LA EMERGENCIA DE CRYPTOCOCCUS GATTII EN LA COLUMBIA BRITÁNICA Y EL NOROESTE DEL

PACÍFICO
En 1999, en la costa este de la isla de Vancouver, Columbia Británica, se reconoció una aparición sin precedentes de
infecciones criptocócicas en animales y humanos sanos. Inesperadamente, estas infecciones fueron causadas por
Cryptococcus gattii, una especie estrechamente relacionada con el patógeno fúngico asociado con el SIDA
Cryptococcus neoformans. Los casos humanos han continuado en los últimos 8 años y ahora suman aproximadamente
170 con ocho muertes. El extenso muestreo ambiental, junto con la tipificación molecular detallada de los aislados,
reveló áreas de colonización permanente y transitoria con principalmente tres genotipos del hongo. C. gattii se
encontró en el aire, el suelo, el agua y en asociación con numerosas especies de árboles. Es importante destacar que
existe evidencia sólida de la dispersión del patógeno mediada por el hombre, y C. gattii ahora se ha detectado en el
medio ambiente en el continente de Columbia Británica y en el noroeste del Pacífico. Ahora se están reportando casos
asociados de animales y humanos y la propagación del patógeno puede ser inevitable.
Introduccion
La levadura basidiomycetous Cryptococcus neoformans tiene una distribución global y ha alcanzado prominencia en
las últimas décadas debido a su propensión a infectar a personas inmunocomprometidas. De hecho, la criptococosis se
reconoce como una enfermedad definitoria del SIDA y, en ausencia de una terapia antirretroviral altamente activa, la
enfermedad es una causa importante de muerte en personas con infección por VIH. Las personas y los animales
adquieren el hongo a través de la inhalación de células de levadura desecadas o basidiosporas de fuentes ambientales
como el guano aviar, el suelo y los árboles. La infección pulmonar a menudo produce diseminación al sistema
nervioso central y C. neoformans es la causa principal de meningitis fúngica.
Los aislamientos de C. neoformans se dividieron previamente en tres variedades conocidas como grubii, neoformans y
gattii y en serotipos (A – D e híbridos como AD) definidos por diferencias antigénicas en el polisacárido capsular que
es el principal factor de virulencia. La variedad gattii ahora se reconoce como una especie separada basada en rasgos
fenotípicos y moleculares, y el apareamiento. Por lo tanto, la opinión actual es que la especie C. neoformans (var
grubii y neoformans) contiene cepas de los serotipos A, D y AD, y la especie distinta C. gattii contiene aislados de los
serotipos B y C. Sorrell ha publicado una excelente revisión de las diferencias entre C. gattii y C. neoformans.
En los últimos 10 años se han realizado estudios exhaustivos para caracterizar los genotipos y la distribución de los
aislamientos de C. neoformans y C. gattii. Estas encuestas utilizaron una variedad de métodos de tipificación basados
en el ADN para proporcionar clasificaciones detalladas de aislados en tipos moleculares. Por lo tanto, los aislamientos
de C. neoformans var grubii (serotipo A) están representados por los tipos moleculares VNI, VNII y VNB, la var
neoformans (serotipo D) está representada por el tipo VNIV, y los aislamientos del serotipo híbrido AD son el tipo
VNIII. Se reconocen cuatro tipos moleculares para los aislamientos de C. gattii (designados VGI-VGIV) y se han
identificado otras divisiones dentro de los tipos moleculares. Por ejemplo, las cepas VGII pueden clasificarse en
subtipos VGIIa y VGIIb, así como otros subtipos menos bien caracterizados
Actualmente hay un enfoque intenso en C. gattii debido a la aparición sin precedentes de los tipos moleculares VGI,
VGIIa y VGIIb como patógenos primarios de humanos y animales en la isla de Vancouver en la Columbia Británica
(BC). Sorprendentemente, la mayoría de los casos en humanos han ocurrido en personas sin defectos inmunológicos
reconocidos, lo que destaca la patogenicidad inusual de C. gattii en relación con C. neoformans. El propósito de esta
revisión es resumir el progreso reciente en la investigación de esta aparición fascinante con respecto a la exposición
humana y animal, la colonización ambiental, la caracterización de aislamientos y el potencial de mayor dispersión.
Visión general de los aspectos veterinarios y clínicos de la aparición de C. gattii en BC
Los centinelas de animales desempeñaron un papel clave en el estudio de la aparición de C. gattii en BC y, en
particular, contribuyeron a nuestra comprensión de la gama de nichos ambientales para el patógeno. Un único
laboratorio de patología veterinaria manejó muestras clínicas de la mayoría de las prácticas veterinarias del sur de
Columbia Británica, lo que permitió la detección temprana y el seguimiento de C. gattii en la población animal.
Además, el Laboratorio de la Rama de Salud Animal Provincial de BC pudo realizar necropsias en marsopas que se
encontraron varadas y muertas en la isla de Vancouver y en las islas cercanas, y se convirtieron en casos de índice.
Comenzando antes del primer caso humano documentado en 1999 y continuando hasta el presente, los casos
veterinarios han sido diagnosticados dos a tres veces más frecuentemente que los casos humanos; esta disparidad es
probablemente una subestimación, ya que solo se diagnostican los animales vistos por un veterinario y no se
consideran las infecciones en la vida silvestre. Los casos diagnosticados han sido principalmente en animales de
compañía (perros, gatos y hurones), pero también incluyen otras especies domesticadas como llamas, caballos, visones
y aves psitácidas. El muestreo en los alrededores de estos casos en animales ha sido particularmente productivo para
identificar fuentes de C. gattii.
A diferencia de los koalas colonizados de Australia, en BC no se ha identificado ningún hospedador o reservorio de
animales silvestres significativos. Entre 2003 y 2007 se realizaron estudios limitados de animales salvajes con el
examen de las necropsias de nares, pulmón, ano o cloaca y cerebro para C. gattii. En dos encuestas, se estudiaron
todos los animales con lesiones fatales convertidos en instalaciones de rescate. En el primer estudio, se examinaron 91
animales (14 especies) y solo dos ardillas grises del este fueron positivas. En el segundo estudio, solo una gran garza
azul tuvo una infección pulmonar por C. gattii de 226 animales necropsiados. Además, 18 nutrias de río quedaron
atrapadas a principios de la primavera de 2007, pero ninguna mostró signos de enfermedad o colonización con C.
gattii. Duncan et al. establecieron prácticas veterinarias centinelas en áreas que se sabe que tienen exposición a C.
gattii en el aire y encontraron cultivos positivos de C. gattii a partir de hisopos nasales de animales asintomáticos en
4.3% de 94 gatos, 1.1% de 280 perros y 1.5% de 351 caballos. Además, se encontró que seis gatos y dos perros tenían
títulos de antígeno criptocócico de más de 1: 2. De los siete gatos y cinco perros que fueron seleccionados de las
cohortes asintomáticas, pero con cultivo o antígeno positivo y seguidos durante 27 meses, solo dos gatos progresaron
a la enfermedad clínica, lo que sugiere que la mayoría de los animales expuestos a C. gattii pueden despejar el
organismo de forma natural.
En los primeros años de reconocimiento tanto de la aparición de la enfermedad por C. gattii como de la estabilidad del
nicho ambiental del patógeno, parecía que todos los casos humanos y animales tenían algún contacto con la isla de
Vancouver. MacDougall y Fyfe pudieron identificar casos humanos de enfermedades con viajes históricos a la isla de
Vancouver y determinar un período de incubación probable (mediana de 6 a 7 meses) según la exposición aislada.
Además, Hoang et al. realizó una revisión retrospectiva de los gráficos que examinó todos los casos de criptococosis
identificados entre 1997 y 2002 en el hospital de enseñanza más grande ubicado en el continente de Columbia
Británica. Descubrieron que había habido un aumento repentino en los casos criptocócicos de todos los orígenes (C.
neoformans var grubii, C. n. Var neoformans, C. gattii y C. laurentii), pero todos los casos de C. gattii (3/26 tablas )
informó la historia del viaje a la isla de Vancouver. Los primeros casos de infección por C. gattii adquirida en China
continental se identificaron en animales (hurón, llama y gatos) en 2003, y tres casos en gatos en Washington se
informaron en 2005. Ocho casos humanos fuera de la isla sin antecedentes de viaje a un el área endémica se
documentó (cinco en BC y dos en Oregon) en 2004 a 2005. Upton et al. Recientemente se reportó el primer caso
humano confirmado en Washington que se presentó en 2006, y el Departamento de Salud Pública del Condado de
Whatcom ha identificado cuatro casos adicionales diagnosticados en 2007 (Stern, comunicación personal). A
diferencia de BC, la criptococosis aún no es una enfermedad notificable en Washington, aunque los funcionarios de
salud pública solicitan activamente estudios de casos. El genotipo VGIIa representó el 78% de los casos veterinarios
examinados y el 87% de los casos humanos; todos los casos veterinarios fuera de la isla hasta la fecha tenían el
genotipo VGIIa.
Estudios ambientales y de dispersión en la isla de Vancouver
Se han propuesto teorías en competencia con respecto al origen de C. gattii en la isla de Vancouver (por ejemplo,
introducción reciente, colonización a largo plazo, vectores importados específicos). Basta con decir que el patrón de
colonización y la dispersión del organismo se oponen a una introducción única a la Isla de Vancouver, particularmente
si la línea de tiempo se extiende solo a los primeros casos animales y humanos (1998–1999). El primer muestreo
sistemático realizado en la isla de Vancouver en 2002 trazó un mapa de la colonización de C. gattii a lo largo de un
corredor de 200 km de norte a sur y de 40 km de este a oeste. Este estudio reveló que C. gattii no se propaga de
manera homogénea en el medio ambiente, ya que el centro de la isla de Vancouver tiene un mayor porcentaje de
árboles colonizados y una mayor concentración del organismo en el suelo. Las bolsas heterogéneas de colonización
podrían explicar por qué las estrategias de muestreo limitado pueden pasar por alto el organismo. Además, a pesar de
que se ha encontrado que C. gattii está colonizada permanentemente en algunas áreas, parece estar colonizada de
forma transitoria en otras. Los sitios colonizados permanentemente han producido C. gattii repetidamente en los
últimos 5 años, aunque los resultados positivos transitorios pueden deberse a los límites de detección o al fracaso del
organismo para establecer una colonización verdadera. Además, los sitios que inicialmente parecían ser negativos para
C. gattii han arrojado muestras ambientales positivas más recientemente (Bartlett, datos no publicados). Se ha
demostrado que además de la propagación por el aire de propágulos, productos de madera, suelo, agua, vehículos y
zapatos, pueden actuar como mecanismos de dispersión para el organismo. Estos mecanismos son consistentes con los
hallazgos de un estudio veterinario de casos y controles, donde factores de riesgo estadísticamente significativos de
enfermedades en gatos y perros relacionados con la perturbación del suelo dentro de los 10 km de los casos, la tala
dentro de los 10 km, los viajes a la isla Vancouve o el senderismo de un propietario 6 meses de diagnóstico. Aunque el
muestreo ambiental limitado en las islas de San Juan, la Península Olímpica y Oregon no ha producido C. gattii. Kidd
et al informaron haber encontrado muestras ambientales positivas de islas en el estrecho de Georgia y en el norte de
Washington
Un hallazgo bastante sorprendente fue que las cepas co-aisladas de C. gattii son heterogéneas. Los primeros
aislamientos distribuidos a la comunidad de investigación fueron en su mayoría de un sitio de muestreo (centro de la
isla de Vancouver) y pueden haber influido indebidamente en nuestro pensamiento acerca de la composición de las
cepas de brotes de BC. En el análisis inicial de los aislamientos de C. gattii de este sitio, Kidd et al. se usó la huella
dactilar de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para demostrar que el 5% representaba el tipo molecular VGI
y el 95% pertenecía a VGII (el 90% de estos eran VGIIa y el 10% era VGIIb basado en una banda polimórfica en los
perfiles de huellas dactilares de PCR). El trabajo posterior reveló que la composición de la población de C. gattii varía
en diferentes regiones donde se han realizado subtipos moleculares detallados de los aislados. En el extremo sur de la
isla de Vancouver, VGIIa representa el 91% de los aislados y el resto son VGIIb, mientras que en otro sitio, VGIIa
representa solo el 66% de los aislados, con VGIIb y VGI en 19% y 15%, respectivamente (Bartlett y Kidd, datos no
publicados). Por supuesto, es probable que las frecuencias genotípicas sean dinámicas, y el muestreo repetido es
importante. Además, las herramientas de diagnóstico adicionales lo suficientemente sensibles para detectar y
diferenciar los aislamientos directamente en muestras ambientales (p. Ej., PCR en muestras de suelo) facilitarían una
mejor comprensión de la estructura de la población y los mecanismos de propagación del organismo. La mayor
conciencia de cambios en los nichos ecológicos ha dado lugar a una expansión del conocimiento de los orígenes
ambientales de otras especies criptocócicas.
Caracterización molecular de aislamientos de BC y el noroeste del Pacífico
Después de los análisis iniciales de la frecuencia de genotipo descritos anteriormente, Kidd et al. (2005+) utilizaron la
tipificación de secuencias multilocus (MSLT, por sus siglas en inglés) y los análisis genealógicos genéticos con cuatro
genes para examinar los patrones de variación molecular, así como la estructura poblacional de los aislamientos de la
isla de Vancouver en comparación con una muestra mundial de cepas de C. gattii. Este trabajo demostró que los
genotipos VGIIa y VGIIb originalmente establecidos por huella de PCR correspondían a perfiles MLST específicos.
Resultados similares de MLST con genes adicionales fueron obtenidos por Fraser et al. De interés específico de estos
estudios fue la identificación de aislados de otras áreas del mundo con genotipos idénticos o similares a las cepas
VGIIa (representadas por el aislado A1MR265) y VGIIb (representada por el aislamiento A1MR272) de la isla de
Vancouver. Por ejemplo, el genotipo VGIIa también fue compartido por la cepa NIH444 (de un paciente en Seattle,
1971), CBS7750 (de un árbol de eucalipto en San Francisco, ca, 1990) y con aislamientos de otras partes de América
del Norte (KB10455 y KB9944) . Un aislado clínico brasileño, ICB107, se diferenció del genotipo VGIIa en solo uno
de los 22 loci. El genotipo VGIIb también se observó entre aislamientos ambientales de Australia (por ejemplo,
Ram002, Ram005, WM1008), aislamientos clínicos de Australia (por ejemplo, NT-6, NT-13), así como un
aislamiento clínico de Tailandia (MC-S- 115). También se encontró que una cepa caribeña 99/473 del tipo VGIIb
difiere en solo uno de los 22 loci. Curiosamente, se encontró recientemente que dos aislamientos de casos humanos en
Oregon (2004) representan subtipos dentro del genotipo VGII que no se han identificado entre ninguna otra cepa hasta
la fecha.
Los aislamientos VGIIa y VGIIb de la isla de Vancouver se han obtenido de fuentes clínicas y ambientales. Sin
embargo, la situación es más compleja para las cepas del genotipo VGI de fuentes clínicas y ambientales.
Específicamente, Kidd et al. (2005+) caracterizaron seis aislamientos VGI de la isla de Vancouver e identificaron
cuatro genotipos diferentes mediante el análisis MLST. Dos de estos eran aislamientos ambientales con un genotipo
diferente de los aislamientos clínicos. Por lo tanto, a diferencia de los tipos de VGII, no fue posible establecer un
vínculo epidemiológico entre los aislamientos ambientales y clínicos del tipo de VGI. Sin embargo, un análisis
reciente de otros aislamientos VGI ambientales de la isla de Vancouver indicó que eran altamente similares a un
aislado de la marsopa (A1MF2863), siendo idénticos en cuatro loci MLST (Kidd y Bartlett. Es posible que los
aislamientos clínicos del tipo VGI representen cepas Adquirido durante viajes fuera de la isla de Vancouver.
En general, Kidd et al. (2005+) encontraron que los aislamientos de la isla de Vancouver formaban parte de una
población predominantemente clonal con poca evidencia de que se produjera una recombinación sexual entre ellos.
Fraser et al. (2005+) también presentaron pruebas de que las cepas VGIIa y VGIIb de la isla de Vancouver estaban
relacionadas en que compartían 14 loci idénticos de los 30 examinados y propusieron que los genotipos representan a
los hermanos que surgen de un evento de apareamiento pasado, o que uno puede ser el padre del otro, tal vez como
resultado del apareamiento entre personas del mismo sexo entre padres MATα. Los aislamientos seleccionados de la
isla de Vancouver y otras partes del mundo se han probado para determinar su competencia de apareamiento. Estos
estudios revelaron que los aislamientos de VGII son generalmente fértiles, mientras que las cepas de VGI no lo son.
En general, la capacidad de los aislamientos de C. gattii para aparearse tiene implicaciones para los eventos de
recombinación que podrían generar cepas con diferentes propiedades de virulencia y adaptabilidad ambiental.
La distribución global de C. gattii
Antes de la aparición de C. gattii en la isla de Vancouver, se aceptaba comúnmente que esta especie estaba restringida
a regiones tropicales y subtropicales del mundo y que la infección estaba asociada con la exposición a los árboles de
eucalipto. La idea de una distribución geográfica limitada provino de un estudio que examinó una colección mundial
de aislados clínicos. Esta encuesta reveló que C. gattii prevalecía solo en regiones con climas tropicales y
subtropicales (22% –50% de los aislamientos) en relación con C. neoformans (50% –71% de los aislamientos). Sin
embargo, este estudio también informó que el 13% de las cepas de América del Norte y el 3,3% de las cepas de
Europa eran C. gattii (sin referencia a las historias de viaje). Encuestas más recientes se han enfocado en identificar los
tipos moleculares de C. gattii encontrados en colecciones de varias regiones. En este sentido, el VGI parece ser el tipo
más ampliamente distribuido en todo el mundo, y este tipo también se encuentra con mayor frecuencia entre los
aislamientos clínicos y ambientales en Australia. Las cepas del tipo VGII también se encuentran en partes de
Australia, así como en América del Norte y del Sur. En un estudio reciente a gran escala de aislados iberoamericanos,
predominó VGIII, y este tipo también se ha encontrado en la India y los Estados Unidos. El tipo VGIV se ha
encontrado en América Central y Sudáfrica. En particular, los tipos VGIII y VGIV no se encontraron en las
colecciones de la isla de Vancouver, lo que sugiere que estos genotipos pueden tener una distribución más limitada.
Más recientemente, Meyer et al. (2007) han examinado 160 cepas de VGII recuperadas globalmente desde 1986
mediante el uso de huellas dactilares de PCR, análisis de polimorfismo de longitud de fragmento amplificado y MLST
con ocho loci. Este trabajo reveló que el genotipo VGIIa de la isla de Vancouver también se encuentra entre
aislamientos brasileños y que los aislamientos colombianos están estrechamente relacionados. Curiosamente, la
mayoría de los últimos aislamientos se aparean en el tipo a en contraste con el tipo α para las cepas de la Isla de
Vancouver, y se demostró el apareamiento entre las cepas MATa colombianas y las cepas VGIIa MATα de Brasil y la
Isla de Vancouver. Este trabajo sugiere que el genotipo VGIIa estuvo presente en América del Sur desde 1986 y arroja
luz adicional sobre las posibles interacciones de apareamiento para los tipos VGII de C. gattii que pueden ser
relevantes para la situación en la isla de Vancouver.
En general, estas encuestas proporcionan una visión interesante de que es probable que los genotipos de C. gattii (al
menos para VGI y VGII) tengan una distribución mundial y el potencial concomitante de colonización permanente de
ambientes adecuados. Esta vista resalta la necesidad de un muestreo ambiental más extenso a nivel mundial para
generar una imagen detallada de la frecuencia del genotipo a lo largo del tiempo y la ubicación. La vista más extensa
ahora está disponible en el trabajo en la isla de Vancouver y las lecciones aprendidas de este trabajo se pueden aplicar
en otros lugares, especialmente con respecto a la necesidad de un amplio muestreo de recursos múltiples durante
muchos años. La amplia distribución de los genotipos de C. gattii también debe considerarse a la luz de los informes
recientes de que se están produciendo infecciones con esta especie en pacientes con SIDA (Sudáfrica, sur de
California). Por lo tanto, será importante identificar las áreas endémicas para genotipos específicos de C. gattii con el
fin de controlar las enfermedades humanas y animales.
Origen de C. gattii en BC y en el noroeste del Pacífico: ¿Especies aborígenes o inmigrantes terratenientes?
Es divertido especular sobre el origen de los genotipos en la isla de Vancouver, y esta actividad ha consumido mucha
energía en la comunidad de investigación. Sin embargo, se ha demostrado que la extensión de la dispersión global de
la cepa es significativa, lo que dificulta la determinación precisa del origen específico de cualquier genotipo dado. Es
posible que la especie haya sido residente a largo plazo de BC y que las condiciones cambiantes (por ejemplo, el clima
o el uso de la tierra) o una mejor vigilancia sean responsables del nivel actual de conciencia. Alternativamente, se ha
sugerido que la aparición se debe a la reciente introducción de un genotipo particularmente virulento que puede
adaptarse bien a las condiciones locales, de modo que se propaguen grandes números de células infecciosas. Aunque
puede ser difícil reunir pruebas sólidas para una teoría dada, está claro que se necesita mucha más información sobre
los genotipos de C. gattii en la isla de Vancouver y en todo el mundo y sobre la enfermedad causada por C. gattii en
huéspedes inmunocompetentes. A continuación, discutimos algunos de los estudios que se necesitan para generar una
vista más detallada de C. gattii que pueda ayudar en el control de la infección.
Adaptabilidad ecológica, colonización y dispersión.
El muestreo ambiental reveló un alto nivel de colonización del suelo en la isla de Vancouver, y sería interesante
examinar la persistencia y la competencia del suelo en entornos de laboratorio y de campo. Estos tipos de
experimentos pueden ser relevantes para abordar cómo el hongo se convierte en aerosol y la naturaleza de la partícula
infecciosa. Una investigación de las condiciones requeridas para la propagación de las partículas infecciosas en el
suelo / árboles también sería muy relevante para comprender los factores que influyen en la exposición de humanos /
animales.
Es probable que ningún factor pueda explicar la espectacular aparición de C. gattii en la isla de Vancouver, y puede
haber interacción entre las condiciones del suelo, la temperatura y la humedad. Los datos de la estación meteorológica
actual son insuficientes para describir adecuadamente los microclimas en áreas colonizadas por el patógeno. Las
oscilaciones climáticas provocadas por la alternancia de las corrientes de El Niño y La Niña han producido
condiciones de verano tanto más secas como más húmedas que las normales en BC durante las últimas décadas. Se ha
demostrado que los brotes de otra enfermedad micótica, la coccidioidomicosis, siguen a la alteración del suelo en
California. Los datos recopilados en el entorno de BC muestran de manera concluyente que C. gattii está bien
adaptado para sobrevivir en un suelo seco y poco nutritivo y es más probable que se transmita por el aire durante el
clima seco del verano. La estabilidad de la colonización de suelo y árboles en sitios colonizados permanentemente
sugiere que el patógeno puede competir efectivamente con la microflora del suelo residente. Se necesitarán ciclos más
largos de patrones de meteorología y herramientas más finas de medición del clima para comprender la compleja
relación del microbio, el clima y el nicho ecológico.
Se necesita un muestreo adicional en todo el mundo para investigar las condiciones de clima / suelo / agua favorables
pronosticadas que podrían permitir la colonización por C. gattii. Mak (2007) ha desarrollado recientemente modelos
de nichos ecológicos que predicen la posible extensión de la colonización ambiental de C. gattii con base en datos
humanos, animales y ambientales y proyecciones climáticas para el Pacífico Noroeste. Las áreas que eventualmente
podrían verse afectadas incluyen la parte baja del continente continental con una base de población de
aproximadamente 2 millones de personas. Estas proyecciones podrían ser utilizadas por los funcionarios de salud
pública en ambos lados de la frontera de EE. UU. Y Canadá para planificar estrategias para la comunicación de
riesgos y la morbilidad y mortalidad previstas.
Consideraciones clínicas
Quizás los temas más relevantes con respecto a la aparición de C. gattii tienen que ver con la identificación de factores
de riesgo para las personas, el diseño de formas para limitar la exposición y el desarrollo de métodos efectivos para
tratar las infecciones que ocurren. Es común ver afirmaciones en la literatura de que C. gattii es un patógeno primario
que infecta a personas inmunocompetentes, y que C. neoformans es un patógeno oportunista que infecta a personas
inmunocomprometidas. La distinción puede ser menos clara dado que ahora se está encontrando C. gattii en pacientes
con SIDA y C. neoformans puede infectar a personas aparentemente inmunocompetentes. Existe una clara necesidad
de estudios retrospectivos de pacientes para determinar los factores de riesgo del huésped, así como estudios de casos
prospectivos para determinar la eficacia de los tratamientos. El número de casos que continúan ocurriendo en la isla de
Vancouver (y entre los turistas) permitiría este tipo de investigación.
Una consideración interesante en términos de explorar posibles diferencias de virulencia para C. gattii versus C.
neoformans es si los estudios de virulencia en ratones tienen relevancia para la enfermedad humana. Por ejemplo, las
cepas con los genotipos VGIIa y VGIIb de la isla de Vancouver causan enfermedades en humanos, pero los estudios
de laboratorio revelaron diferencias de virulencia entre las dos cepas analizadas. La cepa más virulenta, A1MR265,
del genotipo VGIIa mostró una virulencia igual en el modelo de ratón para la cepa H99 que es representativa del tipo
VNI más común de C. neoformans (var grubii). Es posible que estos resultados reflejen el hecho de que solo se probó
un aislado de cada genotipo de la isla de Vancouver y los aislamientos seleccionados pueden no ser representativos.
Sin embargo, está claro que las cepas de C. gattii muestran diferencias de virulencia y que se deben analizar múltiples
aislamientos de la isla de Vancouver y de colecciones mundiales. Lo mismo es cierto para C. neoformans como lo
demuestra el rango de virulencia detectado por Clancy et al. (2006). Por lo tanto, necesitamos desarrollar mejores
modelos para evaluar las diferencias en la virulencia y para explorar las posibles diferencias que pueden ser relevantes
para la infección de huéspedes inmunocompetentes versus inmunocomprometidos.
Aplicaciones de enfoques genómicos para desarrollar una comprensión detallada de C. gattii
La aparición de C. gattii proporcionó el impulso para secuenciar los genomas de aislados que representan los
genotipos VGI (WM276) y VGIIa (A1MR265). Estos son recursos importantes para los próximos pasos en la
caracterización de la virulencia de C. gattii, la diversidad genética de las especies y las interacciones del hongo con el
medio ambiente. Se puede imaginar, por ejemplo, usar los genomas para los estudios de transcriptoma y proteoma
para identificar diferencias en la expresión de C. gattii en relación con C. neoformans. Algunas de estas diferencias
pueden revelar factores que contribuyen a la patogénesis primaria de C. gattii en relación con C. neoformans. Los dos
genomas de C. gattii también proporcionan una plataforma para análisis más detallados de genotipos y estudios
comparativos de variabilidad genómica. En este último caso, se pueden utilizar los métodos de hibridación
comparativa o de resecuenciación del genoma para estudiar la microevolución de genomas en cepas en el medio
ambiente y cepas clínicas durante el paso a través de hospedadores humanos y animales (por ejemplo, durante la
recaída o la terapia con medicamentos). Se han iniciado experimentos comparativos de hibridación genómica con los
genomas VGI y VGIIa para identificar cambios genómicos en mutantes que han perdido virulencia y para examinar la
variación del genoma en cepas que representan los genotipos VGI, VGIIa y VGIIb. El costo decreciente de la
secuenciación también permitirá que otros proyectos de secuenciación del genoma proporcionen una visión más
profunda del contenido y la variabilidad del genoma. La información más detallada puede eventualmente llevar a la
separación de los tipos moleculares de C. gattii en distintas variedades o especies.
Cobertura mediática de la aparición de C. gattii
Cualquier enfermedad infecciosa emergente representa un desafío para el sistema de salud pública. El sistema debe
responder para educar a los cuidadores sobre las intervenciones apropiadas mientras se equilibra el mensaje para
permitir que el público tome decisiones informadas. Por ejemplo, la prensa laica informó recientemente sobre la
preocupación de los miembros del público en Alabama, donde se cultivarán parcelas experimentales de árboles de
eucalipto genéticamente modificados; el temor es que C. gattii se importará al medio ambiente a través de los
eucaliptos, a pesar de que no se mostró ningún vínculo a Eucalyptus en la experiencia de BC. En un examen de la
cobertura de la prensa de C. gattii como un agente emergente de enfermedades infecciosas, los investigadores del
Centro de Investigación de Salud y Medio Ambiente de la Universidad de BC encontraron que durante el período
2001 a 2006, los periódicos de Columbia Británica publicaron 422 artículos que advirtieron al público sobre el virus
del Nilo Occidental (aunque no se han reportado casos de Virus del Nilo Occidental en BC) en comparación con 79
artículos sobre C. gattii (170 casos humanos, ocho muertes). El grupo de investigación concluyó que debido a que el
Virus del Nilo Occidental es un riesgo para la salud pública con medidas de precaución identificables en el centro de
Canadá, era más probable que los periódicos imprimieran las historias del Virus del Nilo Occidental. Se consideró que
C. gattii era un fenómeno local sin estrategias identificables de aversión al riesgo y que tenía posibles repercusiones
económicas en las áreas afectadas y, por lo tanto, se informó menos. También parece haber confusión por parte de los
redactores de noticias sobre la biología de Cryptococcus porque el término "virus" parece entenderse mejor como un
patógeno en comparación con "levadura". Del mismo modo, algunas noticias etiquetadas C. gattii como un hongo
"australiano" a pesar del cuerpo de la literatura citada anteriormente sobre la distribución global del patógeno. En
general, estas observaciones demuestran que la educación efectiva de los medios de comunicación y el público es un
componente crítico del manejo de una enfermedad infecciosa emergente.
Conclusiones
Se ha aprendido mucho sobre el surgimiento de C. gattii en BC en los últimos 8 años. Ahora tenemos una idea clara de
las fuentes ambientales del patógeno y los mecanismos de dispersión, entendemos los genotipos que causan
enfermedades en humanos y animales, y tenemos información sobre la presentación clínica y el tratamiento.
Ciertamente, hay mucho más que investigar en términos de factores de riesgo para la población humana y los
resultados del tratamiento. En este sentido, la situación en la isla de Vancouver ofrece la oportunidad de desarrollar
una visión detallada de una enfermedad infecciosa emergente con respecto a la exposición ambiental, el papel de los
animales centinela en el monitoreo del riesgo y los factores subyacentes que influyen en la susceptibilidad humana.
Esta información puede resultar útil para otras enfermedades emergentes y proporcionar métodos para manejar tanto la
situación actual en BC como la aparente aparición de la enfermedad en el noroeste del Pacífico.