ACTUALIZACION DE CONCEPTOS ACERCA DE DIURETICOS

 julio 13, 2017

 Dr Ezequiel Zaide
Diferencias entre diurético, natriurético, salurético, acuarético
Los diuréticos son fármacos que incrementan la producción diaria de orina actuando
directamente sobre el nefrón, interfieren sobre la fisiología renal, y modifican la
composición hidroelectrolítica de la orina y del medio interno, provocando además una
alteración del estado ácido base. Los 5 grupos clásicos de diuréticos son los osmóticos, de
asa, tiazídicos, ahorradores de potasio, e inhibidores de la anhidrasa carbónica. El
término natriurético hace referencia a sustancias que aumentan la diuresis pero
principalmente por excreción de sodio, y pueden ser endógenos (péptidos natriuréticos)
como exógenos (agonistas del receptor de péptidos natriuréticos como nesiritide o
ularitide, inhibidores de la neprilisina como sacubitril, ecadotril, o candoxatril. Los
antagonistas del receptor A1 de adenosina como la rolofilina también tienen efectos
natriuréticos (1), y los nuevos inhibidores del cotransporte SGLT2, canagliflozina,
dapagliflozina, empagliflozina, ipragliflozina, luseogliflozina, y tofogliflozina). Como la
eliminación de sodio se acompaña la mayoría de las veces de cloro, algunos utilizan el
término “salurético”. Finalmente, los acuaréticos incrementan la diuresis pero a través de
la eliminación más de agua que de sodio (como los antagonistas del receptor V2 de
hormona antidiurética, como tolvaptán, conivaptán o lixivaptán).
El tratamiento diurético es una de las herramientas fundamentales para aliviar los
síntomas en pacientes con insuficiencia cardíaca, por lo que se plantean a continuación las
controversias actuales.

Controversias acerca de la furosemida en la insuficiencia cardíaca

 ¿Oral, endovenosa, intramuscular, transdérmica? La absorción oral de la

furosemida se encuentra reducida cuando existe edema intersticial en la pared
intestinal, por lo que ante cuadros de insuficiencia cardíaca descompensada, se
prefiere otra vía de administración. La vía más utilizada es la endovenosa, ya que la
vía intramuscular tiene una farmacocinética errática. Se encuentran en evaluación
sistema de administración transdérmica o transyugal para pacientes portadores de
insuficiencia cardíaca avanzada, refractarios a la vía oral y con el objetivo de
disminuir los tiempos de las hospitalizaciones. Se destaca que la administración
transdérmica de furosemida ya se utiliza en la actualidad en veterinaria. Otra
alternativa es la administración mediante pequeñas bombas de infusión hacia el
tejido subcutáneo, y ya se han presentado esquemas de administración para
pacientes con IC avanzada y hospitalizaciones frecuentes (2,3)
  Bolos vs infusión continua. La furosemida presenta dos mecanismos de acción
fundamentales: por un lado, inhibe a la enzima prostaglandina deshidrogenasa,
aumentando los niveles de las prostaglandinas lo que produce una vasodilatación
en el lecho venoso principalmente, reduciendo rápidamente la precarga. Por otro
lado, para el efecto diurético, la molécula debe secretarse hacia la luz tubular a
través del mecanismo de secreción de ácidos (el cual es saturable y común a otras
sustancias como el ácido úrico, la aspirina, y los antibióticos beta lactámicos), para
alcanzar al cotransportador sodio-potasio-2cloro, donde se une al sitio del cloro.
Como dicho mecanismo de secreción es saturable, ante dosis elevadas en bolo una
gran proporción no llegará a biofase y será metabolizado y eliminado sin cumplir
un rol diurético relevante, y por ello se planteó el fundamento del uso de
furosemida en infusión continua. Se realizaron diversos estudios clínicos pequeños
y un metanálisis donde se comprobó que con la infusión continua se produce una
mayor diuresis diaria, mejor comportamiento de la función renal, y en sólo dos de
los estudios analizados se observó reducción en la duración de la hospitalización y
menor mortalidad. Los efectos adversos fueron una mayor proporción de
pacientes con hipokalemia e hipomagnesemia (5). Un metanálisis más reciente
incorporó más estudios, y el único beneficio que observó fue un mayor volumen
urinario (6).

 Beneficios y riesgos de la asociación con otros diuréticos. La asociación con

espironolactona o eplerenone es habitual en los pacientes con IC crónica,
principalmente en los que se encuentran con síntomas en clase III o IV, y a las dosis
utilizadas (12,5 hasta 50 mg) sólo se constata un incremento en los niveles de
potasio. La asociación con diuréticos tiazídicos, en cambio, sí es riesgosa, se
produce una inhibición de la reabsorción de sodio y agua masiva, con deterioro
brusco en la función renal. También se postuló el “triple bloqueo” en el cual se
asocia furosemida, tiazídicos y antialdosterónicos, con el que se inhibe
completamente la reabsorción de sodio, y algunos centros lo utilizan como terapia
puente hasta la ultrafiltración, si bien no se encuentra recomendado por las
normativas vigentes.

Mecanismo de acción de los péptidos natriuréticos y su modulación con fármacos.

ANP y BNP se liberan hacia circulación sistémica ante la insuficiencia cardíaca, y estimulan
al receptor de péptidos natriuréticos NPR-A, y el UNP (urodilatina) se sintetiza en las
células del túbulo contorneado distal y actúa sobre los receptores luminales NPR-A en el
túbulo colector, sin aparecer en circulación. Tras la unión al receptor, se estimula la
guanilato ciclasa y se forma GMP cíclico, que modulará el pasaje de sodio a través de la
membrana de las células epiteliales del túbulo contorneado proximal y del túbulo
colector. Por otro lado, se observa un efecto diurético “hemodinámico”, por
vasodilatación aferente y vasoconstricción eferente, lo que incrementa la tasa de filtrado
glomerular. Las estrategias farmacológicas para potenciar la acción del sistema de
péptidos natriuréticos son: el agonismo directo del receptor NPR-A (nesiritide, ularitide), o
la inhibición de la degradación de los péptidos natriuréticos endógenos mediante la
inhibición de la neprilisina (con fármacos llamados “triles”, sacubitril, ecadotril,
candoxatril) (8).

Mecanismo natriurético de los inhibidores SGLT2 (gliflozinas)

Se desarrollaron en los últimos años un grupo de fármacos que inhiben al mecanismo de
reabsorción de la glucosa a nivel tubular renal. Este mecanismo se debe a un
cotransportador de sodio y glucosa SGLT2 que se encuentra en la membrana luminal de
las células epiteliales del segmento S1/S2 del túbulo contorneado proximal (responsable
de la reabsorción del 97% de la glucosa filtrada), y los fármacos que lo bloquean
(gliflozinas) provocan glucosuria y natriuresis, por lo que aumentan la diuresis por un
doble efecto, natriurético y osmótico. En principio, se comprobó la utilidad de este grupo
de fármacos en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, en quienes reducen la
glucemia, la hemoglobina glicosilada, y varios end points relacionados con diabetes. Por su
mecanismo de acción, se observó una reducción del volumen plasmático, de los edemas,
del peso corporal, y de la presión arterial. Más recientemente, se comprobó en los
grandes ensayos clínicos que estos fármacos podrían reducir la mortalidad cardiovascular,
principalmente reduciendo la tasa de eventos relacionados con insuficiencia cardíaca
(síntomas, hospitalizaciones, y mortalidad por IC), y por ello se encuentran en desarrollo
ensayos clínicos para evaluar su efecto en pacientes con IC (9).
Concepto de fármacos con efecto acuarético
Los acuaréticos son los fármacos que aumentan la depuración de agua con mínimos
efectos en los electrolitos. La hormona antidiurética o arginina-vasopresina actúa
mediante estimulación de receptores V2 acoplados a adenilato ciclasa con incremento del
AMP cíclico, lo que provoca un incremento en el calcio intracelular y movilización de las
vesículas que contienen acuaporinas 2 hacia la membrana luminal del túbulo contorneado
distal y colector, para incrementar el pasaje de agua por vía transcelular, desde el túbulo
hacia el intersticio. Los antagonistas V2 como el tolvaptán han demostrado un efecto
acuarético efectivo, y han sido evaluados para el tratamiento de edemas e hiponatremia
de causa cardíaca, renal, o hepática. Se han desarrollado diversos ensayos clínicos con un
número reducido de pacientes, donde se confirmó que el tratamiento con tolvaptán o
lixivaptán logra un efecto actuarético, mejoría de los síntomas de congestión, y elevación
del sodio, principalmente en los períodos de IC descompensada, sin demostrar beneficios
en puntos finales duros. A pesar de estos resultados, no debe ser olvidado como una
medida adicional ante pacientes con IC descompensada sintomáticos bajo tratamiento
con furosemida y con franca congestión e hiponatremia (10)
Fuentes
1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21545947
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690787/
3. http://www.revespcardiol.org/es/tratamiento-insuficiencia-cardiaca-
descompensada-con/articulo/90255813/
4. http://www.onlinejacc.org/content/69/25/3042?_ga=2.28962108.1001856355.14
99898868-
1866589505.1490042808&sso=1&sso_redirect_count=1&access_token=
5. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, issue 3.
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22125127
7. Dose Trial, NEJM.
8. Med Clin N Am 87 (2003) 475–491
9. Therapeutics and Clinical Risk Management 2017:13 603–611
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17384437