HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Los cromosomas X e Y, que son los responsables de la determinación sexual, se

distribuyen de manera desigual a los hombres y a las mujeres en las familias. Por esta
razón, los fenotipos determinados por los genes localizados en el cromosoma X
muestran una distribución sexual y un patrón de herencia característicos que
generalmente permiten su identificación con facilidad. Se considera que hay
aproximadamente 1.100 genes localizados en el cromosoma X, de los cuales sabemos
en la actualidad que alrededor del el 40% se asocia a fenotipos de enfermedad.

Dado que los individuos de sexo masculino solo poseen un cromosoma X, mientras
que los de sexo femenino poseen dos, solo hay dos posibles fenotipos en los hombres
y tres posibles fenotipos en las mujeres, en lo que se refiere a un alelo mutante en un
locus del cromosoma X. Un individuo de sexo masculino con un alelo mutante en un
locus del cromosoma X es hemicigoto para dicho alelo, mientras que los individuos de
sexo femenino pueden ser homocigotos para los alelos natural o mutante, o bien
pueden ser heterocigotos. Por ejemplo, si XH es el alelo natural del gen del factor VIII
de la coagulación y un alelo mutante, Xh, causa la hemofilia A, los genotipos esperados
en los individuos de ambos sexos son los siguientes:

Genotipos Fenotipo

INDIVIDUOS DE Hemicigoto XH No afectado

SEXO
MASCULINO Hemicigoto Xh Afectado

INDIVIDUOS DE Homocigoto XH/XH No afectado

SEXO FEMENINO
Heterocigoto XH/Xh No afectado

Homocigoto Xh/Xh Afectado

En las mujeres heterocigotas, los patrones de herencia «dominante» y «recesiva»

ligados al cromosoma X se pueden distinguir en función del fenotipo. Algunos fenotipos
ligados a X son expresados de manera constante por las portadoras (dominantes),
mientras que otros no lo son generalmente (recesivos). La dificultad para clasificar un
trastorno ligado a X, dominante o recesivo, se debe a que las mujeres que son
heterocigotas para el mismo alelo mutante y que pertenecen a la misma familia pueden
manifestar o no la enfermedad, según el patrón de inactivación aleatoria del cromosoma
X y según la proporción de las células de los tejidos pertinentes que presentan el alelo
mutante en el cromosoma X activo, en comparación con las que lo presentan en el
inactivo. Algunos especialistas en genética han recomendado la eliminación de los
términos recesivo y dominante en la que se refiere a los trastornos ligados al cromosoma
X. Esta recomendación está fundamentada en la observación de que la dominancia y la
recesividad respecto a los trastornos ligados al cromosoma X no son absolutas. Casi el
40% de los trastornos que generalmente están ligados al cromosoma X se podría
clasificar como recesivo debido a que muestra una penetrancia escasa o nula (inferior
al escaso porcentaje de mujeres heterocigotas) y a que el 30% se podría considerar
dominante debido a que su penetrancia es muy elevada (> 85%) en las mujeres
heterocigotas; el 30% restante muestra una cierta penetrancia (del 15 al 85%), pero no
afecta a todas las mujeres heterocigotas y no se puede clasificar como dominante o
recesivo. A pesar de ello, los términos recesivo y dominante se aplican con frecuencia
a las enfermedades ligadas al cromosoma X aunque reconociendo que se refieren a los
extremos de un espectro de penetrancia y expresividad en las portadoras de este tipo
de enfermedades.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X

La herencia de los fenotipos recesivos ligados al cromosoma X sigue un patrón bien
definido y fácilmente reconocible. Una mutación recesiva ligada a X se expresa
característicamente de manera fenotípica en todos los individuos de sexo masculino que
la reciben, y solamente en los de sexo femenino que son homocigotos para la mutación.
En consecuencia, los trastornos recesivos ligados a X generalmente afectan solo a los
individuos de sexo masculino y no se suelen observar en los de sexo femenino.

Supongamos que Xh representa el alelo del factor mutante que causa la enfermedad
y que XH representa el alelo normal. Si una persona con este trastorno se empareja
con una mujer normal, todos los hijos reciben el cromosoma Y del padre y uno de los
cromosomas X maternos, de manera que no presentan afectación; sin embargo, todas
las hijas reciben el cromosoma X paterno con su alelo mutante y, por tanto, son
portadoras obligadas:

Genotipos Fenotipo

XH XH

XH XH/Xh XH/Xh Todas las hijas son

portadoras

Y XH/Y XH/Y Ningún hijo es afectado

En el caso que una hija de un hombre afectado se empareje con un hombre no afectado,
encontraremos 4 fenotipos distintos en la descendencia, con una probabilidad igual del
25%.
 Genotipos Fenotipo

XH Xh

XH XH/XH Xh/Xh La mitad de las hijas serán

portadoras y la otra mitad,
normales.

Y XH/Y Xh/Y La mitad de los hijos

estarán afectados y la otra
mitad, normales.

Si realizamos el estudio genealógico de la enfermedad, encontraremos que la las hijas

del hombre afectado pueden ser portadoras, y los hijos de estas, pueden encontrarse
afectados.

Podemos encontrar que en la primera generación el hombre afectado tiene dos hijas
portadoras, de las cuales una tiene un hijo afectado y una hija portadora.

Ocasionalmente se observa un gen de un trastorno ligado al cromosoma X tanto en

el padre como en la madre portadora, en cuyo caso las hijas van a ser homocigotas
afectadas. Sin embargo, la mayor parte de las enfermedades ligadas a X son tan
infrecuentes que es poco habitual que una mujer sea homocigota, a menos que sus
padres presenten consanguinidad.
 Genotipos Fenotipo

XH Xh

Xh XH/XH Xh/Xh La mitad de las hijas serán

portadoras y la otra mitad,
afectadas.

Y XH/Y Xh/Y La mitad de los hijos

estarán afectados y la otra
mitad, normales.

En los casos infrecuentes en los que una portadora de un alelo recesivo ligado a X
muestra la expresión fenotípica de la enfermedad, decimos que es heterocigota con
manifestaciones clínicas. Estas mujeres heterocigotas han sido descritas en muchos
trastornos recesivos ligados a X, tal como la ceguera para los colores, la hemofilia A
(hemofilia clásica, deficiencia del factor VIII), la hemofilia B (enfermedad de Christmas,
deficiencia del factor IX), la distrofia muscular de Duchenne, el síndrome de Wiskott-
Aldrich (una inmunodeficiencia ligada al cromosoma X) y diversos trastornos oculares
ligados a X.

Herencia dominante ligada al cromosoma X

El fenotipo ligado a X se describe como dominante si se expresa de manera regular en

los heterocigotos. La herencia dominante ligada a X se puede diferenciar fácilmente de
la herencia dominante autosómica debido a la inexistencia de transmisión entre
individuos de sexo masculino, lo que es obviamente imposible en lo que se refiere a la
herencia ligada a X debido a que los hombres trasmiten a sus hijos de sexo masculino
el cromosoma Y, no el X.

Por tanto, la característica distintiva de un árbol genealógico dominante y ligado a X con

penetrancia completa es el hecho de que presentan afectación por la enfermedad todas
las hijas y ninguno de los hijos; si alguna de las hijas no está afectada o alguno de los
hijos presenta afectación, entonces la herencia debe ser autosómica, no ligada al
cromosoma X. El patrón de herencia a través de las mujeres no es diferente del patrón
autosómico dominante; dado que las mujeres poseen dos cromosomas X, de la misma
manera que poseen pares de autosomas, cada hijo de una mujer afectada tiene una
probabilidad del 50% de heredar el rasgo, con independencia de su sexo. En muchas
familias con enfermedades dominantes ligadas a X, la expresión suele ser más leve en
las mujeres, que casi siempre son heterocigotas, debido a que el alelo mutante se
localiza en el cromosoma X inactivo en una cierta proporción de sus células. Por tanto,
la mayor parte de los trastornos dominantes ligados a X tiene un carácter dominante
incompleto, tal como ocurre con la mayoría de los trastornos autosómicos dominantes.

Solo hay unas pocas enfermedades genéticas que se clasifican como dominantes
ligadas al cromosoma X. Una de ellas es el raquitismo hipofosfatémico ligado al
cromosoma X (también denominado raquitismo con resistencia a la vitamina D), en el
que está alterada la capacidad de los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado.
El producto del gen alterado parece pertenecer a una familia de endopeptidasas que
activan o degradan diversas hormonas peptídicas. El mecanismo patogénico a través
del cual la deficiencia de esta endopeptidasa da lugar a una enfermedad del
metabolismo del fosfato y a raquitismo es desconocido. Este trastorno cumple el criterio
de un trastorno dominante ligado a X debido a que, aunque se afectan los individuos de
ambos sexos, en las mujeres heterocigotas la concentración sérica de fosfato está
menos reducida y el raquitismo es menos intenso, en comparación con los hombres
afectados.

Trastornos dominantes ligados a X

Algunos de los infrecuentes defectos genéticos expresados de manera exclusiva o casi

exclusiva por las mujeres parecen pertenecer al grupo de cuadros dominantes ligados
a X que son letales para los individuos de sexo masculino antes de su nacimiento. Los
árboles genealógicos típicos de estos trastornos demuestran la transmisión por parte de
las mujeres afectadas, que tienen hijas afectadas, hijas normales e hijos también
normales, en proporciones iguales (1:1:1).

El síndrome de Rett es un destacado trastorno que afecta casi exclusivamente a las

mujeres y que cumple todos los criterios de un trastorno dominante ligado a X, con
letalidad de los varones hemicigotos. Este síndrome se caracteriza por un crecimiento y
un desarrollo prenatal y neonatal normales, seguido de la aparición rápida de
sintomatología neurológica con pérdida entre los 6 y los 18 meses de edad de los hitos
del desarrollo ya alcanzados. Los niños muestran espasticidad y ataxia, desarrollan
rasgos de autismo y un comportamiento irritable con arrebatos de llanto, y muestran
movimientos característicos de retorcimiento o aleteo no deliberados en las manos y los
brazos. Se reduce el crecimiento de la cabeza y aparece microcefalia. Son frecuentes
las convulsiones (aproximadamente, el 50% de los pacientes). Sorprendentemente, el
progreso del deterioro mental se interrumpe al cabo de unos pocos años y, a partir de
entonces, los pacientes pueden sobrevivir durante muchos decenios con una
discapacidad neurológica grave pero estable.

R.L. NUSSBAUM, R.R. MCINNES; Thompson & Thompson. Genética en Medicina;

Editorial Elsevier; 7ma edición; 2008. Patrones de Herencia Monogenica. Cap 7.
Francisco Javier Novo Villaverde, Genética Humana: Conceptos, mecanismos y
aplicaciones de la Genética en el campo de la Biomedicina; Editorial Pearson; 1a
edición; 2007.