Sei sulla pagina 1di 149

Os

autores deste livro e a AC FARMACÊUTICA LTDA., uma editora integrante do GEN | Grupo
Editorial Nacional, empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e
os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época
da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos
originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças
regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica
medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores
consultem sempre outras fontes fidedignas (p. ex. site da Anvisa, do Bularium ou dos
laboratórios farmacêuticos), de modo a se certificarem de que as informações contidas neste
livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na
legislação regulamentadora.
Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a
todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se
a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum
deles tenha sido omitida.

Manual prático de teroide: diagnóstico e tratamento


Copyright © 2014 by
AC FARMACÊUTICA
Uma editora integrante do GEN |Grupo Editorial Nacional
Direitos exclusivos para a língua portuguesa

Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou


em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação,
fotocópia, distribuição na internet ou outros), sem permissão expressa da Editora.

Travessa do Ouvidor, 11
Rio de Janeiro, RJ – CEP 20040-040

Dona Brígida, 701 – Vila Mariana


São Paulo, SP – CEP 04111-081

Esta é uma publicação da

Capa: Design Monnerat


Figuras 1.2, 4.1, 4.3 e 5.1: Imagens originalmente publicadas na obra Endocrinologia clínica,
publicada pela Editora Guanabara Koogan, uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial
Nacional. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO


SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ
Manual prático de tireoide: diagnóstico e tratamento / organizado por Laura
Ward. - [3. ed.] - Rio de Janeiro : AC Farmacêutica, 2014. il.

Inclui bibliografia
ISBN 978-85-811-4265-4

1. Glândula tireoide. I. Ward, Laura.

CDD: 616.44
13-07406
CDU: 616.441
Organizadora

Laura Ward (CRM-SP 37194/0)


Professora Livre-Docente pela Faculdade de Ciências Médicas da
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Secretária do
Departamento de Tireoide da Sociedade Brasileira de
Endocrinologia e Metabologia (SBEM). Membro da Comissão de
Educação Médica Continuada da SBEM. Membro da Comissão
Científica da SBEM.
Colaboradores

Eduardo Kiyoshi Tomimori (CRM-SP 34237)


Doutor em Radiologia pela Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo (USP). Secretário da Sociedade Latino-Americana de
Tireoide. Representante no Brasil do International Council for the
Control of Iodine Deficiency Disorders Global Network.

Fernanda Mazza (CRM-RJ 52 716448)


Médica Assistente e Pesquisadora do Grupo de Obesidade e
Transtornos Alimentares (GOTA) do Instituto Estadual de Diabetes
e Endocrinologia (IEDE-RJ). Especialista em Endocrinologia e
Metabologia pela Sociedade Brasileira de Endocrinologia e
Metabologia (SBEM). Especialista em Endocrinologia pela
Policlínica Sant’Orsola, Itália. Residência em Endocrinologia e
Metabologia no IEDE-RJ.

Hans Graf, MD, PhD (CRM-PR 5179)


Chefe da Unidade de Tireoide do Serviço de Endocrinologia do Hospital
das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR). Presidente
da Sociedade Latino-Americana de Tireoide (LATS, Latin American
Thyroid Society).

Léa Maria Zanini Maciel (CRM-SP 26771)


Professora Doutora da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo (USP). Coordenadora do Centro de Triagem
Neonatal do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto (FMRP-USP).

Patrícia Künzle Ribeiro Magalhães (CRM-SP 71828)


Médica Assistente do Programa de Triagem Neonatal do Hospital das
Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP).

Rosalinda Yossie Asato de Camargo (CRM-SP 40458)


Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade
de São Paulo (USP). Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Professora
Colaboradora da Faculdade de Medicina da USP.

Rosana Marques Pereira (CRM-PR 13357)


Doutora em Pediatria, Professora Adjunta do Departamento de Pediatria
da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Médica da Fundação
Ecumênica de Proteção ao Excepcional (Serviço de Referência em
Triagem Neonatal do Estado do Paraná).
Apresentação

Manual Prático de Tireoide tem por finalidade oferecer uma


O base de consulta de acesso fácil e simples. Aborda os
principais problemas práticos com que nos deparamos no manejo
do paciente portador de doenças tireoidianas. À diferença de um
compêndio ou de um livro de referência, ele se limita à abordagem
diagnóstica e terapêutica, sem se alongar em mecanismos
fisiopatogênicos. No entanto, todos os capítulos são amparados na
mais recente literatura, fartamente ilustrada e resumida em
esquemas e tabelas.
As doenças da tireoide são bastante frequentes. Os nódulos
tireoidianos ocorrem em cerca de metade da população examinada
através de ultrassonografia cervical, enquanto doenças autoimunes
afetam cerca de 2% da população, chegando a atingir mais de 10%
de faixas etárias mais avançadas.

Embora o câncer diferenciado da tireoide (CDT) seja relativamente


raro, acomete até 13 indivíduos para cada mil habitantes.
É o tumor cuja incidência mais cresceu, atingindo níveis de 6,3% ao
ano entre 1997 e 2003 nos Estados Unidos, onde ocupa atualmente a
oitava posição entre as neoplasias mais frequentes na mulher. Registros
nacionais de câncer e publicações brasileiras confirmam o aumento na
incidência do CDT, sobretudo entre as mulheres, embora a mortalidade
pelo CDT esteja diminuindo.
As doenças autoimunes da tireoide também vêm sendo detectadas
com maior frequência, talvez devido ao aumento da ingestão de iodo no
Brasil, que também tem sido culpado pela maior incidência de
carcinomas de tipo papilífero. Por outro lado, a melhora na sensibilidade
dos testes laboratoriais e o acesso cada vez mais amplo à
ultrassonografia vêm modificando a apresentação clínica dos casos e
obrigando a uma conduta diferente nos casos de CDT de baixo e de alto
risco para má evolução, assim como nos pacientes com disfunção
tireoidiana subclínica.
Este manual tem o objetivo de apresentar, em formato de fácil
consulta e visualização, os mais recentes protocolos de investigação e
tratamento das doenças tireoidianas mais comuns na prática do clínico
brasileiro.

Dra. Laura Ward


SUMÁRIO

1. Doenças nodulares benignas


Diagnóstico diferencial do nódulo da tireoide
Indicação da ultrassonografia de tireoide
Avaliação inicial do nódulo da tireoide
Conduta no nódulo tireoidiano benigno
Bócio nodular atóxico
Definição
Etiologia
História natural da doença
Diagnóstico
Tratamento

2. Doenças nodulares malignas


Diagnóstico de malignidade
Exames laboratoriais
Fatores clínicos
Fatores epidemiológicos
Características ultrassonográficas
Fatores ultrassonográficos de risco para câncer diferenciado da tireoide
Características citológicas
Imuno-histoquímica
Marcadores moleculares
Estadiamento de risco do câncer diferenciado da tireoide
Seguimento do paciente com câncer diferenciado da tireoide
Avaliação do 3o mês
Avaliação do 6o ao 12o mês
Avaliação anual
Terapia supressiva com levotiroxina
Conduta no paciente com tireoglobulina elevada

3. Hipotireoidismo
Clínico
Epidemiologia e fatores de risco
Diagnóstico
Subclínico
Hipotireoidismo subclínico
Alterações cardiovasculares no hipotireoidismo primário
Tratamento do hipotireoidismo e risco cardíaco
Tratamento com levotiroxina na prática médica
Checar diagnóstico
Checar medicamento usado
Checar adesão ao tratamento
Checar adequação da prescrição
Idade
Peso corporal
Condição fisiológica
Checar horário da tomada da medicação
Checar tomada da medicação em jejum
Pesquisar doenças concomitantes
Pesquisar uso concomitante de medicamentos
Pesquisar contato com disruptores tireoidianos
4. Hipertireoidismo
Doença de Graves
Manifestações clínicas
Avaliação laboratorial
Tratamento
Drogas antitireoidianas
Iodo radioativo
Cirurgia
Oftalmopatia de Graves

5. Tireoide e gravidez
Disfunção tireoidiana na gravidez
Hipotireoidismo na grávida
Etiologia
Tratamento
Hipertireoidismo na grávida
Doença de Graves
Hipertireoidismo relacionado com a gonadotrofina coriônica humana
Outras causas de hipertireoidismo
Doença nodular tireoidiana na gravidez

6. Hipotireoidismo congênito
Introdução
Etiologia do hipotireoidismo congênito
Manifestações clínicas
Diagnóstico e triagem neonatal
A triagem neonatal no Brasil
Tratamento
Prognóstico
7. Disfunção tireoidiana no recém-nascido
Hipertireoidismo neonatal
Hipotireoidismo central neonatal
Aleitamento

8. Disfunção tireoidiana na criança e no adolescente


Hipotireoidismo
Hipertireoidismo

9. Hipotireoidismo no idoso
O problema do cut off para hipotireoidismo no idoso
Manejo da levotiroxina no idoso
Dose
Controle inadequado no idoso

10. Fatores ambientais e a tireoide


Disruptores físicos
Disruptores biológicos
Disruptores químicos
Prevenção da ação dos disruptores tireoidianos

11. Avaliação ultrassonográfica dos nódulos da tireoide


Características ultrassonográficas
Tamanho e formato do nódulo
Ecogenicidade
Calcificações
Halo hipoecogênico
Ecoestrutura
Classificação ultrassonográfica dos nódulos tireoidianos
Diagnóstico ultrassonográfico dos nódulos tireoidianos
Doppler em tireoide
Avaliação ultrassonográfica pré-operatória dos pacientes com carcinoma
da tireoide
Indicações de punção aspirativa por agulha fina guiada por
ultrassonografia, de acordo com as características
ultrassonográficas
ódulos na tireoide são muito frequentes, particularmente em
N mulheres de faixas etárias mais avançadas. No entanto, o
câncer na glândula tireoide é relativamente raro, obrigando a uma
cuidadosa avaliação dos fatores de risco clínicos e epidemiológicos
na avaliação de risco de cada portador de nódulo. A maior parte
dos nódulos não está associada nem a hipotireoidismo nem a
hipertireoidismo, mas a função tireoidiana deve ser cuidadosamente
investigada em todo paciente com nódulo antes de se estabelecer
uma conduta terapêutica, sem esquecer-se de avaliar os aspectos
obstrutivo e estético. A citologia obtida pela punção aspirativa por
agulha fina (PAAF) é o método mais efetivo, barato e rápido para
diagnosticar malignidade.1-9

Diagnóstico diferencial do nódulo da tireoide


Outras estruturas cervicais podem ser confundidas com a glândula
tireoide.
Tabela 1.1 Lesões que podem ser confundidas com nódulos tireoidianos, embora não sejam primárias da
glândula tireoide

Cisto tiroglosso Broncocele

Gânglios inflamatórios ou neoplásicos Laringocele

Higroma cístico Cisto de paratireoide

Aneurisma Adenoma de paratireoide

A própria glândula tireoide pode ser sede de uma série de lesões


nodulares benignas e malignas (Tabela 1.2).

Tabela 1.2 Lesões benignas da glândula tireoide

Adenoma Tireoidites (Hashimoto, linfocítica, granulomatosa, aguda)

Cistos simples ou secundários a outras lesões da tireoide Hiperplasia compensatória após cirurgia ou terapia ablativa com 131I

Carcinoma Hemiagenesia congênita

Bócio multinodular (ou coloide ou hiperplasia) Doenças granulomatosas

Linfomas Lesões metastáticas

Lesões tumorais malignas podem ser secundárias, pois a tireoide é


altamente vascularizada e pode receber células metastáticas de outros
órgãos.
Entre as lesões primárias malignas devem-se distinguir as:

• Originárias da própria célula folicular tireoidiana, que, em 98% a 99%


dos casos, dá origem a tumores bem diferenciados, de tipo papilífero
(carcinomas papilíferos [CPs]) ou folicular (carcinomas foliculares
[CFs]), e muito raramente a carcinomas indiferenciados ou
anaplásicos.
• Originárias da célula C, produtora de calcitonina, que dá origem a
carcinomas medulares. Estes são, em cerca de 25% dos casos, parte
de síndromes genéticas como a neoplasia endócrina múltipla (NEM) e
o carcinoma medular familiar, o que obriga à pesquisa de mutações do
gene RET.

Indicação da ultrassonografia de tireoide


É importante ressaltar que a ultrassonografia (US) cervical não é um
bom método de rastreamento de câncer da tireoide, mas é altamente
sensível para doenças nodulares, sendo pouco específica para câncer.1-9
É um exame de custo relativamente baixo, porém dependente do
operador, devendo ser empregado e interpretado de forma criteriosa.

Tabela 1.3 Indicações e não indicações da ultrassonografia da glândula tireoide

Não é indicada É indicada

Como teste de rastreamento de população A paciente com nódulo palpável

A paciente com baixo risco de câncer da tireoide A paciente com história de irradiação cervical

A paciente com história familiar de câncer da tireoide


A paciente com tireoide normal à palpação
A paciente com linfonodomegalia inexplicada

Avaliação inicial do nódulo da tireoide


Quando se detecta um nódulo tireoidiano, a história clínica completa e
um exame clínico cuidadoso deverão ser realizados visando
principalmente a definição das características do nódulo e a avaliação da
presença de adenomegalia cervical. É importante lembrar que o risco de
câncer é semelhante em nódulos encaminhados para avaliação por
terem sido detectados por métodos de imagem e em pacientes com
nódulos palpáveis. Todo nódulo > 1 cm de diâmetro deve ser avaliado.10-
17

Apesar de a história clínica, na maioria das vezes, não ser sensível ou


específica, existem alguns sintomas e/ou sinais que sugerem maior risco
de malignidade (Tabela 1.4).

Tabela 1.4 Fatores de risco para malignidade no portador de nódulo da tireoide


História de crescimento rápido do nódulo

História de sintomas compressivos ou infiltrativos (dificuldade para engolir ou respirar, mudança de voz), sem outras causas óbvias

História de irradiação de cabeça e/ou pescoço, ou irradiação total para transplante de medula óssea

História familiar de câncer de tireoide ou de síndromes familiares (NEM)

Nódulo muito endurecido à palpação

Nódulo fixo a estruturas adjacentes à palpação

Aumento dos gânglios cervicais na regional ipsilateral ao nódulo palpável

Paralisia de corda vocal ipsilateral ao nódulo palpável

Outros (idade < 20 anos ou > 60 anos, sexo masculino, nódulos > 4 cm)

A Figura 1.1 mostra os itens necessários para a avaliação inicial do


nódulo tireoidiano.

Figura 1.1 Avaliação inicial do nódulo tireoidiano. Fonte: Rosário PW et al; 2013.18

Se a concentração de hormônio tireoestimulante (TSH) estiver abaixo


do normal, devem-se solicitar tiroxina livre (T4L) e tri-iodotironina (T3)
para caracterizar o hipertireoidismo. Cintigrafia com iodo radioativo (131I)
auxilia a caracterizar autonomia e pode ser seguida de administração de
dose terapêutica para nódulos autônomos (ver adiante a conduta no
nódulo hiperfuncionante). Se a concentração de TSH estiver acima do
normal, deve-se solicitar anticorpo antitireoperoxidase (anti-TPO) para
confirmar tireoidite de Hashimoto. Lembrar que diversas situações ou
drogas podem diminuir ou elevar os níveis de TSH (ver mais adiante
diagnóstico diferencial do TSH baixo).1-9
Pode-se não realizar a US caso o nódulo seja facilmente palpável,
mas ela é importante para ajudar a definir se o nódulo é único ou
múltiplo, se está perto de cápsula ou invade estruturas e se há gânglios
acometidos, o que pode mudar o planejamento cirúrgico. O risco de
malignidade é similar entre nódulos únicos e nódulos na glândula
multinodular.1-9

Tabela 1.5 Características ultrassonográficas de malignidade em nódulos tireoidianos

Hipoecogenicidade

Microcalcificações

Margens irregulares

Hipervascularização

Ausência de halo hipoecoico em volta do nódulo

Aumento do diâmetro anteroposterior


Figura 1.2 Ultrassonografia tireoidiana. A. Aspecto normal. B. Nódulo hipoecoico de 0,8 cm, com
limites bem precisos, detectado incidentalmente. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

Gânglios suspeitos de malignidade devem ser submetidos à PAAF


para citologia e dosagem de tireoglobulina (Tg).
Citologia obtida por PAAF com diagnóstico de benignidade não precisa
ser repetida. Citologia suspeita, de padrão folicular (que não sejam
nódulos quentes na cintigrafia) e maligna indica cirurgia, como mostra a
Figura 1.3. Citologia não conclusiva ou insatisfatória deve ser repetida.
Dosagem de calcitonina deve ser realizada quando se suspeita de
carcinoma medular e nos casos de citologia de padrão folicular.1-9
Figura 1.3 Fluxograma da avaliação do paciente com nódulo tireoidiano. Fonte: Rosário PW et
al; 2013.18

Conduta no nódulo tireoidiano benigno


Nódulos com citologia benigna, tanto em bócios uni como
multinodulares, devem ser seguidos a cada 12 a 18 meses após a PAAF,
com palpação e, eventualmente, US.1-9 O intervalo de seguimento pode
ser ampliado se o nódulo permanecer do mesmo tamanho. Nódulos que
aumentam mais de 20% de tamanho devem ser repuncionados.
Não se aconselha o uso de levotiroxina (LT4) para supressão de TSH
(terapia supressiva).
Só se recomenda injeção percutânea de álcool em serviços que
possuem familiaridade com o procedimento e em nódulos císticos.
Recomenda-se a cirurgia para bócios multinodulares grandes e bócios
mergulhantes.
Recomenda-se iodo radioativo para pacientes com nódulos
autônomos hipercaptantes e para bócios multinodulares grandes em
indivíduos com contraindicações cirúrgicas. O uso de TSH recombinante
humano (rhTSH) (Thyrogen®) pode aumentar a captação e otimizar a
terapia desses casos.1-9

Tabela 1.6 Tratamento do bócio multinodular

Tratamento de escolha – resolução rápida, especialmente dos sintomas


Tiroidectomia
locais
Boa alternativa, especialmente para o paciente com hipercaptação. É
segura e pode ser usada em bócio pequeno (volume < 100 mL)
Terapia com iodo radioativo (RAI)
rhTSH na dose de 0,01 mg a 0,03 mg 24 horas antes da RAI aumenta a
captação e otimiza a eficácia da dose ablativa de 131I

Bócio nodular atóxico


Hans Graf

Definição
O bócio nodular atóxico (BNA) é uma enfermidade que faz parte das
doenças nodulares benignas da tireoide. Ele é o resultado de um
aumento do volume tireoidiano, com crescimento excessivo e
transformação estrutural e/ou funcional de uma ou mais áreas do
parênquima tireoidiano normal. O BNA não está associado a doenças
autoimunes, processos inflamatórios ou malignidade.19 É considerado
endêmico quando a prevalência em crianças de 6 a 12 anos é superior a
5% e esporádico quando inferior a isso.20

Etiologia
A etiologia da doença nodular de tireoide é multifatorial, compreendendo
um espectro que vai do pequeno nódulo achado de forma incidental a
um grande bócio multinodular (BMN) intratorácico, com sintomas
compressivos.21 A incidência do BNA é relacionada com a ingesta de
iodo da população em estudo, sendo aumentada em áreas deficientes
desse elemento, em mulheres e idosos.10 A ingestão de iodo
considerada adequada deve ser de 100 a 150 mg/dia em adultos e
adolescentes. A dosagem da concentração de iodo na urina é útil para
identificar sua deficiência, quando o nível de iodo em amostra de urina
coletada durante 24 horas é < 100 a 150 mg/dia. Por outro lado, níveis
urinários > 300 mg/dia são indicativos de ingestão de iodo além do
recomendado.22,23 Verifica-se correlação direta entre o grau de
deficiência de iodo, a prevalência de bócio de uma população e o
tamanho do mesmo.24 Na presença de deficiência de iodo, ocorre uma
redução na produção de T4, acarretando maior secreção hipofisária de
TSH, o qual, por sua vez, leva à hiperplasia das células foliculares. A
deficiência de iodo também se correlaciona com o desenvolvimento de
autonomia glandular, a qual pode ser revertida com a suplementação de
iodo,25 embora cause mais frequentemente o hipertireoidismo em
pacientes previamente eutireoidianos com autonomia glandular devido
ao efeito Jodd-Basedow. Entretanto, nem todo indivíduo com deficiência
de iodo desenvolve bócio, o qual também pode surgir em pacientes com
ingestão adequada, ou até mesmo excessiva, desse mineral.
Agentes externos também podem predispor ao desenvolvimento de
BNA, como o tiocianato presente no cigarro e a radiação.26 Algumas
substâncias são descritas como sendo “bociogênicas”, devido à
capacidade de inibirem a síntese de hormônios tireoidianos, levando à
elevação do TSH. A lista dessas substâncias é extensa e seu real
impacto sobre a epidemiologia do BMN é incerta.27 A maior incidência do
BNA entre as mulheres provavelmente está relacionada não só com
fatores genéticos, mas também com os hormônios sexuais femininos. O
estrogênio tem a capacidade de estimular o crescimento de células
tireoidianas normais de camundongo28 e também de células
cancerígenas.29
A agregação de diversos casos de bócio em uma mesma família
(principalmente entre gêmeos monozigóticos) é indicativa de que há
também uma predisposição genética para o desenvolvimento de BNA.30
Devido ao seu papel na fisiologia tireoidiana, os genes da Tg, da
tireoperoxidase, da proteína transportadora de iodo (NIS)
(cotransportadora de sódio e iodo), da pendrina e do receptor do TSH
são os candidatos mais fortes a causas genéticas para o BNA. Outros
loci possivelmente associados ao BNA são MNG-1 (14q31), Xp22 e
3q26.31,32 Apesar de um padrão de herança autossômica dominante ter
sido demonstrado em diversas famílias, múltiplos genes podem estar
envolvidos em outras. Isso pode explicar por que muitas alterações
genéticas predisponentes permanecem não identificadas na maioria dos
pacientes com bócio atóxico.
O BNA pode ser causado por mutações ativadoras somáticas ou
raramente germinativas do gene do receptor do TSH. A mutação
germinativa deve ser suspeitada em casos de história familiar de
hipertireoidismo e bócio e na ausência de características de doença de
Graves (DG). Casos de tireotoxicose persistente neonatal ou de
tireotoxicose sem causa autoimune recidivante da infância sempre
cursam com mutações ativadoras do gene do receptor do TSH.19 A
Figura 1.4 mostra a inter-relação entre fatores ambientais e genéticos na
etiopatogenia do BNA.

História natural da doença


A primeira teoria sobre o processo de desenvolvimento do bócio,
proposta por Marine, sugere que um estímulo crônico (deficiência de
iodo) acarreta a hiperplasia tireoidiana, desencadeada pelo TSH. Com
uma diminuição relativa do déficit de iodo ocorre a restauração dos
estoques sob a forma de coloide. Essa segunda fase seria caracterizada
pelo repouso, com a formação de coloide e interrupção da hiperplasia. A
repetição cíclica dessas duas fases (hiperplasia e repouso) levaria ao
desenvolvimento do BNA.33

Figura 1.4 O desenvolvimento do bócio nodular atóxico parece envolver interações complexas
entre fatores ambientais, endógenos e genéticos. Adaptado de Hegedus L et al; 2003.20

Mais recentemente, Krohn et al. propuseram que o desenvolvimento


do BNA segue três etapas: hiperplasia (desencadeada pela deficiência
de iodo, por substâncias “bociogênicas” ou por autoimunidade);
aparecimento de mutações estimuladoras do crescimento e da função; e
proliferação de clones celulares com mutações somáticas do receptor do
TSH ou da proteína GS-α (levando ao aparecimento de nódulos
funcionantes ou autônomos), ou com mutações que levam à
desdiferenciação (determinando o surgimento de nódulos não
funcionantes). A proliferação dos clones celulares seria ainda mais
estimulada pelo aumento dos níveis do fator de crescimento semelhante
à insulina (IGF-1), do fator β de crescimento transformador (TGF-β1) e
do fator de crescimento epidérmico (EGF).19
O TSH é o fator de crescimento tireoidiano mais conhecido e
importante na gênese do BNA. Como, entretanto, pode ocorrer
crescimento tireoidiano mesmo em uso de LT4 para supressão do TSH,
outros fatores de crescimento podem ser importantes. O IGF-1 pode
exercer importante papel, bem demonstrado em pacientes com bócio
associado a acromegalia.34 O TGF-β1 parece ter um papel inibitório no
crescimento do bócio, e a diminuição de seus níveis pode estar
relacionada com o desenvolvimento do mesmo.35 O IGF-2 pode ter uma
ação sinérgica à do TSH. O EGF promove crescimento de tireócitos em
cultura e tem expressão aumentada no BNA em estudos com imuno-
histoquímica. Existem outros fatores ainda pouco estudados que podem
interferir no crescimento da tireoide, como citoquinas, prostaglandinas,
peptídio vasoativo intestinal, entre outros.
A tireoide normal apresenta heterogeneidade genética, anatômica e
funcional. Existem diferenças entre as células foliculares em relação aos
seus processos metabólicos, como captação de iodo, produção de Tg,
iodação, endocitose e desiodação. A consequência disso é a
variabilidade anatômica e funcional entre os folículos tireoidianos e
mesmo entre células de um mesmo folículo. Essa heterogeneidade
também está presente no BNA, o qual apresenta áreas com clones
constituídos por mutações ativadoras e por mutações que levam à
desdiferenciação.19 Como consequência existe certa heterogeneidade de
crescimento e função dentro de um folículo, tendo sido demonstrada por
trabalhos de Studer et al. a existência de nódulos monoclonais e
policlonais dentro de uma mesma glândula (Figura 1.5).36-38
Figura 1.5 Heterogeneidade de morfologia e função em um bócio nodular atóxico.
Autorradiografias de duas áreas diferentes de um BMN típico atóxico após administração de
contraste radioiodado ao paciente. Existem diferenças enormes de tamanho, forma e função
entre folículos individuais do mesmo bócio. Não existe correlação entre tamanho ou qualquer
outra característica morfológica de um único folículo e a captação de iodo. Fonte: Studer H et al;
1989.37

De acordo com a história natural da doença, provavelmente o


desenvolvimento do BNA tem início na adolescência. Precocemente,
ocorre aumento difuso da glândula, o que corresponde a hiperplasia
glandular, já existindo bastante diferença entre o tamanho dos folículos.
Subsequentemente, ocorre a formação de nódulos, a qual está
intimamente relacionada com a ação dos fatores de crescimento sobre
um tecido geneticamente heterogêneo. Tal heterogeneidade genética
determina a policlonalidade celular, refletindo em diversidade morfológica
e funcional em uma mesma glândula.20
Temporalmente, existe uma tendência de aumento de volume do
bócio, o que pode ocorrer em até 56% dos pacientes segundo o estudo
publicado por Papini et al., com um seguimento de pacientes com nódulo
único por cinco anos.11 É sugerido que a taxa de crescimento anual seja
de 0% a 20%.20 Independentemente do estado de suplência de iodo, a
maioria dos nódulos cursa com crescimento, o qual se dá de maneira
heterogênea. Ocasionalmente pode surgir dor ocasionada pelo
rompimento de vasos sanguíneos, determinando o aparecimento de
áreas de hemorragia e de degeneração cística. Calcificações também
podem ocorrer como consequência desse sangramento. Após um longo
período de eutireoidismo, é comum o desenvolvimento de
hipertireoidismo graças ao surgimento de áreas de autonomia, ou seja,
áreas com função e crescimento independentes do estímulo do TSH.
Nessas áreas é verificada a ativação constitutiva da via de sinalização
do monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) causada por mutações
ativadoras do receptor do TSH ou por mutações na proteína Gs-α.
Mesmo na presença de eutireoidismo, até 40% dos pacientes com BNA
apresentam áreas de autonomia identificadas em cintigrafia.39
Há dúvidas quanto ao potencial maligno dos nódulos presentes no
BNA, já que a incidência de malignidade parece ser semelhante à
encontrada em nódulos únicos e na tireoidite de Hashimoto.40 O risco de
carcinoma no BNA é variável, com estudos mostrando incidências de
5%41 a 13%42 em espécimes cirúrgicos, geralmente da variante
papilífera, e tamanho pequeno (microcarcinomas) e pouco agressivos.
Apesar de número de nódulos se correlacionar com o risco de
desenvolvimento de hipertireoidismo, o mesmo não é verdadeiro quanto
ao risco de malignidade (9,2% de risco para os nódulos únicos e 6,3%
para o BNA).43 Independente disso, a chance de haver um carcinoma no
BNA não é desprezível e deve ser analisada adequadamente por meio
de biopsia de nódulos suspeitos e/ou dominantes.

Diagnóstico
A maioria dos pacientes com BNA é assintomática. As manifestações
clínicas são decorrentes do efeito compressivo da glândula sobre as
estruturas vizinhas. Apesar de o hipertireoidismo subclínico ser comum,
sinais e sintomas decorrentes de hipertireoidismo franco são raros. O
paciente com bócio pode relatar nodulação ou sensação de aumento de
volume cervical, disfagia, disfonia, tosse e dispneia. Esses sintomas
obstrutivos podem ser acentuados pela chamada manobra de
Pemberton (elevação dos braços acima da cabeça, o que pode
desencadear dispneia, distensão das veias do pescoço, pletora facial ou
estridor) (Figura 1.6).
Figura 1.6 Sinal de Pemberton em uma mulher de 58 anos com BNA mergulhante com desvio
traqueal (tomografia). Fonte: Basaria S e Salvatori R; 2004.44

Dor pode estar presente em casos de hemorragia. A compressão do


nervo laríngeo recorrente, com rouquidão, pode estar presente, mas é
mais frequente em pacientes com carcinoma de tireoide. Na anamnese,
devem ser investigados fatores que possam levar à suspeição de
malignidade, como pacientes jovens (com menos de 20 anos) ou idosos
(com mais de 60 anos); sexo masculino; história de irradiação externa
sobre o pescoço durante a infância ou adolescência; crescimento rápido;
alterações recentes da voz, respiração ou deglutição; e história familiar
de câncer de tireoide ou de neoplasia endócrina múltipla tipo 2.45
O diagnóstico clínico do BNA geralmente é feito pela palpação da
tireoide, que pode estar dificultada caso o bócio esteja em topografia
retroesternal. Na palpação, devem ser estimados o volume, a extensão e
a consistência da tireoide. Manifestações de malignidade devem ser
investigadas, incluindo nódulo com consistência firme, forma irregular e
com fixação a tecidos adjacentes; paralisia de cordas vocais; e
linfadenopatia regional suspeita.
Exames de imagem trazem informações mais precisas quanto a
volume, extensão e características dos nódulos. A ultrassonografia (US)
é o exame mais utilizado devido a sua praticidade e pela possibilidade
de guiar a biopsia, mas a tomografia computadorizada (TC) e
ressonância magnética (RM) também são úteis, principalmente quando o
bócio tem extensão retroesternal e quando se deseja avaliar o efeito
compressivo sobre as estruturas adjacentes. A introdução da US de
tireoide teve enorme influência sobre a prática clínica.19 A US de tireoide
modifica a conduta clínica em dois terços dos pacientes referidos a uma
clínica de tireoide.46 A Figura 1.7 mostra as imagens radiográficas e
tomográficas de um bócio retroesternal volumoso.45
Caso seja realizada TM, não se deve usar contraste iodado, para
evitar interferência na cintigrafia e no eventual tratamento com radioiodo.
Atualmente, sugere-se que todos os pacientes com bócio devam ser
submetido a US. A glândula tireoidiana deve ser examinada extensa e
cuidadosamente em planos transversais e longitudinais. O mapeamento
também deve incluir a região da artéria carótida e da veia jugular, para
identificar linfonodos cervicais aumentados. As características dos
nódulos devem ser detalhadamente descritas.
A presença de malignidade deve ser excluída pela PAAF e
preferencialmente guiada por US. Devem ser puncionados o nódulo
dominante e também aqueles suspeitos de malignidade
(hipoecogênicos, mal delimitados, com fluxo vascular intranodular e com
microcalcificações). Os laudos citológicos possíveis são: benigno,
maligno, suspeito ou indeterminado/inconclusivo.

Figura 1.7 Bócio nodular atóxico mergulhante. À esquerda, radiografia de tórax mostrando
desvio traqueal para a direita (seta). À direita, tomografia computadorizada de tórax confirmando
a presença de bócio retroesternal volumoso à esquerda, ao nível da carina. Fonte: Basaria S e
Salvatori R; 2004.44

Tratamento
Existem várias opções terapêuticas, cada uma com vantegens e
desvantagens, como resume a Tabela 1.7.
Observação clínica, com monitoramento da função hormonal e
realização de US em intervalos regulares, é uma opção em casos de
bócios pouco volumosos que não causam sintomas compressivos,
associados à função tireoidiana normal. A PAAF deve ser repetida
apenas se os nódulos aumentarem de volume ou passarem a apresentar
características suspeitas de malignidade.
Essa conduta terapêutica deve ser decidida depois do diagnóstico
estabelecido de BNA por meio de avaliação clínica, laboratorial e de
imagem da tireoide. Caso se opte por observação clínica, a possibilidade
de malignidade deve ser antes excluída pela PAAF guiada por US. O
TSH deve ser dosado anualmente, devido ao risco de desenvolvimento
de hipertireoidismo na evolução natural da doença.

Tabela 1.7 Tratamento do bócio nodular atóxico

Opção terapêutica Indicações Vantagens Desvantagens

Tratamento de escolha Alto custo, risco de recidiva, risco


Alívio rápido dos sintomas
principalmente em bócios de paralisia de cordas vocais,
Tireoidectomia compressivos e diagnóstico
volumosos e suspeitos de hipopatireoidismo e
histopatológico preciso
malignidade hipotireoidismo

Risco de complicações agudas


Redução do volume tireoidiano e
Contraindicação ou recusa a como tireoidite actínica e
Radioiodo melhora dos sintomas
cirurgia tireotoxicose transitória ou
compressivos
tardias como hipotireoidismo

Como o TSH é um potente estimulador do crescimento tireoidiano e


desempenha um papel na gênese do BNA, o uso da LT4 com o objetivo
de reduzir a concentração do TSH foi considerado uma das opções
terapêuticas, chamada de tratamento supressivo. A terapia supressiva é
pouco eficaz, necessita de tratamento permanente e pode causar efeitos
ósseos (desmineralização) e cardíacos (arritmias) indesejados. Em um
estudo randomizado comparando o tratamento supressivo com o 131I,
houve redução de 35% do volume em um ano e de 44% em dois anos
no grupo tratado com 131I, enquanto o grupo submetido ao tratamento
supressivo com LT4 atingiu redução de 7% no primeiro ano e de 1% no
segundo.47 Uma metanálise recente falhou em demonstrar um benefício
significante da terapia com tiroxina, a qual proporciona um risco relativo
de redução do nódulo de apenas 1,9 (intervalo de confiança [IC] de 95%,
0,95 a 3,81).48
A cirurgia é o tratamento de escolha, principalmente em casos de
bócios volumosos e suspeitos de malignidade. Cerca de 10% a 15% dos
pacientes com bócio requerem intervenção cirúrgica, e recorrência do
BNA é responsável por 12% das cirurgias tireoidianas.12 A tireoidectomia
tem como vantagens a promoção de alívio rápido dos sintomas
compressivos e a possibilidade de fornecer um diagnóstico
histopatológico preciso da tireoide. As desvantagens são a necessidade
de internação, o alto custo, o risco de recidiva (dependendo da extensão
da cirurgia) e os riscos inerentes ao procedimento (paralisia de cordas
vocais, hipoparatireoidismo e hipotireoidismo). O risco de complicações
cirúrgicas depende da experiência do cirurgião e da extensão da cirurgia,
sendo que até 30% das cirurgias cursam com complicações,49 com taxa
ainda maior em casos de bócios retroesternais. Paralisia de cordas
vocais por lesão do nervo laríngeo recorrente ocorre em 2% dos casos,
podendo ser transitória. Hipocalcemia por lesão de paratireoides
acontece de forma temporária em 0,5% e definitiva em 0,6% dos
casos.42 As taxas de recidiva do bócio após a cirurgia são diretamente
proporcionais ao volume de tecido remanescente. Para evitar
completamente o risco de recidiva, recomenda-se a realização de
tireoidectomia total, que apresenta os mesmos riscos de complicações
que a cirurgia parcial.50
O radioiodo 131I tem sido utilizado no manejo de doenças de tireoide
nos últimos 60 anos. A radioiodoterapia é indicada quando há
contraindicação ou recusa à cirurgia. A utilização deste método
terapêutico tem crescido nos últimos 20 anos, levando a considerável
redução do volume tireoidiano, da ordem de 30% a 40% ao final do
primeiro ano, e de 50% a 60% após o terceiro ano. A maioria dos
pacientes relata melhora dos sintomas compressivos. O efeito do iodo
nas células foliculares é de necrose, incluindo dano ao DNA.51 O cálculo
da dose utilizada no tratamento do BMN é em geral feito a partir da
captação de iodo, sendo ao redor de 100 µCi a 150 µCi por grama de
tecido tireoidiano corrigido para 100% de captação de 24 horas.
Portanto, quanto maior o volume da glândula e mais baixa a captação de
iodo, maior a atividade de radioiodo a ser utilizada. O efeito do 131I no
tratamento de bócios volumosos (com mais de 100 mL) foi avaliado nos
estudos de Bonnema et al. e Huysmans et al., com redução de 33,9%
um ano após a administração de 26,7 µCi a 124,9 µCi e de 40% um ano
depois da administração de 37 µCi a 150 µCi, respectivamente.52,53
Bócios cervicais e subesternais mostraram resposta semelhante.54
Os efeitos colaterais do radioiodo podem ser classificados em agudos
e tardios. A tireoidite actínica é uma complicação autolimitada,
caracterizada por dor em topografia de tireoide, e pode ser
acompanhada por febre e aumento da velocidade de
hemossedimentação. Ela ocorre devido à ação do iodo na destruição
celular, à reação inflamatória e à liberação dos hormônios na circulação.
Geralmente é leve e transitória, tendo início uma semana após a dose de
131
I, e o tratamento inclui, se necessário, anti-inflamatórios não
hormonais (AINHs) ou, raramente, corticosteroides. É uma complicação
rara, ocorrendo em até 4% dos pacientes.47 Acompanhando o efeito
actínico do radioiodo, há um aumento transitório dos níveis dos
hormônios tireoidianos, o que pode ocasionar sinais e sintomas de
tireotoxicose igualmente transitórios. A tireotoxicose é tratada
sintomaticamente com β-bloqueadores. Outra preocupação é o aumento
agudo do volume tireoidiano que pode ocorrer devido à reação
inflamatória do iodo, com possíveis sintomas compressivos. Entretanto,
isto não tem sido relatado.
O principal efeito tardio do 131I no BNA é o desenvolvimento de
hipotireoidismo, que é um evento esperado, já que ocorre destruição do
tecido tireoidiano. Sua prevalência é variada e depende principalmente
do período de seguimento, chegando até 48% após dois anos de
seguimento.55 O risco de neoplasia de tecidos adjacentes à tireoide,
relacionada com tratamento com 131I para BMN com volume superior a
100 g, foi calculado por Huysmans et al. em 1,6%, sendo de 0,5% para
pacientes com mais de 65 anos.13 A eficácia do tratamento do BNA com
131
I pode ser comprometida pela reduzida e irregular captação de
radioiodo. Áreas de degeneração cística captam pouco ou nenhum 131I,
não sofrendo a ação actínica desejada. Devido a esse padrão de
captação observado no BMN, habitualmente são necessárias elevadas
atividades de 131I para a obtenção de eficácia satisfatória. Como
adjuvante ao tratamento actínico, estudos têm avaliado o papel do
rhTSH, o qual pode ser uma opção graças ao poder de aumentar a
captação de 131I e de torná-la mais homogênea (Figura 1.8).56
Diversos estudos têm mostrado que o rhTSH permite o uso de doses
menores de 131I no tratamento do BNA,56 ou aumenta a eficácia do
radioiodo, quando utilizado em doses habituais.14-17,57-62 O tratamento é
bem tolerado e os possíveis efeitos colaterais são os mesmos
observados com radioiodo isolado. Além disso, há elevação transitória
dos níveis de hormônios tireoidianos e maior taxa de hipotireoidismo
permanente em comparação com o tratamento apenas com radioiodo.62
A Figura 1.9 traz imagens tomográficas de um bócio volumoso antes e
depois do tratamento com rhTSH e 131I.
Figura 1.8 Cintigrafias de 24 horas com 50 μCi de 131I de BNA antes e após 0,1 mg de rhTSH. O
padrão típico heterogêneo e reduzido de captação se tornou homogêneo após a ação do rhTSH.
Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 1.9 Tomografia computadorizada com reconstituição multiplanar. A figura ilustra bócio
mergulhante volumoso (acima) e 1 ano após tratamento com 0,1 mg de rhTSH e 30 µCi de 131I
(abaixo). O tratamento levou à redução do volume tireoidiano em 40%, com melhora dos
sintomas compressivos relatados pela paciente. Fonte: Arquivo pessoal.

Vale ressaltar que o rhTSH não é liberado para o tratamento rotineiro


do BMN. Dados de um estudo multicêntrico internacional devem ser
apresentados em breve, validando o uso do rhTSH associado ao
radioiodo na prática clínica.

Referências bibliográficas
1. Camargo R, Corigliano S, Friguglietti C, Gauna A, Harach R, Munizaga F, Niepomniszcze H,
Pitoia F, Pretell E, Tomimori E, Vaisman M, Ward, LS, Wohllk N. Latin American Thyroid
Society (LATS) recommendations for the management of thyroid nodules. Arq Bras
Endocrinol Metabol. 2009; 53(9):1167-75.
2. Pitoia F, Ward LS, Wohllk N, Friguglietti C, Tomimori E, Gauna A, Camargo R, Vaisman M,
Harach R, Munizaga F, Corigliano S, Prettel E, Niepomniszcze H. Recommendations of the
Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid
cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009; 53(7):884-97.
3. Kimura ET, Tincani AJ, Ward LS, Nogueira CR, Carvalho GA, Maia AL, Tavares MR, Teixeira
G, Kulcsar MAV, Biscolla RPM, Cavalcanti CEO, Correa LAC, del Negro A, Friguglieti CUM,
Hojaij F, Abrahão M, Volpi EM, Vaisman M, Andrada NC. Doença nodular da tireoide:
diagnóstico. In: Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), Associação Médica
Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2009. p. 42-
52. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
4. Tincani AJ, Kimura ET, Ward LS, Teixeira G, Kulcsar MAV, Tavares MR, del Negro A, Correa
LAC, Abrahão M, Friguglieti CUM, Volpi EM, Maia AL, Nogueira CR, Biscolla RPM, Carvalho
GA, Cavalcanti CEO, Vaisman M, Hojaij F, Andrada NC. Doença nodular da tireoide:
tratamento e seguimento. In: Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), Associação
Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM;
2009. p. 53-9. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
5. Ward LS, Marcello MA. Tumor markers in the diagnosis and follow-up of thyroid tumors. In:
Kowalsky LP, Novelli JL. Câncer papilar de tireoides. Rosário: Editora UNR; 2010.
6. Ward LS, Maciel RM, Camargo RY, Carvalho GA, Graf H, Tomimori E, Maia AL, Kimura ET,
Vaisman M, Andrada NC. Câncer diferenciado da tireoide: diagnóstico. In: Agência Nacional
de Saúde Suplementar (ANS), Associação Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na
saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2011. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
7. Ward LS, Maciel RM, Camargo RY, Carvalho GA, Graf H, Tomimori E, Maia AL, Kimura ET,
Vaisman M, Andrada NC. Câncer diferenciado da tireoide: seguimento. In: Agência Nacional
de Saúde Suplementar (ANS), Associação Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na
saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2011. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
8. Tincani AJ, Del Negro A, Friguglieti CUM, Cernea C, Hojaij FC, Montenegro F, Dias FL,
Teixeira GV, Corrêa LAC, Kulcsar MAV, Tavares MR, Pedruzzi P, Santos RO, Maciel RM,
Camargo RY, Carvalho GA, Graf H, Tomimori E, Maia AL, Kimura ET, Vaisman M, Ward LS,
Andrada NC. Cancer diferenciado da tireoide: tratamento. In: Agência Nacional de Saúde
Suplementar (ANS), Associação Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde
suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2011. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
9. Nixon IJ, Ganly I, Hann LE, Lin O, Yu C, Brandt S, Shah JP, Shaha A, Kattan MW, Patel SG.
Nomogram for predicting malignancy in thyroid nodules using clinical, biochemical,
ultrasonographic, and cytologic features. Surgery. 2010; 148(6):1120-8.
10. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules
discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med. 1997; 126:226-31.
11. Papini E, Petrucci L, Guglielmi R, Panunzi C, Rinaldi R, Bacci V et al. Long-term changes in
nodular goiter: a 5-year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for
benign cold thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:780-3.
12. Moalem J, Suh I, Duh QY. Treatment and prevention of recurrence of multinodular goiter: an
evidence-based review of the literature. World J Surg. 2008; 32:1301-12.
13. Huysmans DA, Buijs WC, van de Ven MT, van den Broek WJ, Kloppenborg PW, Hermus AR
et al. Dosimetry and risk estimates of radioiodine therapy for large, multinodular goiters. J
Nucl Med. 1996; 37:2072-9.
14. Cubas ER, Paz-Filho GJ, Olandoski M, Goedert CA, Woellner LC, Carvalho GA, Graf H.
Recombinant human TSH increases the efficacy of a fixed activity of radioiodine for treatment
of multinodular goitre. Int J Clin Pract. 2009; 63(4):583-90.
15. Duick DS, Baskin HJ. Utility of recombinant human thyrotropin for augmentation of
radioiodine uptake and treatment of nontoxic and toxic multinodular goiters. Endocr Pract.
2003; 9:204-9.
16. Giusti M, Cappi C, Santaniello B, Ceresola E, Augeri C, Lagasio C et al. Safety and efficacy
of administering 0.2 mg of recombinant human TSH for two consecutive days as an adjuvant
to therapy with low radioiodine doses in elderly out-patients with large nontoxic multinodular
goiter. Minerva Endocrinol. 2006; 31:191-209.
17. Nielsen VE, Bonnema SJ, Boel-Jorgensen H, Grupe P, Hegedus L. Stimulation with 0.3-mg
recombinant human thyrotropin prior to iodine 131 therapy to improve the size reduction of
benign nontoxic nodular goiter: A prospective randomized double-blind trial. Arch Intern Med.
2006; 166:1476-82.
18. Rosario PW, Ward LS, Carvalho GA, Graf H, Maciel LM, Maia AL, Vaisman M. Thyroid
nodules and differentiated thyroid cancer: update on the Brazilian consensus. Arq Endocrinol
Metab. 2013; 57(4):240-64.
19. Krohn K, Fuhrer D, Bayer Y, Eszlinger M, Brauer V, Neumann S et al. Molecular
pathogenesis of euthyroid and toxic multinodular goiter. Endocr Rev. 2005; 26:504-24.
20. Hegedus L, Bonnema SJ, Bennedbaek FN. Management of simple nodular goiter: current
status and future perspectives. Endocr Rev. 2003; 24:102-32.
21. Graf H. Thyroid nodular disease. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004; 48(1):93-104.
22. Zimmermann MB, Jooste PL, Pandav CS. Iodine-deficiency disorders. Lancet. 2008;
372:1251-62.
23. Nyenwe EA, Dagogo-Jack S. Iodine deficiency disorders in the iodine-replete environment.
Am J Med Sci. 2009; 337:37-40.
24. Knudsen N, Bulow I, Jorgensen T, Laurberg P, Ovesen L, Perrild H. Goitre prevalence and
thyroid abnormalities at ultrasonography: a comparative epidemiological study in two regions
with slightly different iodine status. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53:479-85.
25. Baltisberger BL, Minder CE, Burgi H. Decrease of incidence of toxic nodular goitre in a region
of Switzerland after full correction of mild iodine deficiency. Eur J Endocrinol. 1995; 132:546-
9.
26. Shibata Y, Yamashita S, Masyakin VB, Panasyuk GD, Nagataki S. 15 years after Chernobyl:
new evidence of thyroid cancer. Lancet. 2001; 358:1965-6.
27. Sarne D. Effects of the environment, chemicals and drugs on thyroid function. Disponível em:
http://www.thyroidmanager.org/wp-content/uploads/chapters/effects-of-the-environment-
chemicals-and-drugs-on-thyroid-function.pdf. Acesso em 19 de junho de 2012.
28. Furlanetto TW, Nguyen LQ, Jameson JL. Estradiol increases proliferation and down-
regulates the sodium/iodide symporter gene in FRTL-5 cells. Endocrinology. 1999; 140:5705-
11.
29. Manole D, Schildknecht B, Gosnell B, Adams E, Derwahl M. Estrogen promotes growth of
human thyroid tumor cells by different molecular mechanisms. J Clin Endocrinol Metab. 2001;
86:1072-7.
30. Brix TH, Kyvik KO, Hegedus L. Major role of genes in the etiology of simple goiter in females:
A population-based twin study. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3071-5.
31. Bignell GR, Canzian F, Shayeghi M, Stark M, Shugart YY, Biggs P et al. Familial nontoxic
multinodular thyroid goiter locus maps to chromosome 14q but does not account for familial
nonmedullary thyroid cancer. Am J Hum Genet. 1997; 61:1123-30.
32. Capon F, Tacconelli A, Giardina E, Sciacchitano S, Bruno R, Tassi V, et al. Mapping a
dominant form of multinodular goiter to chromosome Xp22. Am J Hum Genet. 2000; 67:1004-
7.
33. Marine D. Etiology and prevention of simple goiter. Medicine. 1924; 3:453.
34. Cheung NW, Boyages SC. The thyroid gland in acromegaly: An ultrasonographic study. Clin
Endocrinol (Oxf). 1997; 46:545-9.
35. Hermus AR, Huysmans DA. Pathogenesis of nontoxic diffuse and nodular goite. In:
Braverman LE, Utiger RD (Eds.). The thyroid: a fundamental and clinical text. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p. 861-5.
36. Derwahl M, Studer H. Nodular goiter and goiter nodules: where iodine deficiency falls short of
explaining the facts. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001; 109: 250-60.
37. Studer H, Peter HJ, Gerber H. Natural heterogeneity of thyroid cells: the basis for
understanding thyroid function and nodular growth. Endocr Rev. 1989; 10:125.
38. Peter JH, Gerber, Studer H, Smeds S. Pathogenesis of heterogeneity in human multinodular
goiter. J Clin Invest. 1985; 76:1992.
39. Bahre M, Hilgers R, Lindemann C, Emrich D. Thyroid autonomy: sensitive detection in vivo
and estimation of its functional relevance using quantified highresolution scintigraphy. Acta
Endocrinol (Copenh). 1988; 117:145-53.
40. Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L et al. Cancer risk in
patients with cold thyroid nodules: relevance of iodine intake, sex, age and multinodularity.
Am J Med. 1992; 93:363-9.
41. Sugenoya A, Masuda H, Komatsu M, Yokoyama S, Shimizu T, Fujimori M et al. Adenomatous
goitre: therapeutic strategy, postoperative outcome and study of epidermal growth factor
receptor. Br J Surg. 1992; 79:404-6.
42. McCall A, Jarosz H, Lawrence AM, Paloyan E. The incidence of thyroid carcinoma in solitary
cold nodules and in multinodular goiters. Surgery. 1986; 100:1128-32.
43. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F et al. Risk of
malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler
features. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:1941-6.
44. Basaria S, Salvatori R. Images in clinical medicine. Pemberton’s sign. N Engl J Med. 2004;
350:1338.
45. Gharib H, Papini E. Thyroid nodules: clinical importance, assessment and treatment.
Endocrinol Metab Clin North Am. 2007; 36:707-35.
46. Marquese E, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM, Larsen PR, Cibas ES et al. Usefulness of
ultrasonography in the management of nodular thyroid disease. Ann Intern Med. 2000;
133:696-700.
47. Wesche MF, Tiel VBMM, Lips P, Smits NJ, Wiersinga WM. A randomized trial comparing
levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. J Clin
Endocrinol Metab. 2001; 86:998-1005.
48. Castro MR, Caraballo PJ, Morris JC. Effectiveness of thyroid hormone suppressive therapy in
benign solitary thyroid nodules: A meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:4154-9.
49. Abdel Rahim AA, Ahmed ME, Hassan MA. Respiratory complications after thyroidectomy and
the need for tracheostomy in patients with a large goitre. Br J Surg. 1999; 86:88-90.
50. Kaushal M, Agarwal G, Mishra SK. Total thyroidectomy: The procedure of choice for
multinodular goitre. Eur J Surg. 2002; 168:196; author reply 197.
51. Nygaard B, Faber J, Hegedus L, Hansen JM. 131I treatment of nodular non-toxic goitre. Eur
J Endocrinol. 1996; 134:15-20.
52. Bonnema SJ, Bertelsen H, Mortensen J, Andersen PB, Knudsen DU, Bastholt L et al. The
feasibility of high dose iodine 131 treatment as an alternative to surgery in patients with a
very large goiter: effect on thyroid function and size and pulmonary function. J Clin Endocrinol
Metab. 1999; 84:3636-41.
53. Huysmans DA, Hermus AR, Corstens FH, Barentsz JO, Kloppenborg PW. Large,
compressive goiters treated with radioiodine. Ann Intern Med. 1994; 121: 757-62.
54. Bonnema SJ, Knudsen DU, Bertelsen H, Mortensen J, Andersen PB, Bastholt L et al. Does
radioiodine therapy have an equal effect on substernal and cervical goiter volumes?
Evaluation by magnetic resonance imaging. Thyroid. 2002; 12:313-17.
55. Le Moli R, Wesche MF, Tiel-Van Buul MM, Wiersinga WM. Determinants of long-term
outcome of radioiodine therapy of sporadic non-toxic goitre. Clin Endocrinol (Oxf). 1999;
50:783-9.
56. Nieuwlaat WA, Huysmans DA, van den Bosch HC, Sweep CG, Ross HA, Corstens FH et al.
Pretreatment with a single, low dose of recombinant human thyrotropin allows dose reduction
of radioiodine therapy in patients with nodular goiter. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:3121-
9.
57. Albino CC, Mesa CO Jr., Olandoski M, Ueda CE, Woellner LC, Goedert CA et al.
Recombinant human thyrotropin as adjuvant in the treatment of multinodular goiters with
radioiodine. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:2775-80.
58. Bonnema SJ, Nielsen VE, Boel-Jorgensen H, Grupe P, Andersen PB, Bastholt L et al.
Improvement of goiter volume reduction after 0.3 mg recombinant human thyrotropin-
stimulated radioiodine therapy in patients with a very large goiter: a double-blinded,
randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:3424-8.
59. Cohen O, Ilany J, Hoffman C, Olchovsky D, Dabhi S, Karasik A et al. Low-dose recombinant
human thyrotropin-aided radioiodine treatment of large, multinodular goiters in elderly
patients. Eur J Endocrinol. 2006; 154:243-52.
60. Paz-Filho GJ, Mesa CO, Carvalho GA, Goedert CA, Graf H. Recombinant human TSH
associated with radioiodine does not have further effects on thyroid volume and function after
2 years. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69:345-6.
61. Paz-Filho GJ, Mesa CO Jr., Olandoski M, Woellner LC, Goedert CA, Boguszewski CL et al.
Effect of 30 mCi radioiodine on multinodular goiter previously treated with recombinant
human thyroid-stimulating hormone. Braz J Med Biol Res. 2007; 40:1661-70.
62. Fast S, Nielsen VE, Bonnema SJ, Hegedus L. Time to reconsider nonsurgical therapy of
benign non-toxic multinodular goitre: focus on recombinant human TSH augmented
radioiodine therapy. Eur J Endocrinol. 2009; 160:517-28.
Diagnóstico de malignidade
Exames laboratoriais

proximadamente 10% dos pacientes com nódulos solitários


A apresentam hormônio tireoestimulante (TSH) suprimido e
nódulo hiperfuncionante, obrigando à investigação adicional com
cintigrafia para confirmar se o nódulo é hipercaptante (quente).1-9 O
nódulo hiperfuncionante, com ou sem supressão extranodular, é
quase sempre benigno, enquanto o nódulo não funcionante tem
risco de 10% de ser maligno. Na ausência de disfunção tireoidiana
e de tireoidite, o diagnóstico diferencial que se impõe é entre
nódulos malignos e benignos. Ambos cursam, na maior parte das
vezes, com níveis hormonais normais.1-9
Níveis elevados de TSH são fator de risco de malignidade.
Mesmo dentro da faixa da normalidade, o valor do TSH é um
marcador independente de malignidade, podendo, portanto, auxiliar
na decisão terapêutica.
A utilidade da determinação sérica da calcitonina na avaliação inicial
do nódulo tireoidiano é controversa. Outras doenças, além do câncer
medular da tireoide, causam hipercalcitonemia e falsos positivos da
dosagem. No entanto, ela deve ser indicada quando há suspeita clínica
de tumor medular (história pessoal e/ou familiar de tumores da tireoide).1-
9

Fatores clínicos
Os fatores clínicos de risco para câncer da tireoide estão demonstrados
na Tabela 2.1.

Tabela 2.1 Fatores clínicos de risco para câncer da tireoide

História clínica Sinais clínicos

Sexo masculine Nódulo de crescimento rápido

Idade < 20 anos ou > 60 anos Nódulo duro/pétreo

História de câncer de tireoide na família Nódulo de superfície irregular

História de neoplasia familiar (neoplasia endócrina múltipla [NEM] etc.) Fixação a tecido adjacente

Mudança de voz Linfonodomegalia ipsilateral

Disfagia/odinofagia Paralisia de corda vocal ipsilateral

Fatores epidemiológicos
Os fatores epidemiológicos de risco para câncer da tireoide encontram-
se na Tabela 2.2.

Características ultrassonográficas
A ultrassonografia (US), com ou sem Doppler, com ou sem elastografia,
auxilia na estratificação do risco de malignidade do nódulo tireoidiano. As
principais características ultrassonográficas de malignidade estão
listadas na Tabela 2.3.

Tabela 2.2 Fatores clinicoepidemiológicos de risco para câncer diferenciado da tireoide

1. Radiação ionizante terapêutica ou acidental

2. Predisposição familiar

Carcinoma papilífero familiar (raro, caracterização genética pobre)

Polipose adenomatosa familiar (aumenta até 160 vezes o risco em mulheres < 35 anos)

Doença de Cowden

Neoplasia endócrina múltipla

3. Ingestão de iodo

Déficit de iodo: maior risco de carcinoma folicular, maior incidência de bócio multinodular (BMN)

Suficiência de iodo: predomina o carcinoma papilífero

4. Tireoidopatias preexistentes

Adenoma folicular: predispõe ao carcinoma folicular

Doença de Graves

Tireoidite crônica de Hashimoto: linfoma tireoidiano

Fatores ultrassonográficos de risco para câncer diferenciado da tireoide

Tabela 2.3 Características ultrassonográficas sugestivas de malignidade

Hipoecogenicidade

Microcalcificações

Margens irregulares

Hipervascularização

Ausência de halo hipoecoico em volta do nódulo


Aumento do diâmetro anteroposterior

A US também pode auxiliar a decidir quais nódulos devem ser


puncionados para obtenção de citologia em um bócio multinodular.
Embora se tenha recomendado não puncionar nódulos < 1 cm, alguns
estudos sugerem que o risco de câncer não é menor em nódulos
pequenos.9

Características citológicas
A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) é o exame mais acurado
(90% a 100% de acurácia) de obtenção de citologia para se distinguir a
natureza maligna ou benigna do nódulo de tireoide.
As características citológicas de malignidade são expostas na Tabela
2.4.

Tabela 2.4 Características citológicas de malignidade

Presença de núcleos ovoides, claros ou em vidro fosco

Pseudoinclusões intranucleares

Dobras da membrana nuclear

Presença de micronucléolos

Corpos psamomatosos

Arquitetura papilífera

Entretanto, a citologia obtida por PAAF não é capaz de distinguir a


variante folicular do carcinoma papilífero do adenoma folicular ou do
carcinoma folicular e mesmo, às vezes, de uma simples hiperplasia.
Todas essas condições podem se apresentar no chamado padrão
folicular.
Uma conferência realizada sob os auspícios do National Cancer
Institute (NCI) determinou alguns critérios chamados de Sistema de
Bethesda, que estão resumidos na Tabela 2.5.
Tabela 2.5 Sistema de classificação citopatológica de Bethesda

1. Não diagnóstico ou insatisfatório

Coloide apenas

Espécime virtualmente acelular

Outros (sangue, artefato técnico etc.)

2. Benigno

Nódulo folicular benigno (inclui nódulo adenomatoso, nódulo coloide etc.)

Tireoidite linfocítica (Hashimoto)

Tireoidite granulomatosa

Outros

3. Atipia de significado indeterminado ou lesão folicular de significado indeterminado

4. Neoplasia folicular ou suspeita de neoplasia folicular

Especificar se é tipo Hürtle (oncocítica)

5. Suspeito de malignidade

Suspeito para carcinoma papilífero

Suspeito para carcinoma medular

Suspeito para carcinoma metastático

Suspeito para linfoma

Outro

6. Maligno

Carcinoma papilífero da tireoide

Carcinoma pobremente diferenciado

Carcinoma medular da tireoide

Carcinoma indiferenciado (anaplásico)


Carcinoma de células escamosas

Carcinoma misto (especificar)

Carcinoma metastático

Linfoma não Hodgkin

Outro

Imuno-histoquímica
Muitos marcadores de malignidade têm sido investigados, mas todos
apresentam alguma desvantagem ou limitação. Galectina-3, Hector
Battitora mesothelial cell (HBME-1) e citoqueratina-19 (CK-19) são os
mais frequentemente utilizados na prática e podem auxiliar na
caracterização do nódulo.3,9 A imuno-histoquímica para calcitonina é
importante no diagnóstico de carcinoma medular da tireoide, e a imuno-
histoquímica para tireoglobulina (Tg) pode auxiliar a caracterizar a
origem de lesões metastáticas.9

Marcadores moleculares
A identificação dos principais fatores conhecidos como envolvidos no
carcinoma papilífero – mutações BRAF e RAS e o rearranjo RET/PTC; e
o rearranjo PAX8/receptor gama ativado pelo proliferador de
peroxissomos (PPAR-γ) existente do carcinoma folicular – permite
indicar cirurgia com segurança para lesões de citologia suspeita. No
entanto, a ausência destes marcadores não permite descartar
malignidade.3,9
A identificação da mutação BRAF permite identificar casos de maior
agressividade e pode ser um importante auxiliar na opção por cirurgia e
no seu planejamento, principalmente nos casos de tumores pequenos ou
de malignidade incerta.
A Tabela 2.6 resume os principais fatores de risco para malignidade do
nódulo tireoidiano, de acordo com seu valor preditivo.7-9

Estadiamento de risco do câncer diferenciado da tireoide


A tireoidectomia total ou quase total com dissecção de linfonodos do
compartimento central em carcinoma papilífero (CP) ou na suspeita de
carcinoma de Hurthle é o tratamento recomendado para todos os
tumores tireoidianos no Brasil, independentemente de seu tamanho.7-9

Tabela 2.6 Variáveis preditivas de malignidade. Estão assinaladas em negrito aquelas que atingiram
significância estatística de acordo com seu valor preditivo10

Chance de Intervalo de confiança


Variável preditiva Categoria variável P
ocorrência 95%

TSH sérico 2,23 mU/L vs. 1,19mU/L 3,53 1,35 a 9,24 0,0305

Mais comprido do que largo vs. oval 3,20 0,24 a 13,5 0,1840
Forma na US
Variável vs. oval

Mista vs. hipoecoico 1,28 0,27 a 6 0,7531


Ecotextura
Isoecoico vs. hipoecoico 0,34 0,1 a 1,16 0,0848

Hipervascular vs. avascular 0,06 0,004 a 0,75 0,0292

Hipovascular vs. avascular 0,04 0,003 a 0,49 0,0124


Vascularização
Mista vs. avascular 0,02 0,002 a 0,31 0,0042

Perinodular vs. avascular 0,06 0,004 a 0,91 0,0426

Dobras nucleares Presentes vs. ausentes 35,81 9,24 a 138,79 < 0,0001

Pseudoinclusões nucleares Presentes vs. ausentes 7,32 1,32 a 39,11 0,0198

Hipercelular vs. moderadamente celular 2,01 0,59 a 6,92 0,057


Celularidade na PAAF
Hipocelular vs. moderadamente celular 0,22 0,05 a 1,05 0,057

Coloide Abundante vs. escasso 0,26 0,07 a 0,95 0,0421

O estadiamento deve ser realizado em todas as consultas do paciente,


desde sua avaliação pré-cirúrgica, pois ajuda no planejamento cirúrgico
e identifica indivíduos de maior risco para má evolução. Para a avaliação
pré-cirúrgica, a US é essencial. Suspeita de acometimento linfonodal,
clínica ou na US, indica exploração intraoperatória dos linfonodos.7-9

Tabela 2.7 Características de risco pré-cirúrgico baixo no paciente com câncer diferenciado da tireoide

Sexo Feminino

Idade 20 a 45 anos

Tamanho à US < 2 cm

Multicentricidade à US Ausente

Posição à US Longe da cápsula glandular

Linfonodos à US Não comprometidos

Após a cirurgia, os achados intraoperatórios, a remoção total ou não


do tumor e de eventuais metástases e o exame anatomopatológico
auxiliam na identificação de indivíduos que poderão evoluir com piora.
Usa-se a classificação TNM (T: tumor, N: linfonodo, M: metástase)
(Tabela 2.8) para definir o risco pós-cirúrgico.7-9
O paciente deve ser mantido sem reposição de levotiroxina, no
aguardo da pesquisa de corpo inteiro (PCI) com iodo radioativo (131I) e
dosagem de Tg estimulada pela elevação de TSH realizadas cerca de 30
dias após a cirurgia. O uso de TSH recombinante humano (rhTSH) é
vantajoso por não submeter o paciente a tal período de hipotireoidismo.
Quando existe a possibilidade de utilizar o rhTSH, o paciente pode
receber levotiroxina na dose de supressão calculada para seu peso (em
torno de 2 microgramas por quilo) no pósoperatório.7-9
Deve-se prescrever dieta pobre em iodo durante este período (Tabela
2.9).

Tabela 2.8 Características de risco pós-cirúrgico no paciente com câncer diferenciado da tireoide

Muito baixo risco

Microcarcinoma unifocal (T1a ≤ 1 cm ou T1b 1 a 2 cm) sem extensão além da cápsula tireoidiana, sem metástases (NOMO), totalmente ressecado
Baixo risco

Tumor uni ou multifocal (T1 ≤ 2 cm ou T2 2 a 4 cm), sem extensão além da cápsula tireoidiana e sem metástases (NOMO), sem invasão vascular, tipo
histológico não agressivo, totalmente ressecado

Alto risco

Paciente > 45 anos, sexo masculino, tumor grande (T3 > 4 cm limitado à tireoide ou com invasão extratireoidiana mínima ou T4 > 4 cm com invasão
extratireoidiana significativa), acometimento linfonodal (N1) ou a distância (M1), infiltração capsular, vascular, tipo histológico agressivo (tumor de
células altas, insular ou colunar), ressecção incompleta

Tabela 2.9 Indicação de dose de acordo com o estadiamento de risco realizado cerca de 30 dias após a
cirurgia do câncer da tireoide

Indivíduos de muito baixo risco Indivíduos com ressecção tumoral incompleta

Não se indica 100 a 150 µCi

Indivíduos de baixo risco Indivíduos com metástases

30 µCi a 70 µCi (de acordo com o tamanho dos remanescentes tiroidianos e


200 µCi
o risco do paciente)

Indivíduos de alto risco

100 a 150 µCi

A PCI pré-dose não é recomendada para pacientes com dados


anatomopatológicos e cirúrgicos conhecidos, mas pode ser realizada
para se avaliar a necessidade de reintervir quando se suspeita de
cirurgia não total. Nestes casos deve-se usar dose baixa, de 2 a 3 µCi.7-9
Reintervenção cirúrgica é recomendada quando os remanescentes
são > 2 g estimadas pela US ou existem linfonodos suspeitos.
A decisão da dose ablativa no primeiro mês depois da cirurgia
depende da avaliação de risco do paciente e dos achados da PCI, que
pode mostrar apenas remanescentes ou restos tireoidianos, ou já
identificar a presença de metástases.7-9
A maioria das remissões ocorre com doses cumulativas de até 600
µCi. Acima desta dose os benefícios devem ser confrontados com os
potenciais efeitos colaterais, sobretudo em pulmão e medula óssea.
A administração de 200 µCi ou mais, quando não se dispõe da
dosimetria, exige cautela, especialmente em idosos e pacientes com
metástases pulmonares difusas, situações em que comumente se
ultrapassa a atividade máxima tolerada.

Seguimento do paciente com câncer diferenciado da tireoide


Dosagens séricas de Tg e do anticorpo antitireoglobulina (TgAc) devem
ser solicitadas imediatamente antes da administração do 131I.7-9
A Tg é o melhor marcador de recorrência e o melhor preditor de
evolução de que dispomos atualmente. Níveis de Tg < 2 ng/dL
imediatamente antes da dose ablativa pós-cirúrgica indicam boa
evolução com 80% de certeza, enquanto valores > 10 ng/dL indicam
40% a 50% de chance de recorrência.7-9
Nos pacientes com presença de TgAc, apenas a US poderá ser
utilizada para rastrear recorrência com fidedignidade, embora em alguns
pacientes os níveis de Tg também possam se correlacionar com a
massa tumoral produtiva. O próprio nível de TgAc pode indicar que esta
massa está diminuindo e, então, servir como marcador indireto de
evolução.7-9

Avaliação do 3o mês
Cerca de três meses após a cirurgia, pode-se solicitar US, a qual, antes
desse período, não distingue o edema local de recorrências. A dosagem
de Tg nesta ocasião também é excelente preditora, em particular, de
ausência de tecido tumoral.
Níveis de Tg sob supressão com levotiroxina < 1 ng/dL e US negativa
para lesões cervicais indicam que o paciente está livre de doença com
98% de certeza.

Avaliação do 6o ao 12o mês


Retira-se a levotiroxina para nova dosagem de Tg e realização de PCI
em pacientes de alto risco, como estratificado na Tabela 2.10.
Pacientes de muito baixo risco e de baixo risco não necessitam de
PCI, mas apenas da dosagem de Tg. Eles se beneficiam do uso de
rhTSH, que permite a manutenção da levotiroxina. A dosagem de Tg
deve ser feita no quinto dia após o uso de rhTSH, ou seja, três dias
depois da segunda injeção.7-9
As Figuras 2.1 e 2.2 mostram o esquema de seguimento nos
pacientes com baixo e alto riscos.

Figura 2.1 Esquema de terapia com levotiroxina no paciente com câncer diferenciado da tireoide
segundo sua avaliação de risco. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 2.2 Esquema terapêutico para câncer diferenciado da tireoide. Adaptado de AMB/CFM;
2011.5

Avaliação anual
Nos pacientes de baixo risco, a avaliação anual deverá ser feita com Tg
sob supressão e US.
Nos indivíduos de alto risco e naqueles que apresentam TgAc pode-se
fazer a dosagem de Tg estimulada e PCI anualmente. Os intervalos dos
exames sob estímulo de TSH e que exigem, portanto, a retirada da
levotiroxina ou o uso do rhTSH, ficarão cada vez maiores se não houver
indicação de recidiva.

Terapia supressiva com levotiroxina


Pacientes tireoidectomizados necessitam de tratamento com hormônios
tireoidianos por toda a vida para evitar hipotireoidismo e para minimizar o
efeito do TSH em induzir crescimento tumoral.7-9
Em todos os casos, os pacientes devem receber dose de levotiroxina
para produzir supressão do TSH logo após a cirurgia (cerca de 2
microgramas por quilo de peso).
Nos pacientes de baixo risco e de muito baixo risco, a dose de
levotiroxina é rapidamente reduzida, como mostra a Tabela 2.10 e a
Figura 2.1.
No paciente de alto risco, a redução da dose de levotiroxina só deve
ser feita após nos certificarmos de que o paciente está livre de doença
por, pelo menos, 2 anos.

Tabela 2.10 Dose de levotiroxina recomendada

TSH < 0,1 mU/L em todos os casos após cirurgia e até o terceiro mês

Terceiro mês em diante:

Indivíduos de muito baixo risco

TSH entre 0,5 e 2 mU/L

Indivíduos de baixo risco

TSH entre 0,1 e 0,5 mU/L

Indivíduos de alto risco

TSH < 0,1 mU/L


Conduta no paciente com tireoglobulina elevada
Níveis de Tg > 10 ng/dL ou que se mostram em elevação durante duas
ou três consultas indicam recorrência ou recidiva.7-9
A investigação da lesão produtora de Tg deve ser moderadamente
intensa, dependendo do nível da Tg e da classificação de risco do
paciente. As metástases mais frequentes são em pescoço > pulmão >
osso > pulmão e osso > sistema nervoso central (SNC) e tecidos moles.
Níveis de Tg mais elevados são em osso (600 a 2.000 ng/dL) >
pulmão (15 a 180 ng/dL) > mediastino (3 a 18 ng/dL) > pescoço (2 a 8
ng/dL).7-9
A primeira suspeita deve ser cervical, pois acometimento linfonodal é
mais frequente. Assim, a indicação inicial é de procurar a lesão
produtora de Tg com US cervical. Caso a US não mostre lesão,
recomenda-se tomografia computadorizada (TC) de tórax e mediastino
(sem contraste iodado, já que pode existir a indicação de tratamento com
131
I a curto prazo). Se esta também for negativa, procede-se à PCI pós-
dose de 100 µCi de 131I. Se esta também for negativa, afastando-se
contaminação como causa de falso negativo, a melhor opção é usar a
tomografia por emissão de pósitrons (PET) com o análogo de glicose
flúor-18-fluordesoxiglicose (18F-FDG), pois é provável que a lesão se
tenha desdiferenciado e já não capta iodo.7-9
A Figura 2.2 mostra o tratamento dessas lesões preconizado pelas
diretrizes atuais de tratamento do câncer diferenciado da tireoide.

Referências bibliográficas
1. Camargo R, Corigliano S, Friguglietti C, Gauna A, Harach R, Munizaga F, Niepomniszcze H,
Pitoia F, Pretell E, Vaisman M, Ward LS, Wohllk N, Tomimori E; Latin American thyroid
society. Latin American Thyroid Society recommendations for the management of thyroid
nodules. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009; 53(9):1167-75.
2. Tincani AJ, Kimura ET, Ward LS, Teixeira G, Kulcsar MAV, Tavares MR, del Negro A, Correa
LAC, Abrahão M, Friguglieti CUM, Volpi EM, Maia AL, Nogueira CR, Biscolla RPM, Carvalho
GA, Cavalcanti CEO, Vaisman M, Hojaij F, Andrada NC. Doença nodular da tireoide:
tratamento e seguimento. In: Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), Associação
Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM;
2009. p. 53-9. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
3. Nixon IJ, Ganly I, Hann LE et al. Nomogram for predicting malignancy in thyroid nodules
using clinical, biochemical, ultrasonographic, and cytologic features. Surgery. 2010;
148(6):1120-8.
Pitoia F, Ward LS, Wohllk N, Friguglietti C, Tomimori E, Gauna A, Camargo R, Vaisman M,
4.
Harach R, Munizaga F, Corigliano S, Prettel E, Niepomniszcze H. Recommendations of the
Latin American Thyroid Society on diagnosis and management of differentiated thyroid
cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2009; 53(7):884-97.
5. Tincani AJ, Del Negro A, Friguglieti CUM et al. Câncer diferenciado da tireoide: tratamento.
In: Agência nacional de saúde suplementar (ANS), Associação médica brasileira (AMB).
Diretrizes clínicas na saúde suplementar. AMB/CFM. Brasília: 2011. Disponível em:
www.projetodiretrizes.org.br.
6. Tincani AJ, Del Negro A, Friguglieti CUM, Cernea C, Hojaij FC, Montenegro F, Dias FL,
Teixeira GV, Corrêa LAC, Kulcsar MAV, Tavares MR, Pedruzzi P, Santos RO, Maciel RM,
Camargo RY, Carvalho GA, Graf H, Tomimori E, Maia AL, Kimura ET, Vaisman M, Ward LS,
Andrada NC. Câncer diferenciado da tireoide: tratamento e seguimento. In: Agência Nacional
de Saúde Suplementar (ANS), Associação Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na
saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2009. p. 53-9. Disponível em:
www.projetodiretrizes.org.br.
7. Tincani AJ, Del Negro A, Friguglieti CUM, Cernea C, Hojaij FC, Montenegro F, Dias FL,
Teixeira GV, Corrêa LAC, Kulcsar MAV, Tavares MR, Pedruzzi P, Santos RO, Maciel RM,
Camargo RY, Carvalho GA, Graf H, Tomimori E, Maia AL, Kimura ET, Vaisman M, Ward LS,
Andrada NC. Câncer diferenciado da tireoide: diagnótico. In: Agência Nacional de Saúde
Suplementar (ANS), Associação Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde
suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2011. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
8. Ward LS, Maciel RM, Camargo RY, Carvalho GA, Graf H, Tomimori E, Maia AL, Kimura ET,
Vaisman M, Andrada NC. Câncer diferenciado da tireoide: seguimento. In: Agência Nacional
de Saúde Suplementar (ANS), Associação Médica Brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na
saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2011. Disponível em: www.projetodiretrizes.org.br.
9. Ward LS, Marcello MA. Tumor markers in the diagnosis and follow-up of thyroid tumors. In:
Kowalsky LP, Novelli JL. Câncer papilar de tireoides. Rosário: Editora UNR; 2010.
Clínico
hipotireoidismo é tradicionalmente definido como a produção
O insuficiente de hormônios tireoidianos pela tireoide. O termo
hipotireoidismo primário indica a secreção diminuída de hormônios
tireoidianos por fatores que afetam a tireoide. A queda na
concentração sérica dos hormônios tireoidianos neste caso causa
um aumento da secreção do hormônio tireoestimulante (TSH). A
diminuição da secreção de hormônios tireoidianos também pode
ser causada pela estimulação insuficiente da glândula tireoide pelo
TSH, devido a fatores que interferem na liberação do TSH
hipofisário ou por diminuição da liberação do hormônio liberador de
tireotrofina (TRH) hipotalâmico, responsável pela secreção e
liberação do TSH. As duas últimas condições são definidas como
hipotireoidismo central.1

O hipotireoidismo franco é conhecido como mixedema. A primeira


descrição do mixedema em adultos foi feita por Gull, em 1874.2 A
condição, secundária à ressecção cirúrgica da glândula tireoidiana, foi
descrita por Reverdin, em 1882,3 e em 1883 por Kocher e Berne.4 Após a
descrição de Gull, o quadro de mixedema se tornou de enorme interesse
e, em 1883, a Sociedade Clínica de Londres definiu um comitê para
estudar a doença e os seus achados clínicos.5 Os resultados do trabalho
desse comitê, publicados em 1888, apresenta um conteúdo consistente
do que se conhece hoje sobre as manifestações clínicas e patológicas
do mixedema.

Epidemiologia e fatores de risco


O hipotireoidismo constitui a deficiência hormonal patológica mais
comum. Afeta mais as mulheres, especialmente após a quarta década
de vida e de raça branca. A prevalência de hipotireoidismo franco no
indivíduo adulto é variável de acordo com a população, mas é referida
como sendo em torno de 1% a 4%, e do hipotireoidismo subclínico
(HSC), ao redor de 10% a 15%.6 Nos Estados Unidos da América, mais
de 10 milhões de pessoas são portadoras de alguma disfunção
tireoidiana, enquanto outros 9 milhões não suspeitos apresentam
evidências bioquímicas de alguma disfunção tireoidiana.7 Uma recente
compilação de estudos realizados nos Estados Unidos confirmou que a
prevalência e a incidência de doenças tireoidianas são particularmente
elevadas entre mulheres.8 Em mulheres na pós-menopausa a doença
tireoidiana clínica ou subclínica passa dos 20%.9

Tabela 3.1 Fatores de risco para o desenvolvimento de hipotireoidismo

Sexo feminino

Idade > 60 anos

Presença de bócio ou doença nodular da tireoide

História familiar de doença tireoidiana

Presença de doença autoimune

Uso de fármacos como amiodarona, lítio e tionamidas


Diagnóstico
Apenas 30% dos pacientes recém-diagnosticados com hipotireoidismo
apresentam pelo menos um dos sintomas clássicos da doença
(intolerância ao frio, alentecimento de pensamento, bradicardia, pele
seca, obstipação ou voz rouca). Da mesma forma, 17% dos pacientes
eutireoidianos possuem pelo menos uma queixa compatível com
hipotireoidismo. Portanto, o valor preditivo positivo dos sintomas clínicos
é extremamente baixo, em torno de 8% a 12% (Tabela 3.2).1 Devido à
baixa especificidade das manifestações clínicas, o diagnóstico de
primeira linha do hipotireoidismo baseia-se na dosagem da tireotrofina
sérica.

Tabela 3.2 Sintomas inespecíficos do hipotireoidismo leve e insuficiência tireoidiana mínima

Fadiga Fraqueza

Indisposição Depressão

Irregularidade menstrual Galactorreia

Intolerância ao frio Bócio

Aumento de peso Mixedema

Rouquidão Reflexos profundos lentos

Pele seca Bradicardia

Anemia Constipação

Unhas e cabelos fracos Baixa estatura

Alterações na puberdade Déficit de memória

A possibilidade de detectar graus leves da disfunção tireoidiana tem


aumentado com os ensaios altamente específicos e sensíveis. Embora
se reconheça que o HSC possa ter sintomas sutis de disfunção
tireoidiana, a explicação é puramente bioquímica: o HSC, ou
insuficiência tireoidiana mínima (ITM), é definido como tiroxina livre (T4L)
sérica e tri-iodotironina total (T3) ou T3 livre dentro dos níveis normais na
presença de um TSH sérico aumentado.10 Os valores atualmente
considerados normais do TSH se encontram entre 0,45 e 4,5 mU/L.8 No
estudo National Health and Nutrition Examination Survey III (NHANES
III), uma população de 13.344 indivíduos sem história de doença
tireoidiana, bócio, gravidez, sem estar em uso de medicações
tireoidianas, androgênios ou estrogênios e sem anticorpos
antitireoidianos, o valor do TSH mediano foi de 1,39 mU/L, com valores
no percentil 2,5 e 97,5 de 0,45 mU/L e 4,12 mU/L,7 respectivamente.
Discute-se bastante a alteração do limite superior do TSH para 2,5
mU/L.11 Níveis de TSH > 4,5 mU/L podem indicar disfunção tireoidiana
mínima e significar maior risco de evolução para hipotireoidismo franco.

Subclínico
Hipotireoidismo subclínico
O hipotireoidismo se traduz por um fenômeno gradual que vai desde
casos muito leves, nos quais as alterações bioquímicas estão presentes,
mas o paciente não apresenta os sinais clássicos da deficiência de
hormônio tireoidiano, até casos graves, nos quais existe risco de o
paciente evoluir para um quadro crítico de hipotireoidismo com risco de
vida, como o coma mixedematoso. No desenvolvimento do
hipotireoidismo primário, a transição do estado de eutireoidismo para
hipotireoidismo é detectada inicialmente por uma discreta elevação do
TSH, em consequência de uma secreção discretamente diminuída de
tiroxina (T4) demonstrada por valores normais baixos desse hormônio.
Os valores de T4 dentro da “referência normal para a população”, com
um TSH já elevado, revelam a grande sensibilidade dos tireotrofos
hipofisários para pequenas diminuições séricas do T4 livre, refletindo a
relação log-linear entre o TSH sérico e o T4L, caracterizando o HSC
(Figura 3.1).6
Uma queda adicional da secreção de T4 abaixo dos valores normais
com TSH elevado já define o hipotireoidismo clínico. No hipotireoidismo
franco, alterações laboratoriais como hipercolesterolemia, hiponatrenia,
hiperprolactinemia, hiper-homocisteinemia, hipoglicemia e elevação da
creatinoquinase (CK) podem levantar a suspeita da doença.
Figura 3.1 Insuficiência tireoidiana mínima. Na ITM mínima, uma queda nos níveis de T4L, mas
ainda dentro da faixa normal da população, leva à elevação dos níveis de TSH plasmático. Fonte:
Arquivo pessoal.

A Associação Americana de Tireoide (ATA, American Thyroid


Association) recomenda que adultos devam ser triados para disfunção
tireoidiana a partir dos 35 anos e, após essa idade, de 5 em 5 anos.12
Dosagens mais frequentes de TSH são sugeridas para indivíduos com
sinais e sintomas potencialmente atribuíveis à disfunção tireoidiana
subclínica.12 A triagem para HSC foi considerada custo-efetiva quando
comparada com outras intervenções preventivas amplamente utilizadas
(câncer de mama e hipertensão), particularmente na população
feminina.13
A causa mais comum de hipotireoidismo espontâneo clínico ou
subclínico é a tireoidite autoimune (TAI), também conhecida como
tireoidite de Hashimoto (TH). A TAI afeta sete vezes mais mulheres do
que homens, principalmente após a quarta década de vida. Grande parte
das pessoas acometidas apresenta títulos detectáveis de anticorpos
antitireoidianos (95% com anticorpos antiperoxidase e 60% com
anticorpos antitireoglobulina), com predisposição genética evidente.
Pessoas com anticorpos antitireoidianos positivos têm risco de
desenvolver hipotireoidismo na taxa de 5% a 10% ao ano.1 A TAI leva ao
hipotireoidismo principalmente por destruição das células foliculares. No
hipotireoidismo autoimune com bócio (a variante clássica originalmente
descrita por Hashimoto), a histologia da glândula tireoide é caracterizada
por uma infiltração linfocitária maciça, com formação de centros
germinativos e alterações oxifílicas características nas células
foliculares. No mixedema atrófico predomina a fibrose, além da
infiltração linfocitária. À palpação, a tireoide apresenta consistência
firme, e em alguns casos, a apresentação inicial é de uma tireotoxicose
(hashitoxicose) por destruição folicular e liberação hormonal.1 Outras
causas de hipotireoidismo primário são o tratamento ablativo com
radioiodo na doença de Graves (DG) ou o tratamento cirúrgico com
tireoidectomia total na DG, bócio multinodular ou carcinoma de tireoide.1

Figura 3.2 Patologia da tireoidite de Hashimoto. Nesta visão típica da tireoidite de Hashimoto, os
folículos tireoidianos normais são pequenos, bastante reduzidos em número e tipicamente
eosinofílicos Existe marcada fibrose. O quadro dominante é de uma infiltração linfocítica profusa
e centros germinativos. Adaptado do site Thyroid Manager.1

Alterações cardiovasculares no hipotireoidismo primário


Algumas situações merecem um enfoque mais especial, em função de
sua prevalência e aspectos controversos. Nesse contexto, incluímos as
alterações cardiovasculares e o risco de eventos cardíacos encontrados
no HSC. Sabe-se por meio de medidas invasivas e não invasivas em
pacientes com doença tireoidiana que a função cardíaca, avaliada por
frequência cardíaca, débito cardíaco e resistência vascular periférica,
estão muito ligadas ao estado tireoidiano.14 Além da reconhecida ação
do hormônio tireoidiano em elevar o consumo periférico de oxigênio, o
que leva a um aumento secundário da contratilidade cardíaca, o
hormônio também aumenta diretamente a contratilidade cardíaca.15-17 A
T3 diminui a resistência vascular sistêmica por dilatar arteríolas da
circulação periférica.18 A vasodilatação é devida a um efeito direto da T3
nas células da musculatura lisa dos vasos que promove relaxamento.19
Este efeito no endotélio vascular periférico reflete ações genômicas
diretas da T314 (Figura 3.3).
Figura 3.3 Efeito dos hormônios tireoidianos na hemodinâmica cardiovascular. Fonte: Arquivo
pessoal.

Na fibra muscular cardíaca, a ligação da T3 ao seu receptor nuclear


age diretamente na transcrição genômica de uma série genes, cujos
RNA mensageiros serão traduzidos no citoplasma por importantes
proteínas que interferem na contratilidade e no ritmo cardíaco. Assim,
observa-se um aumento nos níveis da cadeia pesada da α-miosina, da
enzima SERCa2 ± ATPase (envolvidas na contratilidade muscular
cardíaca) e dos receptores β1-adrenérgicos e canais de potássio
(envolvidos na ritmicidade cardíaca). Alguns genes têm a sua transcrição
diminuída com consequente menor produção de proteínas como a
cadeia pesada da β-miosina e a fosfolamban (envolvidas na
contratilidade miocárdica)14 (Figura 3.4 e Tabela 3.3).
Figura 3.4 Locais de ação da T3 na fibra muscular. Adaptado de Klein I e Ojamaa K; 2001.20

Tabela 3.3 Síntese de proteínas cardíacas mediadas pelos hormônios tireoidianos

Regulação positive Regulação negativa

α-Miosina de cadeia pesada β-Miosina de cadeia pesada

SERCa2t-ATPase Fosfolamban

Receptores β1-adrenérgico Adenilciclase tipos V e VI

Proteína G T3-R α1

Nat/Kt-ATPase Nat/Cat exchanger

Kv1.5, Kv4.2, Kv4.3 Na+/Cat exchanger

Os hormônios tireoidianos (HTs) também possuem efeitos


extranucleares não genômicos no miócito cardíaco e no sistema
vascular. Esses efeitos dos HTs podem ocorrer rapidamente e não
envolvem eventos transcricionais genômicos.21-23 Os efeitos incluem
alterações em vários canais iônicos das membranas para sódio, potássio
e cálcio e uma variedade de sinalizações nas vias intracelulares no
coração e nas células da musculatura lisa dos vasos.18,23
As alterações cardíacas do hipotireoidismo refletem as ações
genômica e não genômica diminuídas da T3 na fibra muscular. Com uma
menor transcrição de proteínas importantes na contratilidade e
hemodinâmica cardíaca, dependendo da gravidade da deficiência de HT,
observaremos progressivamente bradicardia, diminuição no débito
cardíaco, redução no volume sanguíneo circulante, disfunção diastólica,
redução na função sistólica, aumento da resistência vascular periférica,
arteriosclerose acelerada e doença arterial coronariana (DAC).15,24
Clinicamente podemos observar bradicardia, pulsos fracos, hipertensão
diastólica, abafamento de bulhas, intolerância ao exercício, dispneia aos
esforços e, nos casos mais graves, insuficiência cardíaca congestiva e
derrame pericárdico (Tabela 3.4).15

Tabela 3.4 Manifestações cardiovasculares do hipotireoidismo

Bradicardia Dispneia aos esforços

Pulsos fracos Insuficiência cardíaca congestive

Hipertensão diastólica Edema de tornozelos

Abafamento de bulhas Dor precordial

Intolerância ao exercício Cardiomegalia

O impacto do HSC no sistema cardiovascular (CV) tem sido avaliado


pelas funções diastólica e sistólica e pela performance ao exercício.25
Pacientes com HSC têm um tempo de relaxamento isovolumétrico mais
prolongado.26 Os achados de disfunção sistólica e diastólica durante o
exercício podem ter implicações clínicas no HSC semelhantes às
encontradas no hipotireoidismo franco, resultando em diminuição da
tolerância ao exercício e dispneia aos esforços.27 Entretanto, a
anormalidade cardíaca mais consistente no HSC é a disfunção
diastólica, caracterizada por diminuição na velocidade do relaxamento
miocárdico e redução no enchimento ventricular25 documentada
ecograficamente por um tempo de relaxamento isovolumétrico mais
prolongado (Tabela 3.5).25
Tabela 3.5 Influência dos hormônios tireoidianos em níveis normais, aumentados (hipertireoidismo) e
diminuídos (hipotireoidismo) sobre parâmetros cardiovasculares

Medida Normal Hipertireoidismo Hipotireoidismo

Resistência VS (dyn-sec-cm5) 1.500-1.700 1.500-1.700 2.100-2.700

Frequência cardíaca (b/m) 72-84 88-130 60-80

Fração de ejeção (%) 50-60 > 60 < 60

Débito cardíaco (litros/minuto) 4-6 > 7 < 4,5

T. relaxamento isovolumétrico
60-80 25-40 > 80
(ms)

Volume de sangue % valor normal 100 105,5 84,5

Nota: hormônios tireoidianos e sistema cardiovascular: efeito desses hormônios na


contratibilidade e hemodinâmica miocárdica

Tratamento do hipotireoidismo e risco cardíaco


O metabolismo lipídico está alterado no HSC.28 Os pacientes
apresentam níveis lipídicos mais elevados e o colesterol sérico parece
aumentar em paralelo com o aumento do TSH.29 Os níveis de
homocisteína e proteína C reativa (PCR) também estão aumentados no
HSC.30 O aumento da rigidez arterial parece ser um importante fator de
risco para doença cardiovascular (DCV). Alterações na elasticidade
arterial podem ocorrer antes ou durante o tratamento da aterosclerose e
ter efeitos deletérios na função ventricular e perfusão coronariana. A
maior rigidez arterial pode contribuir para o desenvolvimento da
hipertensão e ser um fator de risco para morbidade e mortalidade CV.31
Além disso, existem evidências de que aterosclerose, DAC e risco de
infarto estão aumentados no HSC em proporção direta com os níveis de
TSH.32 Em um trabalho muito importante publicado em 2010, que revisou
a literatura publicada sobre o assunto nos últimos 60 anos, chamado de
The Thyroid Studies Collaboration Group, concluiu-se que o HSC está
associado a um aumento de eventos relacionados com a DAC e
mortalidade por DAC em pacientes com níveis mais elevados de TSH,
particularmente naqueles com concentração > 10 mU/L.33
Embora o tratamento do HSC com doses apropriadas de T4 seja
controverso,34 trabalhos recentes têm confirmado o seu benefício.33-36 No
trabalho de Walsh35 em uma comunidade australiana, em uma avaliação
transversal de 1.063 homens e 1.045 mulheres, o HSC foi um fator de
risco para DCV e um preditor independente de DAC na avaliação
longitudinal. Na análise transversal a DAC foi significativamente maior
nos pacientes com HSC e TSH > 10 mU/L, mas não em indivíduos com
TSH entre 4 e 10 mU/L. No estudo longitudinal (20 anos de seguimento
de 101 indivíduos com HSC), o risco de DAC foi significativamente
maior, com 21 mortes para uma expectativa de 9,5 e 33 eventos
coronarianos comparados com um esperado de 14,7. O risco para
maiores eventos coronarianos foi observado em indivíduos com TSH <
10 mU/L bem como naqueles com TSH > 10 mU/L.35
A reposição com T4 pode melhorar a função CV e reverter os fatores
CV de risco associados a HSC.36 A função diastólica melhorou em todos
os trabalhos nos quais ela foi avaliada após reposição com T4, inclusive
estudos controlados com placebo.25 No momento, parece claro que o
tratamento com T4 deve ser recomendado a todos os pacientes com
HSC com TSH > 10 mU/L e àqueles selecionados com HSC leve
associado a alto risco de DCV, como disfunção diastólica documentada,
hipertensão diastólica, aterosclerose, dislipidemia, diabetes mellitus e
tabagismo, com o objetivo de reduzir o risco CV e aquele associado a
comorbidades. A detecção de fatores de risco CV específicos pode
ajudar a identificar pacientes de alto risco que necessitam de atenção
imediata.
A reposição com T4 deve ser individualizada. O TSH alvo para
indivíduos até 60 anos deve ser de 1 a 2,5 mU/L, de 3 a 4 mU/L para
pessoas entre 60 e 75 anos, de 4 a 6 mU/L para aqueles com 75 a 85
anos e de 4 a 10 mU/L para indivíduos com mais de 85 anos.36 Na
prática, um paciente que tenha nível de TSH elevado deve repetir o
exame em pelo menos três semanas, somado à dosagem de T4L,
anticorpos antitireoidianos, além de um estudo ecográfico, que irá
demonstrar alterações típicas de heterogeneidade e hipoecogenicidade
da glândula tireoide.
Nova dosagem laboratorial de TSH e T4L deve ser feita sempre seis a
oito semanas após alteração da dose de T4, anualmente ou quando
sintomas de excesso ou deficiência hormonal persistirem. A má adesão
ao tratamento pode ser identificada quando o paciente está usando dose
superior à esperada, quando os resultados dos exames de função
tireoidiana não condizem com a dose utilizada e quando o nível de TSH
está elevado com um T4L no limite superior do método. Entretanto existe
uma linha tênue entre as faixas terapêutica e tóxica, havendo a
necessidade de titulação cautelosa da dosagem. Os efeitos adversos
decorrentes do excesso de hormônio tireoidiano incluem tireotoxicose,
fibrilação atrial e desmineralização óssea.

Tratamento com levotiroxina na prática médica


Laura Ward

O mercado brasileiro oferece várias apresentações de levotiroxina (LT4),
múltiplas dosagens, a um preço relativamente acessível. A maior parte
dos pacientes é controlada com doses entre 1,6 e 1,8 mg/kg de peso,
embora exista uma variação individual na dose de reposição.37 Essa
variação ocorre, em parte, porque a dose de reposição se correlaciona
de forma mais adequada com a massa magra do que com o peso
corporal.
Infelizmente, cerca de 10% dos pacientes com hipotireoidismo se
declaram insatisfeitos com sua terapia de reposição hormonal e um
número consideravelmente maior não normaliza seus níveis de TSH.38
Por isso é importante assegurar-se de alguns pontos principais no
tratamento do paciente com LT4, como esquematizado na Tabela 3.6.

Tabela 3.6 Pontos a serem lembrados na avaliação do paciente em uso de levotiroxina

Checar diagnóstico

Checar medicamento usado

Checar adesão ao tratamento

Checar adequação da prescrição


Checar horário da tomada da medicação

Checar tomada da medicação em jejum

Pesquisar doenças concomitants

Pesquisar uso concomitante de medicamentos

Pesquisar contato com disruptores tireoidianos

Checar diagnóstico
O primeiro passo, ao receber um paciente mal controlado ou queixoso,
deve ser checar seu correto diagnóstico, clínico e laboratorial. Cerca de
80% dos pacientes com elevação do TSH recebidos em consultório são
indivíduos que apresentam níveis séricos de TSH acima do limite
superior da normalidade, mas que mantêm níveis séricos de T4L
normais, sem sintomas ou sinais claros de hipotireoidismo.39 Parte deles
realmente é portadora de disfunção mínima ou hipotireoidismo subclínico
que vai progredir para um hipotireoidismo clínico, mas outra parte não
vai – veja capítulo sobre hipotireoidismo subclínico.40

Checar medicamento usado


Existem pequenas diferenças entre os preparados de variadas marcas e,
às vezes, mesmo entre lotes diferentes de uma mesma marca, o que
pode ser importante no ajuste fino de alguns pacientes.41 Nunca permitir
formulação de LT4, muito menos combinada com outros compostos.

Checar adesão ao tratamento


Falta de adesão é a maior causa de tratamento inadequado.
Desenvolver técnicas de adesão com o paciente é essencial, como, por
exemplo, uso de cartelas datadas, contagem de pílulas, apresentação de
um “diário” de tomada etc.

Checar adequação da prescrição


A prescrição de HT deve ser feita calculando-se a dose a partir das
necessidades de LT4 do paciente e, portanto, da causa de seu
hipotireoidismo. Em indivíduos jovens submetidos a tireoidectomia ou a
dose ablativa de iodo radioativo, não há razão para não se iniciar a
reposição hormonal com dose plena. Já os indivíduos idosos e/ou que
possuem fatores de risco para reposição plena, como DCVs, ou que
ficaram longos anos em hipotireoidismo, devem receber doses
pequenas, progressivamente incrementadas até se atingir a dose plena
de reposição. A necessidade de LT4 se faria com:

Idade
A dosagem de TSH deve se adequar a metas por faixa etária. A ampla
variação da faixa dessas metas deve permitir a individualização do
tratamento de acordo com a atividade e demais características do
paciente.
A Tabela 3.8 sugere a dosagem inicial diária de LT4 para cada faixa
etária.

Peso corporal
Tradicionalmente, calcula-se a dose de reposição de LT4 pelo peso
corporal No entanto, a necessidade de LT4 se correlaciona mais com a
massa magra do que com o peso.38 Além disso, existem algumas
evidências que sugerem uma adaptação dos níveis hormonais ao peso,
de modo que níveis um pouco mais elevados de TSH podem estar
associados a obesidade e menopausa.38

Tabela 3.7 Nível alvo de TSH em diferentes faixas etárias (proposta pessoal de Laura S. Ward)

Faixa de idade Nível alvo de TSH

Recém-nascido a termo 1,3 a 19 mU/L

10 semanas 0,6 a 10 mU/L

14 meses 0,4 a 7 mU/L

2 a 16 anos 0,4 a 4 mU/L

16 a 60 anos 0,4 a 4 mU/L


60 a 70 anos 2 a 6 mU/L

70 a 80 anos 2 a 8 mU/L

> 80 anos 2 a 10 mU/L

Tabela 3.8 Dosagem Inicial de levotiroxina em pacientes de diferentes faixas etárias

Idade Levotiroxina sódica (pg/kg/dia)

Recém-nascido 10 a 15

1 a 6 meses 6 a 10

6 a 12 meses 5 a 8

1 a 3 anos 4 a 6

3 a 10 anos 3 a 4

10 a 21 anos 1,7 a 3

21 a 60 anos 1,2 a 2

60 a 80 anos 1

Condição fisiológica
Além da obesidade e da menopausa, podem interferir na dosagem
requerida de LT4 a gravidez, abordada no Capítulo 5, e a intenção de
engravidar. Mulheres que possuem diagnóstico de hipotireoidismo
devem receber LT4 suficiente para manter níveis de TSH entre 1 e 2,5
mU/L (ver Capítulo 5).

Checar horário da tomada da medicação


Como o HT é um hormônio de energia, preconiza-se sua administração
pela manhã. A administração noturna aumenta as variações hormonais e
pode dificultar o controle do paciente.42
Checar tomada da medicação em jejum
Recomenda-se a tomada da LT4 com estômago vazio, já que vários
alimentos interferem na sua absorção. Ao menos no início do controle de
um paciente com hipotireoidismo, deve-se pedir que ele ingira seu
comprimido com água apenas, aguardando pelo menos 30 minutos até o
café da manhã.

Pesquisar doenças concomitantes


Em pacientes em que todos os fatores anteriormente citados foram
descartados, mas nos quais não se consegue controle adequado, deve
ser investigada a presença de doenças concomitantes que afetem a
absorção de medicação.

Pesquisar uso concomitante de medicamentos


Também pode interferir no controle do paciente em uso de LT4 uma série
de medicamentos.
Note que se acredita que certas drogas podem ter mais de um
mecanismo de ação, e que algumas podem agir de forma ambivalente,
como a amiodarona, que tanto pode aumentar como diminuir a secreção
de HTs.

Tabela 3.9 Doenças que podem afetar a absorção de levotiroxina

Gastrite atrófica ou por H. pilory

Doença celíaca

Cirurgias gastrointestinais

Doenças pancreáticas

Doenças hepáticas

Condições que repercutem no trato gastrointestinal (p. ex. cardiopatia descompensada)

Parasitoses (giardíase)
Tabela 3.10 Drogas que alteram a dose requerida de levotiroxina classificadas de acordo com seu possível
mecanismo de ação

Diminuição da secreção do TSH

Dopamina/agonistas da dopamina

Glicocorticoides

Octreotida

Diminuição da secreção do hormônio tireoidiano

Aminoglutetimida

Amiodarona

Iodo/agentes de contraste radiográfico contendo iodo

Lítio

Metimazol

Propiltiouracil (Ptu)

Sulfonamidas

Tolbutamida

Aumento da secreçao do hormônio tireoidiano

Amiodarona

Iodo/agentes de contraste radiográfico contendo iodo

Diminuição da absorção de T4

Antiácidos (hidróxidos de alumínio e magnésio e dimeticona)

Sequestrantes de ácidos biliares (colestiramina e colestipol)

Carbonato de cálico

Resinas de troca catiônica (caiexalato)

Sulfato ferroso
Sucralfato

Magaldrato

Alteram o transporte de T4 e T3 séricas

a) Aumentam a concentração sérica de globulina transportadora de hormônios tireoidianos (TBG)

Clofibrato

Contraceptivos orais contendo estrógeno

Estrógenos (orais)

Heroína/metadona

5-fluorouracil

Mitotano

Tamoxifeno

b) Diminuem a concentração sérica de TBG

Andrógenos/esteroides anabólicos

Asparaginase

Glicocorticoides e ácido nicolínico - liberação lenta

Alteram a ligação proteica dos hormônios tireoidianos

Furosemida (> 80 mg por via intravenosa [IV])

Heparina

Hidantina

Anti-inflamatórios não esteroidais (fenamatos, fenilbutazona) e salicilatos (> 2 g/dia)

Aumentam o metabolismo hepático

Carbamazepina

Hidantoínas
Fenobarbital

Rifampicina

Reduzem a atividade T4 5’-deiodinase

Amiodarona

Antagonistas β-adrenérgicos (p. ex. propranolol > 160 mg/dia)

Glicocorticoides (p. ex.: dexametasona > 4 mg/dia)

Propiltiouracil

Interagem com a levotiroxina

Anticoagulantes orais (derivados da cumarina, derivados da indandiona)

Antidepressivos tricíclicos (p. ex. amitriptilina)

Antidepressivos tetracíclicos (p. ex. maprotilina)

Inibidores seletivos da recaptação da serotonina (p. ex. sertralina)

Antidiabéticos (biguanidas, metiglinidas e sulfonilureas)

Tiazolidinedionas

Insulina

Glicosídeos cardíacos (digital)

Citocinas (interferon-α, interleucina-2)

Hormônios de crescimento (somatrem, somatropina)

Quetamina

Metilxantina

Broncodilatadores (p. ex. teofilina)

Agentes radiográficos

Simpatomiméticos (efedrina, epinefrina, metilfenidato)

Hidrato de cloral
Diazepam

Etionamida

Lovastatina

Metoclopramida

Interagem com a levotiroxina

6-mecaptopurina

Nitroprussiato

Para-aminossalicilato sódico

Resorcinol (uso tópico excessivo)

Diuréticos tiazídicos

Cloroquina

Estrógenos conjugados

Estradiol

Estriol

Estrona

Imatinibe

Ritonavir

Raloxifeno

Pesquisar contato com disruptores tireoidianos


Finalmente, é preciso lembrar que várias substâncias podem interferir no
metabolismo tireoidiano (Capítulo 7).

Referências bibliográficas
1. Thyroid Disease Manager [site da internet]. Disponível em: http://www.thyroidmanager.org.
Acesso em: 30.11.13.
2. Gull WW. On a cretinoid state supervening in adult life in women. Trans Clin Soc London.
1874; 7:180-5.
3. Reverdin JL. In discussion. Société médicale de Genève. Rev Med Suisse Romande. 1882;
2:539.
4. Kocher T. Ueber Kropfexstirpation und ihre Folgen. Arch Klin Chir. 1883; 29:254.
5. Report of a committee of the Clinical Society of London to investigate the subject of
myxedema. London: Green & Co. Ltd.; 1888.
6. Tunbridge WM, Evered DC, Hall R, Apleton D, Brewis M, Clark F et al. The spectrum of
thyroid disease in a community: the Wickham survey. Clin Endcrinol. 1977; 7:481-93.
7. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA et al.
Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994):
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab.
2002; 87(2):489-99.
8. Golden SH, Robinson KA, Saldanha I, Anton B, Ladenson PW. Clinical review. Prevalence
and incidence of endocrine and metabolic disorders in the United States: A comprehensive
review. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(6):1853-78.
9. Tahboub R, Arafah BM. Sex steroids and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2009; 23(6):769-80.
10. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev.
2008 Feb; 29(1):76-131.
11. Wartofsky L, Dickey RA The evidence for a narrower thyrotropin reference range is
compelling. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(9):5483-8.
12. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N, Bigos ST, Levy EG et al. American Thyroid
Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med. 2000; 60:1573-5.
13. Danese MD, Powe NR, Sawin CT, Ladenson PW. Screening for mild thyroid failure at the
periodic health examination: A decision and cost-effectiveness analysis. JAMA. 1996;
276:285-92.
14. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med. 2001;
344:501-9.
15. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007; 116(15):1725-35.
16. Dillmann WH. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. Am J Med. 1990;
88:626-30.
17. Polikar R, Burger AG, Scherrer U, Nicod P. The thyroid and the heart. Circulation. 1993;
87:1435-41.
18. Park K, Dai H, Ojamaa K, Lowenstein E, Klein I, Sellke F. Direct vasomotor effect of thyroid
hormones on rat skeletal muscle resistance arteries. Anesth Analg. 1997; 85:734-8.
19. Ojamaa K, Klemperer JD, Klein I. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth
muscle. Thyroid. 1996; 6:505-12.
20. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med. 2001;
344(7):501-9.21.
21. Klemperer J, Klein I, Gomez M, Helm R, Ojamaa K, Thomas S et al. Thyroid hormone
treatment after coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med. 1995; 333:1522-7.
22. Hiroi Y, Kim H-H, Ying H, Furuya F, Huang Z, Simoncini T et al. Rapid nongenomic actions of
thyroid hormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006; 103:14104-9.
23. Davis PJ, Davis FB. Nongenomic actions of thyroid hormone on the heart. Thyroid. 2002;
12:459-66.
24. Crowley Jr WF, Ridgway EC, Bough EW, Francis GS, Daniels GH, Kourides IA et al.
Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism. Response to gradual thyroxine
replacement. N Engl J Med. 1977; 296:1-6.
25. Biondi B, Palmieri EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the
heart. Ann Intern Med. 2002; 137:904-14.
26. Aghini-Lombardi F, Di Bello V, Talini E, Di Cori A, Monzani F, Antonangeli L et al. Early
textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism. Eur J
Endocrinol. 2006; 155:3-9.
27. Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart. Endocr Rev. 2005; 26:704-28.
28. Duntas LH. Thyroid disease and lipids. Thyroid. 2002; 12:287-93.
29. Boeving A, Paz-Filho G, Radominski RB, Graf H, de Carvalho GA. Low-normal or high-
normal thyrotropin target levels during treatment of hypothyroidism: a prospective,
comparative study. Thyroid. 2011 Feb 16. Epub ahead of print.
30. Christ-Crain M, Meier C, Guglielmetti M, Huber PR, Riesen W, Staub JJ et al. Elevated C-
reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A
cross-sectional and a doubleblind placebo-controlled trial. Atherosclerosis. 2003; 166:379-86.
31. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML, Schalekamp
MA et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam
Study. Circulation. 2006; 113:657-63.
32. Rodondi N, Aujesky D, Vittinghoff E, Cornuz J, Bauer DC. Subclinical hypothyroidism and the
risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006; 119:541-51.
33. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, Cappola AR, Razvi S, Walsh JP et al. Subclinical
hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Thyroid Studies
Collaboration. JAMA. 2010; 304(12):1365-74.
34. Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH et al. Subclinical thyroid disease:
Scientific review and guidelines for diagnosis and management. 2004; 291:228-38.
35. Razvi S, Ingoe L, Keeka G, Oates C, McMillan C, Weaver JU. The beneficial effect of L-
thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical
hypothyroidism: Randomised, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:1715-23.
36. Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, O’Leary P, Leedman PJ, Feddema P, Michelangeli V.
Subclinical thyroid dysfunction and blood pressure: a communitybased study. Clin Endocrinol
(Oxf). 2006; 65(4):486-91.
37. Mandel SJ, Brent GA, Larsen PR. Levothyroxine therapy in patients with thyroid disease. Ann
Intern Med. 1993; 119(6):492-502.
38. Ward LS. The difficult patient: drug interaction and the influence of concomitant diseases on
the treatment of hypothyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010; 54(5):345-52.
39. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med. 2001; 345(4):260-5.
40. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr Rev.
2008; 29(1):76-131.
41. Green WL. New questions regarding bioequivalence of levothyroxine preparations: a
clinician’s response. AAPS J. 2005; 7(1):E54-8.
42. Bach-Huynh TG, Nayak B, Loh J, Soldin S, Jonklaas J. Timing of levothyroxine administration
affects serum thyrotropin concentration. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(10):3905-12.
hipertireoidismo é um quadro clínico resultante do excesso de
O produção de hormônios tireoidianos (HTs). Esse excesso
provoca alteração generalizada no metabolismo, uma vez que os
HTs regulam efetivamente o nível metabólico no organismo Por
motivos práticos, os dois nomes, hipertireoidismo e tireotoxicose
serão usados de forma intercambiável neste texto.
Na Tabela 4.1 são apresentadas todas as causas de
tireotoxicose.1-7

Tabela 4.1 Causas de tiretoxicose

Doença Curso Exame físico

Doença de Graves Familiar, prolongado Bócio

Tireoidite silenciosa Leve Bócio pequeno

Tireoidite subaguda Leve Bócio doloroso


Bócio multinodular tóxico Prolongado Bócio multinodular

Jod-Basedow Rápido, leve Bócio multinodular

Adenoma tóxico Prolongado Bócio uninodular

Carcinoma tireóideo Rápido Variável, metástases

Hormônio exógeno Variável Tireoide normal

Mola hidatiforme Rápido, leve Bócio

Cariocarcinoma Rápido, leve Bócio

Tratamento de HIV Recuperação células T Clinicamente significante

TSHoma Prolongado Bócio

Resistência ao hormônio tireoidiano Prolongado Bócio

Struma ovarii Variável Bócio variável

Destruição tireóidea Variável Variável

Hamburgotoxicose Autolimitada T normal, sem sinais oculares

Hiperêmese Primeiro trimestre de gravidez Gravidez, toxicidade variável

Mutação Rec-TSH Congênito Tireotoxicose

Hipertireoidismo familial gestacional Inicio no primeiro trimestre Hipertireoidismo grave

Amiodarona Prolongado Variável, doença cardíaca presente

Induzida pelo interferon-α Tratamento da hepatite C Clinicamente significante

Adaptado do site Thyroid Manager.8

Exames complementares Tratamento/comentário

TRAb, captação e sinais oculares DAT, 131I, cirurgia

TRAb, captação e sinais oculares ß-bloqueador


Captação e VHS aumentada β-bloqueador, AINE ou corticoide

Cintigrafia típica DAT, 131I, cirurgia, rhTSH e 131I

Captação baixa e cintigrafia típica DAT, KCI04, suspender I

Nódulo autônomo na cintigrafia Cirurgia e 131I

Metástases funcionantes Cirurgia e 131I

Captação e TG baixas; doença psiquiátrica Suspender HT, aconselhamento

Gravidez, hCG, sangramento Cirurgia, quimioterapia

hCG aumentado Cirurgia, quimioterapia

Automunidade prévia + ou − Pode necessitar de tratamento

Excesso de α-TSH adenoma Cirurgia, somatostatina

TSH elevado ou NI, sem Tu ou α-TSH aumentado Somatostatina, β-bloqueador

Cintilo + ou US Cirurgia

Variável ß-bloqueador

Supressão TSH, TG e 131I Evitar carne cervical moída

HCG elevado, TSH baixo DAI, se grave; manter gravidez

Mutação germinativa Cirurgia

Mutação Rec-TSH sensível ao hCG DAT, cirurgia

Captação diminuída ou normal/alta DAT + KCI04, CC, cirurgia ácido iopanoico

Autoimunidade + ou − Pode remitir se suspender interferon

A Tabela 4.2 apresenta as principais características diferenciais no


diagnóstico de hipertireoidismo por doença de Graves (DG) e por bócio
nodular tóxico (pode[m] ser adenoma[s] ou nódulo[s]
hiperfuncionante[s]), também chamado de doença de Plummer.

Tabela 4.2 Principais características diferenciais entre a doença de Graves e a doença de Plummer

Doença de Graves Doença de Plummer

Autoimune Tumor

Exoftalmo Ausência de exoftalmo

Jovem Maior idade

Instalação rápida Instalação lenta

Bócio difuso à palpação Bócio nodular à palpação

Doença de Graves
A doença de Graves (DG), também conhecida como Graves-Basedow,
responde por 60% a 80% dos hipertireoidismos, mas a prevalência varia
entre as populações, dependendo principalmente da ingesta de iodo.1-7
A DG ocorre em aproximadamente 2% das mulheres e é cerca de oito
a 10 vezes mais frequente do que nos homens. A doença pode ocorrer
em qualquer idade, mas de forma característica entre os 20 e 50 anos.
Além do iodo, já citado, alguns fatores de risco têm sido associados à
DG, como o estresse físico ou psicológico e o período pós-parto.1-7
O tabagismo é considerado um fator de risco menor para a DG, porém
maior para o desenvolvimento da oftalmopatia de Graves (OG).
Como doença imunológica, uma combinação de fatores genéticos e
ambientais contribui para a sua suscetibilidade. Em um indivíduo
geneticamente pré-disposto, submetido a algum fator ambiental, pode
desencadear-se um processo imunológico, no qual ocorre a ativação de
linfócitos T e, a partir desses, de linfócitos B, sendo produzidos
anticorpos estimulados, dirigidos contra a tireoide, conhecidos como
TRAb (anticorpo antirreceptor do hormônio tireoestimulante [TSH]).1-7
Figura 4.1 Patogênese do hipertireoidismo na doença de Graves. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

A participação de fatores genéticos se torna evidente quando se


analisa a agregação familiar com outras doenças autoimunes órgão-
específicas, como tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, anemia
perniciosa, vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, ou com doenças autoimunes
não órgão-específicas, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso
sistêmico, síndrome de Sjögren, entre outras.
Na DG, os TRAbs são do tipo estimulador e implicados diretamente no
desenvolvimento do hipertireoidismo. A presença de TRAb em pacientes
com tireotoxicose é forte evidência da existência de imunoglobulinas
estimulantes da tireoide (TSI). Outras respostas imunológicas, como a
que ocorre no hipotireoidismo autoimune, podem ocorrer na doença de
Graves.1-7 Em cerca de 80% dos pacientes, encontramos anticorpos
antitireoperoxidase (anti-TPO) (Tabela 4.3).

Tabela 4.3 Anticorpos encontrados na doença de Graves

• Níveis elevados de TRAb, especificamente TSI

• Níveis elevados de ATPO (80%)

• Níveis elevados de anticorpos antitiroglobulina (ATG) (50%)

• Anticorpos reagindo com a proteína transportadora de iodo (NIS)


• Anticorpos contra componentes dos músculos orbiculares e fibroblastos

• Anticorpos anti-DNA

• Anticorpos contra células parietais

• Anticorpos contra plaquetas

Manifestações clínicas
O quadro clínico da DG é formado por uma tríade de componentes:
hipertireoidismo com bócio difuso, OG e manifestações extratireoidianas,
como a dermopatia ou a acropaquia tireoidiana.1-7
Na DG, existem vários padrões clínicos de expressão da doença, que
vão desde um bócio e hipertireoidismo sem oftalmopatia até a OG sem
tireotoxicose.
Os sinais e sintomas são similares a outras formas de tireotoxicose,
porém de instalação mais rápida (Figura 4.2) e quadro clínico mais grave
(Tabela 4.4). Além disso, a OG, a dermopatia e a acropaquia são
características da doença de Graves.1-7
Várias são as manifestações clínicas vistas apenas na DG. Os sinais
oculares específicos da DG são conhecidos como OG e podem, como já
referido, ocorrer na ausência do hipertireoidismo (10%). O início da OG
ocorre no mesmo ano da instalação do hipertireoidismo em 75% dos
casos, mas pode preceder ou seguir a tireotoxicose por muitos anos.
Com frequência, a instalação da oftalmopatia é tão gradual e insidiosa
que o paciente não consegue datar o seu início. Em outras ocasiões, o
início é muito abrupto, com um quadro franco se instalando no prazo de
dois a cinco dias.1-7
Figura 4.2 Fase clínica do hipertireoidismo por doença de Graves. Cortesia Dr. Lucio Vilar.

Tabela 4.4 Sinais e sintomas do hipertireoidismo (em ordem de frequência)

Sintomas Sinais

Hiperatividade e irritabilidade Taquicardia, fibrilação atrial (FA) no idoso

Intolerância ao calor e sudorese Tremor

Palpitações Bócio

Fraqueza e fadiga fáceis Pele úmida e quente

Perda de peso Fraqueza muscular

Aumento do apetite Miopatia proximal

Diarreia Retração palpebral

Poliúria Lid-lag (retardo palpebral)

Oligomenorreia, perda da libido Ginecomastia

Os sinais oculares são muito perturbadores. É comum a irritação


corneal ou conjuntival, que leva a fotofobia, lacrimejamento, queimação,
dor e uma sensação de corpo estranho ou de “areia nos olhos”. A
diplopia não é infrequente em uma fase mais tardia da OG, quando já se
instalou fibrose do processo inflamatório.1-7
Figura 4.3 A. e B. Oftalmoptia de Graves, com graus variados de retração palpebral (RP),
protose e hiperemia conjuntiva. Note o olhar assustado, resultante, juntamente com a RP, de
hiperatividade adrenérgica. C. O Perfil de paciente com oftalmopatia de Graves (note o edema
periorbital e a proptose). Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

A tireoide pode ser de consistência fibroelástica, firme ou raramente de


aspecto nodular. Pode ter consistência muito firme se o paciente recebeu
iodo. Em pacientes com bócios nodulares, o tecido hiperfuncionante
pode residir entre os nódulos, constituindo uma DG nodular. O bócio
difuso é em geral simétrico, podendo variar desde uma glândula
meramente palpável até um aumento de mais de cinco vezes, > 100
gramas. As bordas da glândula são demarcadas com facilidade pela
palpação. Em cerca de 1% dos pacientes, a glândula não é palpável,
sobretudo em idosos. Frêmito e sopro são importantes, mas
frequentemente ausentes. Muito raramente o bócio pode estar
acompanhado de dor.1-7
As manifestações cardiovasculares são muito variadas. Na Tabela 4.5
podemos ver um resumo das principais manifestações.

Tabela 4.5 Manifestações cardíacas da doença de Graves


Taquicardia

Hipertrofia do ventrículo esquerdo

Extrassístoles atriais e ventriculares

Fibrilação atrial

Insuficiência cardíaca

Angina, com ou sem doença arterial coronariana

Infarto do miocárdio

Embolização sistêmica

Morte por colapso cardiovascular

Resistência ao efeito de algumas drogas (digoxina, cumarínico)

Cardiomegalia residual

As manifestações neuromusculares são frequentes e variáveis na DG


(Tabela 4.6).

Tabela 4.6 Manifestações neuromusculares da tireotoxicose

Tremor

Reflexos hiperativos

Aceleração da fase de relaxamento dos reflexos tendinosos profundos

Ansiedade

Desorientação

Psicose

Neuropatia tireotóxica

Encefalopatia tireotóxica aguda


Convulsões

Coreia e movimentos atetoicos

Paralisia periódica hipopotassêmica

Miopatia

Miastenia grave (associada)

O diagnóstico da DG geralmente não impõe dificuldades. Pacientes


com hipertireoidismo com bócio difuso, sinais oculares e alguma das
outras características da DG constituem um quadro difícil de não ser
diagnosticado.1-7

Avaliação laboratorial
Na DG, o TSH está suprimido e os níveis livres e ligados dos HTs estão
aumentados. Em uma pequena porcentagem de pacientes (2% a 5%),
apenas a tri-iodotironina (T3) se encontra aumentada (T3 toxicose).1-7
A dosagem de tiroxina livre (T4L) deve ser sempre realizada em
conjunto com o TSH quando há suspeita de tireotoxicose, embora a
preferência seja solicitar ao mesmo tempo T3 total ou T3 livre. Níveis
elevados de T4 na faixa de 16 a 20 µg/dL podem ser vistos na gravidez,
na hipertiroxinemia familiar e em outras situações de elevação de
proteínas transportadoras, embora o paciente não apresente um quadro
de tireotoxicose. Dessa forma, a preferência é de se fazer a dosagem de
T3 e T4 livres.1-7
Em pacientes com hipertireoidismo, a captação de iodo radioativo (131I)
está geralmente aumentada em 24 horas (valor normal [VN] – 5% a
25%). Pela facilidade no diagnóstico laboratorial, não há necessidade de
fazer a captação de 131I, embora eventualmente possa ser útil para
diferenciar o quadro de uma tireoidite silenciosa ou naqueles com uma
forma leve, sem sinais e sintomas típicos de hipertireoidismo.
A determinação dos anticorpos antitireoidianos fornece evidências que
sustentam o diagnóstico de DG. A dosagem do TRAb se tornou um
exame de fácil realização. O ensaio é útil em pacientes com exoltalmia
sem tireotoxicose. Níveis elevados de TRAb no sexto mês de gravidez
em pacientes com DG passada ou presente podem predizer
tireotoxicose neonatal. Embora os níveis de anticorpo antitireoperoxidase
(ATPO) ou anticorpo antitireoglobulina (ATG) possam estar presentes em
grande porcentagem de pacientes, eles não acrescentam especificidade
diagnóstica.1-7

Tratamento
O hipertireoidismo da DG é tratado:

• Pelo bloqueio à síntese hormonal por meio de drogas antitireoidianas


(DATs).
• Destruição da tireoide pela ação do 131I.
• Pela ablação cirúrgica subtotal ou total.

Embora se trate de uma doença autoimune, não existe atualmente


uma terapia imunossupressora para a mesma.
A escolha do tratamento depende de uma série de variáveis
individuais do paciente, da experiência do médico e de aspectos
culturais. Todas as formas de tratamento fornecem resultados
satisfatórios na maioria dos pacientes.1-7

Drogas antitireoidianas
As principais DATs são as tionamidas, como propiltiouracil (PTU),
carbimazol e o seu metabólito ativo metimazol (tapazol [TPZ]). Todas
inibem a função da enzima tireoperoxidase (TPO), reduzindo a oxidação
e a organificação do iodo. No Brasil, quase todos os pacientes são
tratados inicialmente com PTU ou TPZ.1-7
Essas drogas também reduzem os níveis de anticorpos
antitireoidianos por mecanismos que ainda não são claros. O PTU tem
ainda a capacidade de inibir a desiodação periférica de T4 para T3. No
entanto, embora essa vantagem seja pequena, ela pode ser benéfica
nas formas mais graves de tireotoxicose ou crise tireotóxica. A
desvantagem do PTU em relação ao TPZ é a sua meia-vida mais curta,
devendo ser aplicada em geral três vezes/dia, ao passo que o TPZ pode
ser dado apenas uma vez/dia. Além disso, o uso de PTU pode diminuir a
eficiência do radioiodo utilizado na falha terapêutica das DATs. Mais
recentemente, a incidência relativamente elevada de hepatopatias
provocadas pelo PTU, particularmente em crianças, vem diminuindo sua
indicação.1-7
O uso da DAT evita os eventuais danos cirúrgicos (em paratireoide ou
nervos recorrentes), bem como a exposição à radiação. A remissão
clínica com DAT está diretamente relacionada com a intensidade da
doença. Pacientes com doença menos ativa, representada por níveis
não muito elevados de HT e TRAb, com bócio pequeno e que sejam
aderentes ao tratamento, são os melhores candidatos à remissão.1-7
O TPZ em dose única (10 a 30 mg/dia) aumenta a adesão e, na nossa
experiência, a associação com T4, ao atingir o eutireoidismo (tratamento
“bloqueio/reposição”), mantém a adesão e a normalização hormonal
durante o tratamento prolongado de 18 a 24 meses. Confere ainda os
melhores índices de remissão, uma vez que o paciente tenha sido bem
selecionado, com doença pouco ativa. Essa resposta boa não é devido a
uma melhor atividade imunossupressora.1-7
Os efeitos colaterais em geral são leves, incluindo rash cutâneo,
urticária, febre ou artralgia (1% a 5% dos pacientes), e podem se
resolver espontaneamente. Efeitos mais sérios felizmente são mais raros
(0,5%) e incluem hepatite, síndrome lupus-like, vasculite e
agranulocitose.1-7

Iodo radioativo
A maior vantagem do 131I é a facilidade no tratamento. Uma dose
terapêutica (DT) de 131I é quase sempre a segunda opção após a
recidiva da DG e, muitas vezes, a primeira opção, podendo às vezes ser
administrada a pacientes com doença pouco ativa, mesmo sem preparo
com DAT. O 131I provoca a destruição progressiva das células
foliculares.1-7
Embora possam existir polêmicas sobre se a dose de 131I deve ser
calculada ou não, a nossa experiência mostra que é muito mais prático e
vantajoso para o paciente o uso da dose fixa de 131I. Gravidez e lactação
são contraindicações absolutas.1-7
Com o objetivo de curar o paciente definitivamente da tireotoxicose,
preferimos fornecer uma dose ablativa de 131I, em geral entre 15 e 20 µCi
de 131I. Dependendo do quadro clínico prévio e do tamanho da glândula,
podemos usar doses superiores. O 131I também é administrado a
adolescentes quando necessário. É importante um preparo com dieta
hipoiódica pré-131I. Não existe tendência ao desenvolvimento de câncer
de tireoide, leucemia ou anormalidades reprodutivas. Crianças de mães
tratadas com 131I não apresentam aumento em defeitos congênitos ou
dano à tireoide.1-7
Em pacientes com OG passada ou presente, a eventual piora da
oftalmopatia com o uso do 131I deve ser considerada, sobretudo em
tabagistas. Nesses casos, é prudente administrar a partir do dia da DT
uma dose de 0,2 a 0,5 mg/kg/dia de prednisona por 30 dias, com
redução subsequente nos próximos dois dias. Além disso, é importante o
acompanhamento pós-131I, evitando que o paciente desenvolva
hipotireoidismo, o que pode piorar a oftalmopatia.1-7
Na nossa experiência, fazemos apenas as dosagens dos HTs pós-131I,
uma vez que o TSH pode permanecer bloqueado por muito tempo,
apesar do paciente já eutiróideo ou mesmo hipotiróideo. Exames
frequentes permitem a imediata reposição hormonal com levotiroxina (LT
4).1-7

Cirurgia
A cirurgia foi o principal tratamento definitivo até 1950, quando se iniciou
o uso do 131I. A maior vantagem da cirurgia é que a sua eficácia é de
quase 100%, mas deve ser sempre realizada por um cirurgião de cabeça
ou pescoço ou oncologista experiente, para evitar as complicações
conhecidas do hipoparatireoidismo pós-cirúrgico ou lesão de nervo
laríngeo recorrente. O paciente deve estar eutiróideo por ocasião da
cirurgia para evitar uma possível crise tireotóxica. Também indicamos o
uso de iodo frio, como lugol ou solução saturada de iodeto de potássio (2
a 5 gotas a cada 8 horas), cinco a sete dias antes da cirurgia, o que
torna a glândula mais firme e a cirurgia com menor sangramento.1-7
Da mesma forma que indicamos o 131I em dose ablativa, somos a favor
da tireoidectomia total em função das frequentes recidivas nas subtotais.
Novamente um cirurgião habilitado deve fazer o procedimento. A nossa
experiência com cirurgia tem sido excelente em mulheres grávidas com
DG de difícil controle e em uso de doses extremamente elevadas de
DAT durante o segundo trimestre da gravidez.1-7

Oftalmopatia de Graves
Em casos leves de oftalmopatia de Graves (OG), não há necessidade de
um tratamento ativo específico, e muitas das queixas oculares melhoram
com a normalização do hipertireoidismo. Pacientes tabagistas devem ser
estimulados a abandonar o cigarro. O desconforto local pode ser
melhorado com lágrimas artificiais e lubrificantes tópicos (1%
metilcelulose) e o uso de óculos escuros. O edema periorbitário pode ser
melhorado com o paciente dormindo com a cabeça elevada ou com a
utilização de diurético. A Tabela 4.7 traz o manejo da OG leve ou
moderada.1-7
Com frequência, especialmente nos casos graves de OG, com
envolvimento do nervo óptico ou quemose, resultando em dano de
córnea, é necessária uma equipe multiprofissional, que envolva
endocrinologistas, oftalmologistas, cirurgiões de órbita e radioterapeutas.
Na fase ativa da OG grave, o tratamento clínico é o ideal, ao passo
que na OG crônica (com proptose, diplopia, estrabismo e ausência de
inflamação), o tratamento cirúrgico pode ser necessário.1-7
Tabela 4.7 Manejo da oftalmopatia de Graves leve ou moderada

Sinais e sintomas e/ou problemas associados Medida terapêutica

Fotofobia Óculos escuros

Sensação de corpo estranho ou “areia” dentro do olho Lágrima artificial/lubrificante

Retração palpebral Gotas α-bloqueadoras Injeção de toxina botulínica

Aumento da pressão intraocular Gotas α-bloqueadoras

Lagoftalmo Cobertura noturna dos olhos

Disfunção tireoidiana (hiper/hipo) Restauração do eutireoidismo

Cigarro Estimular o abandono


Ansiedade de progressão adicional Reafirmar a boa evolução da história natural da OG leve

Adaptado do site Thyroid Manager.8

O tratamento clínico pode ser feito com prednisona (40 a 80 mg/dia)


por duas a quatro semanas, com redução da dose nos próximos três a
quatro meses. Uma opção é associar doses menores de prednisona (40
mg/dia), que exercem uma ação anti-inflamatória rápida, ao uso
concomitante de radioterapia (100 rads em cada olho durante duas
semanas, em um total de 2.000 rads), que exerce um efeito anti-
inflamatório de caráter mais crônico.1-7
Nos últimos anos, tem-se dado preferência ao tratamento intravenoso
com corticoide, evitando-se seus efeitos colaterais por uso oral
prolongado. A pulsoterapia com metilprednisolona pode ser feita
semanalmente com 500 mg a 1 g em 250 mL de solução salina infundida
em 2 horas. A dose cumulativa da metilprednisolona deve ficar entre 4 e
6 gramas. Antes de cada sessão, a função hepática deve ser avaliada
em função da ainda não esclarecida hepatotoxicidade do corticoide
nessa situação.1-7

Referências bibliográficas
1. Carraro MC, Guedes EP. Hipertireoidismo. In: Guedes EO, Moreira RO, Benchimol AJ.
Endocrinologia. Rio de Janeiro: Rubio; 2003. p. 170-582.
2. Mario JA, Saad R, Maciel MB, Mendonça B. Endocrinologia. São Paulo: Atheneu; 2007.
3. Vilar L. Endocrinologia clínica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006.
4. Jameson JL, Weetman AP. Disorders of the Throid Gland. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo
DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JR. Harrison’s endocrinology. New York: McGraw-
Hill; 2006. p. 86-94.
5. Larsen PR, Terry F. Martin-Jean Schlumberger D, Ian D. HayThyroid physiology and
diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. In: Kronenberg HM (Ed.). Williams
textbook of endocrinology. 11. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008.
6. Davies T et al. Thyrotoxicosis. In: Kronenberg HM (Ed.). Williams textbook of endocrinology.
11. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008.
7. Larsen ER, Kronenberg HM, Melmed, S, Polonsky KS (Eds.). Williams textbook of
endocrinology. 10. ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2003.
8. Thyroid Disease Manager [site da internet]. Disponível em: http://www.thyroidmanager.org.
Acesso em: 30.11.13.
Disfunção tireoidiana na gravidez
istúrbios tireoidianos são comuns em mulheres adultas em
D fase reprodutiva e suas repercussões são grandes, tendo-se
em vista as profundas alterações hormonais e imunológicas que
ocorrem neste período, bem como a dependência dos hormônios
tireoidianos (HTs) e do iodo maternos no feto.1-7
Recomenda-se dosar o hormônio tireoestimulante (TSH) em
mulheres que apresentam maior risco para desenvolver o
hipotireoidismo antes da gestação ou no momento do diagnóstico
da gravidez e, quando indicado, instituir início da terapia com
levotiroxina.1-7

Tabela 5.1 Indicações para a dosagem de TSH durante a gravidez

Pacientes com diagnóstico prévio/em uso de levotiroxina


Pacientes com bócio

História de doença autoimune tireoidiana (anticorpos antitireoperoxidase [anti-TPO] ou antitireoglobulina [anti-Tg] positivos, história de tireoidite pós-parto
ou doença de Graves)

História familiar de doença autoimune tireoidiana

Portadoras de diabetes mellitus tipo 1 ou outra doença autoimune (p. ex. vitiligo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren etc)

Possível diminuição da reserva tireoidiana (p. ex. história prévia de irradiação do pescoço, tireoidectomia parcial)

Mulheres com antecedentes de parto prematuro ou aborto

A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda a ingestão diária


de 250 µg/dia de iodo para mulheres grávidas (ante 150 µg/dia para não
grávidas).

Hipotireoidismo na grávida
Etiologia
Em áreas suficientes em iodo, a causa mais comum de hipotireoidismo
na gestação é a doença autoimune tireoidiana (tireoidite de Hashimoto).1-
7

Na maior parte dos casos remanescentes, a etiologia é secundária ao


tratamento prévio de hipertireoidismo com iodo radioativo ou cirurgia
para a doença de Graves (DG), ou pós-tireoidectomia por carcinoma ou
bócio nodular benigno.
Uma série de medicações que incluem o iodo, as drogas
antitireoidianas, o lítio e a amiodarona pode levar ao hipotireoidismo por
interferência na síntese, liberação e/ou ação periférica dos HTs.1-7

Tratamento
O eutireoidismo deve ser alcançado o mais rapidamente possível e
idealmente antes da concepção. Assim, o primeiro passo na abordagem
das mulheres hipotireoidianas que querem engravidar é otimizar o seu
tratamento.1-7
Manter as concentrações de TSH em valores de até 2,5 μUI/mL já
antes da concepção.

A necessidade de levotiroxina aumenta progressivamente durante a


gravidez. Deve-se fazer um reajuste da dose em aproximadamente 30%
tão logo a gravidez seja confirmada.1-7
Mulheres sem tireoide necessitam de maior incremento na dosagem
de levotiroxina em relação à dose que tomavam antes de engravidar do
que as que têm Hashimoto.
As mulheres cujo diagnóstico tiver sido estabelecido durante a
gestação deverão iniciar levotiroxina na dose de 150 µg/dia ou 2 µg/kg
de peso atual/dia;1-7 controlar o TSH e a tiroxina (T4) após quatro
semanas do início do tratamento; normalizar a função tireoidiana o mais
rápido possível, mantendo o TSH em valores < 2,5 µUI/mL no primeiro
trimestre da gestação ou 3 µUI/mL no segundo e terceiros trimestres.
Após normalizar as concentrações de TSH e T4 livre (T4L), as
avaliações de função tireoidiana deverão ser realizadas a cada seis a
oito semanas.1-7

Tabela 5.2 Tratamento do hipotiroidismo na gestação: reajuste de dose

Dose inicial levotiroxina → 150µg/dia ou 2µg/kg de peso atual/dia

Reajustes da dose

TSH > 4 e ≤ 10 µU/mL → Adicionar 50 µg/dia

TSH > 10 e ≤ 20 µU/mL → Adicionar 75 µg/dia

TSH > 20 µU/mL → Adicionar 100 µg/dia

A ingestão de outras medicações, incluindo sulfato ferroso e vitaminas


gestacionais, deverá ser feita com intervalo de, no mínimo, 2 horas após
ingestão da levotiroxina.1-7
Após o parto, a dosagem de levotiroxina deverá ser reduzida para os
níveis pré-gestacionais e o TSH, reavaliado aproximadamente após 4
semanas.

Figura 5.1 Algoritmo para o rastreamento sistemáticos dos distúrbios tireoidianos autoimunes e
hipofunção tireoidiana, que se baseia na determinação de autoanticorpos para a tireoperosidade
(anti-TPO), TSH sérico e níveis de T4 livre (T4L) durante a fase inicial da gestação. PP: pós-
parto; L-T4: L-tiroxina. Cortesia do Dr. Lucio Vilar.

As pacientes com história de carcinoma tireoidiano deverão manter os


níveis de TSH suprimidos (0,1 µU/mL) sem induzir os sintomas de
hipertireoidismo clínico. As concentrações de T4L deverão estar no limite
superior ou discretamente mais elevadas durante a gravidez.1-7

Hipertireoidismo na grávida
O diagnóstico pode ser difícil, assim como a confirmação bioquímica
com valores de TSH suprimidos, concentrações elevadas de T4L e/ou
tri-iodotironina livre (T3L). Aproximadamente 15% das gestantes normais
apresentam TSH suprimido ou abaixo da faixa de normalidade no
primeiro trimestre da gestação; assim, um valor subnormal de TSH neste
período gestacional deve ser interpretado com cautela.1-7

Doença de Graves
Representa 90% a 95% das etiologias de hipertireoidismo na gestação e
se caracteriza pela presença de anticorpo antirreceptor do TSH (TRAb),
cujos títulos diminuem com a evolução da gravidez.1-7
A doença se exacerba no primeiro trimestre, mas melhora na segunda
metade da gestação.
Casos leves, diagnosticados no primeiro trimestre, com ganho
adequado de peso e em boas condições obstétricas, podem ser
seguidos cuidadosamente. Entretanto, casos de maior gravidade
necessitam de tratamento com tionamidas.1-7
Recomenda-se o tratamento preferencial com propiltiuracil (PTU), em
face de sua menor passagem pela barreira placentária e menores efeitos
sobre o feto do que com o uso de tapazol.

Dose de ataque de PTU: 100 mg (em casos mais graves, 150 mg) a
cada 8 horas.
Dose de ataque de tapazol: 10 a 40 mg/dia, em uma ou duas
tomadas.

Seis a oito semanas após o início do tratamento, se a paciente estiver


eutireoidiana, a dose é diminuída progressivamente, podendo até ser
suspensa quando há melhora da doença. Mas não é recomendado que
se suspenda a droga antes de 32 a 34 semanas de gestação.1-7
Os ajustes da dose deverão ser efetuados de acordo com as
concentrações da levotiroxina livre.
Deve-se utilizar a mínima dose possível da droga antitireoidiana,
deixando as concentrações da levotiroxina livre nos limites superiores da
normalidade para mulheres não grávidas.
A meta é controlar o hipertireoidismo materno, normalizando as
concentrações de T4L tão rapidamente quanto possível, sem causar o
hipotireoidismo fetal.1-7
Os β-bloqueadores ajudam a controlar os sintomas adrenérgicos.
Propranolol (20 a 40 mg, 2 a 3 vezes/dia) ou atenolol (25 a 50 mg/dia)
podem ser utilizados quando necessário. Entretanto, seu uso prolongado
poderá acarretar diminuição do crescimento uterino, bradicardia fetal e
hipoglicemia.
A iodoterapia é contraindicada, uma vez que o iodo cruza a barreira
placentária e poderá causar bócio, hipotireoidismo e até asfixia fetal.
Entretanto, na crise tireotóxica, poderá ser utilizado por curto período
(menos que duas semanas, 5 a 7 gotas de iodeto de potássio, duas
vezes/dia).
A tireoidectomia subtotal é reservada para situações especiais, como
reação adversa séria a ambas as drogas antitireoidianas e casos
excepcionais de resistência às drogas antitireoidianas. Recomenda-se
que seja realizada no segundo trimestre da gestação, idealmente antes
da 22a-24a semanas de gestação.
A terapia com iodo radioativo (131I) é contraindicada na gestação por
causa de sua radioatividade e, se oferecida após a décima semana de
gestação, pode ainda provocar hipotireoidismo fetal.

Hipertiroidismo relacionado com a gonadotrofina coriônica humana


• Tireotoxicose transitória gestacional: ocorre no primeiro trimestre,
entre a oitava e 14a semanas de gestação. A glândula tireoide não
está aumentada e a paciente raramente requer tratamento, pois é de
natureza transitória.1-7
Tabela 5.3 Diagnóstico diferencial entre a tirotoxicose gestacional e a doença de Graves

Tireotoxicose gestacional Doença de graves

Sintomas pré-gravidez Ausentes Presentes

Sintomas na gestação −/+ + a +++

Náuseas/Vômitos +++ −/+

Bócio/oftalmopatia Ausente Presente

Anticorpo Anti-TPO Ausente Presente

TRAb Ausente Presente

− /+: ausente ou pouco intenso; + a +++: pouco intenso a muito intenso.

Outras causas de hipertireoidismo


• Hiperêmese gravídica: representa uma séria complicação, pois está
associada a perda de peso e desidratação grave. Hipertireoidismo
bioquímico é encontrado na maioria das mulheres. O tratamento é
realizado com medidas de suporte; entretanto, terapia com PTU pode
ser instituída se tolerada.1-7
• Doença trofoblástica gestacional: a mola hidatiforme e o
coriocarcinoma podem ser associados a concentrações extremamente
elevadas de hCG, e o hipertireoidismo bioquímico é documentado em
50% das mulheres. O tratamento dessa condição subjacente
restaurará a função normal da glândula tireoide. Tionamidas e β-
bloqueadores poderão ser necessários antes do tratamento cirúrgico
da mola.1-7
• Hipertireoidismo gestacional recorrente: condição rara, de
tratamento sintomático.1-7
• Outras causas: no adenoma tóxico e no bócio multinodular tóxico
usam-se drogas antitireoidianas, deixando o tratamento definitivo (iodo
radioativo ou cirurgia) para o período pós-parto.1-7

Doença nodular tireoidiana na gravidez


A abordagem da doença nodular tireoidiana não difere daquela
empregada nas mulheres não grávidas. As pacientes requerem, pelo
menos, a dosagem de TSH e a realização da punção aspirativa por
agulha fina (PAAF) do nódulo > 1 cm.1-7
A Figura 5.1 representa o fluxograma diagnóstico e de seguimento dos
nódulos tireoidianos detectados na gestação.
Figura 5.2 Fluxograma diagnóstico e de conduta na doença nodular tireoidiana detectada na
gestação.

Referências bibliográficas
1. Vieira JGH, Kanashiro I, Tachibana T et al. Definição de valores normais de tiroxina livre
durante a gravidez. Arq Bras Endocrinol Metab. 2004;48:305-9.
2. Stricker Echenard M, Eberhart R, Chevailler MC et al. Evaluation of maternal thyroid function
during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals. Eur J
Endocrinol. 2007; 157:509-14.
3. Smallridge RC, Ladenson PW. Hypothyroidism in pregnancy: consequences to neonatal
health. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 6:2349-53.
4. WHO Secretariat, Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J. Prevention and control of
iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old:
conclusions and recommendations of the Technical Consultation. Public Health Nutr. 2007;
10(12A):1606-11. doi: 10.1017/S1368980007361004.
Abalovich M, Amino N, Barbour LA et al. Management of thyroid dysfunction during
5. pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92(8 Suppl):S1-47.
6. World Health Organization. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and monitoring their
elimination. 2 ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2001.
7. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG practice bulletin. Thyroid disease in
pregnancy. Number 37, August 2002. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J
Gynaecol Obstet. 2002; 79(2):171-80.
Introdução
hipotireoidismo congênito (HC) é a doença endócrina
O congênita mais frequente, com prevalência de cerca de um
para cada 4 mil recém-nascidos. A triagem neonatal tornou esta
uma das causas mais comuns de retardamento mental que podem
ser prevenidas.1
A importância da triagem neonatal no diagnóstico do HC é
explicada pelo fato de que a maioria dos recém-nascidos com HC é
assintomática ou apresenta poucos sintomas devido à
transferência, através da placenta, de hormônios tireoidianos (HTs)
maternos para o feto. Antes da instituição dos programas de
triagem neonatal, apenas 30% a 40% dos casos eram
diagnosticados até três meses de vida.2

O diagnóstico e o início do tratamento precoce, no primeiro mês de


vida, permitem que os portadores de HC tenham um desenvolvimento
neurológico normal e, além disso, que outras alterações relacionadas
com o hipotireoidismo na infância, como a baixa estatura, sejam
prevenidas.

Etiologia do hipotireoidismo congênito


As anomalias do desenvolvimento da tireoide ou disgenesias tireoidianas
são as causas mais frequentes de HC e incluem agenesia, hipoplasia e
ectopia da glândula. Ocorrem com mais frequência no sexo feminino do
que no masculino, com uma razão de dois para um. São menos
prevalentes entre os negros (1 em 32 mil) que em brancos, assim como
mais frequentes em hispânicos (1 em 2 mil) e em crianças com síndrome
de Down.3
Os casos de disgenesia tireoidiana são, em geral, esporádicos, mas
cerca de 2% são familiares. Mutações nos genes thyroid transcription
factor-1 (TTF-1), thyroid transcription factor-2 (TTF-2), paired box-8
(PAX-8) e do receptor do hormônio tireoestimulante (TSH) foram
descritas em pacientes com disgenesia tireoidiana. Entretanto, a maioria
dos casos ainda não tem a causa genética identificada.3,4
Os defeitos do metabolismo dos HTs (disormonogênese)
correspondem a cerca de 10% dos casos de HC. Os casos familiares
são frequentes, com herança autossômica recessiva, e podem estar
associados à ocorrência de bócio ao nascimento.3 Esses defeitos podem
ocorrer nas várias etapas da síntese, secreção e ação dos HTs, que
incluem defeito na ligação ao receptor e/ou ação do TSH; na captação
do iodo, causado por mutações no gene que codifica a proteína
transportadora de iodo (NIS);5 na organificação do iodo; e na
deiodinação da iodotirosina; além de anormalidades na estrutura da
tireoglobulina. O mais comum é o defeito da atividade da tireoperoxidase
(TPO), que causa alteração na oxidação e organificação do iodeto a
iodo, interferindo na ligação do iodo à tirosina.3
O HC também pode ocorrer por alterações hipotalâmico-hipofisárias,
com uma frequência que varia de um em 25 mil a um em 100 mil
recémnascidos. Essa forma de hipotireoidismo só é detectada pelos
programas de triagem neonatal que dosam a tiroxina (T4) e está, em
geral, associada a outras deficiências hormonais hipofisárias. Entretanto,
há casos descritos de deficiência isolada de TSH e, em alguns deles, o
defeito genético é conhecido. Mutações no gene que codifica a
subunidade β do TSH cursam com hipotireoidismo e retardamento
mental graves.6 Outra causa de HC central, com deficiência isolada de
TSH, é a mutação do gene que codifica o receptor do hormônio liberador
de tireotrofina (TRH).7
Pacientes com a síndrome de resistência aos HTs apresentam
aumento dos níveis de T4 e tri-iodotironina (T3) e TSH normal ou
aumentado. A prevalência estimada é de um caso a cada 100 mil recém-
natos. A herança pode ser autossômica dominante, porém 15% a 20%
dos casos são esporádicos.3
Hipotireoidismo congênito transitório (HCT) é observado em 5% a 10%
das crianças com testes de triagem neonatal alterados. As dosagens
hormonais (TSH e T4) são anormais no período neonatal, porém
normalizam nas semanas subsequentes. As causas mais comuns de
HCT são ingestão materna de iodo, drogas antitireoidianas utilizadas
pela mãe, ingestão de substâncias bociogênicas na dieta e passagem
transplacentária de anticorpos bloqueadores do TSH.3,8

Tabela 6.1 Etiologia do hipotireoidismo congênito

Anomalias do desenvolvimento da tireoide

Disgenesias da tireoide

Disormonogênese

Alterações hipotálamo-lipofisárias

Síndrome da resistência aos hormônios tireoidianos

Hipotireoidismo congênito transitório

Manifestações clínicas
A maior parte dos pacientes não apresenta manifestações clínicas de
hipotireoidismo ao nascimento. O quadro clínico instala-se lentamente e
muitas das alterações que surgem são inespecíficas.9 As manifestações
clínicas mais comuns são icterícia prolongada, hérnia umbilical e queda
tardia do coto umbilical, dificuldade de sucção, macroglossia, obstipação,
choro rouco, hipotonia muscular, fontanela posterior ampla,
extremidades frias, palidez de pele e livedo reticulares. O bócio é pouco
frequente. Quando o paciente não é tratado, a fácies cretinoide e o
retardo de crescimento tornam-se progressivamente mais evidentes
após os primeiros meses de vida.1,3,9

Diagnóstico e triagem neonatal


A possibilidade de diagnosticar o HC precocemente surgiu em 1973,
quando Dussault e Laberge empregaram um método de
radioimunoensaio capaz de dosar T4 em 40 µL de sangue total em
papel-filtro. A partir de então, programas-piloto de triagem para o HC
foram desenvolvidos em Quebec, Canadá, e em Pittsburg, nos Estados
Unidos, em 1974. Atualmente, estão estabelecidos na Europa, América
do Norte, Japão, Austrália, Ásia, América do Sul e América Central. Nos
Estados Unidos, cerca de 5 milhões de recém-nascidos são triados a
cada ano e aproximadamente 1.400 detectados para HC.8
A dosagem de TSH é a estratégia mais barata e sensível para a
detecção do hipotireoidismo primário. Recomenda-se que a amostra de
sangue seja obtida entre o terceiro e o quinto dia de vida, após a
diminuição dos níveis de TSH, que se elevam logo após o nascimento
devido à variação de temperatura à qual o recém-nascido é exposto.
Entretanto, no caso de alta hospitalar precoce do recém-nascido (para
os locais que coletam a amostra de sangue na maternidade) ou em
casos de necessidade de transfusão sanguínea, essa coleta deve ser
antecipada para minimizar o risco de perder um caso de HC em uma
criança que possa não ter o teste de triagem neonatal coletado
posteriormente. Recomenda-se um valor de corte de 15 a 25 mU/L, na
dependência de qual método foi empregado.10 No entanto, essa
estratégia de triagem, com dosagem de TSH, não detecta os casos de
elevação tardia do TSH, condição que pode estar presente nos recém-
nascidos de baixo peso e de muito baixo peso, e os de HC. Esse
problema é resolvido com a inclusão da dosagem de T4 no exame da
triagem. A dosagem combinada de T4 e TSH representa a estratégia
ideal de triagem para HC.8,10
É importante salientar que, mesmo diante de dosagens hormonais
normais na triagem neonatal, o médico jamais deve deixar de valorizar
os dados clínicos diante de uma criança com atraso no desenvolvimento
psicomotor e sinais sugestivos de HC, pois até 5% das crianças com HC
podem não ser detectadas pelos testes de triagem neonatal.8
Para que o sucesso do tratamento ocorra e o retardamento mental
causado pelo HC seja prevenido, é fundamental que os programas de
triagem neonatal sejam bem organizados, com coleta em tempo
apropriado da amostra de sangue e que esta seja de boa qualidade. A
reconvocação de um recémnascido devida à amostra de sangue no
papel-filtro insuficiente ou coletada de maneira incorreta pode resultar
em atraso no diagnóstico de um caso de HC. Além disso, o envio rápido
ao laboratório, que esse tenha um bom controle na qualidade do serviço
prestado para a realização das dosagens hormonais, a rápida
reconvocação dos casos suspeitos e encaminhamento para um centro
especializado no tratamento do HC são etapas fundamentais para
garantir o início do tratamento no menor tempo possível.

A triagem neonatal no Brasil


No Brasil, o primeiro programa de triagem neonatal foi implantado em
São Paulo, em 1975, realizado pela Associação de Pais e Amigos dos
Excepcionais (Apae). Iniciou com a detecção da fenilcetonúria e, em
1976, passou a realizar a determinação de T4 para detecção do HC.11,12
Até 2001, a triagem neonatal no Brasil era realizada por iniciativa de
diferentes instituições e de maneira não uniforme em todos os estados,
apesar da lei federal que desde 1990 tornava obrigatória a realização de
teste de triagem neonatal (Lei no 8.069, de 13 de julho de 1990, e
Portaria GM/MS no 22, de 15 de janeiro de 1992). Esse panorama
mudou com a implantação do Programa Nacional de Triagem Neonatal
(PNTN) em junho de 2001. Esse programa inclui a triagem para quatro
doenças (HC, fenilcetonúria, anemia falciforme e fibrose cística) e foi
implantado em fases:

• Fase I: fenilcetonúria e hipotireoidismo congênito.


• Fase II: patologias da fase anterior, anemia falciforme e outras
hemoglobinopatias.
• Fase III: patologias da fase anterior e fibrose cística.12
Até setembro de 2005, estavam habilitados no PNTN 25 estados, com
33 serviços de referência em triagem neonatal credenciados, sendo 12
estados na fase I, dez na fase II e três na fase III (Minas Gerais, Paraná
e Santa Catarina). A cobertura populacional difere entre os estados,
sendo em média 75,3%.12

Tratamento
O principal objetivo da triagem neonatal para o HC é o tratamento
precoce, de preferência até o 142o dia de vida, com reposição de
levotiroxina (LT4) em dose adequada. A dose de LT4 recomendada é de
10 a 15 µg/kg/dia, que rapidamente normaliza os níveis de T4. O objetivo
do tratamento é manter o TSH < 10 mU/L nos primeiros 6 meses de vida
e entre 0,5 e 5 mU/L posteriormente, e conservar os níveis de T4 e
tiroxina livre (T4L) no limite superior do normal [T4: 10-16 µg/dL (130 a
206 nmol/L); T4L: 1,4 a 2,3 ng/dL (18 a 30 pmol/L)].8,10 O tratamento
precoce pode ter imenso impacto sobre o desenvolvimento de estruturas
neurocorticais, já que nas primeiras semanas de vida todo aporte de LT4
ao feto depende da mãe.
A urgência no início do tratamento impede, muitas vezes, a realização
de exames inicias para a investigação da etiologia do HC, como a
cintigrafia, por exemplo. Essa avaliação pode ser feita com segurança
após os 3 anos de idade, quando a reposição de LT4 pode ser suspensa
durante um mês, sem risco de prejuízo neurológico à criança. A
cintigrafia, realizada de preferência com iodo 123 (123I) ou com tecnécio
(99mTc), permite diagnosticar os casos de disgenesia tireoidiana (ectopia
e hipoplasia). A ausência de captação na cintigrafia sugere o diagnóstico
de agenesia, mas esse é confirmado com a realização da
ultrassonografia (US).
Quando a cintigrafia não detecta tecido tireoidiano, mas a US mostra a
presença de glândula normal, defeitos do receptor do TSH ou na
captação do iodo devem estar presentes. A cintigrafia com glândula
normal ou aumentada de volume sugere o diagnóstico de
disormonogênese. A dosagem de tireoglobulina auxilia na diferenciação
dos defeitos de síntese dessa substância de outras causas de HC, e o
teste do perclorato é útil na confirmação do diagnóstico de defeito na
síntese dos HTs. Testes adicionais, como a dosagem do iodo salivar e as
técnicas de biologia molecular, podem ser úteis na definição etiológica
do HC.8,10

Figura 6.1 Influência dos hormônios tireoidianos na formação de estruturas cerebrais durante a
vida fetal e no período neonatal. Modificado de Morreale de Escobar et al., 2000.13

Prognóstico
O desenvolvimento psicomotor e o crescimento das crianças tratadas
precocemente são normais, bem como o quociente de inteligência (QI).
Entretanto, a perda de algumas funções cognitivas pode ocorrer em
crianças com HC tratadas precocemente, em especial nos casos mais
graves.8,10 Por outro lado, com as crianças cujo diagnóstico não é
realizado pela triagem neonatal ou com aquelas que, apesar da coleta
precoce da amostra para triagem, iniciam o tratamento tardiamente, o
prognóstico neurológico e de inteligência é reservado. Embora 80% das
crianças que iniciam o tratamento entre o primeiro e o terceiro mês de
vida tenham o QI > 85, 77% delas apresentam algum sinal de dano
neurológico mínimo, como menor habilidade em aritmética, na fala ou na
coordenação motora fina.8,10
É interessante ressaltar que o tratamento do HC atualmente
recomenda doses maiores de LT4 que as utilizadas dez ou 20 anos
atrás, o que permite a normalização mais rápida dos níveis de T4. Com
isso, é provável que as crianças tratadas dessa forma tenham um
prognóstico neurológico ainda melhor que aquelas que utilizaram doses
menores de LT4.1,7

Referências bibliográficas
1. LaFranchi S. Congenital hypothyroidism: etiologies, diagnosis, and management. Thyroid.
1999; 9(7):735-40.
2. Jacobsen BB, Brandt NJ. Congenital hypothyroidism in Denmark. Arch Dis Child. 1981;
56(2):134-6.
3. Fisher DA: Disorders of the thyroid in the newborn and infant. In Sperling MA (Ed.). Pediatric
Endocrinology. 2. ed. Philadelphia: WB Saunders; 2002. p. 161-85.
4. Castanet M, Polak M, Bonaïti-Pellié C, Lyonnet S, Czernichow P, Léger J; AFDPHE
(Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps de l’Enfant).
Nineteen years of national screening for congenital hypothyroidism: familial cases with
thyroid dysgenesis suggest the involvement of genetic factors. J Clin Endocrinol Metab.
2001; 86(5):2009-14.
5. Tonacchera M, Agretti P, de Marco G, Elisei R, Perri A, Ambrogini E, De Servi M, Ceccarelli
C, Viacava P, Refetoff S, Panunzi C, Bitti ML, Vitti P, Chiovato L, Pinchera A. Congenital
hypothyroidism due to a new deletion in the sodium/iodine symporter protein. Clin Endocrinol
(Oxf). 2003; 59(4):500-6.
6. Medeiros-Neto G et al. Familial congenital hypothyroidism caused by abnormal and
bioinactive TSH due to mutations in the β-subunit gene. Trends Endocrinol Metab. 1997;
81(1):13-20.
7. Collu R, , Tang J, Castagné J, Lagacé G, Masson N, Huot C, Deal C, Delvin E, Faccenda E,
Eidne KA, Van Vliet G. A novel mechanism for isolated central hypothyroidism: inactivating
mutations in the thyrotropin-releasing hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab. 1997;
82(5):1561-5.
8. American Academy of Pediatrics, American Thyroid Association, Lawson Wilkins Pediatric
Endocrine Society. Update of newborn screening and therapy for congenital hypothyroidism.
Pediatrics. 2006; 117(6):2290-303.
9. Illig R. Congenital hypothyroidism. Clin Endocrinol Metab. 1979; 8(1):49-62.
10. Grüters A, Krude H. Update on the management of congenital hypothyroidism. Horm Res.
2007; 68(suppl 5):107-11.
11. Giusti MMCGA. A iniciativa da APAE em São Paulo. In: Medeiros-Neto G. Hipotiroidismo
congênito no Brasil: como era, como estamos e para onde vamos. São Paulo: Lamara; 2004.
p. 31-3.
12. Carvalho TM et al. Newborn screening: a national public health programme in Brazil. J Inher
Metab Dis. 2007; 30(4):615-20.
13. Morreale de Escobar G, Obregón MJ, Escobar del Rey F. Is neuropsychological development
related to maternal hypothyroidism or to maternal hypothyroxinemia? J Clin Endocrinol
Metab. 2000 Nov;85(11):3975-87.
isfunção tireoidiana no recém-nascido, com exceção do
D hipotireoidismo congênito (ver Capítulo 6), é relativamente
1
rara. No entanto, o diagnóstico precoce, idealmente intrauterino,
pode ter grande impacto, já que os hormônios tireoidianos são
essenciais para a formação de várias estruturas neuroencefálicas
(Figura 7.1).

Hipertireoidismo neonatal
É raro (1:50.000 recém-nascidos e 1% a 2% dos filhos de mães
com doença de Graves [DG])2,3 e ocorre mediante a transferência,
pela mãe, de anticorpos estimuladores da tireoide. O efeito protetor
da droga antitireoidiana que passa para o feto é perdido alguns dias
após o parto e o hipertireoidismo clínico poderá se desenvolver em
poucos dias, podendo requerer tratamento com drogas
antitireoidianas. Preconiza-se a dosagem de anticorpo antirreceptor
do hormônio tireoestimulante (TRAb) entre a 26a e 28a semanas de
gestação e, nas grávidas com valores elevados, ultrassom fetal
para avaliar a presença de bócio ou outro sinal de hipertireoidismo,
como retardo de crescimento intrauterino ou falência cardíaca.2,3

Figura 7.1 Cronologia do desenvolvimento neurológico associado aos hormônios tireoidianos. Os


eventos em A se relacionam com o desenvolvimento tireoidiano; em B, com os eleitos clínicos
correspondentes; e em C, com o desenvolvimento neuronal do feto e da criança. Adaptado de
Patel et al.; 2011.1

Hipotireoidismo central neonatal


Ocorre em filhos de mães com DG cujo hipertireoidismo não foi
controlado na gestação pela passagem de altas concentrações de
tiroxina (T4) maternas para o feto, levando à supressão da hipófise fetal.
O diagnóstico é estabelecido após o nascimento por valores de T4 livre
(T4L) baixos e hormônio tireoestimulante (TSH) normal-baixo ou
inapropriado para os níveis de T4L no recém-nascido. A função
tireoidiana fetal retornará ao normal após semanas ou meses.
Entretanto, são recomendados tratamento com levotiroxina (LT4) e
seguimento a longo prazo.2,3

Aleitamento
O aleitamento deverá ser permitido às mulheres que necessitam de
medicações antitireoidianas.4 Entretanto, deverão utilizar a mínima dose
possível da droga: recomendam-se, no máximo, 200 mg/dia de
propilitiuracil (PTU) e 10 mg/dia de tapazol. É prudente que essas doses
sejam ingeridas pela mãe logo após a amamentação. As crianças
deverão ser acompanhadas com os testes de função tireoidiana.4

Referências bibliográficas
1. Patel J, Landers K, Li H, Mortimer RH, Richard K. Thyroid hormones and fetal neurological
development. J Endocrinol. 2011; 209(1):1-8.
2. Bunevicius R, Prange AJ Jr. Thyroid disease and mental disorders: cause and effect or only
comorbidity? Curr Opin Psychiatry. 2010; 23(4):363-8.
3. Gozu HI, Lublinghoff J, Bircan R, Paschke R. Genetics and phenomics of inherited and
sporadic non-autoimmune hyperthyroidism. Mol Cell Endocrinol. 2010; 322(1-2):125-34.
4. Hassel B. Prenatal thyroid dysfunction: unmasking a significant threat to mother and baby.
Adv Nurse Pract. 2005; 13(10):41-4.
Hipotireoidismo
O hipotireoidismo na criança pode ser dividido em primário,
secundário e terciário (Tabela 8.1).

Tabela 8.1 Divisão do hipotireoidismo na criança

Tipo Causa

Primário Anormalidades na glândula tireoide

Secundário Anormalidades hipofisárias na produção do TSH

Terciário Anormalidades hipotalâmicas na produção do TRH

É a doença endócrina mais comum na infância e sua etiologia mais


frequente é a tireoidite de Hashimoto. Apareceu em 4,6% da população
de 16.533 adolescentes de 12 a 19 anos sem menção de doença
tireoidiana investigados no estudo National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANES), manifestando-se principalmente na
forma subclínica (4,3% dos casos).1 A doença acomete mais meninas,
principalmente na época da puberdade, e as brancas.1
As queixas mais comuns são diminuição da velocidade de crescimento
e baixa estatura, mas também podem surgir queixas de redução de
rendimento escolar, letargia, pele seca, intolerância ao frio e obstipação
intestinal.2
No exame físico, geralmente a baixa estatura e a
obesidade/mixedema são os sinais mais aparentes, mas podem
aparecer edema de face, bradicardia, diminuição de reflexo e pseudo-
hipertrofia muscular.2 A tireoide pode ou não ser palpável, e bócio difuso
ocorre em cerca de 40% dos casos, pois na criança o bócio é mais
frequente do que a atrofia tireoidiana por Hashimoto.2

Tabela 8.2 Sinais e sintomas do hipotireoidismo na criança

Retardo no desenvolvimento e crescimento

Alteração no rendimento escolar

Fácies imatura e proporções alteradas

Edema de face e língua grossa (dificuldades de fonação)

Alteração de fâneros

Alterações puberais (retardo ou precocidade)

Miopatia e pseudo-hipertrofia muscular

Bócio

Aumento de peso

Aumento de sela túrcica

Derrame pericárdico e bradicardia


Os exames mostram aumento do tamanho da hipófise com frequência.
Anticorpos são relativamente frequentes entre adolescentes sem
menção de doença tireoidiana, aparecendo anticorpo antitireoperoxidase
(ATPO) em 4,8% e anticorpo antitireoglobulina (ATg) em 6,3% de 16.533
adolescentes.1
O acompanhamento de 105 crianças com 9,2 anos de idade média,
anticorpos antitireoide positivos e hipotireoidismo subclínico, mostrou
que a evolução para hipotireoidismo ocorreu em menos de 50% dos
casos em cinco anos, sugerindo que sejam fatores indicativos de
tratamento:3

• Elevados títulos de anticorpos.


• Níveis de hormônio tireoestimulante (TSH) em progressão.
• Presença de bócio.

Na síndrome de Down são frequentes as flutuações dos níveis de TSH


de razão desconhecida, de modo que o diagnóstico deve ser cauteloso e
o tratamento, mais ainda.4

Tabela 8.3 Diagnóstico diferencial da etiologia do hipotireoidismo na infância

Hipotireoidismo congênito (Capítulo 6)

Disgenesias

• Mutações do receptor do TSH

• Mutações de fatores de transcrição:

TTFI (NKX2)

TTF2 (F0X2)

PAX8

Disormoniogênese

• Mutações de:
NIS

PENDRINA

DUOX 1 E 2

HEHAL

Tireoidite de Hashimoto

Hipopituitarismo

• Isolado

• Múltiplas deficiências

Ingesta inadequada de iodo

(A falta de iodo leva a bócio e hipotireoidismo grave: cretinismo)

Radioterapia

• Radioiodoterapia

• Radioterapia externa terapêutica

Exposição acidental

Tireoidectomia

Doenças sistêmicas

Induzido por drogas

• Interferon-α

• Ácido valproico (25% desenvolvem HSC)

• Carbamazepina (HSC, geralmente reversível)

• Oxacarbamazepina (HSC, geralmente reversível)


• Amiodarona (HSC ou HC ou hiper)

É importante lembrar que a tireoidite de Hashimoto se associa a outras


doenças (Tabela 8.4).

Tabela 8.4 Doenças associadas a disfunções tireoidianas na criança e no adolescente

Doenças cromossômicas

Síndrome de Down → 25% a 40%

Síndrome de Klinefelter → 25% a 40%

Síndrome de Turner → 25% a 40%

Doenças autoimunes

Diabetes tipo 1 → 10% a 25%

Artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, Sjöegren

Doença celíaca

Vitiligo

Anemia megaloblástica

Miastenia grave

Doenças infecciosas

Hepatite viral crônica

Há ainda algumas condições raras a se considerar (Tabela 8.5).

Tabela 8.5 Causas raras do hipotireoidismo na Infância

Doença de KESHAN-BECK

Doença osteoarticular degenerativa endêmica em áreas de deficiência endêmica de selênio. Não descrita no Brasil, onde não há deficiência de selênio.

Síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano


Doença rara caracterizada pela reduzida resposta dos tecidos-alvo ao hormônio tireoidiano, apesar das elevadas concentrações séricas de T3 e T4 livres
associada a um TSH elevado ou inapropriadamente normal – síndrome de Refetoff.1

Hipotireoidismo por consumo

Hipotireoidismo severo provocado por hiperexpressão da deiodinase tipo 3 em hemangiomas.5

O tratamento do hipotireoidismo na criança e no adolescente deve


visar:

• TSH dentro da faixa da normalidade (preferencialmente entre 0,5 e 2


mU/L).
• Tiroxina livre (T4L) entre 1 e 1,8 ng/dL.
• T4 total (T 4T) entre 9 e 12 ug/dL.

No hipotireoidismo central, o TSH perde seu valor como parâmetro de


controle, de modo que se usa a tiroxina (T4).
No hipotireoidismo de longa duração deve-se iniciar com doses baixas
e acréscimos progressivos para evitar maturação óssea. Após a
puberdade, deve-se fazer uma reavaliação com suspensão de
levotiroxina, pois alguns casos de doenças autoimunes podem remitir.

Hipertireoidismo
O hipertireoidismo apareceu em 1,3% dos 16.533 adolescentes de 12 a
19 anos sem menção de doença tireoidiana investigados no estudo
NHANES, manifestando-se principalmente na forma subclínica (0,7%
dos casos).1
A doença de Graves (DG) é a causa de 90% dos casos de
hipertireoidismo em crianças e adolescentes com prevalência de
aproximadamente 1:5.000 (0,02% das crianças).6 A DG é pouco
frequente antes dos 5 anos, aumenta na puberdade e tem um pico
máximo entre 11 e 15 anos, sendo sua incidência na infância menor que
nos adultos.6 As meninas são aproximadamente cinco vezes mais
afetadas do que os meninos.6
Doenças similares às associadas à doença de Hashimoto (Tabela 8.6)
também se associam a doenças autoimunes como hipertireoidismo, que
pode aparecer em cerca de 0,65% dos portadores de síndrome de
Down.5 Recomenda-se o tratamento com iodo radioativo, já que drogas
antitireoidianas são menos efetivas nesta população.5
Em geral, os sinais e sintomas do hipertireoidismo são mais insidiosos
e difíceis de reconhecer na criança e no adolescente do que no adulto.
As manifestações do hipertireoidismo nesta faixa etária podem ser leves
e imperceptíveis, como hiperatividade e prejuízos no aprendizado, ou
intensas, como as relacionadas com as manifestações cardiovasculares
e musculoesquelética.
O diagnóstico diferencial do hipertireoidismo na infância e
adolescência inclui os diagnósticos resumidos na Tabela 8.6.

Tabela 8.6 Diagnóstico diferencial do hipertireoidismo na infância e adolescência

Doença de Graves

Adenoma tóxico

Bócio multinodular tóxico (ocorre em áreas iodoprivas principalmente)

Graves neonatal (ver Capítulo 7)

Excesso de iodo (medicamentos, contrastes iodados)

Tumores secretores de TSH (hipofisários, trofoblásticos, ovarianos – todos raríssimos)

Tireoidite subaguda (após infecção viral – raríssima em crianças)

Exposição/ingestão de hormônios tireoidianos

Mutações do receptor de TSH (síndrome de McCune Albright)

O diagnóstico é feito pela diminuição e, em geral, completa supressão


do TSH, elevação de T4L e presença de anticorpo antirreceptor de TSH
(TRAb), em geral associados a anticorpos ATPO e ATg também.

Tabela 8.7 Sinais e sintomas do hipertireoidismo na criança

Craniossinostose, dificuldade de amamentação no lactente


Bócio

Oftalmopatia

Alteração no rendimento escolar

Irritabilidade, nervosismo, alteração de conduta, insônia

Alteração de fâneros: sudorese intensa

Alterações puberais (retardo ou precocidade)

Enurese noturna, aumento na frequência das micções

Taquicardia, tremores

Intolerância ao calor

Dispneia, diminuição da resistência física a exercícios, fraqueza

Polifagia

Anemia

As opções terapêuticas para crianças com DG são as mesmas dos


adultos (ver Capítulo 4). Não há consenso sobre a melhor opção, mas as
drogas antitireoidianas (DATs) geralmente são preferidas no tratamento
inicial usandose o metimazol na dose de 0,5 a 1 mg/kg, em tomada
única diária.7 O uso do propiltiuracil foi abolido em crianças, não apenas
pelo fato de não poder ser administrado em dose única, como pelos seus
efeitos hepatotóxicos graves.7,8 Os efeitos adversos das DATs são mais
comuns em crianças que em adultos, podendo ser leves como reações
cutâneas, artralgia ou dispepsia, ou graves e até mesmo fatais como
agranulocitose, vasculite ou hepatite.7,8 Crianças que utilizam DAT
necessitam frequentemente de tratamento prolongado, sendo que
apenas 25% delas alcançam remissão do hipertireoidismo a cada dois
anos de tratamento.9 Pode-se utilizar o propranolol, na dose de 1 a 2
mg/kg/dia, dividida em três tomadas, para mitigar os sintomas
decorrentes da estimulação adrenérgica. A cirurgia e a iodorradioterapia
são opções para os casos refratários ao tratamento medicamentoso,
sendo que a terapêutica com iodo radioativo é cada vez mais aceita.7,8

Referências bibliográficas
1. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA et al.
Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994):
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab.
2002; 87(2):489-99.
2. de Vries L, Bulvik S, Phillip M. Chronic autoimmune thyroiditis in children and adolescents: At
presentation and during long-term follow-up. Arch Dis Child. 2009; 94(1):33-7.
3. Radetti G, Gottardi E, Bona G et al. Study Group for Thyroid Diseases of the Italian Society
for Pediatric Endocrinology and Diabetes (SIEDP/ISPED). The natural history of euthyroid
Hashimoto’s thyroiditis in children. J Pediatr. 2006; 149(6):827-32.
4. Gibson PA, Newton RW, Selby K et al. Longitudinal study of thyroid function in Down’s
syndrome in the first two decades. Arch Dis Child. 2005; 90(6):574-8.
5. Goday-Arno A, Cerda-Esteva M, Flores-Le-Roux JA et al. Hyperthyroidism in a population
with Down syndrome (DS). Clin Endocrinol (Oxf). 2009; 71(1):110-4.
6. Foley Jr TP. Disorders of the thyroid in children. In: Sperling MA (Ed.). Pediatric
Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders Company; 1996. p. 171-94.
7. Hennessey JV, Malabanan AO, Haugen BR, Levy EG. Adverse event reporting in patients
treated with levothyroxine: results of the Pharmacovigilance Task Force Survey of the
American Thyroid Association, American Association of Clinical Endocrinologists and The
Endocrine Society. Endocr Pract. 2010 Feb 11:1-41. [Epub ahead of print]
8. Rivkees SA. Pediatric Graves’ disease: controversies in management. Horm Res Paediatr.
2010; 74(5):305-11.
9. Agrawal NK, Goyal R, Rastogi A et al. Thyroid hormone resistance. Postgrad Med J. 2008;
84(995):473-7.
maior parte dos pacientes com hipotireoidismo em nossa
A prática diária é formada por indivíduos idosos. Dois grandes
problemas caracterizam o manejo destes pacientes:

• O diagnóstico adequado, já que o cut off para pacientes idosos


depende da faixa etária e a decisão terapêutica em casos de
hipotireoidismo subclínico depende de criteriosa avaliação de
risco-benefício.
• O tratamento adequado, pois frequentemente estes pacientes
tomam outras medicações concomitantes, as quais podem
interferir no controle terapêutico do hipotireoidismo.

O problema do cut off para hipotireoidismo no idoso


Existem controvérsias a respeito do nível de cut off para diagnóstico de
hipotireoidismo.1-4 Grandes estudos populacionais sugerem que os níveis
normais de hormônio tireoestimulante (TSH) deveriam se situar entre 0,4
e 2,5 µU/L.2 No entanto, a adoção de uma faixa de normalidade nestes
níveis, mais estreita do que a que consideramos rotineiramente, de 0,4 a
4 ou 4,5 µU/L, levaria ao diagnóstico de hipotireoidismo em mais de um
terço da população.1,4 Assim, é prudente não estabelecer o diagnóstico
de hipotireoidismo com os mesmos valores de TSH em diferentes faixas
etárias (Tabela 9.1).

Tabela 9.1 Sugestão do valor de TSH para o diagnóstico do hipotireoidismo

< 50 anos TSH > 4 µU/L

50 a 60 anos TSH > 4,5 µU/L

60 a 70 anos TSH > 6 µU/L

70 a 80 anos TSH > 8 µU/L

> 80 anos TSH > 10 µU/L

Também é fundamental certificar-se de que os níveis de TSH não


estão alterados por fatores que interferem no metabolismo dos
hormônios tireoidianos, em particular patologias concomitantes e o uso
de medicamentos.4,5

Manejo da levotiroxina no idoso


Dose
De maneira geral, a dose utilizada no idoso é < 1,7 µg/kg de peso, usada
nos adultos. Situa-se, em média, em 1 µg/kg de peso.6,7 Considerando-
se a variação dos valores de referência de TSH, também é lógica a
proposta de níveis terapêuticos-alvo específicos para cada faixa etária.
Infelizmente, da mesma forma que para os valores de normalidade,
também não existem dados epidemiológicos suficientes para estabelecer
os níveis-alvo de TSH ideais para reposição em cada faixa etária.

Tabela 9.2 Proposta para reposição de TSH no Idoso

60 a 70 anos TSH de 2 a 4 µU/L


70 a 80 anos TSH de 2 a 5 µU/L

Acima de 80 anos TSH de 2 a 6 µU/L

Controle inadequado no idoso


Quase 60% dos idosos estão mal controlados, e, destes, 41% têm níveis
baixos de TSH, constituindo, portanto, risco para fibrilação atrial e
eventos cardiovasculares potencialmente fatais.8 A mais frequente causa
para o controle inadequado do hipotireoidismo é a falta de adesão ao
tratamento.9 Uma série de medicamentos também pode interferir na
absorção ou no metabolismo dos hormônios tireoidianos e, em geral, o
idoso também apresenta várias doenças concomitantes que, por si sós,
podem interferir no metabolismo dos hormônios tireoidianos.9,10 Sabemos
que a absorção de levotiroxina é máxima no estômago vazio e diminui
com sua repleção e com a redução dos ácidos gástricos.11 Uma das
patologias mais frequentemente associada à doença autoimune da
tireoide é a gastrite atrófica, condição autoimune que, por si só, provoca
diminuição na absorção de levotiroxina.12,13 Quando essa gastrite se
associa à provocada por Helycobacter pylori, a absorção é ainda mais
prejudicada.12,13 Mais ainda, os bloqueadores da bomba de prótons são
importantes redutores de absorção gástrica da levotiroxina e de todos os
compostos que dependem da acidez gástrica para sua absorção.12,13
Antidiabéticos como a metformina também podem alterar os níveis de
TSH,14 além de várias drogas (Capítulo 3).

Referências bibliográficas
1. Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid
antibodies in the U.S. population: implications for the prevalence of subclinical
hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(12):4575-82.
2. d’Herbomez M, Jarrige V, Darte C. Reference intervals for serum thyrotropin (TSH) and free
thyroxine (FT4) in adults using the Access Immunoassay System. Clin Chem Lab Med. 2005;
43:102-5.
3. Ward LS. Should the reference range for TSH be changed? Arq Bras Endocrinol Metabol.
2008; 52(1):141-2.
4. Ward LS. Implicações dos valores de referência do TSH normal para a prevalência do
hipotireoidismo subclínico em idosos. Rev Bras Clin Terap. 2008; 6(4):142-4.
5. Ward LS, Oliveira LC, Santos AO et al. Avaliação clínica de um ensaio sensível de TSH na
definição do estado tireoidiano. Arq Bras Endo Metab. 1995; 32(2):12-6.
Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH et al. Subclinical thyroid disease:
6. scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004; 291 (2):228-38.
7. Wilson GR, Curry Jr RW. Subclinical thyroid disease. Am Fam Physician. 2005; 72(8):1517-
24.
8. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N et al. High frequency of and factors associated with thyroid
hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J
Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(4):1342-5.
9. Bagattoli RM, Vaisman M, Lima JS et al. Estudo de adesão ao tratamento do hipotireoidismo.
Arq Bras Endo Metab. 2000; 44(6):483-7.
10. Ward LS. The difficult patient: drug interaction and the influence of concomitant diseases on
the treatment of hypothyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2010; 54(5):345-52.
11. Wenzel KW, Kirschsieper HE. Aspects of the absorption of oral L-thyroxine in normal man.
Metabolism. 1977; 26(1):1-8.
12. Centanni M, Gargano L, Canettieri G et al. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection
and chronic gastritis. N Engl J Med. 2006; 354(17):1787-95.
13. Lahner E, Annibale B, Delle Fave G. Systematic review: Helicobacter pylori infection and
impaired drug absorption. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29(4):379-86.
14. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I et al. TSH-lowering effect of metformin in type 2 diabetic
patients: differences between euthyroid, untreated hypothyroid and euthyroid on LT4 therapy
patients. Diabetes Care. 2009; 32(9):1589-90.
emos visto um número crescente de pacientes com doenças da
T tireoide, em especial com hipotireoidismo e com câncer. Sem
dúvida nossa população está envelhecendo, dispomos de métodos
sensíveis e consistentes para diagnóstico, e o acesso ao sistema
de saúde vem melhorando no Brasil, assim como no mundo todo.
Os ensaios de hormônio tireoestimulante (TSH) rotineiramente
utilizados hoje permitem distinguir valores de 0,01 μU/L, o que
possibilita o reconhecimento precoce de doenças tireoidianas e o
início de seu tratamento muito antes do aparecimento das
manifestações clínicas, que, antigamente, chegavam a ameaçar a
vida dos pacientes. O surgimento desses ensaios sensíveis fez que
reconhecêssemos uma nova doença, um estado mórbido
caracterizado exclusivamente pelos exames laboratoriais e antes
totalmente desconhecido: a disfunção tireoidiana subclínica,
trazendo novos problemas na definição de normalidade e dúvidas
em relação ao tratamento.
Com o amplo uso da ultrassonografia e o fácil acesso da glândula
tireoide à punção aspirativa feita com agulha fina aumentou muito o
diagnóstico de câncer da tireoide. Reconhecemos cada vez mais
precocemente neoplasias cada vez menores. Isso, no entanto, trouxe
outro problema prático ao endocrinologista, que precisa decidir qual
nódulo submeter à ultrassonografia, quando puncionar e quando operar,
já que existem fortes evidências de que grande parte dos nódulos
neoplásicos nunca evolui para lesões clínicas.
No entanto análises recentes da demografia das doenças tireoidianas
indicam que seu aumento pode estar correlacionado com vários fatores
ambientais, denominados desreguladores ou disruptores tireoidianos.1
Estes fatores, para fins didáticos, podem ser agrupados em físicos,
biológicos e químicos.

Disruptores físicos
Tanto doenças neoplásicas quanto autoimunes foram associadas à
terapia com agentes radioativos e também a acidentes nucleares. A
crescente incidência de tumores tireoidianos, assim como de tireoidite de
Hashimoto, poderia estar relacionada com o uso crescente de métodos
diagnósticos e terapêuticos e também à exposição à radiação
proveniente de testes nucleares.2,3 Outros fatores físicos poderiam
alterar a função tireoidiana e/ou estimular o crescimento de células
foliculares, como o ultrassom, as ondas eletromagnéticas, as ondas
ultravioletas etc.

Disruptores biológicos
Uma lista crescente de vírus e bactérias vem sendo associada a
doenças autoimunes e neoplásicas. Infecções por Yersínia enterocolitica,
assim como por herpesvírus, foram relacionadas com a doença
autoimune da tireoide.4-6

Disruptores químicos
As tabelas 10.1 e 10.2 a seguir resumem os principais disruptores
tireoidianos conhecidos e seu respectivo mecanismo de ação.
Tabela 10.1 Desreguladores tireoidianos mais bem identificados em relação a doenças autoimunes da
tireoide6

Agente Exemplos de fontes Mecanismo de ação Efeito

lubrificantes, papel carbono,


pesticidas, adesivos, resinas
plastificantes, aditivo Agonista/antagonista do RT, pode Possível ↑ TSH, ↑ Anticorpos
PCBs
antichama, bombas de vácuo, alterar níveis de T4 e TSH antitireoide, ↑ vol. glândula
transformadores elétricos,
fluidos hidráulicos

Acelera o metabolismo hepático Não há estudos estabelecendo


Pesticidas organo-clorados Pesticidas
de T4 associação em humanos

Liga a TR e desloca T4 das ↑ Hormônios tireoidianos em


PBDEs Retardantes de chamas
proteínas carregadoras alguns estudos

Não há estudos estabelecendo


BPA Garrafas plásticas Antagoniza TR
associação em humanos

Combustível de foguetes, Não há estudos estabelecendo


Perclorato, tiocianato Inibe a captação de iodo
fertilizantes, fumo associação em humanos

↓ T4 sérico, desregula Não há estudos estabelecendo


Triclosan Sabão antibacteriano
desenvolvimento de anfíbios associação em humanos

Isoflavonas Soja e produtos derivados de soja Inibe atividade da TPO Possível ↑ Hormônios tireoidianos

Tabela 10.2 Desreguladores tireoidianos mais bem identificados em relação a doenças nodulares da
tireoide6

Ftalalos Pesticidas

Dimetil ftalato (DMP) inseticidas fungicidas

Dietil ftalato (DEP) DDT (2,2 bis-p-clorofenil-1,1,1- Vinclozolina


tricloroetano)
Di-iso-butil ftalato (DIBP) Carbendazime
DDE (2,2 bis-p-cloro-fenil 1,1
Di-n-butil ftalato (DBP) dicloroetileno) Penconazol

Dutilbenzil ftalato (BBP) Deltametrin Procloraz

Dicicloexilo ftalato (DCHP) Carbofurano Propiconazol

Di-(2-etil-exil) ftalato (DEHP) herbicidas Epoxiconazol


Di-n-octil ftalato (DOP) Procimidona
Atrazina linuron
Di-Isooctil ftalato (DIOP) Tridemorfos

Di-iso-nonil ftalato (DINP)


pesticidas organoclorados
Di-iso-decil ftalato (DIDP)
Lindane (1,2,3,4,5,6-hexacloroexano)

Alquifenóis Compostos orgânicos de estanho

Nonilfenol Tributilestanho (TBT) e trifenilestanho (TPT)

Nonilfenol etoxilado Policlorados de bifenilas

Octilfenol
2,4,4’-triclorobifenil
Octilfenoletoxilado
2,2’,5,5’-tetraclorobifenil

Organoclorados
2.2’,4,5,5’-pentaclorobifenil

Dibenzo-p-dioxina 2,3’,4,4’,5-pentaclorobifenil

TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-p-dioxina) 2,2’,3,4,4’,5’-hexaclorobifenil

TCDF (2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-furano) 2,2’,4,4’,5,5’-hexaclorobifenil

Bisfenol 2,2’,3,4,4’,5,5’-heplaclorobifenil

Bisfenol A Retardantes de chama bromado

Parabenos Polibromobifenila (PBB)

Benzilparabeno 2,2’,4,4’-tetrabromodifenil éter (BDE 47)

Isobutilparabeno 2,2’,4,4’,5-pentabromodifenil éter (BDE 99)

Butilparabeno 2.2’,4.4’,6-pentabromodifenil éter (BDE 100)

n-propilparabeno 2,2’,4,4’,5,5’-hexabromodifenil éter (BDE 153)

Etilparabeno 2,2’,4,4’,5,6’-hexabromodifenil éter (BDE 154)

Metilparabeno 2,2’,3,4,4’,5’,6-heptabromodifenil éter

Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Octabromodifenil éter (BDE octa)


Dacabromodifenil éter (BDE 209)

Naftalina benzo[a]antraceno Hexabromociclododecano (HBCD)

Acenaftileno criseno Tetrabromobisfennl A (TBBA)

Acenafteno benzo[b]fluoranteno
Fitoestrogênios
Fluoreno benzo[k]fluoranteno
Isoflavonas: daidzeína e genisteína
Fenantreno benzo[a]pireno
Lignanas: metaresinol e enterodiol
Antraceno Indeno[123-cd] pireno
Agentes terapêuticos e farmacêuticos
Fluoranteno Dibenzol[ah] antraceno

Pireno benzo[ghi)perileno Dietilestilbestrol (DES)

17α-etlnilestradiol (EE2)

Metais pesados

Cádmio Estrogênios naturais

Mercúrio
Estrona (E1)
Chumbo
17β-estradiol (E2)
Zinco

Prevenção da ação dos disruptores tireoidianos


A Tabela 10.3 resume os principais disruptores tireoidianos explicitando a
forma como se supõe que agem e os princípios essenciais para
monitorar e/ou evitar sua ação deletéria. O perfil herdado de genes
codificadores de enzimas de detoxificação e de reparo/monitoramento ou
apoptose celular vem despontando como um possível instrumento para
identificação de indivíduos com maior risco para desencadeamento de
doenças autoimunes e neoplásicas da tireoide. Poderá vir a ter grande
utilidade clínica, particularmente nos indivíduos que apresentam história
familiar de doença tireoidiana.7,8

Tabela 10.3 Fatores desreguladores do metabolismo tireoidiano


Fator de risco Mecanismo putativo Prevenção Fator de risco

Manter ingestão adequada, nem deficiente nem


Iodo ingerido ↑ Imunogenicidade da Tg, rompe célula folicular
excessiva, especialmente durante a gravidez

Evitar deficiência (mas benefícios de


Selênio ingerido Interação com resposta imunológica suplementação não foram estabelecidos e o
Brasil não tem déficit de selênio)

↑ Risco de doença de Graves e de oftalmopatia de


Pode ↑ citocinas orbitárias, interage de forma Graves; ↓ risco de Hashimoto e produção de
Fumo
complexa com o sistema imune autoanticorpos tireoidianos. Monitorar TSH e
anticorpos

Evitar exposição e monitorar TSH e anticorpos de


Radiação ionizante ↑ Antígenos tireoidia-nos, produz inflamação
pacientes submetidos à radiação ionizante

Ingerir iodeto de potássio (1 comprimido = 65 mg)


Acidentes nucleares Destrói célula folicular, ↑ antígenos tireoidianos
Monitorar TSH e anticorpos

Medicamentos (IFN-α, lítio, anti-CD52, Estimuladores de resposta imune, grandes Dosar TSH e anticorpos antes da introdução do
amiodarona etc.) quantidades de iodo, bloqueadores de NIS etc. medicamento. Monitorar TSH e anticorpos

Xenobióticos (listas acima) Ver Tabela 10.1; múltiplos efeitos Evitar contato. Monitorar TSH e anticorpos

Referências bibliográficas
1. Ward LS, Graf H. Câncer da tireoide: aumento na ocorrência da doença ou simplesmente na
sua detecção? Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52(9):1515-6.
2. Nikiforov YE. Is ionizing radiation responsible for the increasing incidence of thyroid cancer?
Cancer. 2010; 116(7):1626-8.
3. Wartofsky L. Increasing world incidence of thyroid cancer: increased detection or higher
radiation exposure? Hormones (Athens). 2010; 9(2):103-8.
4. Brix TH, Hansen PS, Hegedüs L, Wenzel BE. Too early to dismiss Yersinia enterocolitica
infection in the aetiology of Graves’ disease: evidence from a twin casecontrol study. Clin
Endocrinol (Oxf). 2008; 69(3):491-6.
5. Desailloud R, Goffard A, Page C, Kairis B, Fronval S, Chatelain D et al. Detection of
enterovirus RNA in postoperative thyroid tissue specimens. Clin Endocrinol (Oxf). 2009;
70(2):331-4.
6. Brent GA. Environmental exposures and autoimmune thyroid disease. Thyroid. 2010;
20(7):755-60.
7. Ward LS, Morari EC, Leite JL, Bufalo NE, Guilhen AC, Araujo PP et al. Identifying a risk
profile for thyroid cancer. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2007; 51(5):713-22.
8. Leite JL, Bufalo NE, Santos RB, Romaldini JH, Ward LS. Herpesvirus type 7 infection may
play an important role in individuals with a genetic profile of susceptibility to Graves’ disease
susceptibility. Eur J Endocrinol. 2010; 162(3):315-21.
ultrassonografia (US) da tireoide, por ser um método simples,
A não invasivo e apresentar boa correlação com os aspectos
macroscópicos dos nódulos tireoidianos, é um procedimento cada
vez mais utilizado na avaliação inicial da lesão nodular da tireoide.
A Associação Americana de Tireoide (ATA), a Associação Europeia
de Tireoide (ETA), a Sociedade Latino-Americana de Tireoide
(LATS) e as Diretrizes da Associação Médica Brasileira (AMB)
recomendam a realização do exame ultrassonográfico em todos os
pacientes com suspeita de um ou mais nódulos tireóideos.1-5
Nenhum sinal ultrassonográfico isolado é patognomônico para
malignidade, no entanto a combinação de algumas características,
como presença de microcalcificações, hipoecogenicidade e
contornos irregulares, aumenta o risco de malignidade de uma
lesão. Dessa forma, a US pode identificar as lesões nodulares com
maior potencial de malignidade.
Características ultrassonográficas
Tamanho e formato do nódulo
O tamanho não ajuda a distinguir um nódulo benigno de um maligno, no
entanto ele deve ser precisamente documentado para o seguimento do
mesmo. Apesar de se acreditar que os nódulos malignos apresentam um
crescimento mais acentuado que os benignos, 90% dos nódulos
benignos podem apresentar um aumento de 15% no seu volume em um
período de seguimento de 5 anos.6,7
O formato do nódulo ganhou importância na diferenciação de nódulos
benignos e malignos desde o estudo descrito por Kim et al., que
reportaram que os nódulos mais altos que largos apresentavam uma
especificidade de 93% para o diagnóstico de malignidade.8 Esses
achados refletem que os nódulos malignos crescem através do tecido
tireoidiano normal de uma maneira centrífuga, enquanto os benignos
crescem paralelamente ao longo do plano do tecido normal.8,9

Ecogenicidade
O tecido tireoidiano é caracterizado ultrassonograficamente pela
proporção de células e coloide. Em uma glândula normal, grande parte
das ondas sonoras emitidas pelo transdutor atinge a interface entre a
camada de células foliculares e coloide em ângulo reto e é refletida de
volta ao equipamento, sem dispersão; consequentemente, a imagem
ultrassonográfica resultante será brilhante e terá ecogenicidade
considerada normal. Quanto maior o tamanho dos folículos, isto é,
quanto maior a quantidade de coloide, mais ecogênico e brilhante será o
tecido (hiperecoico). Entretanto, quanto maior o número de células e
menor a quantidade de coloide, menos ecogênico será o tecido
(hipoecoico). Desse modo, os nódulos coloides são hiperecoicos e os
nódulos sólidos microfoliculares ou trabeculares são hipoecoicos. Os
cistos aparecem como imagens anecoicas arredondadas, podendo
apresentar imagens hiperecogênicas em seu interior, que correspondem
à presença de coloide denso. A ecogenicidade do tecido tireoidiano pode
ser considerada uma representação da quantidade de coloide e da
quantidade de células contidas tanto na glândula tireoide quanto no
interior de um nódulo. Como os tumores malignos geralmente são
constituídos por estruturas microfoliculares, sólidas ou trabeculares, eles
se apresentam hipoecogênicos. Portanto uma lesão nodular hipoecoica
apresenta maior probabilidade de malignidade quando em comparação
com uma lesão isoecoica ou hiperecoica.10 A hipoecogenicidade isolada
é uma característica ultrassonográfica importante, com valor preditivo
positivo para malignidade de 50% a 63%. Os carcinomas bem
diferenciados totalmente sólidos são hipoecoicos em 55% a 95% dos
casos (Figura 11.1).8,11,12

Figura 11.1 Nódulo hipoecoico. Fonte: Arquivo pessoal.

Calcificações
As calcificações aparecem como imagens acentuadamente hiperecoicas
ou ecorrefringentes, geralmente com sombra acústica posterior, e podem
estar presentes no bócio coloide adenomatoso e nas neoplasias
benignas e malignas da tireoide. Os depósitos de cálcio são encontrados
em diferentes tipos histológicos de câncer da tireoide, como os
carcinomas papilífero, medular e anaplásico (Figura 11.1). As
microcalcificações encontradas no carcinoma papilífero representam os
corpos psamomatosos13 e podem ser encontradas em 54% dos
pacientes com câncer de tireoide e em 52% dos carcinomas
papilíferos.14 Portanto há um aumento no risco de malignidade
estatisticamente significativo quando identificamos microcalcificações no
interior dos nódulos (Figura 11.2).15

Figura 11.2 Nódulo com microcalcificações. Fonte: Arquivo pessoal.

Halo hipoecogênico
A presença do halo hipoecogênico ao redor do nódulo tem sido
considerada um sinal de benignidade. No entanto, mais da metade dos
nódulos benignos não apresenta halo hipoecoico periférico. Por outro
lado, 10% a 24% dos carcinomas papilíferos podem apresentar halo
completo ou parcial.16 Embora a maioria dos trabalhos relacione essa
característica com a cápsula do nódulo, não se sabe ao certo o seu
significado histológico (Figura 11.3).17,18
Figura 11.3 Nódulo com o halo hipoecoico periférico. Fonte: Arquivo pessoal.

Ecoestrutura
Os nódulos tireoidianos podem ser divididos ecoestruturalmente em 5
categorias: cisto, misto (predominantemente sólido ou líquido), sólido
hiperecoico, sólido isoecoico e sólido hipoecoico.
O cisto representa um espaço preenchido por líquido coberto por
células epiteliais. A camada de células epiteliais envolvendo o cisto
geralmente não é neoplásica e este raramente é maligno. Eles
representam aproximadamente 1% a 3% de todas as lesões nodulares e
são benignos em 98% dos casos. Entretanto, uma imagem cística
anecoica, com uma massa sólida em sua parede, contendo múltiplos
pontos hiperecogênicos e sugerindo microcalcificações, pode ser um
carcinoma papilífero, requerendo sempre uma avaliação cuidadosa ou
mesmo um tratamento cirúrgico (Figura 11.4).19, 20 Os nódulos sólidos
podem apresentar necrose isquêmica e conteúdo líquido em seu interior
(degeneração cística), o que deve ser diferenciado de um cisto
verdadeiro (Figura 11.5). Os nódulos mistos semelhantes a uma esponja
se caracterizam por apresentarem múltiplas áreas líquidas dispersas
pelo parênquima e, em nossa casuística, são quase sempre benignos
(Figura 11.6).
Figura 11.4 Cisto com tumoração parietal. Fonte: Arquivo pessoal.

Figura 11.5 Nódulo sólido com degeneração cística central. Fonte: Arquivo pessoal.
Figura 11.6 Nódulo misto. Fonte: Arquivo pessoal.

Os nódulos sólidos benignos geralmente são isoecoicos ou


hiperecoicos, com contornos regulares, frequentemente com halo
hipoecoico periférico completo e uniforme (Figura 11.7). Já os
carcinomas papilíferos da tireoide geralmente são hipoecogênicos, com
contornos irregulares, sem halo hipoecoico, podendo apresentar
microcalcificações (Figura 11.8).21

Figura 11.7 Nódulo sólido isoecoico. Fonte: Arquivo pessoal.


Figura 11.8 Nódulo sólido hipoecoico, de contornos irregulares e com microcalcificações. Fonte:
Arquivo pessoal.

Classificação ultrassonográfica dos nódulos tireoidianos


Essa classificação foi baseada nas características ultrassonográficas:
conteúdo (sólido, cístico ou misto), ecogenicidade (isoecoico, hipoecoico
ou hiperecoico), contornos (regular ou irregular), presença de
calcificações, parênquima tireoidiano adjacente ao nódulo, que pode se
apresentar com textura homogênea ou heterogênea, e presença de
outras imagens nodulares.
De acordo com estas características, os nódulos foram divididos em
quatro grupos (Tabela 11.1), correspondentes, progressivamente, à
maior probabilidade de malignidade da lesão (Figura 11.9).

Tabela 11.1 Classificação ultrassonográfica e características, diagnóstico provável e risco de malignidade

Características
Classificação ultrassonográfica Diagnósticos prováveis Risco de malignidade
ultrassonográficas

Imagem anecoica, arredondada e


Grau I (benigno) de conteúdo líquido e paredes Cisto simples de tireoide < 1%
lisas

Nódulo misto semelhante a uma Nódulo adenomatoso ou


esponja adenoma folicular
Grau II (benigno) 1% a 6%

Nódulo sólido, isoecoico, com ou


sem área líquida central
Nódulo adenomatoso ou
Grau IIIa (indeterminado) 7% a 15%
neoplasia folicular
Cisto com tumoração sólida em
sua parede

Nódulo sólido, hipoecoico, com ou


sem área líquida central Nódulo adenomatoso ou
neoplasia folicular
Grau IIIb (indeterminado) 15% a 50%
Cisto com tumoração sólida em
sua parede apresentando Carcinoma papilífero
microcalcificações

Nódulo sólido hipoecoico, de


Grau IV (suspeito) contornos irregulares e com Carcinoma papilífero > 65%
microcalcificações
Figura 11.9 Classificação ultrassonográfica dos nódulos tireoidianos. Fonte: Arquivo pessoal.

Diagnóstico ultrassonográfico dos nódulos tireoidianos


Em uma análise de 2.468 pacientes portadores de nódulos tireoidianos
submetidos a exame ultrassonográfico e punção aspirativa por agulha
fina guiada pela ultrassonografia (PAAF-US), 42,1% tiveram nódulos
classificados ultrassonograficamente como grau I ou II (benignos), 51,7%
como grau III (indeterminado) e 6,2% foram classificados como grau IV
(suspeito para malignidade).22
Quando comparamos os resultados da classificação ultrassonográfica
e o diagnóstico citológico (Tabela 11.2), observamos que, dos nódulos
classificados como benignos (grau I ou II), 86,8% também apresentaram
citologia benigna, 9,2% tiveram citologia indeterminada, 3,6%
apresentaram citologia suspeita e apenas 0,4%, citologia maligna. Dos
pacientes portadores de nódulos indeterminados ao exame
ultrassonográfico (grau III), 58,2% apresentaram citologia benigna;
21,3% indeterminada;13,8% suspeita; e 6,7%, maligna. Dos pacientes
que mostraram nódulos suspeitos para malignidade ao exame
ultrassonográfico (grau IV), 57,5% também apresentaram citologia
maligna e 13,1%, suspeita para malignidade; 4,6%, indeterminada; e
24,8%, benigna.

Tabela 11.2 Classificação ultrassonográfica e exame citológico

Classifcação US Exame citológico

Benigno n (%) Indeterminado n (%) Suspeito n (%) Maligno n (%) Total n (%)

Graus I e II 902 (86,8) 96 (9,2) 37 (3,6) 4 (0,4) 1.039 (100)

Grau III 743 (58,2) 272 (21,3) 176 (13,8) 85 (6,7) 1.276 (100)

Grau IV 38 (24,8) 7 (4,6) 20 (13,1) 88 (57,5) 153 (100)

Total 1.683 (68,2) 375 (15,2) 233 (9,4) 177 (7,2) 2.468 (100)

Ao compararmos os resultados do exame ultrassonográfico com o


exame anatomopatológico de 410 pacientes operados, observamos que
93,1% dos que apresentaram lesões benignas à ultrassonografia (graus I
e II) também tiveram exame anatomopatológico benigno (Tabela 11.3).
Dos 250 pacientes que apresentaram nódulos indeterminados (grau III) à
ultrassonografia, 48,8% eram benignos e 51,2%, malignos ao exame
histológico. Dos 88 com nódulos suspeitos para malignidade (grau IV),
95,5% eram malignos e 4,5%, benignos ao exame anatomopatológico.
Dos pacientes portadores de nódulos classificados como benignos,
93,1% tiveram confirmação histológica de lesões benignas e 6,9%, de
malignas. Dos nódulos considerados indeterminados ou suspeitos para
malignidade (graus III e IV) ao exame ultrassonográfico, 37,3% tiveram
diagnóstico anatomopatológico benigno e 62,7%, malignos. A
sensibilidade do método foi de 97,7%, a especificidade, de 34,7% e a
acurácia, de 68% com intervalo de confiança (IC) de 95%.

Tabela 11.3 Classificação ultrassonográfica e câncer

Grau Câncer (−) Câncer (+)

I (n = 3) 3 (100%) 0 (0%)

II (n = 69) 64 (92,7%) 5 (7,3%)

III (n = 250) 122 (48,8%) 128 (51,2%)

IV (n = 88) 4 (4,5%) 84 (95,5%)

Total 410 193 (47,1%) 217 (52,9%)

Existe, pois, uma forte concordância entre os resultados da


classificação ultrassonográfica e o exame anatomopatológico para os
nódulos benignos. Devido ao seu alto valor preditivo negativo (VPN =
93,1%), os nódulos classificados como benignos (graus I ou II) ao exame
ultrassonográfico, principalmente aqueles com menos de 1,5 cm de
diâmetro, poderiam ser acompanhados clinicamente sem serem
submetidos a PAAF. Por outro lado, os nódulos classificados como
indeterminados ou suspeitos ao exame ultrassonográfico devem ser
biopsiados.

Doppler em tireoide
O Doppler colorido possibilita a caracterização do padrão de
vascularização dos nódulos tireóideos. As variações de frequência da
onda sonora emitida pelas hemácias em movimento são demonstradas
em escala de cores, sendo que as tonalidades mais claras indicam
velocidades mais altas e tons mais escuros, velocidades mais baixas.
O padrão de vascularização pode ser avaliado de 3 maneiras:

• Análise qualitativa pelo mapeamento com Doppler colorido ou com


Doppler de amplitude.
• Análise quantitativa pelo cálculo da velocidade do pico sistólico.
• Análise semiquantitativa pelos índices de resistência e pulsatilidade.

A proliferação celular geralmente está acompanhada de um aumento


da vascularização tecidual. Os nódulos com fluxo predominantemente
periférico apresentam maior probabilidade de benignidade, no entanto,
este padrão é observado em 22% dos nódulos malignos. Embora a
hipervascularização central seja observada em 69%-74% dos
carcinomas da tireoide, esse achado também é inespecífico (Figura
11.10).23
Ainda que vários autores tenham demonstrado que as lesões malignas
apresentam maior vascularização intranodular central que os nódulos
benignos,24-26 as características do Doppler não podem excluir
malignidade, pois 14% dos nódulos malignos apresentam ausência de
vascularização.27,28 No estudo realizado por Chammas et al., foi
demonstrada uma associação positiva entre o padrão de fluxo vascular e
os resultados citológicos, além de maior índice de resistência vascular
nos nódulos malignos.29 No entanto, vários estudos recentes têm
demonstrado que o índice de resistividade, a velocidade máxima
sistólica e o padrão de vascularidade ao Doppler não contribuíram para
diferenciar os nódulos benignos dos malignos.30,31 Em 2004, o Consenso
da Sociedade Americana de Radiologia concluiu que, assim como as
outras características ultrassonográficas de malignidade, o Doppler
colorido não pode diagnosticar ou excluir malignidade com alto grau de
confiança. O predomínio do fluxo sanguíneo no interior do nódulo indica
somente uma maior probabilidade de malignidade da lesão nodular, mas
não pode ser utilizado como parâmetro para seleção de nódulos para
PAAF.32
Figura 11.10 Nódulo com vascularização central. Fonte: Arquivo pessoal.

Em nossa experiência, temos observado que vários nódulos


autônomos com características ultrassonográficas benignas
(esponjiformes em sua maioria) frequentemente apresentam
vascularização predominantemente central. Por outro lado, embora a
maioria dos nódulos malignos apresente aumento da vascularização
central, temos observado carcinomas papilíferos sem vascularização ou
pouco vascularizados, portanto o aumento da vascularização central e
da resistência vascular é apenas uma característica ultrassonográfica
que, juntamente com a hipoecogenicidade e a presença de calcificações,
torna o nódulo mais suspeito para malignidade. No entanto a ausência
de vascularização central não exclui malignidade.

Avaliação ultrassonográfica pré-operatória dos pacientes com carcinoma


da tireoide
A presença de metástases ganglionares cervicais é um achado frequente
no carcinoma papilífero da tireoide, atingindo mais de 30% dos pacientes
e sendo que o envolvimento ganglionar pode ocorrer mesmo nos
microcarcinomas papilíferos. O exame ultrassonográfico pode detectar
gânglios metastáticos ou recidivas tumorais em tecidos próximos ao leito
tireoidiano em 39% dos pacientes. Os linfonodos normais apresentam
formato alongado e presença de hilo hiperecogênico central (Figura
11.11). Os linfonodos metastáticos têm formato mais arredondado,
ausência de hilo hiperecogênico e podem apresentar microcalcificações
ou degeneração cística (Figura 11.12). Estes achados pré-operatórios
podem alterar o procedimento cirúrgico e facilitar a completa ressecção
do tumor, diminuindo o índice de recorrência locorregional.33

Figura 11.11 Linfonodo reacional com o hilo hiperecoico central. Fonte: Arquivo pessoal.
Figura 11.12 Linfonodo metastático com pequenas áreas císticas. Fonte: Arquivo pessoal.

Indicações de punção aspirativa por agulha fina guiada por


ultrassonografia de acordo com as características ultrassonográficas

• Nódulos < 1 cm com características ultrassonográficas benignas


podem ser observados.
• Nódulos > 1 cm com características ultrassonográficas benignas
podem ser acompanhados com exame ultrassonográfico anual e
recomenda-se PAAF-US se ≥ 2 cm.
• Nódulos com características indeterminadas < 1 cm podem ser
acompanhados com US anual.
• Nódulos com características indeterminadas > 1 cm devem ser
submetidas a PAAF-US.
• Nódulos com características suspeitas para malignidade devem ser
puncionados independentemente do seu tamanho, porém recomenda-
se PAAF-US se > 0,5 cm de diâmetro.

O risco de malignidade é similar entre nódulos únicos e nódulos em


uma glândula multinodular. Portanto, diante de uma tireoide multinodular,
devemos selecionar para punção aqueles nódulos > 1 cm que
apresentam características ultrassonográficas suspeitas.
Referências bibliográficas
1. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloss RT, Lee SL, Mandel SJ et al. Revised American
Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules an differentiated
thyroid cancer. Thyroid. 2009; 19(11): 1167-214.
2. Pacini F, Schlumberger M, Dralle H, Elisei R, Smit JWA, Wiersinga W, European Thyroid
Cancer Taskforce. European consensus for the management of patients with differentiated
thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Eur J Endocrinol. 2006; 154:787-803.
3. Camargo R, Corigliano S, Friguglietti C, Harach R, Munizaga F, Niepomniszcze H et al. Latin
American Society recommendations for the management of thyroid nodules. Arq Bras
Endocrinol Metabol. 2009: 53(9):1167-75.
4. Kimura ET, Tincani AJ, Ward LS, Nogueira CR, Carvalho GA, Maia AL et al. Doença nodular
da tireoide: diagnóstico. In: Agência nacional de saúde suplementar (ANS), Associação
médica brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde suplementar. Brasília: AMB/CFM; 2009.
p. 53-59. Disponível em: <www.projediretrizes.org.br>.
5. Ward LS, Maciel RM, Camargo RY, Teixeira GV, Tincani AJ, Kulcsar MAV, et al. Câncer
diferenciado da tireoide: diagnóstico. In: Agência nacional de saúde suplementar (ANS),
Associação médica brasileira (AMB). Diretrizes clínicas na saúde suplementar. Brasília:
AMB/CFM; 2011. Disponível em: <www.projediretrizes.org.br>.
6. Brander AE, Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. Importance of thyroid abnormalities
detected at US screening: a 5-year follow-up. Radiology. 2000; 215: 801-6.
7. Kuma K, Matsuzuka F, Yokozawa T, Miyauchi A, Sugawara M. Fate of untreated benign
thyroid nodules: results of long-term follow-up. World J Surg. 1994; 18: 495-8.
8. Kim EK, Park CS, Chung WY, Oh KK, Kim DI, Lee JT et al. New sonographic criteria for
recommending fine-needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR
Am J Roentgenol. 2002; 178:687-91.
9. Alexander EK, Marqusee E, Orcutt J, Benson CB, Frates MC, Doubilet PM et al. Thyroid
nodule shape and prediction of malignancy. Thyroid. 2004; 14:953-8.
10. Müller HW, Schroder S, Schneider C, Seifert G. Sonographic tissue characterisation in
thyroid gland diagnosis. A correlation between sonography and histology. Klin Wochenschr.
1985; 63:706-10.
11. Leenhardt L, Tramalloni J, Aurengo H, Delbot T, Guillausseau C, Aurengo A. Echographie
des nodules thyroïdiens: l’échographiste face aux exigences du clinician (Echography of
thyroid nodules: the echographist’s response to the clinician). La Presse Médicale. 1994;
23(30):1389-92.
12. Moon WJ, Jung SL, Lee JH, Na DG, Baek JH, Lee YH et al. Benign and malignant thyroid
nodules: US differentiation-multicenter retrospective study. Radiology. 2008; 247: 762-70.
13. Johannessen JV, Sobrinho-Simões M. The origin and significance of thyroid psammoma
bodies. Lab Invest. 1980; 43(3):287-96.
14. Kakkos SK, Scopa CD, Chalmoukis AK, Karachalios DA, Spiloitis JD, Harkoftakis JG et al.
Relative risk of cancer in sonographically detected thyroid nodules with calcifications. J Clin
Ultrasound. 2000; 28(7):347-52.
15. Iannuccilli JD, Cronan JJ, Monchik JM. Risk for malignancy of thyroid nodules as assessed
by sonographic criteria: the need for biopsy. J Ultrasound Med. 2004; 23(11): 1455-64.
16. Hoang JK, Lee WK, Lee M, Johnson D, Farrell S. US features of thyroid malignancy: pearls
and pitfalls. Radiographics. 2007; 27:847-60.
17. Takashima S, Fukuda H, Nomura N, Kishimoto H, Kim T, Kobayashi T. Thyroid nodules: re-
evaluation with ultrasound. J Clin Ultrasound. 1995; 23(3):179-84.
18. Propper RA, Skolnick ML, Weinstein BJ, Dekker A. The nonspecificity of the thyroid halo sign.
J Clin Ultrasound. 1980; 8:129-32.
19. Yamabe H, Endo K, Konishi J. Cystic papillary carcinoma of the thyroid gland: a new
sonographic sign. Clin Radiol. 1991; 43:121-4.
20. De Los Santos ET, Keyhani-Rofagha SK, Cunningham JJ, Mazzaferri EL. Cystic thyroid
nodules: the dilemma of malignant lesions. Arch Intern Med. 1990; 150:1422-7.
21. Shimura H, Haraguchi K, Hiejima Y, Fukunari N, Fujimoto Y, Katagiri M et al. Distinct
diagnostic criteria for ultrasonographic examination of papillary thyroid carcinoma: a
muticenter study. Thyroid. 2005; 15(3):251-8.
22. Tomimori EK, Bisi H, Medeiros-Neto G, Camargo RYA. Avaliação ultra-sonográfica dos
nódulos tireóideos: comparação com exame citológico e histopatológico. Arq Bras Endocrinol
Metab. 2004; 48:105-13.
23. Chan BK, Desser TS, McDougall IR, Weigel RJ, Jeffrey Jr RB. Common and uncommon
sonographic features of papillary thyroid carcinoma. J Ultrasound Med. 2003; 22: 1083-90.
24. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F et al. Risk of
malignancy in nonpalpable thyroid nodules: Predictive value of ultrasound and color Doppler
features. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:194146.
25. Pacella CM, Guglielmi R, Fabbrini R, Bianchini A, Rinaldi R, Panunzi C et al. Papillary
carcinoma in small hypoechoic thyroid nodules: predictive value of echo color Doppler
evaluation: preliminary results. J Exp Clin Cancer Res. 1998; 17: 127-8.
26. Chan BK, Desser TS, McDougall IR, Weigel RJ, Jeffrey RB. Common and uncommon
sonographic features of papillary thyroid carcinoma. J Ultrasound Med. 2003; 22:1083-90.
27. Rago T, Vitti P, Chiovato L, Mazzeo S, De Liperi A, Miccoli P et al. Role of conventional
ultrasonography and color flow-Doppler sonography in predicting malignancy in ‘cold’ thyroid
nodules. Eur J Endocrinol. 1998; 138:41-6.
28. Shimamoto K, Endo T, Ishigaki T, Sakuma S, Makino N. Thyroid nodules: evaluation with
color doppler ultrasonography. J Ultrasound Med. 1993; 12: 673-8.
29. Chammas MC, Gerhard R, de Oliveira IR, Widman A, de Barros N, Durazzo M et al. Thyroid
nodules: evaluation with power Doppler and duplex Doppler ultrasound. Otolaryngol Head
Neck Surgery. 2005; 132(6):874-82.
30. De Nicola H, Szejnfeld J, Logullo AF, Wolosker AM, Souza LR, Chiferi Jr. V. Flow pattern and
vascular resistive index as predictors of malignancy risk in thyroid follicular neoplasms. J
Ultrasound Med. 2005; 24(7):897-904.
31. Tamsel S, Demirpolat G, Erdogan M, Nart D, Karadeniz M, Uluer H, et al. Power Doppler US
patterns of vascularity and spectral Doppler US parameters in predicting malignancy in
thyroid nodules. Clin Radiol. 2007; 62(3): 245-51.
32. Frates MC, Benson CB, Charboneau JW, Cibas ES, Clark OH, Coleman BG et al.
Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound
consensus conference statement. Radiology. 2005; 237 (3): 794-800.
33. Kouvaraki MA, Shapiro SE, Fornage BD, Edeiken-Monro BS, Sherman SI, Vassilopoulou-
Sellin R et al. Role of preoperative ultrasonography in the surgical management of patients
with thyroid cancer. Surgery. 2003; 134(6): 946-54.