Caso clínico –inmunología –sepsis

 Mujer de 25 años.
 Natural de Chulucanas.
 Fue atendida inicialmente por presentar vómitos, fiebre y trastornos del
sensorio.
Después :
 Al ingreso estaba estuporosa, Glasgow: 9 T°: 40ºC, PA: 80/60 mmHg, FR: 30 por
minuto, FC: 120 por minuto. Rigidez de nuca 1+. Crepitantes basales bilaterales.
 Se realiza una Rx. Tórax que muestra infiltrado bibasal con broncograma aéreo.
Hb: 11.3 Hto: 34 % GB: 14,600 Urea: 45 mg%, Na: 134, K: 3,6 Cl: 95. pH: 7.48,
Saturación: 93,6%.
 Punción lumbar: 15 elementos (linfocitos) glucosa 61 mg% proteínas 160 mg%.
 Tres días después se repite la punción lumbar que muestra glucosa 70 mg%
proteínas 20 mg% Hb trazas. Celularidad 120 elementos /mm3 75%
polimorfonucleares además presenta distress respiratorio severo que requiere
VMA.
 Ese día se reciben 2 hemocultivos positivos a Stafilococcus Aureus Meticilino
Resistente. Sensible a gentamicina, rifampicina, clindamicina, vancomicina.
Resistente a meticilina, cefalotina, eritromicina. El cultivo del LCR y Urocultivo
fueron negativos.
 se recibe esputo positivo para Stafilococcus Aureus Meticilino Resistente con
un patrón de sensibilidad idéntico al hemocultivo.
 SEPSIS- fisiopatología
Las manifestaciones del proceso séptico son la expresión clí- nica de la respuesta del huésped
ante los componentes microbianos. Están mediados por una serie de sustancias endógenas
tales como las citoquinas, eicosanoides, hormonas, factores humorales, etc. Pueden ser
inducidas por una variedad de procesos infecciosos (virales, bacterianos, fúngicos, etc.) y no
infecciosos (trauma, pancreatitis, disfunción inmunológica, etc.). Debido a que los
componentes bacterianos (endotoxinas, fragmentos de la pared celular de los grampositivos),
son capaces de inducir un cuadro clínico de sepsis como resultado de una infección localizada,
la bacteriemia no es un prerrequisito para el diagnóstico del SRIS. Aunque no está del todo
bien definido, algunas condiciones inflamatorias, incluyendo trauma múltiple, lesión debida a
la reperfusión después de eventos isquémicos y pancreatitis, pueden manifestarse
clínicamente como un síndrome similar al síndrome de sepsis. Las manifestaciones
fisiopatológicas que caracterizan proceso de sepsis pueden ser inducidas por los agentes
microbianos durante la fase bacteriémica o por productos tóxicos de los patogénos que son
liberados del sitio de infección (infección local). Existe una gran variedad de mecanismos que
garantizan la eliminación y neutralización continua de los organismos y sus productos
conforme ganan acceso a la circulación. Tanto el sistema inmune humoral como celular
participan en este proceso para mantener el medio. El sistema reticuloendotelial y los
fagocitos circulantes eliminan los microbios opsonizados por el complemento y los
anticuerpos. Numerosas enzimas y factores séricos detoxifican, hidrolizan y neutralizan los
productos da- ñinos del agente invasor. Este mecanismo de protección tan intricado está
también equipado con un armamentario altamente tóxico y potencialmente letal, lo cual
obliga al organismo a contar con un sistema de control adecuado. Una multitud de hormonas,
citoquinas, y enzimas, actuando de una manera endocrina y paracrina, proveen la regulación
necesaria. Existen sin embargo, factores relacionados con el huésped y con el microorganismo
invasor que pueden hacer que este control se pierda. Estados clínicos como terapia
inmunosupresora, cirugía, estrés, desnutrición, sitio de infección, etc. pueden alterar el tipo de
respuesta del huésped ante la infección. Durante la sepsis por gramnegativos, la endotoxina,
que es la porción del lipopolisacárido (LPS) denominada “lípido A”, se une a la proteína
ligadora de LPS (PLL)(6). Esta proteína se encuentra presente en condiciones normales en el
suero de los humanos, y durante un proceso infeccioso aumenta su concentración
enormemente. Las consecuencias de esta unión son(6): a) si la bacteria se encuentra intacta,
esta unión favorece la opsonización por los neutrófilos de las células endoteliales. b) Si la
endotoxina se encuentra libre debido a la lisis bacteriana, la PLL y el LPS forman un complejo,
el cual es 100 veces más potente que el LPS solo para inducir la producción del factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α) por los macrófagos. Como se verá más adelante el TNF-α es el
principal mediador de la cascada inflamatoria, ya que induce la producción de otras citoquinas.
Conforme aumenta la severidad del insulto infeccioso, se activan (mediados por el TNF-α) una
serie de mecanismos inmunorreguladores e inmunomoduladores. Dependiendo del tipo de
respuesta que predomine, la respuesta inflamatoria puede proceder de una manera
incontrolable con consecuencias fatales (shock, disfunción multiorgánica y muerte). La
importancia de la respuesta del huésped ante la infección se desprende de la consistencia de la
“respuesta a la sepsis “ ante diferentes tipos de factores incitantes y a los diferentes tipos de
microorganismos infectantes. La mayoría de estos efectos fisiopatológicos están mediados por
una compleja interacción de citoquinas proinflamatorias activadas en presencia de
componentes microbianos dentro del comportamiento vascular. Recientemente se ha
encontrado(7) que la sepsis puede ser replicada mediante la administración exógena de
citoquinas en ausencia de bacteriemia, y los cambios fisiopatológicos pueden contrarrestarse
en gran parte bloqueando el efecto de las citoquinas. Efectos de las citoquinas Los productos
de la pared celular de las bacterias se ligan a los receptores de los monocitos y macrófagos lo
cual resulta en la secreción de una serie de citoquinas, siendo las más im portantes el TNF-α y
la interleucina 1 (IL-1)(7). Los efectos clí- nicos observados son provocados por estas
citoquinas: cambios en la temperatura corporal (hipo o hipertermia), cambios en las
resistencias vasculares, en la permeabilidad capilar, sobre la función miocárdica, efectos sobre
la médula ósea (leucocitosis o leucopenia), así como cambios en ciertas funciones enzimáticas
(lactato deshidrogenasa, lipasa lipoproteica, etc); las cuales producen efectos adversos sobre
la utilización de energía en muchos tejidos. Muchos de los efectos de estas citoquinas son
finalmente mediados por el óxido nítrico (NO), prostaglandinas, productos del ácido
araquidónico (prostaglandinas, eicosanoides, factor activador plaquetario conocido como PAF)
y derivados de la lipooxigenasa. Es interesante hacer notar que el TNF- α y la IL-1 estimulan
también la elaboración de otras citoquinas proinflamatorias (IL-6, IL-8) o antiinflamatorias,
produciéndose una reacción en cascada con la aparición de múltiples funciones de
amplificación o modulación. Así pues, la producción de IL-8, estimulada por concentraciones
pequeñas de IL-1, amplifica los efectos de esta última (activa los polimorfonucleares e induce
la lesión tisular). La activación del complemento (C), cascada de la coagulación y la cascada de
quininas también juegan un papel importante en la sepsis. Al mismo tiempo en que se
producen estas citoquinas proinflamatorias, se están produciendo sustancias “anticitoquinas”
tales como los antagonistas al receptor de IL-1 (IL-1ra), los receptores solubles de las
citoquinas y citoquinas que tienen efecto antiinflamatorio (IL-4 e IL-10). Los receptores
solubles de las citoquinas son homólogos a la porción extracelular de los receptores de las
diferentes citoquinas. Estos receptores ligan a las citoquinas directamente en la circulación,
previniendo que se liguen a los receptores localizados en la superficie celular e impidiendo que
ejerzan sus efectos fisiopatológicos(8). Se han descrito receptores solubles para IL-1(9), IL-6(9)
y TNF-α(10). Los receptores solubles para TNF- pueden detectarse en el suero de pacientes
normales o crí- ticamente enfermos. Aderka y col(11) reportaron una variabilidad sustancial en
la concentración del receptor soluble para TNF-α en individuos normales y sugirieron la teoría
de que esta variabilidad podría explicar la susceptibilidad individual para el desarrollo del SRIS.
Girardin y col(12) demostraron que una mayor relación TNF-α /receptor soluble para TNF-α en
niños con meningococemia está asociada con un aumento en la mortalidad. Estos datos
parecen indicar que el balance entre la concentración plasmática de TNF-α y el receptor
soluble para TNF-α, producido naturalmente, determina la expresión de la bioactividad del
TNF-α y puede contribuir a la patogénesis del SRIS. Las citoquinas antiinflamatorias disminuyen
la síntesis de IL-1 y de TNF-α en respuesta a los lipopolisacáridos (LPS). Por otro lado, los
antibióticos pueden exacerbar la respuesta inflamatoria hacia los microorganismos ya que al
lisarse, éstos liberan cantidades grandes de LPS. Papel de las citoquinas en el SRIS La
administración intravenosa de TNF-α produce los mismos efectos fisiopatológicos que
aparecen en el shock séptico Por otro lado, existe mucha evidencia, tanto in vitro como in vivo,
que demuestra que la IL-1 juega un papel crucial en el síndrome de sepsis. Se ha demostrado
que la IL-1 produce casi los mismos efectos que el TNF-α(7,14,15). El TNF-α estimula la
producción de IL-1. En el shock experimental se observa primero la elevación de TNF-α, el cual
alcanza niveles picos en 60-90 minutos, mientras que la IL-1 alcanza niveles picos 180 minutos
después (respuesta bifásica)(7). Esto es importante si se desea tratar la sepsis modulando la
producción de TNF-α, ya que debe hacerse en los primeros minutos del estado de sepsis,
mientras que se puede intentar modular la respuesta de la IL-1 en forma mas tardía. Aunque
tanto el TNF-α como la IL-1 pueden producir las mismas manifestaciones del síndrome de
sepsis, estas citoquinas aparentemente actúan en forma sinérgica, ya que cantidades
pequeñas de ambas, administradas en forma aislada no producen manifestaciones serias, pero
si se administran en conjunto, producen alteraciones hemodinámicas importantes. Por otro
lado, el bloqueo farmacológico de una de estas citoquinas disminuye los efectos de la
sepsis(4). Estudios realizados por Friedland y cols., Buck y cols. y de Bont y cols., han
demostrado que la IL-6 tiene un valor pronóstico en el paciente con sepsis (incluso en recién
nacidos) ya sea por infecciones debidas a bacterias gramnegativas o grampositivas(16,17,18).
IL-6 es un pirógeno, activador de linfocitos y al igual que el TNF-α y la IL-1ß es un activador de
la reacción de fase aguda. Aunque los niveles plasmáticos de IL-6 se correlacionan con la
severidad de la sepsis, la infusión de IL-6 recombinante no produce las manifestaciones
hemodinámicas de la sepsis(19). El papel exacto de la IL-6 en la sepsis no está del todo bien
definido, pero pareciera ser que cualquiera de los efectos atribuibles a la IL-6 pueden estar
parcialmente mediados a través de un antagonismo de la síntesis de TNF-α y de una
modulación de receptores. Yoshimoto y cols.(20) reportaron que el incremento en las
concentraciones plasmáticas de IL-6 se correlaciona con una mayor susceptibilidad hacia el
shock endotóxico. Este hecho puede sugerir que factores del huésped en relación con la
concentración de citoquinas son los que predisponen al desarrollo del SRIS. El papel de la IL-8
se está investigando aún, y existen pocos datos clínicos. IL-8 es un activador mayor de
neutrófilos, así como una proteína quimiotáctica que es producida por los fagocitos
monocíticos y por una gran variedad de células no leucocíticas incluyendo linfocitos,
fibroblastos, células epiteliales y endoteliales, cuando son estimuladas por una endotoxina,
TNF- α o IL-1ß. Las concentraciones plasmáticas de IL-8 están aumentadas y se correlacionan
positivamente con el incremento de las concentraciones plasmáticas de IL-6. A diferencia de IL-
6, las concentraciones de IL-8 descienden independientemente del desenlace clínico del
paciente. Es posible que la IL-8 juegue un papel mediador en la inflamación neutrofílica.(19)
Papel del óxido nítrico (NO) Estudios en animales sugieren que el efecto final de las
endotoxinas y las citoquinas está mediado por el NO.En 1980, Furchgott y Zadwaski
demostraron la producción de un factor de relajación vascular dependiente del endotelio y
acuñaron el término de factor relajante derivado del endotelio más conocido como EDRF(22)
En 1985, Stuehr y Marletta(23) descubrieron que los macrófagos producían grandes
cantidades de nitrito y nitrato en respuesta a inmunoestimulantes. En 1987, estos mismos
investigadores demostraron que el nitrito y el nitrato son producidos por la oxidación
enzimática específica del aminoácido L-arginina, y que la L-citrulina es un producto residual(24)
En 1987, Palmer y cols. notaron que el NO era el principal factor responsable de la actividad
biológica del EDRF(25). El NO se sintetiza a partir del aminoácido semiesencial L-arginina, y la
L-citrulina es el producto residual(21). La enzima constitutiva “sintetasa del NO” (cNOS) es la
responsable de esta reacción. Algunos análogos de la L- arginina entre ellos la N monometil-L-
arginina (L-NMMA), compiten por la L-arginina e inhiben la síntesis de NO(21). Estos
inhibidores de la L-arginina han permitido estudiar mejor el papel y las funciones específicas
del NO tanto in vitro como in vivo(21). El NO tiene básicamente dos acciones. Primero, a
concentraciones bajas, actúa como un mensajero intra e intercelular; mientras que a
concentraciones elevadas y por períodos prolongados es citotóxico y citostático. El NO
sintetizado por la cNOS actúa como un mensajero y estimula a la guanilato ciclasa soluble
resultando en un incremento del 3’,5’ guanosín monofosfato cíclico (cGMP). El resultado de
esta activación es la vasodilatación, inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria,
modulación de la adhesión de los polimorfonucleares (PMN) y algunos aspectos de la
neurotransmisión(21). En el SRIS se ha demostrado que el NO es liberado por una enzima
inducible conocida como la “sintetasa del NO inducible” (iNOS)(26). El NO producido por la
iNOS también estimula a la guanilato ciclasa, pero también tiene efectos tóxicos adicionales
que son independientes del cGMP: inhibición de la respiración mitocondrial, interacción con
enzimas que contienen hierro y sulfuros, daño al DNA, reacción con radicales libres de oxígeno
para producir especies derivadas muy dañinas, incluyendo radicales hidroxilo y el peroxinitrito.
En el shock séptico y el SRIS tanto los efectos mediados por el cGMP como los efectos
citotóxicos del NO parecen estar presentes en forma muy importante(21,26) Por efecto de la
iNOS, se produce, durante el shock séptico, una relajación vascular con hipotensión arterial
que no responde a los vasoconstrictores; esta hipotensión puede ser inhibida por la
NMMA(21). Por otro lado, la inhibición de la síntesis del NO revierte los efectos hipotensores
producidos por las endotoxinas, TNF-α e IL-1(21,26). Debido a que la cNOS se encuentra
presente en el miocardio, endocardio, y que niveles altos de iNOS se han detectado han sido
asimismo encontrados en el endocardio y el miocardio; es posible, que los efectos que sobre el
funcionamiento cardíaco han sido atribuidos a las citoquinas, sean mediados por el NO(21,26)
Existe mucha evidencia de los efectos citotóxicos del NO, que sugieren que el NO, solo, o en
combinación con los radicales libres derivados del O2, puedan contribuir directamente a la
disfunción multiorgánica
 Staphylococcus aureus
INTRODUCCIÓN.
Staphylococcus aureus es un microorganismo de gran importancia médica. Desde hace
muchos años se le ha reconocido como uno de los principales agentes patógenos para el
humano. S. aureus forma parte de la familia Microccocaceae, género Staphylococcus, el
cual contiene más de 30 especies diferentes y muchas de éstas son habitantes naturales
de la piel y las membranas mucosas del hombre. Es un coco gram-positivo, no móvil.
No forma esporas, puede encontrarse solo, en pares, en cadenas cortas o en racimos. Es
un anaerobio facultativo, pero crece mejor en condiciones aerobias. El microorganismo
produce catalasa, coagulasa y crece rápidamente en agar sangre. Sus colonias miden de
1 a 3 mm, producen un típico pigmento amarillo debido a la presencia de carotenoides y
muchas cepas producen hemólisis a las 24-36 horas.
S. aureus posee un alto grado de patogenicidad y es responsable de una amplia gama de
enfermedades. Produce lesiones superficiales de la piel y abscesos localizados en otros
sitios. Causa infecciones del sistema nervioso central e infecciones profundas como
osteomielitis y endocarditis. Es causante de infecciones respiratorias como neumonía,
infecciones del tracto urinario y es la principal causa de infecciones nosocomiales.
Provoca intoxicación alimentaria al liberar sus enterotoxinas en los alimentos y produce
el síndrome del shock tóxico al liberar superantígenos en el torrente sanguíneo.
Además, causa septicemia, impétigo y fiebres
Las infecciones por S. aureus comienzan por la llamada colonización, la cual puede
ocurrir tanto en niños como en adultos. La bacteria se encuentra generalmente en las
fosas nasales y en ocasiones en la piel o en la ropa, y de estos sitios S. aureus puede
transmitirse a otras regiones del cuerpo o membranas mucosas. Si la piel o mucosas se
rompen por trauma o cirugía, S. aureus que es un patógeno oportunista, puede acceder
al tejido cercano a la herida provocando daño local o enfermedades de amplio espectro.
Antes del uso de los antibióticos una bacteremia causada por S. aureus producía una
mortalidad aproximada del 82%. Aún ahora este porcentaje permanece elevado, entre el
25 y 63% . En años recientes han reemergido las infecciones por S. aureus. Esto se debe
en parte a que la bacteria se ha vuelto resistente a los antibióticos con los que
normalmente se le combate, aunado a su diseminación en la población sana .
FACTORES DE VIRULENCIA.
S. aureus produce una gran variedad de proteínas que contribuyen a su capacidad para
colonizar y causar enfermedades en el ser humano. Casi todas las cepas de S. aureus
producen un grupo de enzimas y citotoxinas. Dentro de estas hay cuatro hemolisinas
(alfa, beta, gamma y delta), nucleasas, proteasas, lipasas, hialuronidasa y colagenasa. La
función principal de estas proteínas puede ser la de ayudar a degradar los tejidos locales
del huésped para convertirlos en nutrientes para las bacterias. Algunas cepas producen
proteínas adicionales como la toxina 1 del síndrome del shock tóxico (TSST-1), las
enterotoxinas estafi locócicas (SE), las toxinas exfoliativas (ETA y ETB) y la
leucocidina (8). En el cuadro 1 se muestra una clasifi cación de los factores de
virulencia de S. aureus teniendo en cuenta si forman parte estructural de la bacteria o si
son enzimas o toxinas. Los factores de virulencia de S. aureus participan en la adhesión
y adquisición de nutrientes para el microorganismo y sirven también para evadir la
respuesta inmune del huésped. En base a esto los factores se han clasificado en tres
categorías:
Los involucrados en la adherencia a la célula huésped o matriz extracelular,
como las proteínas de unión a fibrinógeno, fibronectina, colágeno y coagulasa
Aquellos que están involucrados en la evasión de las defensas del huésped,
como las enterotoxinas estafilocócicas; la TSST-1, la leucocidina de Panton-
Valentine (PVL), proteína A, lipasas, y polisacáridos capsulares
Los involucrados en la invasión de la célula huésped y penetración de los
tejidos, como la toxina α, hemolisinas β, γ y δ .
A continuación se analizan los factores de virulencia más importantes:
La coagulasa producida por S. aureus existe en dos formas, una forma unida (llamada
también factor de aglomeración) y una forma libre. La coagulasa unida a la pared
celular del estafi lococo se une a la protrombina, este complejo trasforma el fibrinógeno
en fibrina insoluble y esto provoca la aglomeración de los estafi lococos. La coagulasa
libre reacciona con el factor reactivo de la coagulasa (CRF), presente en el plasma,
dando lugar a un complejo análogo a la trombina que reacciona con el fi brinógeno
formando el coagulo de fibrina. La coagulasa se utiliza como marcador de la virulencia
y permite diferenciar a S. aureus (coagulasa positivo) de otras especies estafilocócicas
(coagulasa negativas). La importancia de la coagulasa en la patogenia de la enfermedad
radica en que esta enzima causa la formación de una capa de fi brina alrededor del
absceso estafi locócico, localizando la infección y protegiendo a la bacteria de la
fagocitosis.
Las enterotoxinas estafilocócicas, forman parte del grupo de toxinas conocidas como
superantígenos toxina pirogénicos (PTSAgs), ya que tienen actividad biológica de
pirogenicidad y superantigenicidad. Se conoce una gran variedad de estas toxinas: en
secuencia alfabética de SEA a SEE, de SEG a J, SEK, SEL, SEP, SEM y SEO. Cuando
se consumen alimentos contaminados con S. aureus, las SE causan gastroenteritis,
estimulan el peristaltismo intestinal y ejercen un efecto sobre el sistema nervioso
central, que se manifi esta por vómitos, los cuales acompañan a la enfermedad
gastrointestinal.
La toxina 1 del síndrome del shock tóxico de S. aureus suprime la quimiotaxis de
neutrófi los, induce la función supresora de los linfocitos T y bloquea el sistema
reticuloendotelial. La toxina actúa como superantígeno estimulando la liberación de
varias citocinas, prostaglandinas y leucotrienos, los cuales producen los signos y
síntomas del síndrome. Los síntomas típicos del síndrome del shock tóxico son: fi ebre
alta, dolor de cabeza, vómito, diarrea, mialgias y rash eritematoso. Otros síntomas
incluyen meningitis, faringitis, conjuntivitis, vaginitis, edema, artralgia, irritabilidad,
fatiga y dolor abdominal. En adultos puede producir síndrome de difi cultad respiratoria,
coagulación intravascular y falla renal. El síndrome del shock tóxico puede ser
menstrual (por coincidir con el periodo menstrual), y está asociado con el uso de
tampones, o bien ser no menstrual en cuyo caso se pueden producir abscesos, celulitis,
bursitis, infecciones posparto, procedimientos post-quirúrgicos e infecciones vaginales.
 La leucocidina de Panton-Valentine (PVL) ocurre en menos del 5% de las cepas de S.
aureus. La leucocidina es citotóxica para los monocitos, macrófagos y leucocitos
polimorfonucleares del humano. La leucocidina es una proteína que forma poros en la
membrana plasmática de los leucocitos, lo cual provoca un aumento en la permeabilidad
y eventualmente produce la lisis de la célula. La lisis de los leucocitos produce la
liberación de mediadores de la infl amación, con una consecuente respuesta infl
amatoria grave.
La toxina α o hemolisina α, es considerada como el prototipo de las citotoxinas
formadoras de poros, es citolítica para un gran número de células, entre las que se
encuentran los monocitos, linfocitos, eritrocitos, plaquetas y células endoteliales. La
toxina α es secretada por S. aureus y se integra en la membrana de las células blanco,
formando heptámeros cilíndricos que son capaces de lisar las células eucariontes. Los
poros que produce permiten la entrada y salida de iones y moléculas pequeñas que
eventualmente producen la muerte de las células nucleadas y la lisis osmótica de los
eritrocitos. La formación de poros también produce eventos secundarios que promueven
el desarrollo de secuelas patológicas. Estos eventos incluyen la activación de
endonucleasas, exocitosis de plaquetas y liberación de citocinas y mediadores
inflamatorios. La producción de tromboxano y prostaciclinas activa los mecanismos de
vasoconstricción. Además, al romper la integridad celular aumenta la permeabilidad
vascular. El efecto fi nal en el hospedero es el edema pulmonar o síndrome de difi cultad
respiratoria. La toxina α es dermonecrótica y neurotóxica y puede ser letal para ciertos
animales.
La hemolisina β tiene actividad de fosfolipasa c, la cual es específi ca para la esfi
ngomielina y lisofosfatidilcolina. La diferencia en la susceptibilidad de los eritrocitos a
la hemolisina β se debe al diferente contenido de esfingomielina en los eritrocitos. Su
función durante la enfermedad no está determinada claramente. Sin embargo, se ha visto
que le produce una ventaja selectiva a la bacteria.
La hemolisina γ afecta a neutrófilos, macrófagos y a una gran variedad de eritrocitos
de mamíferos. No se sabe si induce la liberación de mediadores de la infl amación. La
hemolisina δ es capaz de causar daño en la membrana de un gran número de células de
mamíferos. El 97% de las cepas de S. aureus produce hemolisina δ. Esta toxina es capaz
de hidrolizar eritrocitos y otras células, así como estructuras subcelulares rodeadas por
membrana como esferoplastos y protoplastos. Tiene actividad dermonecrótica y puede
ser letal en animales de laboratorio a concentraciones elevadas. Se ha propuesto que la
hemolisina δ actúa como un surfactante disgregando la membrana celular (8). Los
genes que codifi can factores de virulencia como las enterotoxinas A a I, TSST-1, las
toxinas exfoliativas A y B, y las proteínas asociadas a la superfi cie, como la proteína de
unión al colágeno, se encuentran localizados en elementos genéticos móviles llamados
islas de patogenicidad (SaPIs), los cuales se transfi eren horizontalmente entre las cepas.
Otros genes como los de la PVL, se localizan en bacteriofagos lisogénicos. Los genes
de algunos factores asociados con la supresión de la inmunidad innata como las
proteínas inhibidoras de quimiotaxis y la estafi locinasa se encuentran integrados en el
cromosoma bacteriano. La expresión de los genes de virulencia en S. aureus está
controlada por genes reguladores como el agr ("accessory gene regulator"). También se
han descrito cuatro clases de inhibidores. El movimiento horizontal de los elementos
genéticos que codifi can los factores de virulencia ocurre posiblemente in vivo, por lo
que la presencia de estos elementos genéticos accesorios en una cepa puede influir en la

adquisición o pérdida de otros elementos que codifican factores de virulencia.

Resistencia a la meticilina:
La resistencia a la meticilina se determina utilizando el antibiótico oxacilina, por lo que
se ha sugerido que estas cepas deberían llamarse S. aureus resistentes a oxacilina
("oxacillin-resistant S. aureus", ORSA), más que MRSA. El elemento central de la
resistencia a la meticilina en S. aureus es la adquisición horizontal del gen mecA, el cual
se encuentra en un elemento genético móvil grande, conocido como casete cromosomal
estafilocócico mec ("staphylococcal cassette chromosome mec", SCCmec). Este casete
no es endógeno de esta bacteria y se encuentra integrado en el cromosoma. El gen mecA
codifi ca para una proteína de unión a la penicilina (PBP) de 78 kDa, llamada PBP2a, la
cual presenta baja afi nidad para la meticilina y todos los antibióticos β-lactámicos que
se han desarrollado, incluyendo las isoxazoil penicilinas (por ejemplo, la oxacilina). La
proteína PBP2a continúa sintetizando peptidoglicano para la pared celular aun cuando
las PBP normales estén inhibidas por los antibiótico.
SCCmec es una isla genómica (Gisland), que se inserta al fi nal del extremo 3’ de un
marco de lectura abierta ("open reading frame", ORF), denominado orfX, en un sitio
único (attBscc), cerca del origen de replicación de S. aureus. SCCmec contiene el
conjunto de genes mec (el gen mecA y sus reguladores) y el conjunto de genes ccr, los
cuales codifi can recombinasas sitio específi cas responsables de la movilidad de
SCCmec
. Existen cuatro clases genéticas del complejo del gene mec (A-D). En S. aureus sólo se
han encontrado las clases A y B. La C se encuentra en S. haemolyticus y la D en S.
hominis. La clase original, clase A, contiene dos genes intactos mecI y mecR1, así
como el gen mecA. El gen mecI codifi ca una proteína represora de la transcripción:
MecI. El gen mecR1 codifi ca una proteína de transducción de señal: MecR1. Las
proteínas MecI y MecR1 regulan la transcripción inducible de mecA de la siguiente
manera. MecR1 registra la presencia de antibióticos β-lactámicos con su dominio
extracelular de unión a la penicilina y activa su dominio citoplásmico en forma de
proteasa, por rompimiento autocatalítico. Esta proteasa rompe la proteína represora
MecI que se encuentra unida al sitio operador del gen mecA, liberando la represión de la
transcripción, por lo que se lleva a cabo la expresión del gen mecA produciéndose la
proteína PBP2a. Esta es una transpeptidasa que cataliza la formación de puentes
cruzados en el peptidoglucano de la pared celular bacteriana.
SCCmec recuerda una isla de patogenicidad, sin embargo, no contiene genes de
virulencia. En este sentido se le conoce como una isla de resistencia a los antibióticos,
ya que aparte de conferir resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos, contiene
genes de resistencia adicionales como consecuencia de la integración de plásmidos y
transposones en el casete cromosomal. SCCmec también confiere resistencia a
eritromicina, espectinomicina, tetraciclina, kanamicina y otros. Existen 5 diferentes
casetes SCCmec, tipos I-V. Se ha elucidado la estructura completa de los diferentes
tipos del casete cromosomal SCCmec.
Resistencia a la vancomicina.
Debido a la resistencia a la meticilina, se introdujo la vancomicina de manera global a
principios de los años 90 como único antibiótico efectivo contra S. aureus. Sin embargo,
ya en 1997 se encontraron cepas con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA) y
en el 2002 se detectaron las primeras cepas resistentes a este antibiótico ("vancomycin
resistant S. aureus", VRSA) . La resistencia a la vancomicina se debe a la adquisición
del gen van, el cual se transfiere a través de un plásmido. Para que la vancomicina ejerza
su acción debe llegar a la membrana citoplásmica y unirse a las moléculas precursoras
nacientes de la pared celular. Esta unión inhibe la incorporación de los precursores a la
pared celular en formación. Al parecer, la resistencia a la vancomina se debe a cambios
en la biosíntesis del peptidoglucano. Las cepas VISA producen cantidades elevadas de
peptidoglucano, dando como resultado una pared celular gruesa y de forma irregular.
Además, se presenta menos entrecruzamiento entre las hebras de peptidoglucano. Esta
pared gruesa y desordenada puede atrapar a la vancomicina en la periferia de la célula,
con el consiguiente bloqueo de la acción del antibiótico. En la actualidad se prueban
nuevos antibióticos para combatir a este microorganismo entre los que se encuentran:
quinupristina-dalfopristina, linezolido, daptomicina, tigeciclina, dalbavancina y
telavancina. Se espera que alguno de estos antibióticos, la mayoría todavía en estudio,
sirva para controlar la infección por S. aureus.