Tabla I.

Tratamiento farmacológico delalcoholismo

1. Interdictores del alcohol Disulfiram
oAntidipsotrópicos Cianamida cálcica
Triptófano

5-Hidroxitriptófano
2. Precursores yagonistasserotoninérgicos
centrales Fenfluramina m-CPP

3. Agonistasde los receptores

serotoninérgicos Buspirona
Ritanserina
4.Antagonistas de los

receptoresserotoninérgicos Ondansetrón
Zimelidina
Citalopram
5.Inhibidores selectivos de la recaptaciónVicualina
Fluoxetina
deserotonina Fluvoxamina

6.Eutimizantes Litio
Desipramina
7.Antidepresivos tricíclicos Imipramina
Naltrexona
8.Antagonistas opioides Nalmefeno
Bromocriptina
9. Agonistasdopaminérgicos Lisurida

10.Antagonistas dopaminérgicos Tiaprida

11.Fármacos glutamatérgicos Acamprosato

Bloqueantes B-adrenérgicos
Gammahidroxibutírico
Inhibidores de los canales de calcio
Inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina
Análogos de las encefalinas
12.Otros Amperocide

1. Interdictores delalcohol o antidipsotrópicos

Losfármacos más ampliamente utilizados para reducir laingesta de alcohol han sido los

interdictores, sin embargo existeuna gran controversia en cuanto a su eficacia. En

nuestropaís los más utilizados y con los que se dispone demayor experiencia son el

disulfiram y la cianamidacálcica4.

Mecanismo deacción

Su uso se basaen el hecho de que la conducta de evitación y laaversión condicionada.

Si se administra estamedicación antes de ingerir alcohol se produce unareacción

aversiva intensa y desagradable que se presuponefrenará futuros intentos de

consumo. Los interdictores delalcohol actúan inhibiendo la enzima

aldehídodeshidrogenasa (ALDH) hepática, la cual cataliza laoxidación del acetaldehído

a acetato. Elacetaldehído es el primer producto metabólico de laoxidación del etanol,

por lo que su concentración ensangre aumenta si se produce un consumo de alcohol.

Elacetaldehído tiene efectos tóxicos que en condicionesnormales no aparecen en los

bebedores puesto que esrápidamente metabolizado.

Disulfiram

El disulfiramfue sintetizado en 1881 e introducido inicialmente enterapeútica como

vermicida, posteriormente sedescubrió la reacción de interdicción con elalcohol. La

dosis aconsejada de disulfiram es de 250 mg una vez aldía por vía oral, tomada antes

de acostarse a fin dereducir la somnolencia diurna. Desde el punto de vista de

sueficacia, el disulfiram presenta un estrecho margenterapéutico, ya que dosis

menores de 250 mg no producenreacciones aversivas y dosis superiores pueden

incrementar elriesgo de efectos secundarios tóxicos.

Lainhibición inducida por el disulfiram se inicia lentamenteprecisando más de 12 horas

para producir un efectointerdictor y se mantiene durante 6 días. Los efectostóxicos del

disulfiram parece que son mayores que los de lacianamida.

Reacción de interdicción

Lasmanifestaciones que aparecen en la reacción deinterdicción incluyen:

enrojecimiento facial, taquicardia,taquipnea, hipotensión arterial, náuseas,vómitos y

sensación de malestar que coincide con elaumento de la concentración de

acetaldehído ensangre. En pacientes alcohólicos en tratamiento coninterdictores la

concentración sanguínea deacetaldehído, así como los cambios en la

frecuenciacardíaca y la presión arterial estánsignificativamente reducidos tras la

ingestión repetida encomparación con los cambios observados en las primeras,

estopodría explicar la ausencia de respuesta interdictora que enocasiones se observa

en clínica. Este tipo de reacciones sonen general, limitadas en el tiempo y no

representan un riesgovital; sin embargo, en el caso de existir una reacción graveque

requiera tratamiento farmacológico debe ser tratada enun servicio de urgencias.

Efectossecundarios
Los efectossecundarios del disulfiram son: somnolencia diurna, fatiga yletargia. Las

consecuencias más graves incluyen: psicosis yencefalopatía aguda, especialmente en

individuos conantecedentes depresivos o esquizofrenia. Esta toxicidad se haintentado

relacionar con una alteración en los nivelescerebrales de catecolaminas, dado que el

disulfiram y su metabolitoel dietilditiocarbamato (DDC) inhiben la dopamina ß-

hidroxilasa resultandoun aumento en las concentraciones de dopamina y

unadisminución en los de noradrenalina en cerebro y otrostejidos. Sin embargo, en un

estudio realizado con 605 pacientesalcohólicos que fueron asignados a tres grupos

detratamiento (250 mg de disulfiram; 1 mg de disulfiram y placebo) nose observaron

diferencias en la incidencia de complicacionespsiquiátricas. Incluso se ha estudiado su

utilizaciónen pacientes alcohólicos con esquizofrenia, sin queinfluyera negativamente

sobre este último trastorno aunquese recomienda la utilización de dosis menores.

Algunosestudios han planteado la posible hepatotoxicidad del disulfiram enenfermos

alcohólicos.

Cianamidacálcica

La dosisterapéutica de cianamida es de 50 mg dos veces aldía. La inhibición por

cianamida es máximatras 1 ó 2 horas de administrar el fármaco,restaurándose la

actividad de la ALDH en unas 24 horas. Losefectos tóxicos de la cianamida parece que

son menores quelos del disulfiram. Sus efectos secundarios son escasos y

losobservados hasta el momento pueden ser el resultado de la ingestade alcohol, de

concentraciones de acetaldehído en sangreelevados o del propio tratamiento

farmacológico.También con este producto se discute su posiblehepatotoxicidad.

Indicacionesterapéuticas de los antidipsotrópicos

Estosfármacos podrían estar indicados en aquellospacientes alcohólicos que se

encuentran abstinentes(mínimo 1 semana) y que acepten este tipo de

tratamiento.Antes de iniciar el mismo el paciente debe ser evaluado a nivelmédico y

psicosocial e informado de la finalidad,procedimiento y consecuencias de la

administración de estefármaco si ingiere alcohol; en ningún caso deben serutilizados

bajo coacción.

En cuanto a laduración del tratamiento éste debe individualizarseen cada caso

recordando que el fin último es que el pacientedesarrolle los recursos necesarios para

mantenerse abstinente alinterrumpir el tratamiento interdictor; en general se

recomienda nosuperar los tres meses y en cualquier caso el paciente debe serevaluado

con regularidad. Algunas razones para interrumpir eltratamiento pueden ser: la

irregularidad en la toma de lamedicación, la ingesta continuada de alcohol, las

reaccionesadversas graves, así como los cambios importantes en elestado físico o

mental.

Experienciasclínicas. Eficacia
Elfármaco aversivo más utilizado y estudiado ha sido eldisulfiram, la mayoría de

estudios clínicos en losque se ha evaluado su eficacia reflejan la evolución ycreciente

sofisticación metodológica de los ensayosclínicos en el tratamiento del alcoholismo

desde que eldisulfiram fue introducido hace 40 años. La mayoríade los estudios fueron

llevados a cabo en las dos décadasposteriores. En general se observaban efectos

beneficiosos, perotan sólo un 10% de estos estudios tenían un grupocontrol y aún en

éstos algunos sujetos no fueronasignados a tratamiento al azar.

Hasta hace pocotiempo había serios problemas metodológicos en losensayos clínicos

con disulfiram, asíprácticamente ninguno era doble-ciego, la mayoría deestudios sólo

consideraban la información emitida porel paciente a la hora de valorar la abstinencia

y raramente secomprobaba el correcto cumplimiento de la medicación. Elprimer

estudio que obvió estos problemasmetodológicos fue un multicéntrico en el que

sedemostró que al cabo de un año el cumplimiento de lamedicación prescrita

(placebo, placebo de disulfiram 1 mg, odisulfiram activo 250 mg) era más importante

que la propiafarmacología del tratamiento en el mantenimiento de laabstinencia 5.

Para obviar elproblema del incumplimiento terapéutico se handiseñado estudios en los

que se establecen contratosterapéuticos por los cuales los pacientes acepataban

lasupervisión por parte de un familiar de la toma demedicación, obteniéndose

elevados porcentajes deabstinencia y también se ha recurrido a las

implantacionessubcutáneas de disulfiram (8 ó 10 comprimidos de 100mg de

disulfiram) no parecen haber tenido mucho éxito, porlo que en la actualidad este

procedimiento raramente se lleva acabo. En un estudio doble-ciego, randomizado,

controlado conplacebo no se observaron diferencias significativas al someter alos

pacientes a reacciones de interdicción con etanolintravenoso, una antes de la

implantación y seis sesionesdurante las primeras 20 semanas tras la implantación

dedisulfiram. Tampoco se observaron diferencias entre grupos en lasconcentraciones

plasmáticas de etanol o acetaldehído.Ningún paciente presentó la reacción

deinterdicción y tras las 20 semanas no se observarondiferencias significativas en la

disminución del consumo dealcohol. La eficacia de esta técnica no es superior

alplacebo en la disminución del consumo de alcohol,número de días hasta el primer

consumo y nivel deadaptación psicosocial. Estas implantaciones suelen serineficaces

debido a problemas de absorción, existiendoademás riesgo de infección en el lugar de

laimplantación. Las concentraciones plasmáticasconseguidas eran demasiado bajas y

con frecuencia eran rechazados,se enquistaban, etc.

Tambiénse ha ensayado, aunque sin excesivo éxito, el disulfiramparenteral de

liberación sostenida, las supuestas ventajasde esta presentación serían su

mejorbiodisponibilidad, menor dosis que en la forma oral y el hecho deno requerir una

técnica quirúrgica.

En la actualidadel tratamiento con interdictores no pretende ser un tratamiento

decarácter aversivo y el objetivo del tratamiento no es que elpaciente experimente

una reacción de interdicciónpara desarrollar un condicionamiento aversivo al alcohol,

sino queel efecto deseado es disuadir al paciente del consumo estimulandoel

compromiso de abstinencia. Sin embargo, hay que tener presentelos riesgos

inherentes a la utilización continuada de estosfármacos.

2. Precursores yagonistas serotoninérgicos centrales

Diversosestudios han observado la existencia de una disminución delas

concentraciones plasmáticas de triptófano, elaminoácido precursor de la serotonina

(5-HT), en pacientescon alcoholismo. Sin embargo, la deplección de losdepósitos de

triptófano en individuos con alcoholismosocial no incrementa el consumo de alcohol, y

laadministración de 5-hidroxitriptófano tampoco hademostrado ser efectiva en el

tratamiento delalcoholismo.

Respecto a laadministración de agonistas centralesserotoninérgicos, los estudios

realizados en humanos no hanproporcionado hasta el momento resultados

concordantes. Hitzig etal6 observan una disminución del deseo de consumode alcohol

tras la administración de fenfluramina,posiblemente debido a la mayor disponibilidad

de serotonina a niveldel núcleo acumbens. Sin embargo, en un estudio realizado en21

alcohólicos abstinentes se describió unasensación de impregnación etílica en

11pacientes y una compulsión a la ingesta de alcohol en 7pacientes tras la

administración del agonista parcialserotoninérgico 1-(3-clorofenil) piperacina (m-CPP).

En otroestudio doble-ciego, aleatorio, controlado con placebo,también se observó que

la m-CPP produce un aumentodel deseo de consumo y efectos semejantes al del

alcohol enpacientes desintoxicados. Aunque en ninguno de estos dos estudiosse

determinó el consumo de alcohol, estos resultadossugieren la participación de

diversos receptoresserotoninérgicos en los mecanismos subyacentes al deseo

deconsumo existente en los pacientes recientemente desintoxicados. Dehecho, ya que

la m-CPP actúa como agonista parcial de lossubtipos de receptores 5-HT1 y 5-HT3 y

como antagonista del subtipo5-HT2, el efecto de impregnación etílica observadopuede

ser secundario a las acciones directas de esta sustanciasobre los diversos subtipos de

receptores o bien a lamodulación indirecta de la funcióndopaminérgica.

3. Agonistas de losreceptores serotoninérgicos

Laliberación de 5-HT al espacio sináptico media lasdiversas acciones de este

neurotransmisor a través de laactivación de diferentes receptores

postsinápticosacoplados a distintos mecanismos intracelulares de señal.Hasta el

momento, se ha reconocido la existencia de varias familiasde receptores

serotoninérgicos sobre las que pueden actuardiversos fármacos con actividad agonista

yantagonista.

Agonistas delreceptor 5-HT1A: Buspirona

Los pacientescon dependencia de alcohol presentan con elevada frecuenciasíntomas

de ansiedad, siendo éstos probablementetanto la causa como la consecuencia del

abuso dealcohol7. Se ha demostrado que la ansiedad muestra uncomponente

serotoninérgico asociado al receptor 5-HT1A.Hasta el momento, los estudios clínicos

basados en laadministración de fármacos agonistas de este receptor5-HT1A en

pacientes alcohólicos, se han basadofundamentalmente en la administración de

buspirona. Labuspirona, se comporta como un fármaco ansiolítico nobenzodiacepínico

y, en contraste con las benzodiacepinas,presenta un menor potencial de abuso o

dependencia, no producedeterioro psicomotor o cognitivo, es menos sedante y no

producesinergismo con los efectos del alcohol.

Respecto a laaplicación clínica de este agonistaserotoninérgico, se han efectuado hasta

el momento cincoestudios, todos ellos doble-ciego, aleatorios, y controlados

conplacebo. En general, estos estudios demostraron la utilidad de laadministración de

40-60 mg/día de buspirona enpacientes alcohólicos, siendo mayor su eficacia

entratamientos de larga duración (4-6 semanas). Por otraparte, dada la frecuente

comorbilidad de alcoholismo y ansiedad, esposible que la buspirona sea especialmente

efectiva en aquellossubgrupos de pacientes con un importante grado deansiedad.

4. Antagonistas de losreceptores serotoninérgicos

Antagonistasdel receptor 5-HT2: Ritanserina

Se ha sugeridoque la ingesta aguda de alcohol produciría un incremento dela

capacidad funcional del receptor 5-HT2, mientras que laadministración prolongada

ocasionaría unaalteración en dicho receptor. En base a estahipótesis, se ha

demostrado que la función delreceptor 5-HT2 plaquetar se encuentra alterada en

pacientesalcohólicos en período de abstinencia. Sin embargo,estudios posteriores

demuestran que esta alteraciónfuncional constituye un marcador de estado, y no de

rasgo, en lospacientes con alcoholismo tipo II de Cloninger.

En un estudioabierto se ha demostrado que la administración de 10mg/día de

ritanserina durante un período de 28días a 5 pacientes alcohólicos en

abstinenciadisminuye el deseo, el consumo de alcohol y las recaídas.Por el contrario,

en dos estudios doble-ciego controlados conplacebo, la administración de 5 mg/día de

ritanserinadurante 2 semanas a 39 pacientes con dependencia leve/moderada

dealcohol produce una disminución del deseo pero no delconsumo de alcohol. La

muestra de estos dos últimos estudiosestaba constituida por pacientes con un

«alcoholismo socialgrave», definido por un consumo de más de 28 bebidasdurante el

mes previo al estudio y de una estabilidad social.Ninguno de los pacientes cumplía los

criterios del DSM-III-Rde abuso o dependencia de alcohol, no mostrando tampoco

ningunamotivación para modificar su conducta de consumo.

Diversas razonespueden explicar las discrepancias observadas por estos dos

autores.Por una parte, en el estudio de Monti et al, cuatro de los cincopacientes

presentaban una dependencia grave con un importante gradode depresión, ansiedad y

alteración del sueño.Es por tanto posible que la disminución del consumo dealcohol
observada en este estudio sea secundaria al efecto directode la ritanserina sobre estos

síntomas tan frecuentes en lospacientes alcohólicos. Por otra parte, laadministración

de placebo durante los 15 díasposteriores al tratamiento con ritanserina pone en duda

el efectoexclusivamente farmacológico sobre el consumo de alcohol.Además, algunos

estudios presentan un diseño inusualen lo que respecta a la administración previa de

placebo acada uno de los grupos de tratamiento, permitiendo de esta

formacomparaciones intraindividuales y entre los grupos.

Pese a losresultados descritos, los efectos de la ritanserina sobre el deseoy el consumo

de alcohol son confusos. Mientras que en los estudiosde experimentación animal este

fármaco produce unadisminución del consumo a través de unareducción del refuerzo y

con un efecto directamenteproporcional a la dosis administrada, en los

estudiosclínicos las dosis de 5 mg/día producen una mayordisminución del deseo de

consumo que dosis superiores de 10mg/día. Por otra parte, dosis de 10 mg/día

parecenactuar sobre los efectos subjetivos asociados al consumo dealcohol,

disminuyendo la apetencia y aumentando algunos efectosconductuales y subjetivos,

como la intoxicación.También es posible que las 2 semanas de duración deestos

estudios sean insuficientes para detectar cambiossignificativos del consumo del

alcohol, si tenemos en cuenta quelas concentraciones en equilibrio de este fármaco

sealcanzan a los 7-10 días de suadministración.

En un ensayoclínico multicéntrico 423 pacientes dependientes dealcohol participaron

en un estudio de asignación atratamiento aleatorizado, doble ciego, controlado con

placebo de 12semanas de duración para determinar la seguridad y eficaciade la

ritanserina (2,5 mg/día o 5 mg/día) paradisminuir el consumo o el craving hacia el

alcohol. Todos losparticipantes en el estudio recibieron durante una semana de

formasimple ciego placebo antes de la asignación aleatoria ydoble ciego durante 11

semanas. Adicionalmente, todos los sujetosrecibieron sesiones semanales de terapia

cognitivo-conductual. Alcomparar el período simple ciego con el final del estudio

seobservó una disminución del 23% del número deconsumos por día, del 34% del

número de díasde consumo/semana, una disminución del 22% del númerode

consumos en los días en que se produjo consumo de alcoholy una disminución del 37%

del craving para el alcohol paratodos los grupos de tratamiento. Los datos mostraron

que todos losgrupos de tratamiento mejoraron, sin que se apreciaran diferenciasentre

ellos en las variables de eficacia estudiadas, por lo que noparece que la ritanserina sea

un fármaco especialmenteefectivo en el tratamiento farmacológico delalcoholismo8.

Antagonistasdel receptor 5-HT3: Ondansetrón

El fundamento dela utilización de los antagonistas del receptor 5-HT3 sebasa en que el

bloqueo de este receptor podría disminuir laliberación dopaminérgica dependiente del

alcohol anivel del núcleo acumbens, posiblemente disminuyendo almismo tiempo los

mecanismos de refuerzo asociados a laactivación del sistemadopaminérgico-

mesolímbico y secundarios al abuso dealcohol. Por otra parte, el alcohol también

puede potenciarla apertura de los canales iónicos asociados al receptor5-HT3,

mecanismo bloqueado por los antagonistas de estereceptor.

Elondansetrón puede producir en pacientes alcohólicosdisminuciones en el consumo

de alcohol de hasta un 30%. Asimismo,dosis de 0,25 mg parecen disminuir el consumo

de alcohol durantelas últimas 3 semanas de un tratamiento de 6 semanas deduración.

En un estudio realizado en voluntarios sanos, seha demostrado que una dosis única de

4 mg deondansetrón por vía oral disminuye los efectosplacenteros de una dosis baja

de alcohol, efecto noatribuíble a una alteración de la absorciónintestinal del alcohol

producida por el ondansetrón. Aunqueel ondansetrón disminuyó la ingesta de alcohol,

esteefecto sólo alcanzó significaciónestadística y clínica al excluir del análisisa los

grandes bebedores. En este último estudio se compruebaque este fármaco posee

tanto en animales como en humanos unacurva de dosis-respuesta acampanada,

disminuyendo el consumo dealcohol a dosis de 0,25 mg/kg, y sin producir ningún

efectoa dosis de 4 mg/kg. Esta respuesta y la aparicióntardía del efecto deben ser

especialmente consideradas enfuturas estrategias terapeúticas.

En estosmomentos todavía se desconocen los efectos y el mecanismo deacción de los

antagonistas serotoninérgicos en ladependencia de alcohol. Los estudios realizados

hasta el momentocon ritanserina y ondansetrón indican la existencia decurvas dosis-

respuesta peculiares en los pacientes con dependenciade alcohol, sugiriendo asimismo

su eficacia en el tratamiento delos síntomas de abstinencia y en la disminución

delriesgo de recaídas. Asimismo, es posible que estosfármacos interaccionen con el

sistema dopaminérgicobloqueando los efectos de recompensa producidos por el

alcohol ydisminuyendo las conductas de refuerzo.

5. Inhibidoresselectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

La cantidad de5-HT presente en el espacio sináptico está moduladapor un sistema de

recaptación específico, localizadotanto en las terminaciones nerviosas

serotonérgicaspresinápticas como en plaquetas. El desarrollo deinhibidores selectivos

de la recaptación de serotonina(ISRS), como la paroxetina, la fluoxetina, la fluvoxamina

y elcitalopram ha proporcionado nuevas perspectivas al estudio de estesistema

transportador.

Los trastornosdepresivos con o sin ideación suicida constituyen unaentidad diagnóstica

frecuentemente asociada al alcoholismo,probablemente secundaria a la alteración de

lafunción serotonérgica presente en estos pacientes, ysusceptible de ser modificada

por la utilización de ISRS.Sin embargo, además de su utilización comoantidepresivos, se

ha demostrado la eficacia de los ISRS en eltratamiento de alteraciones de la conducta

alimentaria y del abusode drogas. En estas patologías, el mecanismo deacción de estos

fármacos no parece estar mediado porsus propiedades antidepresivas, sino por la

acción generalinhibitoria de la 5-HT sobre la conducta de ingesta, y por suacción a nivel

de los sistemas de refuerzo. Además,poseen la ventaja adicional de no presentar

interaccionesfarmacocinéticas o farmacodinámicas con elalcohol.

Estudios defijación plaquetar utilizando imipramina han demostrado lapresencia de

una disminución, ausencia demodificación o aumento de los lugares de unión

(Bmax)plaquetares. En este último estudio, realizado en 29pacientes con dependencia

de alcohol según criterios delDSM-III-R y 29 pacientes abstinentes, esta alteración

pareceser más evidente en el subgrupo de pacientes con alcoholismoTipo II de

Cloninger, independientemente de la duración ygravedad del consumo, sugiriéndose la

posibilidad de queesta determinación constituya un marcador de rasgo de

estasubpoblación.

El marcaje invitro de este lugar de unión con paroxetina demostró,en los dos únicos

estudios efectuados hasta el momento, laexistencia de un aumento o la no

modificación de estoslugares de unión. Estos resultados aparentementecontradictorios

pueden explicarse por la inclusión, en losestudios descritos, de una población a

estudioheterogénea. De hecho, es posible que las modificaciones enla función

serotonérgica observadas en estospacientes sean secundarias a la presencia de

ideaciónsuicida, manifestada como agresividad y bajo control de impulsos, aun

trastorno del estado del ánimo, o a un trastorno deansiedad, procesos con frecuencia

presentes en los pacientesalcohólicos y asociados a un déficit defunción serotonérgica,

u obviamente a la dependenciaalcohólica per se. Ninguno de los estudios realizados

hastael momento ha establecido la participación de estossíntomas en la dependencia

alcohólica. Por ejemplo,en un estudio realizado en 24 alcohólicos abstinentes y

18controles, se observa un aumento de los lugares de unión enel grupo de alcohólicos,

principalmente en aquellos con unamenor puntuación en la escala de Newcastle,

apuntando laposibilidad de una mayor alteración del sistemaserotoninérgico en los

pacientes con síntomas dedepresión.

Aunque losresultados de los estudios clínicos sobre la eficacia deestos fármacos en

pacientes con abuso de alcohol soncontradictorios, la utilización de inhibidores

selectivos dela recaptación de 5-HT sugieren la futura utilizaciónde estos fármacos9.

Zimelidina

En un estudio dedoble-ciego y cruzado, consistente en cinco períodosexperimentales

de 2 semanas de duración y realizado porNaranjo et al, se demostró que la

administración de200 mg de zimelidina a 16 pacientes socialmente estables y con

unconsumo de al menos 28 bebidas semanales producía unadisminución del 14% en el

número de bebidasconsumidas diariamente y un aumento significativo del porcentaje

dedías en abstinencia. Estos efectos aparecen a los 2-3días de la administración del

fármaco ydesaparecen al suspender la medicación. Asimismo, se haobservado una

disminución del 26% en el consumo de alcoholtras la administración de 200 mg diarios

de zimelidina a 24pacientes con alcoholismo social.

Citalopram

En lo querespecta al citalopram, resultados obtenidos por el grupo deNaranjo et al

demuestran en un estudio cruzado de 4 semanas deduración que la administración de

40 mg citalopram a19 pacientes consumidores de al menos 28 bebidas semanales

produceuna disminución del 16% en el número de bebidasconsumidas diariamente y

un aumento significativo del porcentaje dedías en abstinencia. Estos efectos aparecen

a los 2-3días de la administración del fármaco,desaparecen al suspender la

medicación, y no se observan enlos 20 pacientes a los que se les administra una dosis

de 20 mg. Enun estudio aleatorio y de doble ciego se observa que mientras dosisdiarias

de citalopram de 40 mg aumentan el porcentaje dedías de abstinencia y disminuyen el

deseo de consumo, estefármaco no parece tener efecto sobre la cantidad de

alcoholconsumida en los días no abstinentes. En otro estudioaleatorio y de doble-ciego

realizado por el mismo grupo se indicaque la combinación de 40 mg/día de citalopram

con unabreve psicoterapia social disminuye en un 48% el consumo de alcoholen 31

pacientes con dependencia leve-moderada de alcohol durantelas dos primeras

semanas de tratamiento. Sin embargo, a las 12semanas de tratamiento la disminución

del consumo obtenidacon el citalopram es similar a la del placebo (35%).

Estosresultados se indican en la tabla 3. Aunque el mecanismo deacción del citalopram

es desconocido, una posibleexplicación a estos resultados consiste en laaparición de

una tolerancia a los efectos de estefármaco a través de diversos cambios adaptativos

detipo neurobiológico. Por otra parte este efecto puedeacompañarse de una

disminución de las conductas deapetencia características de los ISRS, tal como

demuestra ladisminución del peso corporal observada en los pacientes delestudio. En

resumen, la utilidad clínica del citalopramparece estar limitada a la disminución del

consumo en losperíodos iniciales de tratamiento, ya que su efectofarmacológico

parece disminuir tras 2 semanas detratamiento.

El efecto delcitalopram fue evaluado en un estudio doble ciego controlado conplacebo

en 62 pacientes alcohólicos durante cuatro meses,observándose que el citalopram fue

significativamentemás eficaz que el placebo en el tratamiento delalcoholismo10.

Vicualina

En un estudiocruzado de doble ciego se demuestró que laadministración de 200

mg/día de vicualina a 29individuos con alcoholismo incipiente disminuye en un 20%

elnúmero total de bebidas consumidas y el deseo de consumodurante un período de

14 días, apreciándoseasimismo una disminución del peso corporal.

Fluoxetina

Estudios confluoxetina demuestran que la administración de una dosismáxima de

fluoxetina de 80 mg/día en 20 pacientes concriterios de dependencia de alcohol,

incluidos en un diseñode grupos independiente y con un consumo medio de 102

bebidassemanales, produce una disminución del 14% en el deseo yconsumo diario de

alcohol únicamente durante la primerasemana de tratamiento, no observándose

ningún efectoen las restantes 3 semanas del estudio11. Por otraparte, la administración

diaria de 60 mg de fluoxetina a 8individuos durante 4 semanas disminuye en

aproximadamente un 17% eldeseo y consumo de alcohol en comparación con

laadministración de 40 mg/d o con el grupo placebo, sinproducir un incremento del

período de abstinencia. Ningunode los pacientes del estudio recibió

psicoterapiacoadyuvante. En un estudio posterior de los mismos autores,realizado en

régimen ambulatorio, dosis de 60 mg defluoxetina disminuyen el deseo de consumo

pero no la ingesta dealcohol en 16 pacientes con dependencia leve/moderada de

alcohol,posiblemente debido a hábitos externos. Utilizando undiseño cruzado, Gerra et

al observaron una mayordisminución del consumo de alcohol tras lacombinación de

fluoxetina (40 mg/d) con terapia de apoyo encomparación con el placebo, aunque este

efectoúnicamente se muestra en pacientes con historia familiar dealcoholismo. En el

estudio abierto realizado por Cornelius et al seadministran 20-40 mg de fluoxetina

durante 8 semanas a 12 pacientescon ideación suicida y criterios de depresión

yalcoholismo según el DSM-III-R, produciéndose unamejoría de la sintomatología

depresiva y del consumode alcohol. La principal crítica a este estudio se basa enque la

población estudiada incluye a alcohólicos conuna mayor ideación suicida y mayor

gravedad de sudepresión que en los demás estudios realizados.Además, dado que este

estudio no presenta un diseñode doble ciego, los mismos autores sugieren el posible

efectoplacebo de la fluoxetina. En un estudio doble ciego y controladocon placebo se

observó que la combinación de 60 mg/dde fluoxetina con psicoterapia conductual

cognitiva durante 12semanas disminuye significativamente el consumo de alcohol en

101pacientes, aunque no disminuye la prevención derecaídas en pacientes con

dependencia leve-moderada dealcohol y sin depresión comórbida. Los

autoresespeculan que esta disminución del consumo puede estarfacilitada en gran

medida por la psicoterapia administrada. Dehecho, aunque se observó la existencia de

un efecto de lamedicación, los pacientes tratados con placebo (quetambién recibían

psicoterapia) mostrarondisminuciones significativas del consumo de alcohol. Se

puedeafirmar que estos hallazgos borraron las esperanzas previamentedepositadas en

los ISRS en el tratamiento del alcoholismo al noobservar diferencias evolutivas entre

los pacientes tratados conplacebo o fluoxetina (hasta 60 mg/día).

Por lo general,podemos afirmar que durante un período inicial de 2-4semanas, los

inhibidores de la recaptación de 5-HT parecendisminuir un 20-30% el número de

bebidas consumidas porpacientes no deprimidos con una dependencia moderada de

alcohol,aunque con una gran variación interindividual en elpatrón de respuesta

(aproximadamente el 60-85% de lospacientes responden total o parcialmente a la

medicación).Estos efectos parecen ser dosis-dependientes y se manifiestan comouna

disminución del deseo de consumo, sugiriendo la utilidadde estos fármacos en el

tratamiento de la dependencia dealcohol y en la prevención de recaídas.Además,

parece que mientras la fluoxetina y la vicualinadisminuyen el consumo de alcohol, el

citalopram y la zimelidinaaumentan la duración del período de abstinencia.

Sinembargo, los efectos de un tratamiento prolongado (12 semanas) conISRS son

similares a los obtenidos conplacebo12.

Aunque losresultados de estos estudios indican la posible acciónterapéutica de estos

fármacos, existen desde el puntode vista metodológico, diversas críticas enrelación a la

utilización de pacientes con unadependencia de alcohol leve-moderada, al reducido

número depacientes estudiados (< 25), a la duración deltratamiento (de 1 día a 4

semanas), y a la alta tasa deabandonos (25-34%). Resultados recientes mostraron

unareducción del 14% de la ingesta de alcohol únicamentedurante la primera semana

de tratamiento en 10 pacientes condependencia de alcohol lo que podría sugerir la

necesidad deun tratamiento a largo plazo. La administración de ISRStambién puede

asociarse a una escasa tolerancia o bien aefectos secundarios indeseables, siendo los

más frecuenteslos efectos gastrointestinales (náuseas y vómitos) ylos

neuropsiquiátricos (insomnio, ansiedad). Por ejemplo, enun estudio abierto realizado

en 16 pacientes y en otro estudiocontrolado con placebo en 19 pacientes alcohólicos,

secomprobó que la combinación de 50-100 mg defluvoxamina con terapia conductual

cognitiva no parece ser bientolerada en aproximadamente el 30% de los pacientes del

estudioabierto y el 60% de los pacientes del estudio controlado,asociándose asimismo

a una menor tasa de retenciónsecundaria a la aparición de efectos

secundarios.También se ha demostrado la aparición de hepatitis yde síndrome de

Guillain-Barré en unaproporción significativa de pacientes alcohólicostratados con

zimelidina, hecho que ha ocasionado lainterrupción de la comercialización de

estefármaco.

En estosmomentos, todavía se desconoce el mecanismo exacto deacción de los ISRS

sobre la ingesta de alcohol. De hecho,aunque se ha descrito la aparición de una

inhibiciónde la recaptación de 5-HT inmediatamente después desu administración y la

inexistencia de tolerancia tras suadministración diaria durante 2-4 semanas, en los

estudiosmencionados se observó una tolerancia de su efecto sobre laingesta de

alcohol tras aproximadamente 1 semana de suadministración. A este respecto,

estudios con animales deexperimentación demostraron que la administración deISRS

durante 3-21 días produce una disminución delnúmero de receptores

serotoninérgicospostsinápticos, sin modificaciones en la afinidad de losmismos, lo que

sugiere que la disminución de la ingesta dealcohol podría estar mediada por la

regulaciónnegativa de los receptores postsinápticos en respuesta a unaumento de 5-

HT.

Por otra parte,y puesto que la serotonina participa de forma activa en laregulación del

apetito, especialmente en los mecanismos queregulan la saciedad, es posible que los

ISRS actúen sobre laconducta de ingesta en general facilitando la aparición deseñales

de saciedad en lo que respecta al consumo dealcohol13. Esta hipótesis se apoya en

ladisminución del peso corporal y del apetito observada endiversos estudios y no

relacionada con la disminucióncalórica aportada por el alcohol. Los ISRS

tambiénpueden actuar sobre la aversión condicionada al alcohol ysecundaria al

incremento de las concentraciones cerebrales de5-HT.

6.Eutimizantes

Litio

En unos primerosestudios la administración de este fármacoparecía producir una

disminución del consumo dealcohol, pero posteriores estudios controlados no han

confirmadoeste hallazgo inicial. Asimimismo, los análisis desupervivencia no revelaron

diferencias a lo largo del tiempo en elprimer consumo de alcohol entre el grupo

placebo y el litio enestudios doble-ciego, controlados con placebo en

pacientesalcohólicos, aunque aquellos con correctas litemiaspresentaban tasas de

abstinencia mayores durante los 18 meses deseguimiento comparados con los que

tuvieron un mal cumplimiento deplacebo, sin embargo este resultado es dificil de

explicar porquese utilizó un método distinto en cada grupo.Además el litio no

disminuyó la frecuencia de consumotras la recaída ni los pacientes depresivos

respondieron deforma distinta14.

En ensayo dobleciego controlado con placebo en medio ambulatorio durante

52semanas una muestra de 457 pacientes son y sin alteraciones delestado de ánimo,

no se observaron diferencias entre losalcohólicos que tomaron litio o placebo en el

consumo dealcohol o en la gravedad de la depresión al cabo de unaño de tratamiento.

En general los estudios no sonconcluyentes, debido a diversos problemas

metodológicos comola selección de la muestra (comorbilidad con trastornosafectivos)

y la elevada tasa de abandonos que comporta limitacionespara la interpretación de los

resultados. Además, laeficacia del litio depende de una correcta

concentraciónplasmática y del correcto cumplimiento del tratamiento comose ha

comprobado en los trabajos anteriormente mencionados, sinembargo no parece

disminuir ni el craving ni la ingesta dealcohol.

7. Antidepresivostricíclicos

Desipramina

Los primerosestudios con antidepresivos tricíclicos no consiguierondemostrar ningún

efecto de este grupo de fármacossobre el consumo de alcohol. Aunque existen algunas

evidenciasrespecto de la eficacia de los antidepresivos tricíclicos enel tratamiento de la

depresión asociada con el alcoholismo,esta información puede considerarse como

cuestionable, puesen tan sólo dos estudios se ha observado una mejoríaen el estado

de ánimo y una disminución en el consumode alcohol en un estudio abierto y en otro

doble ciego controladocon placebo utilizando desipramina. En otro estudio con

71pacientes a los 6 meses de tratamiento no se observaron diferenciasen el porcentaje

de pacientes con abstinencia continua o endías de abstinencia, no observándose

ningúnefecto beneficioso en pacientes alcohólicos sindepresión, por lo que la utilidad

de la desipramina comotratamiento de prevención de recaídas en enfermosalcohólicos

no deprimidos no tiene ningunautilidad15.

Imipramina

Se hancomunicado efectos similares con la imipramina en un ensayo de 12semanas,

con asignación aleatoria y controlado con placebo,en el que la imipramina fue un

tratamiento eficaz para ladepresión primaria en enfermos alcohólicos, pero nose

constató ningún efecto sobre el consumo dealcohol, aunque los pacientes cuyo estado

de ánimomejoró mostraron una disminución de la ingesta dealcohol, que fue más

marcada en los que habíanrecibido imipramina16.

En un estudioabierto con 60 pacientes alcohólicos, se observó quela imipramina

también tenía un cierto impacto sobrela tasa de recaídas en los pacientes con distimia.

De los 60pacientes que finalizaron el ensayo, 27 (45%) respondieron conmejorías tanto

del estado de ánimo como del consumode alcohol, y 8 (13%) respondieron después de

aumentar lapauta o al añadir disulfiram. Además de los efectosadversos propios de los

antidepresivos tricíclicos, se hanobservado alargamientos del intervalo PR e inducción

delsistema microsomal hepático en pacientes alcohólicos.Este último efecto, aunque

no es específico de losenfermos con dependencia de alcohol, podría disminuir

lasconcentraciones plasmáticas de diversas sustancias,incluidos los antidepresivos. En

base a los estudios publicadoshasta la actualidad, hay pocas razones para utilizar
estosfármacos en la profilaxis de las recaídas, al menosen pacientes alcohólicos no

deprimidos.

8. Antagonistasopioides

Diversosestudios en animal de experimentación han mostrado queantagonistas

opioides como la naltrexona o la naloxona puedendisminuir la ingesta de alcohol.

Naltrexona

En 1992 sepublicó un estudio doble ciego controlado con placebo en 70pacientes

alcohólicos desintoxicados a los cuales se lesadministró naltrexona (50 mg/día, n = 35)

o placebo(n = 35) durante 12 semanas. Ambos grupos eran comparables desde

elpunto de vista sociodemográfico, clínico ytoxicológico. De los 35 sujetos del grupo

placebo, 14 (40%)no completaron el estudio, mientras en el grupo naltrexona

fueron11 (31%), las razones para no finalizar el estudio. Entre los querecibieron

naltrexona se observó un menor deseo de tomaralcohol y una disminución en los días

que consumieronalcohol y una reducción en el número derecaídas cuando se compara

con los pacientes tratados conplacebo. Además, una alta proporción de los

pacientesalcohólicos tratados con naltrexona describen que la ingestade alcohol les

produce una menor euforia o sensación deestar «colocado» tras el consumo 17.

Respectoa las cifras de aspartato aminotransferasa (AST) y gamma-

glutamiltranspeptidasa (GGT) no se apreciaron diferencias entre ambosgrupos de

tratamiento. La naltrexona no tuvo ningún efectoen el estado psicopatológico de los

pacientes, medidomediante el BPRS o el SCL-90. Durante el estudio, sólo el23% de los

sujetos tratados con naltrexona recayeron, encomparación con el 54,3% de los que

tomaron placebo. Sinembargo, todos los pacientes participaron en terapia de grupo a

lavez que pudo contribuir al efecto terapéutico de lanaltrexona18.

En el otroestudio doble ciego con 97 pacientes alcohólicos tratadostambién durante 12

semanas con asignación atratamiento al azar con naltrexona más «copingskills» (n =

29), naltrexona conjuntamente con terapia deapoyo (n = 23) vs placebo más «coping

skills» (n= 25) o placebo más terapia de apoyo (n = 27), seobservó que la tasa de

abstinencia entre aquellos pacientesque recibieron naltrexona junto con «coping-

skillstherapy» fue mayor comparada con el grupo tratado sólocon terapia y placebo.

Estos resultados confirman los publicados enel mismo número del Archives los

resultados de Volpicelli enel sentido que los pacientes que recibieron

naltrexonaconsumían menos alcohol y que la tasa de recaída enlos sujetos tratados

con naltrexona fue la mitad encomparación con los tratados con placebo.

Adicionalmente laabstinencia completa durante las 12 semanas de tratamiento

fuesignificativamente más elevada en el grupo querecibió naltrexona+terapia de apoyo

(61%) que en los gruposque recibieron naltrexona con terapia de afrontamiento

(28%),placebo con terapia de afrontamiento (21%) o placebo con terapia deapoyo

(19%)19.
La mayorefectividad del tratamiento depende de que la administraciónde naltrexona

se realice conjuntamente con psicoterapia y que elpaciente cumpla correctamente con

todo el procesoterapéutico como se evidencia en un estudio realizado en ungrupo de

pacientes alcohólicos que recibieron naltrexona ypsicoterapia durante 12 semanas en

el que se demostró que elgrado de cumplimiento del tratamiento y de la asistencia a

lassesiones de psicoterapia semanales tenía una influenciadecisiva en la efectividad del

tratamiento. Se comprobó queaquellos pacientes que siguen el tratamiento, la

naltrexona reduceel porcentaje de recaídas, el número de díasque consumen alcohol y

una disminución en el cravingrespecto a los individuos que tomaron placebo. Por el

contrario alanalizar aquellos que siguieron parcialmente el tratamiento no

seapreciaron diferencias significativas entre los que tomaronnaltrexona o placebo 20.

El perfil deefectos adversos de la naltrexona se ha examinado en detalle en unestudio

abierto en 500 pacientes alcohólicos, siendo losefectos adversos más frecuentes las

náuseas (10%),las cefaleas (7%), los mareos, el nerviosismo y la fatiga (un 4%cada

uno), el insomnio y los vómitos (3% cada uno). En laactualidad tanto la FDA como el

Ministerio de Sanidad han aprobadola naltrexona como tratamiento farmacológico

coadyuvante dela dependencia de alcohol.

Croop y Chickhan comunicado los resultados de un ensayo de 3 meses deduración,

doble ciego y controlado con placebo, seguido deuna fase abierta de 3 meses que se

realizó en el ReinoUnido, en el que 79 pacientes recibieron placebo y 85 naltrexona,en

el que no se pudo demostrar ningún efecto claro de lanaltrexona sobre las tasas de

abstinencia, posiblemente debido a latasa de abandonos extremadamente alta que se

produjo. A pesar deque la naltrexona no afectó las tasas de abstinenciasegún el

análisis por intención de tratar, seapreció una ventaja a favor del fármaco activo en

lospacientes que cumplieron correctamente el tratamiento.

Nalmefeno

Se tratatambién de un antagonista opioide con un perfilfarmacológico similar a la

naltrexona. En un recienteestudio con 21 pacientes alcohólicos, durante 12

semanas,sin una terapia psicosocial acompañante, el nalmefeno (40mg/día), se mostró

tan eficaz como la naltrexona enel tratamiento de la dependencia de alcohol,

presentando una menortasa de recaídas y un mayor número de días deabstinencia,

comparado con dosis inferiores a 10 mg oplacebo21, confirmando que los

antagonistasopiáceos pueden ser efectivos en el tratamientofarmacológico de esta

dependencia. También existendatos aún no publicados de los resultados de un

estudiodoble ciego, controlado con placebo de 12 semanas deduración, en el que los

dos tres grupos de 35 pacientesrecibieron placebo y 20 u 80 mg/día de nalmefeno. Las

tasasde abstinencia global no difirieron entre los grupos (29% vs 35% vs35%,

respectivamente). Sin embargo, hubo pacientes, especialmenteen el grupo tratado con

80 mg/día, que mostraron unadisminución en el consumo al comparar los

períodosprevios y posteriores al tratamiento.

9. Agonistasdopaminérgicos

El sistemadopaminérgico y especialmente el núcleo accumbens,son unos de los

principales sustratos de acción de lamayoría de las sustancias con potencial adictivo.

De hecho,se ha demostrado que estas sustancias aumentan la liberaciónde dopamina

en el núcleo accumbens y que existe una estrecharelación entre el sistema

dopaminérgico y el sistemaopioide endógeno. En el modelo animal, el consumocrónico

de alcohol produce una disfunción de latransmisión dopaminérgica, una reducción en

laliberación de dopamina y una probable hipersensibilidad delos receptores

dopaminérgicos, lo cual podríaconstituir la base de la dependencia alcohólica o

el«craving».

Respecto a laparticipación de la dopamina, los inhibidores de la dopaminabeta-

hidroxilasa o los agonistas dopaminérgicos como labromocriptina también se han

ensayado para atenuar laingesta en enfermos alcohólicos.

Bromocriptina

Labromocriptina, un agonista dopaminérgico no selectivo deacción prolongada, se

ensayó en un estudiodoble-ciego en el que se observaron efectos positivos sobre

laconducta enólica en una muestra de 50 pacientesalcohólicos durante 6 meses,

demostrándose unareducción del craving y de la conducta alcohólica enaquellos que

recibieron bromocriptina, así como unadisminución de los síntomas depresivos y una

mejoraen el funcionamiento social. Sin embargo, no existen datoscuantitativos sobre

el consumo de alcohol .

En un estudioposterior, 38 pacientes fueron sometidos a tratamiento sin que

seobservaran claras diferencias a los dos meses de iniciado eltratamiento en el

porcentaje de pacientes con abstinencia continuao en el porcentaje de días de

abstinencia, por lo que pareceque la bromocriptina ha mostrado escasos o nulos

efectos en elconsumo de alcohol incluso cuando se han ensayado formas

deadministración de acción retardada22. Enun reciente estudio se ensayo la

bromocriptina durante 6 semanas en83 pacientes desintoxicados, en el que se afirma

haber observado unefecto selectivo de la bromocriptina en pacientes con el alelo

A1del gen receptor D2 de la dopamina, sin embargo, estos hallazgoshan sido

fuertemente criticados por otros autores.

Tambiénse ha ensayado en una formulación intramuscular deacción retard sin que se

observaran diferenciasdisgnificativas.

Lisurida

La lisurida,también se ha examinado como fármaco para el controldel craving pero

tampoco ha demostrado ningún efecto sobreel consumo de alcohol.

10. Antagonistasdopaminérgicos

Tiaprida
Una serie dehallazgos preclínicos y clínicos23también sugirieron el posible papel contra

el«craving» del tiapride o tiaprida, una benzamida conacción antagonista

dopaminérgica. Sin embargo, en unamplio ensayo realizado durante 6 meses, doble

ciego, controladocon placebo no ha podido demostrar ningún efectosignificativo.

En un estudiodoble ciego controlado con placebo el tiapride a dosis de 100 mg/dse

mostró superior al placebo en el mantenimiento de laabstinencia Sin embargo, hay

que tener presente que laadministración prolongada de este fármaconeuroléptico

plantea el riesgo de discinesiatardía.

11. Fármacosglutamatérgicos

Acamprosato

El acamprosato(acetilhomotaurinato de cálcico) es un compuestosintético desarrollado

específicamente para eltratamiento del alcoholismo y concretamente para el

mantenimientode la abstinencia tras la desintoxicación de pacientes condependencia

de alcohol. Este fármaco presenta unarelación estructural con el aminoácido

excitatorioglutamato y tiene complejas acciones farmacológicas,preferentemente

mediadas a través de sinapsis neuronalestanto del sistema GABAérgico (agonista

gabaérgico)como glutamatérgico (antagonista de los aminoácidosexcitatorios).

Propiedadesfarmacodinámicas
Diversosestudios han demostrado la participación del sistemaGABAérgico en el

mecanismo de acción del acamprosatoa partir de la elevada afinidad de este

compuesto hacia losreceptores de GABA. Aunque algunos estudios iniciales

apuntabanademás a la acción del acamprosato sobre losreceptores GABAB,

estimulando la neurotransmisióninhibitoria gabaérgica, hallazgos más

recientescuestionan esta teoría. Por otra parte, el acamprosatodisminuye los flujos de

Ca++ y la actividadpostsináptica de los aminoácidos excitadores como ell-glutamato

(especialmente en los receptores NMDA), reduciendo laexcitabilidad neuronal. El

acamprosato es por tanto un potenteantagonista de los efectos estimuladores de los

aminoácidosexcitadores, siendo éste el probable mecanismo por el que sereduce el

«craving» y el consumo dealcohol24.

Otros estudiossugieren que el acamprosato también tiene una acciónantagonista

opioide y agonista serotoninérgico, aumentandoel contenido cerebral y sanguíneo de

serotonina, asícomo actividad antagonista noradrenérgica incrementando elnúmero

de receptores adrenérgicos.

Propiedadesfarmacocinéticas

Presenta unalenta y baja absorción (10%) por vía oral, con unaamplia variación

interindividual, disminuyendo subiodisponibilidad en un 20%, si se ingiere con las

comidas. Lasconcentraciones plasmáticas óptimas se alcanzan a los7 días de

tratamiento, atraviesa la barrerahematoencefálica, no se une a proteínasplasmáticas

ni se metaboliza, tiene una semivida deeliminación de 3,2 horas, no produce

metabolitosfarmacológicamente activos y se elimina por vía renalde forma inalterada

en un 50%. La farmacocinética delacamprosato no se ve afectada por la toma

concurrente de alcohol deforma que su cinética en pacientes con dependencia

dealcohol desintoxicados es similar a la de los voluntarios sanos. Suadministración no

modifica las concentracionessanguíneas de alcohol. Carece además de laacción

hipnótica, ansiolítica y relajantemuscular propia de otros fármacos utilizados en

eltratamiento del alcoholismo como las benzodiacepinas y porúltimo todavía no se ha

comprobado la existencia dedependencia y/o tolerancia.

Posología y forma de administración

Se administrapor vía oral en dosis de 1.998 mg/día (en pacientesde más de 60 kg de

peso) o 1.332 mg/día (en caso depeso inferior a 60 kg), repartidos en tres tomas y

durante unperíodo aproximado de un año. Quizá este seasu principal inconveniente

pues requiere de 4 a 6 comprimidos aldía, aunque se tolera bien y presenta escasos

efectosadversos. Hay que iniciar el tratamiento tan pronto como seaposible, incluso

durante el tratamiento de desintoxicación,y no debe interrumpirse el tratamiento si se

produce unarecaída en el consumo de alcohol.

Estudiosclínicos
El acamprosatoha sido evaluado en enfermos alcohólicos en diversos ensayosdoble-

ciego, controlados con placebo, en los que de un 18 a un 80%de los pacientes

asignados a tratamiento al azar no han finalizadoel estudio, que por otro lado es una

característicacomún en estudios con enfermos alcohólicos. Lasrazones por las que los

pacientes no finalizan los estudios sonfundamentalmente las pérdidas durante el

seguimiento, larecaída en el consumo o la incapacidad de continuar en elestudio por

enfermedades intercurrentes.

Globalmente elacamprosato fue más eficaz que el placebo en laprevención de

recaídas, en relación con laduración de la abstinencia continua (tiempo

transcurridohasta la primera ingesta de alcohol), la duración acumuladade la

abstinencia (suma de los períodos de abstinenciadurante el estudio), las tasas de

abstinencia al final del estudioy las tasas de abstinencia continua (porcentaje de

pacientes que noconsumieron alcohol durante el período de estudio), tanto enlos

ensayos a corto (3 a 6 meses) como a largo plazo (1año). Se observaron diferencias

significativas entre lostratamientos a partir de 1 mes del inicio de los mismos. En

otrasvariables estudiadas analizadas como impresiones del paciente y/oel médico

sobre la eficacia del tratamiento y la asistenciaal centro, respaldan la superior eficacia

del acamprosato. Lasmayores tasas de abstinencia y duración de la abstinenciadel

acamprosato respecto al placebo se han mantenido duranteperíodos de seguimiento

de 6 a 12meses25.
En un recienteestudio se ha valorado la eficacia del tratamiento

combinadoacamprosato con disulfiram en 110 pacientes que fueron

asignadosaleatoriamente a recibir tratamiento durante un año. Durantelos primeros

30 días se pudo observar que 40 de los 55 (73%)pacientes tratados con acamprosato

permanecieron abstinentes, encomparación con 26 de los 55 (43%) pacientes tratados

conplacebo, siendo esta diferencia estadísticamentesignificativa. La duración

acumulada de la abstinencia fue137 días para los pacientes tratados con acamprosato

y 75días para el grupo placebo. No se produjo ningunareacción adversa entre el

acamprosato y el disulfiram y elsubgrupo que recibió ambos fármacos obtuvo

unresultado mejor en relación a la duración acumuladade la abstinencia que aquellos

que recibieron solamente unfármaco o ninguno26.

12. Otrosfármacos

BloqueantesB-adrenérgicos

Atenolol

Al tratarse deun fármaco que no actúa sobre el SNC, no tiene riesgode producir

síntomas depresivos y podría manetener suefecto anticraving. En un estudio realizado

con 100 pacientes elporcentaje de pacientes abstinentes fue 14 vs 16 al año

detratamiento

Inhibidoresde los canales de calcio

Durante variosaños los antagonistas del calcio se han contemplado comopotenciales

agentes terapéuticos en el tratamiento del abusoy dependencia de drogas. Aunque

hay amplias evidencias de que elalcohol tiene marcados efectos en los canales del

calcio en animalde experimentación, no hay evidencias suficientes de sueficacia

terapéutica en humanos. Así sustancias comoel verapamil y la nifedipina no consiguen

antagonizar los efectosde dosis moderadas de alcohol en la memoria reciente o

elrendimiento psicomotor y lo mismo podría decirse respecto alos efectos crónicos del

etanol. Sólo algunosestudios clínicos han demostrado una eficacia clínicaen el

tratamiento de la abstinencia alcohólica. En unestudio abierto con 8 pacientes

utilizando nimodipina y flunarizinase obtuvieron resultados parciales. De forma similar

otros autoresno encontraron efectos significativos de la nimodipina en laabstinencia

alcohólica, en un estudio doble ciego controladocon placebo en 32 varones

dependientes de alcohol

Inhibidoresde la enzima conversora de la angiotensina (E.C.A.)

Enalapril

Es un inhibidorde la enzima conversora de la angiotensina que ha demostradoescasos

o nulos efectos en el consumo de alcohol.

ÁcidoGamma-hidroxibutírico (GHB)
El GHB es unmetabolito del GABA con actividad neurotransmisora yneuromoduladora.

En un estudio doble ciego se ha investigado lautilidad del ácido gamma-hidroxibutírico

(GHB) (50mg/k) en el tratamiento de la abstinencia alcohólicaobservándose una

reducción en manifestaciones comolos temblores, sudoración, náuseas, ansiedad

einquietud con escasos efectos secundarios. Posteriormente en unensayo a doble

ciego controlado con placebo que incluía a 82pacientes alcohólicos a quienes se

solicitó quedejasen de beber en régimen ambulatorio, sin que elcumplimiento del

tratamiento fuera obligatorio se observóuna disminución significativa del craving, de la

ingesta, yde las recaídas con un aumento en el porcentaje dedías de abstinencia en

pacientes alcohólicos duranteun período de 3 meses. Aunque se desconoce el

mecanismo deacción del GBH, es probable que actúe aumentando laactividad

GABAérgica a nivel cerebral.

En 1997, la Foodand Drug Administration (FDA) americana realizó una

nuevaadvertencia sobre le uso de este producto por su potencial de abusoy efectos

secundarios como temblor o crisiscomiciales27.

Análogos de las encefalinas

En un estudioabierto, se comprobó la eficacia de un análogo de laleu-encefalina

(Dalargin) a dosis de 1 mg durante tres díasen el tratamiento del síndrome de

abstinenciaalcohólico, relacionándolo con los cambios que seproducen en la

abstinencia en el sistema dopaminérgico, GABAy opioide.

Amperocide

Basados en datospreclínicos recientes se ha ensayado el amperocide,inicialmente fue

introducido como antipsicótico, teniendoacciones en varios sistemas de

neurotransmisión que incluyenserotoninérgico, dopaminérgico y

posiblementeGABAérgico. Estos estudios sobre la eficacia del amperocideen el

consumo de alcohol se han realizado en animal deexperimentación con

resultadosesperanzadores28.

Desde ladécada de los 80 se ha producido una ostensiblemejoría en la comprensión de

las basesneuroquímicas subyacentes al alcoholismo, así comouna modificación de los

objetivos de los ensayosclínicos dirigidos a probar nuevas estrategiasfarmacológicas.

De esta forma, la abstinencia en el consumode alcohol ha sido sustituida en la

actualidad por objetivosmás parciales como la prolongación de losperíodos de

abstinencia o la disminución de lafrecuencia o gravedad de las recaídas. En este

sentido, losfármacos con acción sobre el sistemaserotoninérgico pueden resultar una

nueva alternativaterapéutica. Con la información existente hasta elmomento es difícil

recomendar la utilizaciónsistemática de alguno de los fármacosserotoninérgicos

descritos en el tratamiento de ladependencia de alcohol. Es probable además

queúnicamente un determinado subgrupo de pacientesalcohólicos pueda beneficiarse

de este nuevo abordajeterapeútico, por lo que los esfuerzos futuros deberándirigirse a

la identificación de estos subgrupos depacientes alcohólicos.

El desarrollo denuevos tratamientos farmacológicos depende de lacomprensión de los

mecanismos biológicos que regulanel consumo de alcohol. Estudios recientes indican

la importancia delos sistemas noradrenérgico, gabaérgico,glutaminérgico,

serotoninérgico, dopaminérgicoy opioide endógeno en la iniciación, mantenimiento

ycese del consumo de alcohol29,30. Además, estosneurotransmisores pueden estar

implicados no sólo en laregulación de la ingesta de alcohol, sino que pueden

estarimplicados en el proceso neuroadaptativo asociado con el desarrollode tolerancia

y dependencia del alcohol u otras drogas como lacocaína y la morfina. Basados en

estas observaciones, es deesperar que las manipulaciones sobre estos sistemas

deneurotransmisión puedan modular no sólo el craving oel abuso de estas sustancias,

sino incluso el desarrollo detolerancia y de las manifestaciones de abstinencia

queaparecen.

Laetiología del alcoholismo es compleja, por lo que esdifícil que responda a un único

tratamiento, es porello que cualquier planteamiento terapéutico debe incluiraspectos

tanto farmacológicos como psicológicos. Lostratamientos farmacológicos que se

planteen en el futurodeben ser eficaces para reducir el consumo de alcohol,

producirpocos efectos secundarios y facilitar el cumplimiento por parte

delpaciente27,31.