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Capitolo 35

JS
gia
Fisiopatologia
Fisiopatolo
della termorego lazione:
termoregolazione:
ipertermie e febbre
L Frati

■ E MECCANISMI GENERALI 909


35.11 DEFINIZIONI E
35. 35.3.4 Febbre ipotalamica, tiroidea e altri tipi
■ 35.2 DIFFERENZE TRA
TRA FEBBRE E
E IPERTERMIA 91
910O di febbre 913
35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie 914
■ DELLA FEBBRE 912
35.3 PATOGENESI DELLA
35.3.1 Meccanismi generali della febbre
35.3.1 febbre 912 ■
■ 35.4 ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE 914
35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni 912 35.4.1
35.4. 1 Curva termica 915
Giochine pirogeniche
35.3.3 Citochine pìrogeniche 35.4.2 Tipi clinici di febbre 916
e loro produzione 913 ■
■ 35.5 TRATTAMENTO DELLA FEBBRE 918

1) dei sensori di temperatura, periferici e centrali,


35. E MECCANISMI
35.11 DEFINIZIONI E neuronale di elaborazione dei dati, la
2) un centro neuronaie
GENERALI cui attività determina il set point o valore a cui
sono regolate le funzioni per determinare il
valore di temperatura finale;
IVIam
M m iferi e uccelli sono omeotermi,
ammiferi om eoterm i, capaci
3) una serie di effettori e di reazioni, centrali e
cioè di mantenere la temperatura entro livelli
tempe-
periferici, per aumentare o diminuire la tempe­
costanti (36-38 °C). Altri animali (pesci, anfibi,
ratura.
oich iloterm i, avendo la temperatura
rettili) sono ppoichilotermi,
corporea simile a quella dell'ambiente. tempe-
deirambiente. La tempe­ Le principali alterazioni della termoregolazione
deiruom o è di circa 37
ratura corporea dell'uomo °C±l.
37°C ±1. avvengono nelle ipertermie e nella febbre.
Variazioni fisiologiche della temperatura si hanno sensori
I sensori di tem peratura
di temperatura rilevano
rilevano informazioni
informazioni
nel corso di attività o in condizioni con aumentato provenienti dalla periferia (terminazioni nervose
metabolismo, come uno sforzo fisico prolungato o per il caldo e per il freddo afferenti) e dal sangue
durante la digestione; nella donna in età fertile la circolante avvertite direttamente dai neuroni dell'i-
temperatura può variare a seconda della fase del potalamo, i cosiddetti neuroni W (per Warm).
ciclo mestruale: aumenta di circa 0,6 °C verso il L'elaborazione di queste informazioni avviene
12-13° giorno, in coincidenza del verificarsi del- del­ nell'ipotalamo. I nuclei preottici termoregolatori
term oregolatori
l'ovulazione
1' u teinica; poi
ovulazione e per tutta la fase 1luteinica; nell'ipotalamo anteriore ricevono queste due affe-
decresce fino alla comparsa del flusso mestruale. renze dai sensori. I neuroni che costituiscono
Variazioni fisiologiche si osservano durante la questi nuclei termoregolatori, oltre ai neuroni W,
giornata, con differenze di 0,5-0,8 °C tra le ore
0,5-0,8°C effe-
comprendono altri tipi di cellule, per lo più effe­
diurne e quelle notturne, raggiungendo il mas- mas­ renti che inviano segnali nervosi e metabolici per
simo tra le ore 15 e le 18. mantenere i valori normali suddetti. Importanti
Il meccanismo di termoregolazione dei mam­ mam- sono i neuroni w per la termodispersione con effe-
miferi comprende (Figg. 35.1 e 35.2): renze ai centri vasomotori e alla neuroipofisi, e i

909
910 ■
■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

Riquadro 35.1
Valori della temperatura corporea e nella febbre e normale set point ipotalamico
poinl ipc)talamico
Sulla base delle osservazioni fisiologiche e di convenzioni internazionali si è stabilito di considerare normale,
alla misurazione orale la temperatura di 36,8±0,4
36,8± 0,4°C°C con il minimo alle ó6 del mattino e il massimo alle 16-18 del
pomeriggio. Pertanto le temperature massime ancora da considerare normali sono 37,2 °C °C al mattino e 37,7°C
37 ,7 °C al
pomeriggio. Questi valori rappresentano il 99% dei valori osservati nei soggetti sani. Si considera febbre o
ipertermia una temperatura al di sopra di questi valori. La temperatura oltre che oralmente, può essere misurata a
livello timpanico (leggermente inferiore a quella orale) oppure nel retto, con valori superiori di circa 0,4 °C, °C , ma
generalmente ritenuti più affidabili, rispetto a quelli orali.
L'attività basale dei neuroni ipotalamici termoregolatori (vedi testo) determinano il normale punto di regolazione
o set point di temperatura, ossia ii 37°C
37 °C circa a cui viene mantenuta la temperatura dagli effettori neuroendocrini a
Le alterazioni di questo set point derivano quindi dalla modulazione di questa attività basale. Nella febbre
valle. Le
viene alterato il set point con stimoli che convergono sui recettori EP3 della PGE2, neH7per/erm/a
nell'ipertermia sono alterati a
valle soprattutto i meccanismi di termodispersione, che risultano insufficienti rispetto alle sollecitazioni che
provengono dai centri termoregolatori, per altro normalmente funzionanti.

neuroni c per la termoproduzione con efferenze al odispersione, dello shift del circolo dalla
termodispersione,
per la term
basso ipotalamo per gli ormoni regolatori dell'ade- superficie verso i visceri e i tessuti profondi per la
noipofisi. Altri neuroni, come quelli i (insensibili term ocon servazion e e, infine, dell'aumento del
termoconservazione
alla temperatura), hanno funzioni prevalentemente metabolismo basale per la neoterm
neotermogenesi.
ogenesi.
di integrazione. Ognuna di queste azioni ha un ruolo impor-
impor­
Il normale metabolismo
normale metabolismobasale a riposo
basale produce
a riposo produce tante nelle ipertermie e nella febbre, con alcune
più calore di quanto sia necessario, pertanto, la importanti differenze patogenetiche.
prevalente attività dell'ipotalamo
deH'ipotalamo in questa condi-
condi­
zione è finalizzata a disperdere calore, se la tempe-
tempe­
ratura esterna non è di molto inferiore a quella 35.2 DIFFERENZE TRA FEBBRE
37 °C. Quando l'ambiente esterno è
normale di 37°C. ‘ EE IPERTERMIA
freddo, la prevalente attività dell'ipotalamo
deH'ipotalamo verrà
finalizzata a conservare prima e poi a produrre I l ,a
febbre
>a febbre va va
distinta dalle
distinta ipertermie.
dalle Am-Am­
ipertermie.
calore nei tessuti periferici (neotermogenesi). bedue sono caratterizzate da un aumento della
Queste tre principali azioni effettrici si avval-
avval­ temperatura corporea, ma differiscono nella pato­ pato-
gono dell'aumento del circolo (vasodilatazione) genesi; la feb b re implica un'alterazione del centro
febbre
superficiale e della sudorazione/perspirazione termoregolatore con una regolazione verso l'alto,

I. IPOTERMIA I FEBBRE Riquadro 35.2


Meccanismi di termodispersione

I
it
Diminuito Metab. Basale j
t
Neotermogenesi ]
La perdita di calore da un corpo awieneavviene per
conve-
conduzione (tra due conduttori a contatto), per conve­
zione (tramite l'aria interposta tra due corpi) e per
irraggiamento (emissione di raggi infrarossi); in
in questi
meccanismi è importante la superficie esposta e il
Termodispersione j l
Termoconservazione ) gradiente di temperatura tra il corpo caldo e quello
che riceve. Nei corpi contenenti acqua (esseri viventi)

"---._______........7 la termodispersione awiene


avviene anche per evaporazione

t
1.
Caldo,
esercizio
fa10
37°C
c It,
F
Freddo,
riposo
(eliminazione di acqua sotto forma di vapore acqueo
nella respirazione, nella perspiratio insensibilis della
cute e delle mucose e, infine, nella sudorazione) e per

zione, avendo quest'ultima


sudora-
diretta eliminazione di liquidi attraverso la sudora­
quest'ultimo una regolazione nervosa
simpatica ed endocrina (adrenalina) delle ghiandole
sudoripare.
■ 35.11 -- Meccanismo generale della tennoregolazione.
■ Figura 35. termoregolazione.
■ Differenze tra febbre e ipertermia
n iperterm ia 911

Vasi cerebrali
Vie nervose
dai termorecettori
periferici

NeuronlW
Ipotalamo rostrale
RISPOSTE
Neuroni I
Area preottlca
Neuroni w Risposte
Organi periventricolari comportamentali
Neuroni e

Centri Termoconservazìone
vasomotori

Neurolpoflsl
Adenolpoflsl: Neotermogenesì
Asse TSH/T3-T4

■ Figura 35.2 -
■ - Patogenesi della febbre.

nell'iperterm ia, questo centro appare nor-


mentre nell'ipertermia, nor­
male, risultando insufficienti le condizioni per Riquadro 35.3
l'esecuzione delle azioni di termoregolazione e, basale vaginale e fertilità
Temperatura l>asale
soprattutto, essendo impedita la dispersione del
Il rilevamento
rilevamento dell'innalzamento
dell'innalzamento delladella tempera­
tempera-
calore comunque prodotto in quella condizione (es.
tura corporea, in coincidenza dell'ovulazione (tale
lavoro fisico). Una tipica ipertermia si evidenzia
innalzamento non si osserva nei cicli anovulaton1,
anovulatori), è
nel colpo di calore favorito da condizioni ambien-
ambien­
alla base di un metodo di controllo del concepi- concepi­
tali (caldo e umidità) che rendono difficile la mento, detto metodo Ogino-Knaus: l'improwiso
l'improvviso au-au­
termodispersione, facendo aumentare la tempera-tempera­ mento della temperatura basale di 0,6 °C °C ( 1,0 °F),
tura corporea anche solo attraverso il metabolismo sempre comunque al di sopra di 37°C, 3 7 °C , che si
a riposo); questo si verifica per
basale (colpo di calore a verifica tra il 12° e il¡1 14° giorno del ciclo, indiche-
indiche­
esempio negli anziani e soggetti debilitati durante rebbe l'inizio del periodo post-ovulatorio. Queste
le ondate di grande caldo-umido di alcune stagioni osservazioni permettono di controllare la procrea- procrea­
estive. La situazione può essere aggravata dall'e- dall'e­ zione, suggerendo l'astensione dai rapporti sessuali
ventuale esercizio fisico (colpo di calore da esercizio, con eiaculazione per almeno 72 ore dal rialzo
termico accuratamente rilevato con una misura quo- quo­
come negli sportivi, nei lavoratori degli altiforni,
tidiana in in condizioni comparabili (es. a riposo alle
ecc.) o da farmaci (anfetamine, cocaina, LSD, ecc.) e
18). Purtroppo, l'attendibilità e la precisione del
da condizioni fisiopatologiche intercorrenti (ipertiroi- fenomeno si è dimostrata limitata dalle numerose
dismo, feocromocitoma) che, aggiungendo altro interferenze di altra natura (endocrine, attività fisica,
calore a quello prodotto dal normale metabolismo metabolica, periodo stagionale, e varie altre condi- condi­
basale, portano rapidamente la temperatura cor- cor­ zioni fisiopatologiche), per cui appare limitata la sua
porea a valori anche letali (oltre 42 °C). Del colpo applicazione come metodo anticoncezionale.
di calore si è anche parlato nel capitolo 4.
912 ■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

zione che attivano geni dipendenti da sequenze TRE


35.3 PATOGENESI DELLA FEBBRE (Elementi Responsivi agli ormoni Tiroidei) la cui espres-
espres­
sione, variamente combinata, spiega gli effetti di
L aa febbre è uno dei segni sistemici più caratte-
caratte­ neotermogenesi a lungo termine degli ormoni tiroidei.
ristici della flogosi ed è dovuta agli adattamenti del In particolare, vengono attivati:
circolo (diminuita termodispersione) e alla nuova
1) i geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na+/K+
Na+/K+ e
espressione genica (aumento della neotermogenesi)
pompe Ca++), che consumano grandi quantità di
causati da un risettaggio del centro termoregolatore
A TP producendo calore; l'l'ADP
ATP ADP che si genera sti-
sti­
ipotalamico, indotto da citochine pirogene (IL-1,
mola la fosforilazione ossidativa e il consumo di Oi;
O2)
TNF-a, IL-6, PGEPGE22 e altre prostaglandine).
2) le termogenine I e II del tessuto adiposo (spe- (spe­
cialmente grasso bruno): queste sono proteine
disaccoppianti, situate sulla membrana mito-
35.3.
35.3.11 Meccanismi generali condriale interna, che dissipano il potenziale
della febbre protonico sottoforma di calore; l'l'ADP
ADP in eccesso
L'aumento della temperatura corporea di 2-3 °C o rimasto inutilizzato, perché non trasformato in
più per un periodo la cui durata appare di poco ATP, stimola ulteriormente il consumo di 0 22;;
inferiore a quello della risposta flogistica, è ottenuto 3) infine, gli enzimi
enzim i del mmetabolismo
etabolism o energetico e
con due contributi: il primo, più precoce, di termo- termo­ lipolitico
lip olitico necessari alla produzione degli inter-
inter­
conseroazione
conservazione legato alla vasocostrizione superficiale medi energetici e dell' ATP necessario alle A
dell'ATP TP-
ATP-
con vasodilatazione a favore di organi interni, il asi aumentate in queste condizioni.
secondo, più tardivo e prolungato, di neotermogenesi Tutte queste proteine e relative vie metaboliche,
da parte di vari tessuti dell'organismo il cui meta- meta­ la cui induzione appare proporzionale allo stimolo
bolismo viene attivamente innalzato. Questi aggiu- aggiu­ ormonale e ai pirogeni endogeni ed esogeni, con- con­
stamenti sono diretti dal centro termoregolatore ipota-ipota­ tribuiscono in varia misura alla neotermogenesi,
lamico stimolato dai pirogeni endogeni liberati nel necessaria a mantenere alta la temperatura per
corso di una risposta infiammatoria. È noto infatti lunghi periodi (4-8 giorni o più) tipica della febbre.
che questi mediatori pirogeni possono superare la
barriera ematoencefalica a livello dell'organum
deìYorganum vascu-
losum ipotalamico e stimolare i neuroni termorego-
termorego­ 35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni
latori situati nelle vicinanze. La loro attivazione È noto che la febbre è strettamente associata alla
inizia una cascata (Fig. 35.2) che porta alla produ­ produ- presenza dell'agente dannoso e/o al danno da esso
zione di prostaglandine (soprattutto PGE PGE2),
2 ), all'atti-
all'atti­ prodotto. Nel corso di anni di ricerca sulla patogenesi
vazione del sottostante nucleo sopraottico e paraven­
paraven- della febbre sono state isolate sostanze di derivazione
tricolare per il rilascio dei peptidi attivanti l'ipofisi e batterica, come le endotossine, capaci di evocare la
per segnali ai centri vasomotori. Dall'ipofisi parte risposta febbrile. Le endotossine, tuttavia, non agi- agi­
una serie di segnali coordinati ai tessuti e organi scono direttamente sul centro termoregolatore, per cui
periferici: dalla neuroipofisi si hanno, insieme con era implicita l'esistenza di sostanze che, pur dipen-
dipen­
l'azione dei centri vasomotori, i principali segnali per denti dall'azione delle endotossine, interagissero con i
la ridistribuzione del circolo dalla superficie cor- cor­ neuroni ipotalamici. Il lipopolisaccaride endotossico
porea ai tessuti interni; dall' adenoipofisi originano i
da\Yadenoipofisi dei batteri Gram-, le tossine batteriche degli stafilo-
stafilo­
segnali endocrini per la neotermogenesi e i relativi cocchi aurei A e B e altre sostanze di derivazione sia
adattamenti metabolici; qui ha un ruolo centrale batterica che cellulare che presentavano la capacità di
l'asse TSH/T3-T4 nella febbre. Infatti, i recettori per evocare indirettamente la febbre sono state chiamate
gli ormoni tiroidei, presenti ubiquitariamente nei pirogeni esogeni. Questi agiscono prevalentemente
pirogetti
tessuti nelle due isoforme a /3, generano vari tipi
a e ft, attraverso i recettori della famiglia toll-like attivando
di segnali in ragione del loro posizionamento sulla NF-kB e la produzione di prostaglandine.
piasmatica (legati con coda lipidica) e/
membrana plasmatica e/oo Agiscono in maniera sostanzialmente simile ai
nel citosol-nucleo. Nel primo caso danno segnali pirogeni esogeni, alcune molecole intracellulari
metabolici immediati attraverso l'attivazione di al- al­ (pirogeni esogeni di origine endogena!) liberate nel
cune chinasi e del metabolismo glicidico e lipidico corso della necrosi cellulare, come le HMGBl
HMGB1 della
ad esse collegato, con aumento del consumo di 0 22 e cromatina, l'l'ATP/ADP
ATP / ADP e i frammenti di membrana
della produzione di ATP e stimolazione della lipo- con alto contenuto di fosfatidil-serina (faccia cito-
lisi. Nel secondo caso i recettori in forma omodime- solica della membrana piasmatica). intera­
plasmatica). Queste intera-
rica o eterodimerica costituiscono fattori di trascri-
trascri­ giscono con recettori vicini (RAGE, P2X7, recettori
■■ Patogenesi della
d e lla febbre 913

er la fosfatidil-serina) che, come i toll-like, atti-


per atti­ indotte nel corso della risposta infiammatoria do- do­
~ano
vano NF-kB e i geni delle citochine pirogeniche vuta non solo a batteri, virus e altri parassiti, ma
(vedi Capitolo sull'infiammazione).
suirinfiammazione). anche al danno endogeno (necrosi cellulare, in­ in-
farto, ictus, danno autoimmune, ecc.) con libera­
libera-
zione di alcune m molecole
olecole intracellulari
in tracellu lari (es.
35.3.3 Citochine pirogeniche HMGBl).
HMGB1). Pertanto, risulta chiaro che la febbre
e loro produzione non origina necessariamente dall'azione dei piro­ piro-
Lo studio dell'azione dell'endotossina è diven-
diven­ geni esogeni, ma può scaturire direttamente dalle
tato il paradigma sperimentale per chiarire la citochine che si producono nel corso di risposte del
patogenesi della febbre. Si è visto così che queste tutto o parzialmente endogene. Nelle sepsi e nello
e altre tossine batteriche inducevano nelle cellule shock tossico la febbre, iniziata dai pirogeni eso-eso­
infiammatorie e nell'endotelio la produzione delle geni batterici, si mantiene soprattutto grazie ai
citochine pirogeftiche
piroge,ziclze tra cui IL-1, TNF-a, IFN-y e pirogeni endogeni della tempesta citochinica (vedi
IL-6 e anche di alcune prostaglandine (PGE 2 ), tutte
(PGE2), Cap. 50) associata al danno necrotico cellulare dei
con azione pirogena. Queste molecole, prodotte da vari distretti colpiti. La grande disponibilità di
cellule dell'organismo, in grado di interagire diret-
diret­ pirogeni endogeni può alterare il centro termore­
termore-
tamente a livello dei centri termoregolatori ipota- golatore in maniera più evidente provocando rialzi
lamici, sono state chiamate pirogeni endogeni. termici al di sopra di 41,5 °C che possono essere
È discusso se i piccoli peptidi citochinici perife-
perife­ mantenuti a lungo, fino alla morte del paziente.
rici plasmatici siano in grado di oltrepassare la Questo tipo di febbre viene chiamata anche iper-
barriera ematoencefalica e, quindi, di agire diretta- piressia ed è associata spesso alla rottura della
mente sui neuroni ipotalamici. Da una parte viene barriera ematoencefalica, come si verifica nelle
negato, dall'altra si fa notare come al livello del- emorragie del sistema nervoso centrale, che per­ per-
l'organum
Yorganum vasculosum della lamina terminalis dell'i- mette l'afflusso massivo all'ipotalamo delle cito-cito­
potalamo, l'endotelio appaia piuttosto di tipo fene-fene­ chine dal sangue.
strato e, quindi, non avrebbe quella controllata
impermeabilità caratteristica degli altri distretti ce-ce­
rebrali. Vi sono, comunque, altre due possibilità che 35.3.4 Febbre ipotalamica, tiroidea
non si escludono a vicenda e che potrebbero dare e altri tipi di febbre
un ulteriore contributo, o costituire un'alternativa,
al processo di genesi della febbre: 1) le citochine La febbre non è mediata dai pirogeni endogeni e
pirogene possono agire con la mediazione della PGE2 quando vi è una primitiva alterazione
dalla PGE2
PGE2
PGE 2 prodotta dalle cellule endoteliali dei vasi dell'ipotalamo, in seguito a un trauma, emorragia,
ipotalamici e liberata sul versante cerebrale. È E stato compressione da tumore, o altre condizioni patolo­patolo-
dimostrato che la PGE2 PGE 2 è la sostanza più attiva e giche dell'ipotalamo; questa viene detta febbre ipo-
selettiva che, iniettata direttamente nel ventricolo talamica.
talam ica. Tuttavia, questo avviene solo raramente,
cerebrale, è capace di risettare a una temperatura poiché nelle stesse condizioni più frequentemente si
più alta i neuroni del centro termoregolatore. La osserva una perdita di funzione ipotalamica che non
PGE2
PGE 2 può contare su almeno 4 tipi di recettori è in grado di rispondere opportunamente con mec­ mec-
specifici identificati come EP, ma solo l'EP-3 è canismi di termoconservazione o neotermogenesi
coinvolto nella patogenesi della febbre. Questo re- re­ dando luogo a ipotermie
ipoterm ie che si instaurano rapida­
rapida-
cettore è abbondante nelle cellule gliali, che stimo-
stimo­ mente al decrescere della temperatura esterna.
late da PGE2,
PGE2, liberano grandi quantità di cAMP e La temperatura aumenta quando è aumentato il
altri nucleotidi ciclici. Questi nel cervello si com-com­ signalling dell'asse TSH/T3-T4. Questo si verifica
portano da neurotrasmettitori capaci di influenzare anche nell'ipertiroidismo primitivo (tireotossicosi) o
l'attività (firing) dei neuroni termoregolatori diretta- secondario (tumori ipofisari producenti TSH) in cui
mente e/ o facilitando la liberazione di trasmettitori
e/o l'aumento della temperatura è di regola presente.
monoaminici. 2) Le citochine pirogeniche possono Da ricordare infine Yipertermia
l'ipertermia m aligna di cui si
maligna
essere prodotte direttamente nel microambiente è parlato nel capitolo 2. Per l'innalzamento della
ipotalamico, sia per una risposta intracerebrale al temperatura in questa condizione, prevale la neo­ neo-
danno (es. necrosi emorragica), sia per una risposta termogenesi fortemente sostenuta dall'attivazione di
delle cellule endoteliali, iniziata sul versante ema-ema­ vari metabolismi e funzioni Ca Ca22 +t-dipendenti,
-dipendenti, tra
tico e trasmessa al versante cerebrale. cui la contrazione muscolare, vari metabolismi
La più approfondita conoscenza della biologia perossidativi e catabolici e delle varie funzioni
di queste citochine ha rivelato che esse vengono ATP-asiche, tutte reazioni prevalentemente esoter­esoter-
914 ■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

miche. Infatti, l'ipertermia maligna viene scatenata assenza di un dimostrabile agente infettivo),
da vari stimoli che permettono l'apertura abnorme, inclusa la febbre periodica e ricorrente.
2
per durata e momento, del canale ionico per il Ca Ca2 +1 2) La febbre periodica associata a mutazioni del
(recettore per la ryanodina), accoppiato alla pro­ pro- recettore per il TNF (TRAPS o TNF R eceptor
Receptor
teina
tema sensore di potenziale (recettore per la diidro- A ssociated P
Associated Syndr01ne) presente in al­
eriodic Syndrome)
Periodic al-
piridina), organizzati nelle triadi [reticolo sarcopla- cuni clusters familiari irlandesi, ha un anda-anda­
smatico + + T-tubuli] della membrana sarcoplasma- mento generalmente benigno. Si tratta di solito
tica. Le mutazioni con guadagno di funzione di di mutazioni che impedirebbero un attacco
questo canale si esprimono con una maggiore proteasico sul recettore del TNF-a per staccarlo
sensibilità alle modificazioni del potenziale indotte (e inattivarlo) dalla membrana piasmatica.
plasmatica. La
da anestetici generali e locali, da agonisti di recet-
recet­ mancata regolazione negativa del recettore
tori adrenergici e da altre molecole capaci di mo- mo­ porta ad un eccessivo signalling infiammatorio
dificare il potenziale, soprattutto a livello musco-
musco­ da TNF. L'importanza della scoperta di questa
lare. Attraverso questi meccanismi l'omeostasi del via è data anche dalla dimostrazione di poter
2
Ca
Ca2+ + citosolico viene irrimediabilmente danneg-
danneg­ interferire con la sintomatologia mediante anti- anti­
giata, attivando in maniera esasperata le funzioni corpi m monoclonali
onoclonali inattivanti specifici per
da esso dipendenti e grande consumo di A TP, che
ATP, questi recettori mutati. Una via che si può
portano al quadro clinico della ipertermia maligna rivelare utile anche per il trattamento delle altre
21
e alla morte. L'uso precoce di CaCa2 --antagonisti
-1-antagonisti ha sindromi febbrili ereditarie.
mitigato, anche se solo modestamente, il quadro 3) La HIDS o Hyperthermia-IgD syndrome è una
clinico drammatico dell'ipertermia maligna. febbre periodica familiare associata costante-
mente a elevati livelli plasmatici di IgD (>100 (> 100
U/ng),
U /ng), le immunoglobuline recettoriali primitive.
■ 35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie
1 35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie
La febbre può essere legata a condizioni di
Questa sindrome sembra dovuta a mutazioni del
gene MVK che codifica la nzevalonato
mevalonato chinasi, un
abnorme regolazione della risposta infiammatoria enzima che agisce a valle della idrossimetilglu-
che viene attivata da stimoli insignificanti per taril-CoA (HMG-CoA) reduttasi, nella via di sin- sin­
soggetti normali. Si conoscono numerose sin- sin­ tesi di composti isoprenici sterolici e non sterolici,
dromi febbrili familiari di cui è stato identificato per il metabolismo del colesterolo e quindi per la
il gene e, almeno parzialmente, il meccanismo rigidità della membrana. Non è noto tuttavia il
patogenetico. Tre di queste (Tab. 35.1) sono carat-
carat­ preciso legame patogenetico tra questa deficienza
terizzate da febbri ricorrenti senza una specifica e le manifestazioni di questa febbre periodica.
periodicità (Fig. 35.3).
1) La feb b re mediterranea
febbre m editerranea fa riscon­
m ilia re (FMF), riscon-
familiare
trata in gruppi di famiglie ebree askenazite,
arabe e turche dell'area mediterranea, è legata
i 35.4 ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE

a mutazioni di una proteina chiamata pirina o La


L a febbre viene descritta da una curva che
marenostrina,
m arenostrina, verosimilmente importante nella evidenzia aspetti qualitativi e quantitativi del fe­
fe-
differenziazione e nella funzione infiammatoria nomeno. Analizzando i diversi parametri della
dei granulociti. Non è noto come (guadagno di curva, sono stati identificati vari tipi di febbre
funzione?) queste mutazioni diano luogo a ri-ri­ che spesso permettono un orientamento diagno­
diagno-
sposte infiammatorie patologiche (spesso in stico sulla causa che si sottende alla sua
~ua genesi.

■ Tabella 35.
35.1l -- Alcune sindromi febbrili periodiche ereditarie.

Gene e Durata attacco Altri sintomi


Sindrome Proleina
Proteina Popolazione
cromosoma i.). di febbre principali
FMF MEFV Pirina o marenostrina Ebrei, armeni, arabi, 1-3
!-3 gg
99 costipazio­
Peritonite, costipazio-
1ópl 3.3
16p13.3 turchi ne, amiloidosi
HIDS MVK Chinasi per il mevalonato Olandesi, altri europei 3-7 gg
3‘7 99 Dolori addominali,
12q24 diarrea
TRAPS TNFR1
TNFRl Recettore-1 per il TNF
Recettore-1 Irlandesi, scozzesi, >7 gg Diarrea, pleurite,
12pl 3
12p13 finlandesi, altri mialgie, amiloidosi
■ Aspetti clinici della febbre
■ 915

Recettori
TSH P-3adrenergici Produzione di calore
Ormoni > nei tessuti periferici
tiroidei

o0
Recettori
orm. tiroidei

Reticolo endoplasmatico

i£35s«w*«r i n n n
Mitocondri
M itocondri
Enzimi lipolisi

. Enzimi glicolisi


■ figura
Figura 35.3 -- Espressione genica per la neotermogenesi associata alla febbre.

Infatti, la curva è profondamente influenzata dalla zione mediante l'uso di vestiti e coperte che la
causa sottostante, in particolare, dalla disponibilità facilitano con il loro potere isolante. Un esempio
dei pirogeni esogeni (proliferazione dei batteri e tipico di rialzo improvviso con brividi si osserva
dei virus, rilascio, continuo o ciclico, di tossine e nella polmonite lobare da pneumococco.
altri prodotti del parassita) e dalla produzione di La linea del fa stig io è molto variabile, ma si
fastigio
quelli endogeni. caratterizza per i valori raggiunti, per come ven- ven­
gono mantenuti e per la durata. Anche queste
caratteristiche sono essenzialmente legate al signal-
35.4.1 Curva termica ling dell'agente dannoso — ~■» pirogeni esogeni — ~>
pirogeni endogeni — ~> produzione di PGE PGE2 2 e,
tempera-
La curva descrive l'andamento della tempera­ quindi, andando a ritroso, è possibile avere, tal­ tal-
tura corporea nelle varie fasi della malattia e del volta, una precisa idea dell'agente patogeno. A
processo febbrile. In essa si distinguono tre fasi: seconda dell'innalzamento termico, la febbre può
innalzam ento, fa
innalzamento, stig io e defervescenza. Queste ge-
fastigio ge­ essere bassa o feb b ricola (con innalzamento non
febbricola
neralmente si correlano bene con le variazioni della superiore a 11°C
°C rispetto ai valori normali), mediainedia
concentrazione delle citochine pirogeniche la cui (1-2 °C al di sopra dei valori normali), alta (2-3 °C
produzione, a sua volta, dipende dalla presenza e altissim a, detta anche iperpiressia, (al
al di sopra) e altissima,
dalla quantità dei pirogeni esogeni. di sopra di 41,5 °C). Questi valori possono essere
La fase del rialzo termico
term ico può essere lenta o mantenuti in maniera continua o discontinua, con
rapida in ragione di come avviene il risettaggio dei oscillazioni periodiche lungo la giornata o periodi
centri termoregolatori da parte della PGEPGE22 e delle maggiori. Infine, la durata della febbre è molto
citochine pirogeniche. Un innalzamento rapido, di variabile in relazione all'evoluzione del processo
solito implica una neotermogenesi accessuale che dannoso sottostante. Vi sono febbri che durano
si estrinseca caratteristicamente con i brividi, con-
con­ Escherichia coli), altre 3-5
(es. cistiti da Escherichin
qualche ora (es.
trazioni muscolari generalizzate che durano spesso polmo-
giorni (es. infezione da virus influenzale o polmo­
fino al raggiungimento del nuovo valore di set nite pneumococcica) e altre che durano settimane o
point. Un contributo viene anche dato da aspetti anche anni (quasi sempre associati processi infiam-
infiam­
termoconserva-
comportamentali che portano alla termoconserva­ matori cronici, anche non infettivi, come i tumori o
916 ■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

processi che implicano una necrosi cellulare). sua persistenza negli alveoli e la sua eliminazione
La fase di defervescenza essenzial­
defervescen za dipende essenzial- da parte dei neutrofili e macrofagi.
mente da come avviene l'eliminazione e la scom- scom­
parsa dei pirogeni esogeni e, quindi in sostanza, la
guarigione. La scomparsa della febbre può avve- avve­
del/'adenomesenterite
b) Febbricola dell'adenomesenterite
nire rapidamente, per crisi o lentamente, per lisi. Un È
E in genere una febbre di lunga durata con
esempio del primo caso è dato sempre dalla pol- pol­ piccoli rialzi giornalieri inferiori a 1 °C, di soli-
soli­
monite pneumococcica nella quale, in fase di riso-riso­ to registrati nel pomeriggio, tra le 16 e le 18
luzione, la febbre scompare nel giro di qualche ora, (Fig. 35.5). Si associa a processi in cui è scarsa la
associata ad un'attiva termodispersione ottenuta carica batterica o a modesta virulentazione di bat­ bat-
mediante abbondante sudorazione. Nel secondo teri saprofiti normalmente non patogeni, come
caso la febbre decade progressivamente nel giro quelli intestinali. Altre tipiche febbricole, spesso
di qualche giorno fino a scomparire, senza segni intermittenti, si osservano in caso di focolai di
accessuali come l'abbondante sudorazione; esempi infezioni a decorso lento, come le tonsilliti, granu-
granu­
sono alcune influenze o l'endocardite batterica. loma dentario, colecistiti e sinusiti (infezioni focali).
Nel caso della tempesta citochinica caratteristica
di malattie infiammatorie endogene (shock settico,
tumori, DIC, malattie autoimmuni, ecc.), la febbre
c) Febbre remittente dell'endocardite
cj
alta continua si correla bene con l'andamento del batterica subacuta
danno generalizzato e dell'intensità del danno da È
E caratterizzata da variazioni giornaliere supe-
supe­
necrosi. riori a 1 °C, senza mai raggiungere la deferve­
deferve-
scenza, e può essere di lunga durata (Fig. 35.6).
Questa curva si correla bene con l'agente causale
35.4.2 Tipi clinici di febbre primario rappresentato dallo streptococco {>-emoli-
/3-emoli-
tico che può essere immesso in circolo dai recessi
Vengono esemplificate alcune curve termiche e
associate alla loro patogenesi.
41°.
41 ° . . - - . . - - . . - - . . - - . . - - . . - - . . - - . . - ~
a}
a) Febbre continua della polmonite
40°-
40°+---+---+---+---+---+---+---+--------l
pneumococcica
39°i
39°+---+---+---+---+---+---+---+--------l
È rappresentata nella figura 35.4 che mostra
una comparsa improvvisa con brivido, può rag- rag­ 38°
38°+ - - - + - - - + - - - + - - - + - - - + - - - - + - - + - - - - - - I

giungere valori molto alti (40-41 °C) che vengono A / \ A / \ l\ A


37°
mantenuti per 4-5 giorni in maniera costante con v A yvA. v V
A , v / 'l - A
piccole variazioni giornaliere, e scompare per crisi 36°
1 2 3 4 5 6 7 Giorni
Giorn
nel giro di qualche ora dopo abbondante sudora-
sudora­
zione. Questa curva descrive molto bene la dina-
dina­
■ Figura 35.5 -- Curva febbrile di una adenomesenterite
mica dell'infezione da parte del pneumococco, la
lenta (febbricola).

Terapia antibiotica
41°--r--------.-----,----+-------.----------,

-- 36°~--_.__ ___.__ _ _..___ _ _ _ ____.


1 !t; I l r I ; ~, ; ~ ' i , ~{ ' i/ ;, l ì
2 Giorni 3 4

■ Figura 35.4 -- Curva febbrile della polmonite pneumo- ■ Figura 35.6 -- Curva febbrile della endocardite batterica

coccica (febbre continua). subacuta (febbre remittente).
■■ Aspetti clinici della febbre 917

¿elle valvole cardiache in ragione dei cicli di


delle verifica a giorni alterni, preannunciandosi con un
Appare ovvio_
proliferazione. ~ppare ovvio che il trattamento intenso brivido e scomparendo per crisi con ab- ab­
farmacologico, riesce a cambiare profondamente bondante sudorazione (Fig. 35.8). Questa ciclicità è
l'andamento di questa curva. associata al periodo di proliferazione del protozoo
e alla sua accessuale immissione nel sangue. Nella
d)
j j Febbre erratica della cistite malaria da Plasmodium malariae, si ha la quartana,
una febbre periodica il cui picco compare ogni
È rappresentata da un singolo picco febbrile quarto giorno con le stesse modalità della terzana,
medio-alto che si registra nel corso della giornata, a ma con un ciclo più lungo. Nel caso di rickettsiosi si
volte con brivido al momento dell'insorgenza, e che
osserva la quintana. Anche la spirochetosi di Ober-
scompare, apparentemente senza tracce (Fig. 35.7).
meier mostra una febbre ricorrente con un ciclo di
Tendono a recidivare, come accade nelle cistiti asso- asso­
circa 3 giorni. Infine, nell'ascesso epatico
ep atico si può
ipertrofici prostatica e a malformazioni ure­
ciate a ipertrofiéf ure-
trali, o nelle donne la cui uretra, più corta di quella avere febbre intermittente con modalità che simu-
simu­
maschile, non è sufficientemente protetta dal tappo lano quelle delle febbri malariche.
mucoso che di regola la separa dall'ambiente della
vagina esterna e del perineo. Per questo si è osser-osser­ f)f) Febbre ondulante
vato che nella maggior parte dei casi l'agente re- re­
sponsabile di queste cistiti è l'Escherichia
YEscherichia coli, presente In alcune condizioni patologiche, come il lin-lin­
di regola nell'area perineale in maniera non pato- pato­ foma di Hodgkin, altri linfomi e altri tumori, la
gena, mentre se occasionalmente colonizza l'am- l'am­ curva febbrile può presentare ampie variazioni
biente uretra/vescica, è in grado di produrre queste giornaliere, con picchi che vengono raggiunti pe­ pe-
febbri definite erratiche per la loro occasionalità. riodicamente, senza una precisa e prevedibile du- du­
rata di ogni ciclo (Fig. 35.9). Questa è verosimil­
verosimil-
mente legata alla immissione in circolo di detriti
e}
ej Febbre ricorrente o periodica
cellulari derivati dalla necrosi che, in ragione della
Nelle curve delle febbri periodiche o ricorrenti si
osservano caratteristicamente picchi febbrili, a
volte anche di iperpiressia, che compaiono con
una periodicità caratteristica del processo infettivo
che la provoca. Il periodo tra un picco e l'altro, con
valori normali di temperatura, è chiaramente de- de­
piro­
terminato dalle cinetiche di disponibilità dei piro-
geni esogeni da parte del parassita. Le escursioni
tra il periodo di temperatura normale e il valore
febbrile massimo (picco) possono superare i
quattro gradi, ma non necessariamente.
Giorni
Nella sepsi gonococcica e nella leishmaniosi
viscerale si ha una febbre biquotidiana, con due
picchi giornalieri. Nella malaria da Plasmodium ■
■ Figura 35.8 -- Curva febbrile della malaria da Plasmo-
Plasmo­
vivax
vivai si ha la febbre ricorrente detta terzana, in dium vivax !febbre
(febbre ricorrente terzana).
cui il picco febbrile (a volte superiore a 41,5 °C) si

co
41 °-.-,----.----,-------.----,---r---r--- 39° .

36°

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
2 3 4 5 6 7 Giorni settimane

• Figura 35.7 -- Curva febbrile di una cistite acuta !febbre


(febbre ■
■ Figura 35.
35.99 -- Curva della febbre nel corso di linfoma di
erratica). Hodgkin (febbre
!febbre ondulante).
918 ■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

quantità del tutto imprevedibile, innescano la libe-


libe­ I farmaci antipiretici comprendono gli inibitori
razione di pirogeni endogeni. Da ricordare anche ciclossigen asi e i glucocorticoidi.
della ciclossige11asi
che quasi tutti i tumori producono citochine para- I primi interagiscono in varia maniera sia con la
crine, mentre solo alcuni sono in grado di produrne COX-1 che con la COX-2, inibendo la produzione
in quantità endocrine tali da evidenziarsi nel di PGE
PGE2 2 e annullando il risettaggio dei neuroni
plasma e da indurre direttamente la febbre. In termoregolatori e, quindi, la febbre. Tra questi,
conclusione, la febbre tumorale, quando è possibile quasi tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei
escludere infezioni intercorrenti, è dovuta o alle (FANS) hanno azione antipiretica, inibendo con
citochine prodotte dal tumore e/ e/oo alla risposta varia affinità le due forme di COX. L'aspirina o
flogistica evocata dai fenomeni di necrosi tumorale. acido acetil-salicilico rimane tra quelli più utilizzati
per la bassa tossicità, in definitiva ben tollerata e
accettabile, evidenziata in oltre un secolo di utiliz­
utiliz-
g) Altri tipi di febbre e influenze della terapia
gl
zazione. L'efficacia antipiretica appare collegata
antibiotica sulla curva febbrile alla capacità di inibire la COX cerebrale e, quindi,
I clinici hanno descritto numerose altre curve a come il farmaco arriva oltre la barriera ematoen-
ematoen­
febbrili la cui analisi potrà meglio essere fatta nel cefalica. Appare interessante il fatto che uno dei
corso degli insegnamenti di Semeiotica e Clinica. migliori antipiretici di questa classe si è rivelato
Va comunque ricordato che con la disponibilità l'acetaminofene che, pur essendo un inibitore poco
degli antibiotici e di altri farmaci che agiscono efficiente della COX periferica, giunto nel cervello,
direttamente sull'agente causale o sull'attività delle viene metabolizzato dalle funzioni ossidative miste
citochine, e anche con l'uso estensivo degli anti-
anti­ e nella sua forma ossidata risulta molto attivo
piretici (vedi sotto), le curve appena descritte pos­
pos- come inibitore di COX.
sono essere profondamente modificate, non tanto È interessante notare che l'uso cronico di FANS
nell'insorgenza, ma quanto nella durata, nei picchi per altre patologie, sia ad alte dosi (artrite) che a
raggiunti e anche nella ciclicità caratteristica. Ma basse dosi (prevenzione della trombosi, antiaggre-
tutto questo è bene approfondirlo con lo studio gazione piastrinica), non abbassa ulteriormente il
della Semeiotica e della Clinica. set point del centro termoregolatore per cui la
temperatura corporea non si abbassa, ma viene
mantenuta ai valori normali.
35.5 TRATTAMENTO DELLA FEBBRE I glucocorticoidi hanno una doppia azione anti-anti­
piretica. Anzitutto inibiscono una fosfolipasi A A22
che altrimenti libererebbe acido arachidonico dai
È di uso corrente utilizzare immediatamente
fosfolipidi di membrana, rendendolo disponibile
farmaci antipiretici al primo accenno di innalza-
innalza­
per la sintesi della PGEPGE2 2 pirogena. Una seconda
mento febbrile della temperatura. Questo non è del
importante azione è determinata dall'attività anti-
tutto razionale, soprattutto perché si perdono i
infiammatoria che si esplica con l'inibizione dell'e-
dell'e­
benefici di preziose informazioni diagnostiche sul
spressione di numerosi geni proinfiammatori, tra i
tipo di febbre e anche perché non si ottengono
quali quelli delle citochine pirogene. Pertanto, l'a-
l'a­
evidenti vantaggi terapeutici, specialmente di
zione antifebbrile degli antinfiammatori steroidei
fronte a una febbre modesta (38-38,5 °C). Inoltre,
risulta complessa per i numerosi siti di azione
la febbre è stata considerata da alcuni una risposta
diretti o indiretti nell'ambito della sequenza di
difensiva per la forte accelerazione impressa a
segnali che porta alla febbre.
molte vie metaboliche che potrebbero risultare utili
nella produzione degli effettori di difesa e nell'ac-
corciare i tempi di riparazione, per cui inibire
eccessivamente la febbre potrebbe risolversi in BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E
E LETTURE ~

uno svantaggio. Ma tutto questo non è stato chia-


chia­ CONSIGLIATE
ramente dimostrato. Considerando che alla tempe-
tempe­ I

ratura di 41,5 °C molte cellule iniziano la risposta Dinarello C.A. J.A . Fever and Hyperthermia. In
C.Ä . e Gelfand J.A.
da stress termico (vedi Cap. 13) e molte proteine Harrison's M edicine, Cap. 17.
H arrison's Principles of Internal Medicine,
possono essere irreversibilmente danneggiate, ap- ap­ McGraw-Hill, New
M cG raw -H ill, N ew York, 2004.
pare comunque necessario trattare le iperpiressie e Dreuth
D reuth J.P.H.
J.P.H . and Van der Meer
M eer J.W.M. Hereditary
J.W .M . H Pe-
ereditary Pe­
le febbri alte che tendono a prolungarsi nel tempo riodic Fever. N Engl J Med,
M ed, 345: 1748-1757, 2001.
speci­
e, ovviamente, instaurare la terapia causale speci- C.M ., Tinh Hien T. Dougan G., White
Parry C.M., W hite N.J., Farrar
fica (es. antibiotici). J.J. Thyphoid Fever. N Engl JJ Med,
M ed, 347: 1770-1782, 2002.
■■ Test di
d i autovalutazione 919

■ TESJ
TEST DI AUIO\lAEUliAZIONE
AUTOVALUTAZIONE

m a La L° temperatura corporea: b) tossine batteriche,


afoscilla
a) oscilla frafra 36
3ó°C
°C e 38 °C, e)
c) interferoni indotti dalle infezioni virali,
bi
b) è di 37°C 37 °C ± 1, ma anche + 2 °C
±1, °C in
in caso di d) prodotti di funghi e protozoi.
sforzo prolungato,
sforzo
: Sono pirogeni endogeni tutti i seguenti, eccetto
tutti eccetto uno:
clc) ilil valore basale è diverso negli omeotermi dai IH e TNF,
a) IL-1 c) EGF, IGF-1,
e)
poichilotermi, b) IL-6
IL-6 e CNTF, d) Interferoni.
d) è di circa 37 °C °C,, ma il valore dipende dal
termometro e dal metodo usato.
termometro &•%*!
• L'ipertermia maligna è dovuta a:
a) grave ed estesa setticemia,
La neoterrrìogenesi è dovuta soprattutto
La neotern'iogenesi soprattutto a: b) mutazione con guadagno di funzione dei canali
a] processi metabolici endotermici, del Ca 2
Ca2+,+I
b) processi metabolici esotermici, e)
c) febbre elevata nei tumori maligni,
c produzione di ATP nei mitocondri e consumo di d) infezione resistente agli antibiotici.
ATP da parte delle ATP-asi,
fosforila-
d) processi endotermici che attivano la fosforila- ~~ _• lI farmaci antipiretici. Le
35.10 Le affermazioni sono
zione ossidativa. tutte
tutte vere, eccetto una. Quale?
inibiscono una
a) I glicocorticoidi inibiscono una fosfolipasi
fosfolipasi A 22
K g fj IlII metodo anti-concezionale di Ogino-Knaus: necessaria alla sintesi della PGE 22 ,,
a) è un
un affidabile metodo per ilil controllo
controllo delle nascite, b) l'aspirina inibisce ambedue le isoforme di COX,
b) si
si basa sulle
sulle variazioni di temperatura indotte è) l'acetaminofene è molto affine alla COX perife-
perife­
dalle mestruazioni,
;>>-·
rica, mentre la forma ossidata è poco affine alla
non è influenzato dalle alterazioni ormonali e dai
c) non COX cerebrale,
cicli anovulatori, regolano negativamente le
d)d) i glicocorticoidi regolano le cito-
cito-
l'avvenuta ovulazione con ilil rialzo ter-
d) identifica l'awenuta ter­ chine pirogene, inibendo così la febbre.
mico del 12°-14° giorno del ciclo.
6DIJ
35.11 Caratteristiche della curva della febbre. Le
Le affer-
affer­
lic M I IlII metabolismo basale a riposo:
•:t1~'4Xt~aij mazioni sono tutte
tutte vere, eccetto una. Quale?
a) produce comunque un un eccesso di calore da La terzana è tipica della malaria da Plasmodium
a) La
eliminare, malariae,
b! è proporzionale al consumo di ossigeno e dimi-dimi­ b) la quintana si riscontra in
in alcune rickettsiosi,
nuisce inin montagna, c) nel linfoma di Hodgkin la febbre dura per 3-1
e) 3-10O
c) la sua
sua diminuzione è il principale meccanismo giorni con ampie oscillazioni circadiane ed è
per abbassare la temperatura corporea, 3-1 O giorni,
seguita da periodi afebbrili di 3-10
influenzato primariamente dal sistema
d) è inAuenzato sistema nervoso d) la febbre erratica mostra unun singolo picco feb­
feb-
vegetativo e in
vegetativo in maniera minore
minore da quello
quello endocrino. un giorno.
brile per un

EEttl La
La termodispersione awiene
avviene per tutti questi 35.12 Febbre periodica ereditaria. Le Le affermazioni
meccanismi, eccetto uno: sono tutte
tutte vere eccetto una. Quale?
a) convezione e irraggiamento, La FMF o febbre mediterranea familiare mostra
a) La
b) evaporazione, perspiratio insensibilis,
insensibile, sudorazione, attacchi ripetuti di ipertermia di 1-3
1-3 giorni,
c) eliminazione di acqua mediante sudorazione ed b) nella TRAPS hanno grande rilevanza le mutazioni
evacuazione, del recettore per il TNF e mostra ricorrenti episodi
d) conduzione. febbrili superiori a 7 giorni,
c) nelle sindromi febbrili periodiche ereditarie si
e)
La neotermogenesi si verifica in
• La in tutti questi identifica sempre una tipica periodicità nella
casi, eccetto uno: curva febbrile,
a) nel colpo di calore a riposo, d) la HIDS si manifesta specialmente negli europei e
b) nella ipertermia maligna, mostra unun elevato livello di lgD
IgD sieriche.
c) nell'iperpiressia,
d) nella febbre terzana.
RISPOSTE:
(35.1) b; (35.2) c; (35.3) d; (35.4) a; (35.5) c;
tutti i seguenti, eccetto
Sono pirogeni esogeni tutti eccetto uno: (35.6) a; (35.7) c; (35.8) c; (35.9) b; (35.1
(35.10)
O) c;
a) lipopolisaccaride endotossico, (35.11) a; (35.12) c.