
mieloma hay que sospechar una fractura patológica. que conduce a una depleción de volumen y a un fallo renal pre-
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Estudios en orina:
Detección del componente monoclonal mediante electrofore-
Hay dos fo rmas de hiperviscosidad sanguínea:
sis en orina de 24 horas.
Sérica: t pa raproteína (enfermedad de Wa ldes-
trom): diátesis hemorrágica. Tto: plasmaféresis. Detección de cadenas ligeras, lo que recibe el nombre de pro-
Celular: t eritrocitos (policitemia vera): diátesis teinuria de Bence-Jones. Se rea liza mediante electroforesis.
trombótica. Tto: anticoagulac ión. Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.
Bioquímica sérica
Plasmocitomas extramedulares. Son masas tumorales que apare-
cen fuera de la médula ósea, y son especialmente frecuentes en el Puede existir asimismo hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de la
tejido linfoide ORL. Es de destacar que en el mieloma no suele haber viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la ~2-
adenopatías ni otras organomegalias. microglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de
mieloma (dicha proteína no es patognomónica del mieloma múltiple, apare-
Pruebas complementarias ciendo también en otras neoplasias del sistema linfático tales como linfomas,
e incluso en procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el SIDA).
Hemograma y frotis de sangre periférica
Estudio radiológico
Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia nor-
mocítica normocrómica con una gran elevación de la velocidad de sedi- Serie ósea: en el estudio de las lesiones óseas del mieloma, es fun-
mentación globular (hay que recordar que, en personas ancianas, anemia damental la realización de radiografías.
y velocidad de sedimentación elevada también puede significar arteritis Gammagrafía ósea: tiene menos utilidad, a consecuencia de la su-
de células gigantes). presión de la formación osteoblástica de hueso nuevo asociada a
mieloma, que impide la captación de isótopos por el hueso.
En fases avanzadas, como consecuencia de la mieloptisis, se produce Resonancia magnética nuclear: es un método sensible para com-
leucopenia y trombopenia, y además aparecen células plasmáticas en la probar si existe compresión medular o de raíces nerviosas en pacien-
sangre periférica (leucemia de células plasmáticas). tes con síndromes dolorosos.
Se considera diagnóstico de mieloma cuando se reú ne el criterio a) Pico monoclonal sérico superior a 2 g/dl si es lgA
o el criterio b) con criterios menores, cuando existe aisladamente el Proteinuria de cadenas ligeras superior a 1 gal día
criterio c) o cuando se reúnen criterios menores entre sí. Criterios Celularidad plasmática en médula ósea entre el 10%
Criterios de Kyle (Tabla 1). menores yel 30%
De empleo más sencillo. Se exige presencia de más de 10% de cé- 2 Pico monoclonal inferior al considerado como criterio
lulas plasmáticas en médula ósea o demostración de plasmocitoma mayor
más uno de los siguientes: 3 Lesiones osteolíticas radiológicas
Componente M en suero: lgG > 3 g/dl, lgA > 2 g/dl. 4 Disminución de inmunoglobuli nas normales
Cadenas ligeras en orina >1 g/24 h.
Criterios de Kyle
Lesiones osteolíticas.
Más de 10% de células plasmáticas en médula ósea
Además de los parámetros dependientes de la masa tumoral y la insufi- 2 Demostración de plasmocitoma
ciencia renal son factores de mal pronóstico la edad superior a 60 años, 3 Componente M en suero: lgG > 3 g/dl, lgA > 2 g/dl
el mal estado general, falta de respuesta terapéutica, elevado índice mi-
Cadenas ligeras en orina > 1 g/24 h
tótico tumoral, hipoalbuminemia y alteraciones citogenéticas complejas
o del cromosoma 13. Lesiones osteol íticas
Tabla 1. Criterios diagnósticos de mieloma múltiple
Estadificación
Estadios del mieloma según Durie-Salmon (Tabla 2).
Tratamiento
En fases iniciales, cuando el paciente no presenta sintomatología,
no es imprescindible el tratamiento, ya que este no prolonga la su-
- Condiciones
Pacientes menores de 70 años: la inducción se realiza con poliqui- Tabla 2. Estadios del mieloma según Durie-Salmon
mioterapia tipo bortezomib (un inhibidor del proteasoma) más
dexametasona en dosis altas, talidom ida más dexametasona, o
ieloma
lenalidomida más dexametasona, para pasar a la fase de consoli-
dación con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
Las reacciones adversas de estos fármacos pueden condicionar
el esquema de tratamiento, las más conocidas son: ta lidomida
produce trombosis y neuropatía periférica, lenalidomida trom-
bosis y citopenias, las complicaciones más frecuentes asociadas
al bortezomib son la neuropatía periférica y la diarrea. Es nece-
sario instaurar tratamiento profilático con AAS o HBPM debido
al riesgo trombótico inducido por talidomida y lenalidomida. Figura 2. Regla mnemotécnica
elfalán
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" Hay que pensar en mieloma ante una analítica de un varón de " El mieloma en estadio asintomático (= LLC) o en estadio quies-
edad avanzada con anemia con i VSG (Dd. arteritis de células cente no se trata. El tratamiento ideal es el trasplante autólogo.
gigantes), fenómeno de "rouleaux'; hipercalcemia, pico mono- Si no es posible (> 70 años), se da melfalán.
clonal o hipergammaglobulinemia.
" Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recuerda
" No obstante, ante un paciente con paraproteína o pico mono- la 132-microglobulina como indicador de la masa tumoral.
clonal aislado, lo más frecuente es la gammapatía monoclonal
de significado incierto (plasmocitosis < 10%), que no se trata. " Hay que pensar en enfermedad de Waldenstrom ante un tumor
linfoplasmocitario con infiltración medular ~ 10%, secretor de
" En el mieloma, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el do- lgM (pentamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del
lor óseo (osteólisis en huesos hematopoyéticos, recuerda las 3 mieloma, causa adenopatías y esplenomegalia. El tratamiento
"C": cráneo, costillas, columna). ¡¡No sirve la gammagrafía para es la cladribina, si hay síntomas.
localizar el mieloma!! Hay que hacer Rx.
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dario a hipertensión pulmonar, y osteoporosis vertebral. ¿Cuál Su sospecha diagnóstica principal es:
sería su propuesta?
1) Amiloidosis.
1) Solicitar un proteinograma y una serie ósea para completar el 2) Hipogammaglobulinemia policlonal.
estudio. 3) Mieloma de Bence-Jones.
2) Solicitar una biopsia de arteria temporal e iniciar tratamiento 4) Enfermedad de cadenas pesadas.
con esteroides.
3) Solicitar una citología de esputo y un estudio de sangre oculta
en heces. Indique cuál de las siguientes afirmaciones es INCORRECTA, en
4) Remitir al enfermo a un Servicio de Nefrología. relación con un paciente asintomático que reúne los criterios de
una gammapatía monoclonal de significado incierto:
Una mujer de 62 años consulta por dolores óseos, fundamen- 1) La plasmocitosis medular es inferior al 10%.
talmente en la espalda. En el hemograma se detecta anemia 2) Puede asociarse con un síndrome nefrótico por amiloidosis AL.
normocítica. La VSG es normal y la electroforesis de proteínas 3) El índice de timidina tritiada es inferior al 1%.
muestra hipogammaglobulinemia severa, pero no componente 4) La incidencia aumenta con la edad.
monoclonal. En el estudio morfológico de la médula ósea, se de-
tecta un 4S% de células plasmáticas. La función renal está altera-
da y el paciente no refiere otra sintomatología.
of the cells were plasma cells, which were kappa high chain-
Case Study restricted. Which of the following is your final diagnosis?
A 65-year-old man was admitted to hospital because of heart 1) Plasma-cell myeloma with AL amyloidosis involving the heart
and renal failure. ECG revealed low-voltage QRS complexes and kidneys.
and T-wave abnormalities. Laboratory evaluation revealed 2) Monoclonal gammopathy of undetermined significance.
decreased serum immunoglobulin level and elevated free ka- 3) Waldenstrom's disease.
ppa light-chain levels. A skeletal survey revealed generalized 4) Smoldering myeloma.
osteopenia. According to a bone marrow aspirate count, 1So/o
Hemostasia. Generalidades
PFA 100
1 1 l "J Interesa entender la fisiología (COL-EPI/COL-ADP)
básica y las principales pruebas
ENARM de laboratorio.
\
Trifusal, dipiridamol
!
ADP
:¡l~ ~; ~:
Anti-llb/llla Lamifibán
Tirofibán
l
Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emi- Clopidogrel - Eptifibatida
ten múltiples pseudópodos, y al mismo tiempo reorganizan el ticlopidina
citoesqueleto celular.
Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través de la enzi-
ma ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2 (TxA2),
que a su vez induce a vasoconstricción y agregación plaquetaria.
"'I°'
prasugrel,
AMPf ~ ADP /
_ _ _,... GP llb/llla - - Fibrinógeno
/
GPlb
¡_
Agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a al-
FvW
guno de los agonistas que inician la activación (ADP, TxA2, trombina, AAS, trifusal
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Hemostasia secundaria (Figura 3) Además de estos factores de coagu lación, que son proteínas plasmáticas,
son necesarios fosfolípidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que
Llamada también plasmática, coagulación propiamente dicha. Su finali- actúa como puente entre ambos grupos.
dad es la formación de un coágulo estable de fibrina.
Existen varias vías de la coagulación:
Los factores de la coagulación se pueden subdividir en los siguientes gru- Vía intrínseca de la coagulación. Constituida por la activación se-
pos: cuencial de los facto res XII, XI, IX, VIII, X yV.
Factores dependientes de la vitamina K. Tienen síntesis hepática, Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencia l de pro-
actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la car- trombina tisular o factor 111, VII, X yV.
boxilación del ácido glutámico, imprescindible para reaccionar con
el calcio y con los fosfolípidos plaquetarios y tisulares. Son factores Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V, se produce pos-
dependientes de vitam ina K la protrombina o factor 11, VII, IX, X y las teriormente la activación de la protrombina o factor 11 en trombina, que
proteínas C y S. a su vez dará lugar a:
Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor 1, y los facto- Formación de fibrina a partir de fibrinógeno o factor l.
res V, VI II, XI y XIII. Además, activa la proteína C. Agregación plaquetaria y secreción de gránulos plaquetarios (es decir,
Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia primaria).
una superficie eléctricamente negativa). Constituyen los primeros Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.
pasos de la coagulación y son los factores XII, XI, quininógeno de Activación de la proteína C.
alto peso molecular y precalicreína. Activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).
FlHihii:Hiii
Factor tisular (111)
---~x1a
TP(Qulclc)
L1xa
.>e. i
---'-.-~VIII
....EJ.
Anticoagulantes ¡
Ar1ticoag. lúpico orales ·
e + e/ ··
Va+ FP3 + Calcio
__e~__i_~e-·--- TROMBINA (11~) ... .. ... ... ... .. ..... ......................... .... .. ... ... .
FIBRINÓGENO _ _ _ _ ¡______
T.trombina
Polímero fibrina
Xllla
t-PA, PC,XII
Estabiliza con enlaces cruzados
UK,SK
Ac. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)
PLASMINÓGENO - - - - - - PLASMINA
e PDF
o.2-antiplasmina · ··
o.2-macroglobulina
··· ······· ··· ·· ·· ·· ····· ·· ·· ·· ···· · 0
PAl-1 Test de le1s
de las euglobinas lnhibidores
16 · Hemostasia. Generalidades
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Hematología 1 16
Número de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombope-
Factores K dependientes: 11, VII, IX, X nia es la causa más frecuente de trastorno hemorrágico.
Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado
t iempo de lvy). El tiempo de hemorragia m ide la actividad de la
hemostasia primaria y, por tanto, se altera en enfermedades del
vaso sa nguíneo, t rom bopenias y enferm edades de la func ió n p la-
Sistema de la fibrinólisis q uetaria.
Test de funcionalismo plaquetario PFA 1OO. Sustituye al
Tiene como fina lidad la destrucción de la fibrina, dando lugar a los lla- ti empo de hemo rragia y valora el tiempo d e obt uració n (en se-
mados productos de degradación de la fi brina. Esta acción se real iza por g undos) de una ventana en p resencia d e colágeno-epinefrina
medio del plasminógeno activado a plasmina. y colágeno-ADP. (COL-EPI/COL-ADP). El PFA 100 COL-EPI pued e
est ar prolongado con el uso d e AAS, po r lo que es necesaria una
La activación del plasminógeno tiene lugar funda mentalmente por los correcta ana mnesis.
llamados activadores tisulares del plasminógeno (t-PA, de origen endo- La t rombopenia es la causa más frecuente de prolongación del tiem-
telial), y t ambién por otros factores como el factor XII activado, el sistema po de hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar la
de las quininas y la calicreína. enfermedad de Von Willebrand.
Tiempo de protrombina (una de sus variantes es el índice de Quick).
lnhibidores fisiológicos de la coagulación y fibrinólisis Mide la actividad en la coagulación extrínseca y sirve para el control
de la anticoagulación oral, ya que el primer factor que disminuye al
El más importante es la antitrombina 111 (AT-III), que produce una inhibi- actuar los anticoagulantes orales es el factor VII.
ción de la t rombina, actividad que se acelera por la acción de la hepari- Tiempo de tromboplastina parcial activada (tiempo de cefalina-
na o de sustancias heparinoides de las células endoteliales. Como otros kaolin). Mide la actividad de la coagulación intrínseca y sirve para
factores inhibidores de la coagulación están: la proteína C, proteína S y el monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
inhibidor de la vía del factor tisular. La proteína C se une a la proteína S y Tiempo de trombina. Mide la actividad del fibrinógeno.
produce una inactivación del factor Vy del facto r VIII, y además aumenta
la liberación del t-PA. Actualmente existe un modelo celular de coagulación por lo que lacas-
cada de coagulación solo nos sirve para la interpretación de las pruebas
de laboratorio.
TTPa
Vía
Intrínseca
iiliui•
VIII, IX, XII
Anticoagulantes
Heparina
Estudio de la función hemostásica
TP Extrínseca VII Warfarina
" Hemostasia primaria: interacción vaso lesionado y plaquetas. " Vía común: X, V, 11 y l. Prueba: TT. Valora el fibrinógeno.
Prueba: tiempo de hemorragia, lvy. Su alteración: sangrado en
piel y mucosas. " Fact ores vitamina K-dependientes: 11, VII, IX, X, proteína C y S.
" Hemostasia secundaria: coagulación. Su alteración: hemorragia " Fibrinólisis: plasminógeno activado por t-PA fundamentalmen-
tejidos blandos (hematoma psoas, hemartros ...). te. Da PDF.
" Vía intrínseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TTPa, cefalina (in- " lnhibidores de la coagulación: antitrombina 111, el más importan-
cide la heparina). te. También proteínas C y S.
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Hematología
Alteraciones plaquetarias
Se considera trombopenia a la disminución del número de plaquetas por La trombopenia puede ser producida por inhibición directa de la
debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas/mm 3. Disminuciones in- formación plaquetaria (etanol, tiacidas, estrógenos, quimioterapia)
feriores a 50.000 plaquetas/mm 3 facilitan el sangrado postraumático, y o por mecanismos autoinmunitarios. Las tiac idas son la causa más
por debajo de 20.000 plaquetas, se facilita la aparición del denominado frecuente de trombopenia por fármacos.
sangrado espontáneo. El tratamiento consiste en la suspensión del med icamento, y si la
trombopenia es grave, la admin istración de esteroides.
Etiopatogenia de la trombopenia Hiperconsumo plaquetario. Púrpura trombopénica trombótica, coa-
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndro-
Hipoproducción de plaquetas me hemolítico urémico, infecciones agudas.
( trombopenias centrales) (Tablas 1 y 2¡ Secuestro plaquetario.
Hiperesplenismo.
Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de la
médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR (trom-
bopenia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola congénita. Trombopenia Causa más frecuente de trastorno hemorrágico
Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias ,1, de la producción ,1, N. 0 megacariocitos
megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos. de plaquetas · Trombopoyesis ineficaz
Fármacos: etanol,
Disminución de supervivencia plaquetaria tiacidas, estrógenos, QT
(trombopenias periféricas) (Tablas 1 y 2¡ t Destrucción:
fármacos, VIH,
autoinmunitaria,
Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria normal esplenomegalia
es de alrededor de diez días). Fármacos, púrpura trombopénica idiopática, Symbol Consumo:
púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secundaria (sobre todo CID, PTT, SHU
en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), infección por VI H. Secuestro:
Púrpura trombopénica inducida por fármacos. Se produce una des- esplenomegalia
trucción periférica de plaquetas, que ocasiona un incremento en la Tabla 2. Etiología de las trombopenias
formación de las mismas mediante un aumento del número de me-
gaca riocitos. Trombocitopenia inmune primaria (TIP)
Es la trombopenia habitual encontrada en los adultos.
Como fármacos causantes de trombopenia se encuentran: heparina, Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen inmu-
etanol, quinidina, difenilhidantoína, sales de oro (estas dos últimas tie- nológico.
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Hematología 1 11
Formas clínicas que, tras esplenectomía, recidive la trombopenia, puede volver a admi-
nistrarse esteroides.
PTI aguda. Duración inferior a 6 meses. Suele ser una enfermedad in-
fantil, que afecta a ambos sexos y suele aparecer tras procesos víricos Como tercer paso, en el caso de que no exista buena respuesta a los dos
de vía respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos es el anteceden- primeros, se pueden administrar fármacos inmunosupresores como la ci-
te). La mayor parte de los casos tienen una recuperación espontánea clofosfamida, azatioprina, vincristina, ciclosporina, micofenolato, rituximab.
y existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia
y linfocitosis sanguínea. Habitualmente no precisan tratamiento. Otros tratamientos
PTI crónica. Duración superior a 6 meses. Es típica de adultos jóve-
nes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan Gammaglobulina intravenosa en dosis elevadas. Realiza un blo-
recuperación espontánea y suelen existir recidivas de la enfermedad. queo de los receptores de la fracción constante de inmunoglobulina
Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales G en los macrófagos esplénicos, con lo que la plaqueta no puede
como el lupus eritematoso sistémico o los linfomas. Sólo en el caso unirse al receptor macrofágico y no es destruida. Ya que la gammag-
de no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunoló- lobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es
gica debe recibir el nombre de idiopática. En el 65% de los casos hay duradero. Sin embargo, es el fármaco que consigue un aumento
asociación a Helicobacter pylori. plaquetario más rápidamente. Está indicado en hemorragias graves.
Danazol. Produce disminución de la destrucción plaquetaria, al dis-
Patogenia minuir la expresión de receptores de la fracción constante de la in-
munoglobulina Gen la membrana de los macrófagos.
Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo lgG sobre la membrana Plasmaféresis. Elimina los autoanticuerpos.
plaquetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales
como las glucoproteínas lb y llb/llla. La destrucción de las plaquetas ocu-
rre en los macrófagos esplénicos, como consecuencia de la presencia de
receptores para la fracción constante de lgG en la membrana de dichos Los esteroides son el tratamiento de elección
macrófagos esplénicos. Las pruebas para detección de ac. antiplaqueta-
rios tienen una sensibilidad del 49% al 66% y una especificidad del 78%
al 92%.
Púrpura trombopénica trombótica
Diagnóstico o síndrome de Moschcowitz (PTT)
Se basa en la demostración de trombopenia de origen inmunológico,
descartando otras causas posibles de trombopenia autoinmun itaria (en Se trata de una trombopenia de causa desconocida, que clínicamente
la actualidad, es importante siempre descartar la infección porVIH, ya que cursa con una característica péntada:
produce un cuadro clínico similar). 1. Trombopenia con sangrado.
2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en
Tratamiento la sangre periférica).
3. Fiebre.
Se inicia cuando existe sangrado activo independientemente del nú- 4. Afección neurológica transitoria y fluctuante.
mero de plaquetas, plaquetas< 15.000/mm3 sin sangrado. Entre 15.000- S. Disfunción renal.
30.000 plaquetas/mm 3, se valorará en función de la edad del paciente,
preferencias, ocupación laboral y comorbilidades asociadas. Otra indi- La enfermedad suele tener un comienzo brusco, y parecerse a la coagu-
cación de tratamiento es si > 30.000 plaquetas/mm 3 sin sangrado y el lación intravascular diseminada en etapas tardías. Es más frecuente en
paciente necesita terapia anticoagulante o antiagregación y previo a mujeres de edad media.
cirugías o parto.
La etiología puede ser idiopática por anticuerpos anti ADAMTS 13, o se-
El primer paso consiste en la administración de esteroides si la trombope- cundaria a otros trastornos, aunque existen casos con antecedentes de
nia es importante. Suelen administrarse a razón de 1 mg/kg de peso y día infección respiratoria alta, relación con fármacos anovulatorios, antibióti-
de prednisona, con lo que se produce una disminución de la fagocitosis cos, embarazo (síndrome HELLP, consistente en hemólisis, alteración de
por los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos. enzimas hepáticos, trombopenia y preeclampsia), lupus eritematoso sis-
A pesar de que se produce respuesta entre el 70% y el 90% de los casos, témico, ciclosporina y mitomicina.
un porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombo-
penia cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides. La patogenia se define por la existencia de anticuerpos contra la metalo-
proteasa cuya función es la ruptura del factorVon Willebrand en su forma
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe ad- primaria. En la forma hereditaria es debido al déficit de la enzima ADAMTS
ministrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consi- 13 y también se le conoce como Síndrome de Upshaw-Schulman.
guiente aparición de efectos secundarios, está justificada la realización
de esplenectomía como segundo paso en el tratamiento de la PTI. Por la Anatomía patológica
esplenectomía se produce eliminación del principal lugar de destrucción
plaquetaria y de síntesis de anticuerpos. Hasta el 80% de los pacientes Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier teji-
esplenectomizados tienen una mejoría de la trombopenia En caso de do, sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis).
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Para el diagnóstico, se utilizan biopsias de médula ósea, piel, encías o Existe adhesión plaquetaria con ristocetina, pero no agregación con ADP,
músculo. adrenalina o tromboxano.
Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80 o 90% de las Es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente.
ocasiones.
Se debe a anomalías cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sinte-
EI tratamiento de elección es la plasmaféresis con recambio plasmático, tizado en el endotelio y los megacariocitos, es una glucoproteína que
que por una parte elimina los grandes multímeros del factor vW, libera- circula en plasma ligada al factor VIII coagulante). En el laboratorio existe
dos por las células endoteliales, y por otra parte aporta factores inhibido- alteración de la adhesión plaqueta ria con ristocetina, pero que se corrige
res para la agregación plaquetaria. al administrar plasma normal.
Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenecto- Formas clínicas
mía, esteroides, antiagregantes plaquetarios, citostáticos, rituximab.
En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras cirugía o trau-
matismos, siendo característico un tiempo de sangría prolongado con
plaquetas normales, disminución de la concentración de factor Von Wi-
La plasmaferesis es el tratamiento de elección . llebrand y actividad reducida del factor VIII.
Congénitas.
Tipo l. Autosómica dominante. Es un defecto cuantitativo (dis-
minución de la cantidad de factor vW), que se suele asociar a
disminución del factor VIII.
17 .2. Trombocitopatías Tipo 11. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vW que fun-
ciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico
dominante.
Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria cuando el Tipo 111. Se trata de un trastorno mixto (cuantitativo y cualitativo),
tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de plaque- autosómico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma
tas es normal. Las trombocitopatías congénitas son trastornos infrecuen- más grave.
tes, y dentro de los trastornos adquiridos de la función plaquetaria, hay
que recordar la uremia. Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso
sistémico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos
Enfermedad de Bernard-Soulier o hipernefroma.
La expresión clínica más frecuente de esta enfermedad es el sangra-
También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un do ORL y las equimosis.
trastorno autosómico recesivo.
Tratamiento
Consiste en una alteración de las plaquetas para adherirse al endotelio
vascular, por ausencia de la glucoproteína lb, que es el receptor de la Crioprecipitados y en la forma 1, el fármaco denominado acetato de des-
membrana de la plaqueta para el factor vW. mopresina (DDAVP), que aumenta la liberación de factor vW. Este trata-
miento puede causar complicaciones t rombóticas en un subgrupo del
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaqueta- tipo II denominado lib.
ria con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de Von Willebrand,
no se corrige tras administrar plasma normal (ya que el problema está en Telangiectasia hemorrágica hereditaria
la plaqueta y no en el plasma).
( enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
Trombastenia o enfermedad de Glanzmann
Se trata de un trastorno autosómico dominante, consistente en una
Es un trastorno también autosómico recesivo con morfología plaqueta ria malformación vascular congénita, con vasos reducidos a un simple en-
normal, a diferencia de la enfermedad anterior. dotelio, sin soporte anatómico ni capacidad contráctil. Como conse-
cuencia, se producen dilataciones vasculares, telangiectasias y fístulas
Se trata de un fracaso de la agregación de una plaqueta con otra, por arteriovenosas, que sangran espontáneamente o tras traumatismo mí-
ausencia del complejo de membrana GPllb/GPllla, que es el receptor para nimo.
el fibrinógeno.
17 · Alteraciones plaquetarias
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Hematología 1 1J
Aparecen lesiones en la mucosa nasal, labios, encías, lengua, boca (a ve-
ces no visibles hasta la edad adulta (Figura 1), tracto gastrointestinal, ge-
nitourinario, traqueobronquial.
" Puede ser central o periférica (véase megacariocitos). " Tratamiento: plasmaféresis.
" Hay que recordar las tiazidas como primera causa farmacoló- " Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el número de pla-
gica de trombopenia. Otras sustancias que la provocan son el quetas es normal, hay que pensar en la enfermedad de Von Wi-
etanol, estrógenos, heparina ... llebrand, diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente.
" La púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) se define como una " Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones qui-
trombopenia autoinmunitaria periférica mediada por anticuer- rúrgicas, traumatismos. Alteración en la agregación plaquetaria
pos lgG contra receptores lb y llb/llla en bazo. Alteración de la con ristocetina que corrige al admistrar plasma. Tratamiento
hemostasia primaria (hemorragia en piel y mucosas). crioprecipitados (DDAVP en forma 1).
" Existen dos tipos: aguda (niños tras infección viral, autolimitada, " Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto
buen pronóstico) y crónica (mujeres de edad media con recidi- glucoproteína lb. No agrega con ristocetina sin corregir al aña-
vas). Hay que descartar procesos autoinmunitarios como LES, dir plasma.
linfomas y VIH.
" Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo
" Esplenomegalia es un dato en contra de PTI. en glucoproteínas llb/llla. No agregación con ADP, adrenalina
oTXA2.
" Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 30.000): corti-
coides~ esplenectomía ~ inmunosupresores. Para un aumen- " Síndrome de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrágica
to agudo de plaquetas (rápido y transitorio), se usa gammaglo- hereditaria. Malformación vascular congénita: vasos sin capaci-
bulina (casos graves y urgentes). dad contráctil. Hemorragia en región perioral, tractos respirato-
rio y digestivo.
" Síndrome de Moschcowitz o púrpura trombótica trombocito-
pénica (PTT): múltiples etiologías que llevan a la no degrada-
ción del FvW.
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17 · Alteraciones plaquetarias
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Hematología 11
Alteraciones de la coagulación
;
sangu1nea
Tratamiento
Los estados protrombóticos son
un tema muy significativo Consiste en la administración del factor deficitario en forma de concen-
y rentable.
trado liofilizado, del factor VIII, o factor VI II recombinante, preferiblemente.
Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente dentro de En situaciones de emergencia, si no se dispone del factor VIII, se puede
las carencias de los factores de coagulación. administrar concentrado de complejo de protrombina, o preferiblemen-
te, factor VII recombinante activado.
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene los
genes para la síntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de factor IX o El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor
enfermedad de Christmas que es cuatro veces menos frecuente que la he- VIII.
mofilia A, también está ligada al cromosoma X, a diferencia de la deficiencia
del resto de factores, que suelen ser trastornos autosómicos recesivos). En situaciones de emergencia se puede utilizar también ácido
E-aminocaproico o tranexámico o aprotinina que son antifibrinolíticos.
La gravedad clínica de la enfermedad es variable según familias, pero
constante en una familia dada. Se considera hemofilia leve cuando la ac- En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administra-
tividad en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5 al 25% de ción de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulación
lo normal, hemofilia moderada cuando se encuentra una concentración sanguínea).
del 1 al 5% y grave cuando la actividad es inferior al 1%. Dado que las
mujeres portadoras (al tener dos cromosomas X, uno de ellos afectado)
presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no presentan 18.2. Deficiencias de otros factores
sintomatología (hace falta un descenso al 25% para presentar síntomas).
de la coagulación
Clínica
No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos, excepto en
La clínica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros, la deficiencia congénita de fibrinógeno, que paradójicamente no ocasio-
(sobre todo en rodilla), hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras na hemorragias graves, salvo las que ocurren tras cirugía.
cirugía. La causa más frecuente de muerte es el sangrado por trauma era-
neoencefálico.
18.3. Trastornos congénitos
Diagnóstico
protrombóticos
En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplasti-
na parcial alargada con un tiempo de protrombina normal. El diagnóstico Casi todos ellos son autosómicos dominantes. Pueden ocasionarse pro-
se verifica con la dosificación del factor VIII. cesos protrombóticos primarios en las d isfibrinogenemias, deficiencia de
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HEMORRAGIA
i
1.0 Historia clínica Defecto hemostasia primaria:
(antecedentes personales · Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulacio\es · Hemorragia en el momento del traumatismo o intervención quirúrgica
medicoquirúrgicas) · Fácil control con medidas locales
Exploración física
Tiempo de hemorragia
(tiempo de lvy) o PFA 100
Normal
~
HTP o tumoral (hepatopatía)
t Destrucción o consumo:
CID
Feos. heparina
/
Sepsis
Prótesis valvulares
¡
Autoinmunitaria
/
Alargado
/
Alargado Normal
¡
i
¿Administración de heparina? j Valorar ingesta
de dicumarínicos
Factores de coagulación
/~
Disminución grave Normal
déficit de proteínas C y S)
Malformaciones fetales
A dosis altas se prolonga
leve (15-20% casos)
Osteoporosis
Trombosis paradójica
Hipoaldosteronismo
.l-F.vI11.-
.l-F.IX-+--
Hemofilia A
Hemofilia B
j ¡
Hepatopatía
elTTPA
Puede prolongarse el
CID grave
tiempo de protrombina
Además:
.l- Todos los factores de la coagulación
.l-ATIII
!
Además:
.l- Factores K dependientes 11,
t
.l- Fibrinógeno y PDF
VII, IX, X, proteínas C y S,
Antecedentes de:
y también de otros factores {V, XI)
Traumas obstétricos (desprendimiento prematuro de placenta,
Puede haber trombopenia
aborto diferido...)
por esplenomegalia secundaria
Metástasis tumoral
HTP
Infección diseminada sobre todo por gramnegativos
Leucemia promielocítica (M 3)
Síndrome de Kassabach Merrit
Diagnóstico
Trombosis en sitios inusuales: trombofilias heredita-
rias, HPN y SMPC. Extensión de sangre periférica. Como consecuencia de la forma-
ción de coágulos en la microcirculación, se produce una hemólisis
microangiopática (presencia de esquistocitos en sangre periférica).
Habría que sospechar un estado de trombofilia congénita en pacientes También se objetiva trombopenia.
jóvenes con trombosis, y más si existen antecedentes familiares o recu- Desde el punto de vista del laboratorio, se puede encontrar las
rrencia trombótica. siguientes alteraciones:
Trombopenia.
El tratamiento del episodio agudo tromboembólico es similar al de la po- Prolongación de los tiempos de hemorragia, protrombina,
blación general, manteniéndose anticoagulación indefinida en casos de tromboplastina parcial y trombina.
trombosis grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia Descenso del fibrinógeno y de todos los factores de la coagulación.
como el déficit de ATIII o estado homocigoto de factor, V Leyden. Disminución de la antitrombina 111 (que se consume en un in-
tento de frenar el exceso de coagulación).
Incremento de PDF (productos de degradación de la fibrina) y
dímero D.
Algunos casos típicos de trombofilias:
La coagulación intravascular diseminada suele ser un proceso
Paciente que no responde a heparina: déficit de an-
titrombina 111. agudo, aunque hay que recordar que, sobre todo en neoplasias,
Paciente con necrosis cutánea tras toma de anticoa- las manifestaciones clínicas pueden ser crónicas.
gulante oral : déficit de proteína C o S.
Tratamiento
Consiste en trastornos en los que se produce una activación excesiva de Una medida imprescindible es el tratamiento etiológico [Figura 1. (en
la coagulación sanguínea que ocasiona trombosis, consumo de plaque- página anterior].
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
" Tratamiento con factores recombinantes. No dar AAS. Emergen- " Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangio-
cias complejo de protrombina, ácido e-aminocaproico, tranexá- pática, alargamiento de todos los tiempos, descenso de fibrinó-
mico. geno y todos los factores de la coagulación y aumento de PDF
y dímero D.
" En las trombofilias, piensa en el factor V Leiden (resistencia a
proteína C activada) como trastorno más frecuente. " Múltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio .. . ). Las neo-
plasias dan CID crónica . Tratamiento etiológico (el más impor-
" El déficit de antitrombina 111 es el trastorno más peligroso. tante) y de soporte.
" Se sospechará ante historia familiar, trombosis en sitios usuales " Hay que recordar que, en la hepatopatía grave, la concentración
e inusuales, recurrencias. de factor VIII es normal (es de síntesis endotelial) a diferencia de
la CID (donde se consume).
1) Antitrombina 111.
Casos clínicos 2) Proteínas C y S.
3) Anomalía de protrombina.
Un sujeto de 40 años desarrolla una trombosis mesentérica sin 4) lnhibidor del plasminógeno.
ningún antecedente previo. De las siguientes investigaciones,
¿cuál NO le parece pertinente?
1) Metastatic cancer.
Case Study 2) Protein C deficiency.
3) Fv Leiden.
A 23-year-old woman was admitted to hospital because of un- 4) Prothrombin 20210 mutation.
provoked deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Her
father and her sister had a history of venous thromboembolism.
Which one of the following diagnoses is less likely?
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HematoJogía •
Terapia anticoagulante
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Manual CTO de Medicina y Cir!Jgía, 3.ª edición
Se puede utilizar en embarazadas a partir del tercer trimestre del em- cos anteriores tardan t iempo en revertir el efecto de los anti-vitamina K
barazo. (12-24 h), en situaciones de extrema urgencia se administran complejos
El fondaparinux es un análogo sintético de una única secuencia de protrombínicos (revierten el efecto en minutos).
pentasacáridos que "imita" interacción heparina-antitrombina. Una
vez que el complejo pentasacárido-antitrombina se une al factor Xa, Nuevos anticoagulantes orales
el pentasacárido se disocia del complejo antitrombina-Xa y puede
ser reutilizado. Se administra por vía subcutánea y puede ser usado Apixaban: inhibidor directo del factor Xa.
en caso de TIH como alternativa. No tiene antídoto por lo que si exis- Rivaroxaban: inhibidor directo del factor Xa.
te sangrado en el contexto de tratamiento con fondaparinux, hay Dabigatrán exilato: profármaco del dabigatrán, inhibidor de la trom-
que usar concentrados de factor VII recombinante. El factor VII activa bina (libre y unida al coágulo).
la coagulación de manera masiva puenteando al resto. Puesto que
no se dispone de un análogo específico, habrá que recurrir a activar-
la de manera masiva mediante el uso del factor VII. Fármacos
Potencian S/ ACC Inhiben S/ ACC
recomendados
19 · Terapia anticoagulante
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Hematología 1 19
" Demora en alcanzar efecto y desaparición del mismo tras sus-
Ideas clave / pensión (72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se adminis-
tra heparina y luego ACO.
" Heparina no fraccionada -intravenosas-: acción a través de AT-111.
Control: TTPa (entre 1,5-2,5). Vida media: aproximadamente 6 h. " Múltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor
de su metabolismo, -koncentración.
" Efecto secundario más frecuente hemorragia (peculiar: retro-
peritoneal), trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo " Efecto secundario más frecuente: hemorragia, necrosis cutánea,
tratamiento es análogos de heparina, inhibidores de trombina: malformaciones fetales.
lepirudina, argatroban).
" Antídoto: vitamina K y plasma.
" Antídoto: sulfato de protamina.
" AAS: inhibe la COX plaquetaria irreversible durante el tiempo de
" Heparina fraccionada o de bajo peso molecular -subcutánea-: vida plaquetario (10 días).
sólo anti-factor Xa. Menor hemorragia y efectos secundarios. No
precisa controles generalmente.
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. HematoJngia
Trasplante de progenitores
hemopoyéticos (TPH)
Genéticas
1nmunodeficienciascongénitas,granu1omatosiscrónica,síndro- 20.4. Preparación del paciente
me de Chediak-Higashi.
Enfermedades del hematíe: talasemia mayor, drepanocitosis.
Insuficiencias medulares congénitas: anemia aplásica congénita Excepto en algunos casos de inmunodeficiencia congénita grave, es pre-
o anemia de Fanconi, síndrome de Blackfan-Diamond o eritro- ciso realizar un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor para
blastopenia congénita, síndrome de Kostmann o agranulocito- evitar el rechazo del trasplante por parte del sistema inmunitario del re-
sis congénita. ceptor.
Enfermedades metabólicas de depósito.
Estos regímenes de acondicionamiento pueden ser:
El trasplante en estos casos debe ser alogénico. Mieloablativos. Eliminan las células hemopoyéticas del paciente y crean
Anemia aplásica adquirida. Debe hacerse alotrasplante. un espacio medular para los nuevos PH. Son más intensos y tóxicos.
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Hematología 1 20
No mieloablativos o de intensidad reducida. Se adm inistran inmu- circunstancias como la incidencia de enfermedad injerto contra huésped
nosupresores potentes y se produce una sustitución progresiva de las producen aumento del riesgo fundamentalmente de infecciones fúngicas.
células del receptor por las del donante. Se utilizan por su menor toxi-
cidad en pacientes por encima de los 50 años o con comorbilidades. En general se realiza qu imioprofilaxis:
Antibacteriana con antibióticos absorbibles, fundamentalmente
En los tratamientos de acondicionam iento mieloablativos se util izan fár- quinolonas, durante todo el periodo de neutropenia.
macos como el busulfan, la ciclofosfamida y el melfa lán en mielomas, y la Antifú ngica: frente a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con azo-
irradiación corporal total. les, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe realizar
durante todo el periodo de neutropenia y al menos dos meses postras-
Los regímenes no mieloablativos se basan entre otros fármacos en el uso plante en alo-TPH. Se debe prolongar en el tiempo en aquellos casos
de fludarabina. de alo-TPH con alto riesgo de enfermedad injerto contra huésped y en
todos mientras esta complicación esté activa, ya que aumenta grave-
Tras el acondicionamiento inmunosupresor, se realiza la infusión intra- mente el riego de infección fú ngica por Aspergillus y otros filamentosos.
venosa de los progenitores hemopoyéticos del donante, necesitándose Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de virus herpes. Al me-
entre 2 y 4 semanas para que estos comiencen a func ionar adecuada- nos un mes postrasplante.
mente; este tiempo puede reducirse con el uso de factores de crec imien- Frente a Pneumocystis. Con cotrimoxazol o pentamidina . Se rea liza
to granulocitario. de forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender
mientras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activo.
Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas que el re-
ceptor recibe para evitar el riesgo de enfermedad injerto contra hues-
Síndrome de hemorragia EICH crónica
ped postransfusiona l por prend imiento de los li nfocitos incluidos en la alveolar difusa (tóxica) · Ojo seco
transfusión en el paciente inmunodeprimido. Se debe irradiar la sangre y · Insuficiencia hepática
concentrados plaquetarios desde antes del TPH (normalmente el último · Exantema/cambios
esclerodermiformes
mes) y posteriormente durante un periodo prolongado. En trasplante au- · Afectación pulmonar
tólogo puede ser de seis meses a un año. En trasplante alogénico se debe
mantener mientras exista tratamiento inmunosupresor; después no hay Neumonía
consenso y en ocasiones se mantiene indefinidamente. porCMV
Se deben real izar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra su-
perior a 20.000/mm 3 y de hematíes para mantener el hematocrito por
encima del 25%. Las transfusiones de granulocitos están en desuso ac-
tualmente por su elevada comp licación. Se podrían uti lizar potencial-
mente sólo en casos de infecciones refractarias a tratamiento antibiótico
en pacientes neutropénicos graves.
Recidiva tumoral
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
Periodo postrasplante
Gérmenes más frecuentes
causas inmunodeficiencia
Infecciones Periodo precoz. Relacionado con neutropenia Grampositivos S. aureus, estreptococo coagu lasa negativo
bacterianas grave, alteración de las barreras por mucositis S. viridans
y catéteres
Enterococo
Infecciones virales lnmunosupresión ce lular grave Herpes virus CMV, HS, WZ, HHV6
Virus Epstein-Barr (implicado en síndromes
linfoproliferativos postrasplante)
Se caracteriza por la aparición de ictericia e hiperbilirrubinemia > 2 mg/dl, roides y ciclosporina. Otras opciones son micofenolato, sirolimus, talido-
aumento de peso, hepatomegalia dolorosa y ascitis. Es una complicación mida, tacrol imus.
con frecuencia grave y se trata con defibrotida.
Recurrencia de la leucemia
Enfermedad injerto contra huésped
Es más frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de enfer-
(EICH) aguda
medad injerto contra huésped, lo que habla a favor de un efecto antileu-
cémico del injerto en trasplante alogénico en trasplante alogénico.
Se produce por acción de linfocitos T del injerto contra tejidos del re-
ceptor en el trasplante alogénico. Se manifiesta inicialmente por afección
cutánea (rash) y luego intestinal (diarrea) y hepática. 20.6. Fuentes de progenitores
Los medicamentos utilizados frente a esta complicación deben ser inmu-
hemopoyéticos
nosupresores y entre ellos destacan:
Profilaxis de EICH: los más utilizados son metotrexato y ciclospo-
rina. Otras opciones son gammaglobulina antitimocítica y tacro- Médula ósea
limus.
Tratamiento del EICH agudo: el tratamiento se basa fundamental- La extracción de medula ósea del donante se realiza, bajo anestesia ge-
mente en el uso de esteroides. Otras opciones en refractariedad son neral, mediante múltiples aspirados de médula de cresta ilíaca, hasta una
el micofenolato, la gammaglobulina antitimocítica y tratamientos en cantidad de 0,5 a 1 litro.
investigación como los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la foto-
féresis extracorpórea y las células mesenquimales. Sangre periférica
Esta complicación se observa aproximadamente en la mitad de los casos. Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto y mayor frecuen-
cia de EICH crónica. Con la utilización de QT y/o factores de crecimiento
La depleción de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y grave- se consiguen movilizar precursores hemopoyéticos (células CD 34) de la
dad de la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recaída (por la falta del médula ósea a la sangre periférica, que pueden criopreservarse durante
efecto injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y produce un empeo- años tras su extracción. Es la modalidad más frecuentemente realizada de
ramiento de la reconstitución inmunitaria postrasplante. trasplante de progenitores hemopoyéticos.
Aparece en la cuarta parte de los pacientes y afecta a piel, ojo, boca, esó- Su principal aplicación es para pacientes que precisan trasplante alogéni-
fago, intestino, hígado y pulmón, con alteraciones histológicas similares coy no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de enfer-
a las conjuntivopatías. En su tratamiento se utilizan en primera línea este- medad injerto contra huésped.
20 · Trasplante de progenitores
hemopoyeticos (TPH)
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Hematología 1 20
20.7. Uso clínico Eritropoyetina
de factores de crecimiento Anemia de la insuficiencia renal.
hemopoyéticos Anem ia del cáncer.
Anem ia por QT.
SMD.
G-CSF Pa ra disminuir necesidad transfusional (cirugía, pacientes en UCI, en-
fermedades crónicas ... ).
( factores de crecimiento
granulocitario) Factores trombopoyéticos
Movi lización de cé lulas madre de médu la ósea a sangre perifé- Actua lmente iniciándose su uso en la práctica clínica. Sólo aprobados en
rica. purpura trombocitopénica idiopática.
Neutropenia post-QT y otras (neutropenia cíclica, sínd rome de Kost-
mann, SMD). Experimentalmente en sínd romes mielodisplásicos, recuperación de
SIDA. trombopenias post-QT o en TPH.
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.. HematoJogia
Transfusión sanguínea
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera ne-
los hematíes y, por tanto, tienen Ac naturales anti-A, anti-By anti-H, que cesario transfundir es 7 g/dl, o siempre que haya clínica anémica grave
reaccionan contra los hematíes de personas tanto de grupo A, B como O, como insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca, disminución del
todas aquellas que no tengan también fenotipo Bombay. nivel de consciencia, etc.
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Hematología 1 21
Cada concentrado de hematíes incrementa la hemoglobina en 1 g/dl y el Siempre que haya una reacción transfusional, debe detenerse la trans-
hematocrito en un 3%. fusión de forma inmediata, mantener la vía para expandir la volemia y
revisar si hay errores en la sangre administrada.
Leucocitos
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prueba de
Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neu- Coombs y recomprobación de grupo sanguíneo de paciente y muestra.
tropénicos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobia-
nos. Complicaciones agudas
La infusión de linfocitos del donante (ILD) se emplea en pacientes leucé- Reacción hemolítica aguda
micos con recaída tras trasplante alogénico de progenitores hematopo-
yéticos por su efecto injerto contra leucemia. También se han empleado La más grave es la incompatibilidad ABO. Cursa con fiebre, escalofríos,
linfocitos NK sensibilizados para neoplasias sólidas como el melanoma y lumbalgia, hemólisis intravascular con hemoglobinuria, hipotensión, fra-
el carcinoma renal como inmunoterapia. caso renal agudo y CID.
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
para su prevención, se realiza irradiación gamma de las unidades trans- Enfermedades infecciosas
fundidas.
Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos (paludismo, babesio-
Está indicada la irradiación de los componentes sanguíneos celulares en sis, enfermedad de Chagas y sífilis se pueden transmitir por vía transfu-
los pacientes con inmunosupresión celularT extrema: sional), virus (hepatitis By C, retrovirus como VIH, parvovirus, CMV, EBV)
Trasplante autólogo y alogénico de progen itores hemopoyéticos. y priones.
Neonatos pretérmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y
transfusiones intraútero. Hemosiderosis
Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor
T como fludarabina (tratamiento LLC), gammaglobulina antitimocíti- Por acúmulo de hierro en pacientes con t ransfusiones múltiples de forma
ca, etc. Esta última indicación es más discutida. crónica. Se trata con quelantes del hierro como desferroxiamina (subcu-
Pacientes con linfoma de Hodgkin. tánea) o deferasirox (oral).
" La necesidad transfusional depende, en las anemias, más de " La fiebre es la complicación postransfusional más frecuente.
la situación clínica que del valor de hemoglobina del hemo-
grama. " La lesión pulmonar es la causa más frecuente de mortalidad
secundaria a transfusión.
" En transfusiones de hematíes, hay que utilizar hematíes del
mismo grupo sanguíneo del receptor, o al menos, que el re-
21 · Transfusión sanguínea
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-~ematotogía •
Recommended reading 1
1. Hodgkin's lymphoma.
2. Non-Burkitt's lymphoblastic lymphoma.
3. Mantle-cell lymphoma.
4. Body-cavity lymphoma.
S. Burkitt-type lymphoblastic lymphoma.
Figure la.
Given the hypercellularity that appears in this image, we indicate what
you should pay attention to w ith arrows. In this way, the d ifficulty of this The data included in the question high light the fact that the patient
question greatly décreases. suffers from HIV. HIV infecti on is a risk factor far several neoplasias,
many of wh ich wi ll be lymphomas. Norma lly, they wi ll high-grade B-
What the arrows show are Reed-Sternberg cells. Hodgkin's lymphoma is ce ll lymphomas, such as immunoblastic, Burkitt's or primary cerebral
defined precisely by the presence of such cells, although you shou ld bear lymphomas. lt also increases the risk of Hodgkin's disease. Given the
in mind that they are not pathognomonic far this disease (occasiona lly, complexity and the large number of histopathological images that
they may even be observed in certain viral infections, as, sometimes, in lymphomas can produce, attempting to cover them ali would not be
the case of infectious mononucleosis). cost-effective.
As shown in this image, they are large cells, with abundant cytoplasm lt is worth remembering the image of the Reed-Sternberg cell (Hodgkin's
and a bilobulated nucleus. lnside the nucleus, a large nucleolus may be d isease) and of Burk itt's lymphoma cell : the typical "starry sky" image
perfectly seen, which is stained intensely blue with the Giemsa sta in. The shown below. Note t hat, in Burkitt's lymphoma, the cells have a very small
correct answer is no. 1. size, with a nucleus that is proportionally larger than the cytoplasm.
Figure 1b. Hodkin ·s disease: Reed-Sternberg cell Figure 1c. Burkitt's lymphoma: "Starry sky" image
Fuente: García Macarrón J. Casos clínicos en imágenes. Madrid. CTO Editorial, 2012.
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Hematología
Recommended reading 2
In view of the image of this peripheral blood smear as the only fact,
ali the following complementary tests would be indicated, EXCEPT for
[Figure 2a]:
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Hematología
Recommended reading 2
P-c. en el paciente
The haemolytic osmot ic fragility test (answer no. 1) would be used when As regards answer no. 4, the serum LDH wou ld be high in haemolytic
considering hered itary spherocytosis. In this disease, erythrocytes have an anaemias. Antinuclear antibodies (answer no. 3) could guide us towards
increased permeability to sodium and water. The test involves placing the a possible cause of autoimmune haemolytic anaemia (for example, they
erythrocytes in a hypoosmolar medium. Haemoloysis takes place earlier may be found in lupus).
than in a person without spherocytosis, because, since they are more per-
meable than normal, the erythrocytes more easi ly al low for the entry of The test that would be out of place is answer no. S. The Ham test, or acid
water and sodium. haemolysis test, is aimed at studying paroxysmal nocturnal haemog-
lobinuria (PNH). This d isease may cause a haemolytic anaemia, but it
Coombs'test (answer no. 2) would be useful to study a potentia l autoim- is not of immunolog ica l origin . The smea r presented to us would not be
mune haemolytic anaemia. This test may detect immunog lobul ins or suggestive of PNH and, consequently, t here would be no reason to inves-
complement on the surface of the erythrocyte (d irect Coombs) or anti- t igate in this direct ion. Remember that currently there is a better diagnos-
bodies circu lating in t he plasma (ind irect Coombs). As mentioned above, tic method than the Ham test, w hich is the determ ination of CDSS and
haemolytic anaemias of immune orig in may produce spherocytes, for CD59 by mea ns of flow cytometry, since t hese proteins are absent from
which reason Coombs'test would make sense. the erythrocyte membrane.
Fuente: García Macarrón J. Casos clínicos en imágenes. Madrid. CTO Editorial, 2012.
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• Hematologia
Recommended reading 3
1. CD20.
2. CD15.
3. CD10.
4. t(14;18). Figure 3a.
s. Bcl-2.
The tendency to cluster in follicles is quite similar to the behaviour of the be-
Although apparently difficult, this is in fact a question within your reach, nign cells wherefrom the tumour arises, B-lymphocytes. For this reason, the
even a simple one. The correct answer may be guessed even without cells re-circulate between different organs in the lymphatic system and the
looking at the histological image. We will analyse it later, but, whenever bone marrow, and this facilitates that the lymphoma is disseminated at the
you can, you must use this resource. time of diagnosis. However, since these cells behave in a manner similar to
mature B-lymphocytes (with a certain degree of differentiation), the re-dupli-
lt was enough to notice a couple of details: cation rate is slow, and the behaviour is not very aggressive. Due to the scarci-
ty of mitosis, the lymphoma provides a quite prolonged life expectancy, and
When there is translocation t(14;18), Bcl-2 is overexpressed. Since the the patient may even die dueto another cause as the years pass (approxima-
question asks which option would NOT have been positive, we know that tely 75% of patients are still alive after 5 years). However, it is also less sensitive
four have been positive. And if these two options, 4 and 5, are positive, to chemotherapy, for which reason complete remission is difficult to achieve.
they would be so simultaneously. Therefore, these are not the answers
that we are looking for, but we know that the patient DOES have them ... Fuente: García Macarrón J. Casos clínicos en imágenes. Madrid. CTO Edi-
And, consequently, we already know the diagnosis: a follicular lymphoma. torial, 2012.
The answer that is left "hanging" is no. 2, CDl 5, which appears in another
type of haematological neoplasias (typically, in Hodgkin's disease).
Follicular lymphoma is a typical representative of indolent lymphoma. Figure 3b. Follicular lymphoma
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_HemataJogJa 11
Solucionario
Casos clínicos/Clase study
....w
2
4 2
2
4
3
1
5 3 6 3
6 2
7
1 2 2 2
7
2 4 8 2
4 10 4
8
2 4 11 2
9 4 12 4
13 2
10
2 3 1 3
11 3 14 2 2
2 3
12
2 4 15
1 4 17
13
2 3 18 1
14 4 21 3
1
15 2 3
3 2
2
17 2 4
3 4
18 4
1 4
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2 4
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 3.ª edición
Bibliografía
Hematología
óJ Carreras E, Rovira M, Martínez C. Manual de trasplante hemopoyé- óJ Hoffman R, Heslop H, Furie B, Edward J, Benz EJ (Jr) et al. Hemato-
tico, 4.ª ed. Antares, 2010. logy: Basic Principies and Practice, Expert Consult Premium Edition
- Enhanced Online Features and Print (Hoffman, Hematology: Ba-
óJ Dearden C. Disease-Specific Complications of Chronic Lympho- sic Principies and Practice). Philadelphia. 6.ª ed. Churchill Livings-
cytic Leukemia. Hematology, 2008. tone Elsevier, 2012.
óJ Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL. Harrison's Principies óJ San-Miguel JF, Mateas MV. How to treat a newly diagnosed young
oflnternal Medicine, 77th. NewYork. McGraw-Hill, 2008. patient with multiple myeloma. Hematology, 2009.
óll Grupo CTO. Manual CTO de Hematología. 9.• ed. CTO Editorial, Ma- óJ UNAIDS. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
drid, 2014. Lymphoid Tissue (IARC WHO Classification of Tumours). Switzer-
óll Goldman JM. lnitial treatment for patients with CML. Hematology land. WHO PRESS, 2008.
2009. óJ Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in Understan-
óJ Hallek M. State-of-the-art treatment of chronic lymphocytic leu- ding and Management of Myeloproliferative Neoplasms. CA Can-
kemia. Hematology, 2009. ee, J Clin 2009; 59; 171-191 .
Bibliografía
ERRNVPHGLFRVRUJ