Universidade Federal da Bahia

Faculdade de Farmácia
Departamento do Medicamento
Disciplina: FAR141 – Química Farmacêutica III
Professores: Eudes da Silva Velozo / Marcelo Santos Castilho
Aluno: Vinicius da Silva Barros
Data: 26 de setembro de 2008
Turma: P03

Estudo de caso II (Filme SICKO)

MSG é uma senhora com 87 anos vivendo em um abrigo para idosos. Ela é
independente e capaz de lidar com seu cotidiano. Recentemente houve um
surto de pneumonia na comunidade do abrigo e infelizmente MSG adquiriu-a.
Ela ficou fragilizada e teve que ser hospitalizada por um pequeno período de
tempo para identificar a terapia apropriada. O patógeno foi identificado como
Streptococcus pneumoniae, e os médicos decidiram por mantê-la numa terapia
parenteral por alguns dias antes de enviá-la para casa com medicação oral.
MSG está preocupada com os custos hospitalares, porque a cobertura do
seguro do seu último marido, que tem capacidade limitada para cobrir os
custos com medicamentos. O histórico médico de MSG descreve uma alergia
severa a penicilina e intolerância a lactose. Sua medicação atual é: alprozalam
(1 mg à noite) para uma ansiedade moderada, simvastatin (20 mg pela manhã)
para dislipidemia e estradiol micronizado em baixa dose (0,5 mg diários) com
suplemento de cálcio. Suas funções hepática e renal são sub-ótimas, como
esperado para uma pessoa na sua faixa etária. Considere as estruturas dos
antibióticos desenhados a seguir e faça uma recomendação terapêutica:
1 – Identifique o problema terapêutico no qual a intervenção do farmacêutico
será benéfica para a paciente.
R – O problema terapêutico no qual a intervenção do farmacêutico será
benéfica para a paciente está na escolha do medicamento mais adequado para
a terapia, levando em consideração não somente a situação clínica da
paciente, mas também a sua condição de arcar com as despesas de um
possível antibiótico para a cura da sua infecção por Streptococcus
pneumoniae.

2 – Identifique e priorize os fatores específicos da paciente que devem ser

considerados no plano terapêutico.
R – Os fatores específicos da paciente que devem ser considerados, com sua
conseqüente priorização, são os seguintes:
2.1 – Idade da paciente;
2.2 – Alergia à penicilina;
2.3 – Intolerância à lactose;
2.4 – Medicamentos de uso contínuo (alprazolam, simvastatin, estradiol
associado a suplemento de cálcio);
2.5 – Funções hepática e renal sub-ótimas;
2.6 – Condição financeira de arcar com o medicamento.

3 – Faça uma avaliação das REAs das alternativas terapêuticas propostas

neste caso.
R – A alternativa terapêutica 1 consiste em um lactobionato de eritromicina A,
que é um macrolídeo apresentado sob a forma de sal. O termo macrolídeo é
derivado do seu amplo anel lactônico característico (éster cíclico de 14
membros). Os membros importantes clinicamente deste antibiótico são os
açúcares ligados ao anel, dentre eles a L-cladinose. Um destes açúcares
carrega um grupo amino substituído, portanto seu caráter químico é
predominantemente básico. Comparando Eritromicina, Claritromicina e
Azitromicina, tem-se a REA para os macrolídeos: a claritromicina difere da
eritromicina apenas pela metilação do grupo hidroxila na posição 6, enquanto a
azitromicina difere pela adição de um átomo de nitrogênio metil substituído no
anel da lactona. Essas modificações estruturais melhoram a estabilidade em
ácido (a hidroxila na posição 6 da eritromicina, em meio ácido, tende a atacar a
carbonila na posição 9, formando um produto cíclico que é inativo) e a
penetração tecidual, além de ampliar o espectro da atividade.

A alternativa terapêutica 2 consiste em uma tetraciclina, também apresentada

sob a forma de sal. As tetraciclinas são moléculas anfotéricas responsáveis
pela inibição da síntese protéica de bactérias, afetando a subunidade 30S do
ribossomo de tais seres. Sua REA basicamente consiste no fato de: alterações
nas posições 1, 3, 10, 11 e 12 levarem à inativação; alterações na posição 2
diminuem a atividade; a estereoquímica da amina terciária é fundamental; a
posição 5 pode ser substituída por grupamentos hidroxila, carbonila ou átomo
de hidrogênio; a posição 7 pode ser substituída por halogênios (exceto iodo),
amina terciária ou grupamento nitro.

A alternativa 3 consiste numa cefalosporina que, assim como as alternativas

anteriores, também está apresentada sob a forma de sal. As cefalosporinas
são antibióticos -lactâmicos que inibem a síntese da parede celular
bacteriana. As cefalosporinas têm seu anel -lactâmico ligado ao anel
diidrotiazina de 6 membros; as penicilinas possuem o anel -lactâmico fundido
a um anel tiazolidina de 5 membros. Como conseqüência disso, as
cefalosporinas são menos reativas/potentes. Muito da reatividade perdida é,
entretanto, recuperada pela adição de uma ligação olefínica entre C-3 e C-4 e
um grupo etóxido em C-3. A REA essencial para as cefalosporinas consiste na
presença de um anel -lactâmico, um grupo carboxila na posição 4, um sistema
biciclo e a estereoquímica dos anéis. Mudanças adicionais podem ocorrer
como alteração na cadeia lateral acil-amino, no grupo metil-acetóxi da posição
3 e substituintes adicionais na posição 7. No caso da alternativa 3, o grupo
acetóxi foi substituído por um átomo de enxofre ligado a um anel tetrazólico
metilado e um grupo metóxi foi adicionado à posição 7.
A alternativa 4 consiste em uma quinolona. As quinolonas são de importância
relativamente menor, em virtude de sua utilidade terapêutica limitada e do
rápido desenvolvimento de resistência bacteriana. A introdução de 4-
quinolonas fluoradas, como ciprofloxacina (alternativa 4) e ofloxacina,
representa um avanço terapêutico particularmente importante, visto que estes
fármacos são dotados de ampla atividade antimicrobiana e mostram-se
eficazes após administração oral no tratamento de uma grande variedade de
doenças infecciosas. A REA essencial para quinolonas consiste em um grupo
carboxila na posição 3 e um grupo carbonila na posição 4. O flúor na posição 6
aumenta atividade e o espectro de ação. Substituintes na posição 2 reduzem a
atividade. A adição de substituintes polares em N-1 diminuem a atividade pois
não age contra anaeróbios. A adição de um ciclo propil a N-1 aumenta a
atividade contra Gram-negativos e fluorquinolonas tricíclicas aumentam
atividade contra Gram-positivos e possuem pouca atividade contra Gram-
negativos. Em C-7, são bons substituintes os cíclicos contendo amina
secundária ou terciária e os bicíclicos têm maior estabilidade metabólica.
4 – Avalie as informações da REA em função das características específicas da
paciente e do desfecho terapêutico desejado.
R – O lactobionato de eritromicina A, como o próprio nome já diz, contém o
açúcar lactose. Como fora citado anteriormente, MSG possui intolerância à
lactose. Tal doença é caracterizada pela incapacidade de se aproveitar a
lactose, ingrediente característico do leite animal ou derivados (laticínios) que
produz alterações abdominais, no mais das vezes, diarréia, que é mais
evidente nas primeiras horas seguintes ao seu consumo.
A cefalosporina possui na sua estrutura um anel -lactâmico associado à um
anel diidrotiazina. Sabe-se que MSG possui alergia à penicilina, que também é
um antibiótico da classe dos -lactâmicos. Logicamente, se a paciente possui
manifestações alérgicas quando faz tratamento com penicilina, a probabilidade
de isso ocorrer com a cefalosporina não deve ser descartada porque, apesar
do sistema biciclo da cefalosporina ser mais estável, ela não é resistente a
todos os tipos de -lactamases e o anel -lactâmico pode ser aberto, gerando
metabólitos semelhantes ao da penicilina que podem desenvolver a alergia.
Por fim, têm-se a quinolona e a tetraciclina. Sabe-se que tanto a tetraciclina
quanto a quinolona tem capacidade de formar quelatos com íons metálicos di
ou trivalentes (na tetraciclina, o grupo carbonila em C-11 com a hidroxila em C-
10 e o grupo carbonila em C-12 com a hidroxila em C-1 podem complexar
metais. No caso da quinolona, a complexação de metais se dá graças a seus
grupos essenciais: um grupo carboxila localizado em C-3 e um grupo carbonila
localizada em C-4). Como fora citado anteriormente, a paciente faz uso
contínuo de estradiol com suplemento de cálcio. Caso seja indicado ou
quinolona ou tetraciclina, é muito provável que o suplemento de cálcio venha a
ser complexado pelo antibiótico causando a inativação do mesmo, fato que não
se deseja que ocorra.

5 – Tome uma decisão terapêutica e aconselhe sua paciente.

R – Levando em consideração o fato de a paciente ser alérgica a penicilina e
possuir intolerância à lactose, a cefalosporina e o macrolídeo, respectivamente,
não podem ser considerados com possíveis escolhas terapêuticas para o caso
da paciente. Restam, portanto, a quinolona e a tetraciclina. Ambos podem
formar complexos com o suplemento de cálcio, o que levaria à falsa idéia de
que ambos devem ser excluídos. A estrutura geral da tetraciclina apresenta
dois grupos carbonilas com grupamento hidroxila no carbono mais próximo,
enquanto que as quinolonas apresentam apenas um grupo carbonila conjugada
a um grupo carboxila. A probabilidade de a tetraciclina formar complexos com o
íon Ca+2 é muito maior do que a quinolona, ou seja, nas tetraciclinas a reação
de complexação ocorre em maior extensão. Portanto, a quinolona pode ser
utilizada nesse tratamento, porém com uma ressalva que deve ser alertada à
paciente: o suplemento de cálcio e/ou alimentos contendo tal íon só devem ser
consumidos até 4 horas antes ou somente 2 horas depois do horário da
administração da quinolona. Tal horário deverá ser cumprido sempre, pois se
trata de um antibiótico que, se tomado fora do horário, pode favorecer ao
aparecimento de cepas resistentes à ele. Tomando tais precauções, o
tratamento irá apresentar eficácia considerável.

Referências:

FOYE, W. O.; LEMKE, T. L.; WILLIAMS, D. A. Principles of Medicinal

Chemistry. 4 ed. Estados Unidos: Williams & Wilkins, 1995.

GILMAN, A. G.; HARDMAN, J. G.; LIMBIRD, L. E. As Bases Farmacológicas

da Terapêutica: Goodman & Gilman. Revisão por Almir Lourenço da Fonseca.
10 ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2005.
WOLFF, C. H.; SEGAL, F.; WOLFF, F. Intolerância à Lactose. ABC da Saúde,
Porto Alegre, 1 nov. 2001. Disponível em:
<http://www.abcdasaude.com.br/artigo.php?269>. Acesso em: 25 set. 2008.