CAPITULO 15

MALARIA
Dr. Orlando Nava Paz

ESQUEMA

I. Historia VIII. Epidemiología:

II. Agente Etiológico  Distribución geográfica
III. Ciclo Evolutivo - Situación de malaria en el Mundo
IV. Fisiopatología - Situación de malaria en América
 Alteraciones en el eritrocito - Situación de malaria en Venezuela
 Alteraciones posteriores al daño  Factores epidemiológicos en la transmisión
eritrocitario - Hombre enfermo
 Alteraciones en los órganos - Vector:
V. Sintomatología - Distribución geográfica
 Paludismo por P. falciparum - Ciclo de vida
- Infección aguda no complicada - Fuentes preferidas de
- Malaria severa y complicada: alimentación
- Anemia severa - Patrones de alimentación y
- Malaria cerebral descanso
- Insuficiencia renal - Especies
- Fiebre biliosa hemoglobinúrica - Hombre susceptible o receptor
- Ictericia y daño hepático - Clima
- Complicaciones metabólicas  Mecanismos de transmisión:
- Edema pulmonar - Transmisión natural
- Diarrea - Transmisión congénita
- Infecciones asociadas - Transmisión por transfusión
 Paludismo por P. vivax y P. ovale - Transmisión por jeringas
 Paludismo por P. malariae IX. Tratamiento:
 Malaria en niños  Enfoque general
 Malaria en el embarazo  Drogas antimaláricas
VI: Inmunidad:  Actividad de las drogas a las formas del
 Inmunidad Natural parásito
 Inmunidad Adquirida  Esquemas de tratamiento
 Inmunidad Pasiva  Resistencia de Plasmodium a las drogas
VII. Diagnóstico: X. Control de la malaria
 Diagnóstico clínico XI. Quimioprofilaxis
XII. Vacuna contra la malaria
 Diagnóstico de laboratorio: XIII. Bibliografía
- Microscopia
- Detección de antígenos
- Diagnóstico molecular
- Serología
- Exámenes complementarios de
laboratorio
I.- HISTORIA

Los síntomas de la malaria fueron descritos en escrituras chinas médicas antiguas. En

el año 2700 antes de Cristo, varios síntomas característicos, los cuales posteriormente serían
llamados malaria, fueron descritos en el Nei Ching (El Canon de Medicina). Hipócrates
describió los principales síntomas. Empédocles, filósofo y médico griego, alrededor del alo
480 AC, combatió una epidemia secando un pantano. Por la era de los Periclos, los síntomas
de las fiebres maláricas fueron atribuidos a picaduras de ciertos insectos y algunos escritores
romanos atribuyeron la enfermedad malárica a los miasmas y aires malsanos de lagunas y
pantanos, de allí salieron sus nombres: malaria (mal aire) y paludismo (paluster o pantano).
En China durante el siglo II antes de Cristo, la planta Qinghao (Artemisia annua) fue
descrita en el tratado médico, 52 remedios. Las propiedades antipiréticas de Qinghao fueron
descritas por primera vez por Ge Hong de la Dinastía Yin. El ingrediente activo de Qinghao
fue aislado por científicos chinos en 1971 y es conocido como artemisina, la cual es
actualmente una droga antimalárica muy potente y efectiva, especialmente en combinación
con otras drogas.
Quinina: Después de su llegada al Nuevo Mundo, los españoles aprendieron de una
medicina utilizada para el tratamiento de las fiebres. Misioneros españoles jesuitas en Sur
América, aprendieron de una corteza medicinal utilizada por tribus indígenas. Con esta
corteza, la Condesa de Chinchón, la esposa del Virrey de Perú, fue curada de su fiebre. La
corteza de ese árbol fue llamada entonces corteza peruviana y el árbol fue llamado Cinchona en
honor a la Condesa. La medicina de la corteza es ahora conocida como la droga antimalárica
quinina. Junto con la artemisina, la quinina es una de las drogas antimaláricas más efectivas
actualmente.
Descubrimiento del parásito de la malaria (1880): Charles Louis Alphonse Laveran,
un cirujano de la armada francesa establecido en Constantino, Algeria, fue el primero en
notar parásitos en la sangre de un paciente que sufría malaria. Esto ocurrió el 6 de Noviembre
de 1880. En este tiempo el parásito fue denominado Oscillaria debido a sus movimientos. Este
descubrimiento de valió el Premio Nobel a Laveran en 1907.
Diferenciación de las especies de malaria (1886): Camilo Golgi, un neurofisiólogo
italiano, estableció que existían al menos, dos formas de la enfermedad, una con periodicidad
terciana y una con periodicidad cuartana. También observó que las formas producen
diferentes números de merozoítos (nuevos parásitos) hasta la madurez y que la fiebre
coincidía con la ruptura y liberación de merozoítos en la corriente sanguínea. Fue
galardonado con Premio Nobel en Medicina en 1906 por sus descubrimientos en
neurofisiología.
Nombre de los parásitos humanos (1890,1897): Los investigadores italianos Giovanni
Batista Grasssi y Raimondo Filetti, en 1890, fueron los primeros en introducir los nombres
Plasmodium vivax y P. malariae para dos de los parásitos que afectan humanos. Laveran había
creído que había solo una especie, oscillaria malariae. En América, William H. Welch, en 1897,
llamó al parásito de la malaria terciana maligna, P. falciparum. En 1922, Jhon William Watson
Stephens describió el cuarto parásito de la malaria humana, P. ovale.
Descubrimiento que los mosquitos transmiten la malaria (1897-1898): El 20 de
agosto de 1897, Ronald Ross, un oficial británico en el servicio médico indio, fue el primero
en demostrar que los parásitos de la malaria pueden ser transmitidos de pacientes infectados
por mosquitos. Ross mostró, que los mosquitos pueden transmitir los parásitos de la malaria
de pájaro a pájaro. Esto necesitaría un ciclo esporogónico (período de tiempo durante el cual
el parásito se desarrolla en el mosquito). Así, el problema de la transmisión de la malaria fue
resuelto. Por este descubrimiento, Ross obtuvo el Premio Nobel en 1902.
 El Canal de Panamá (1905-1910): La construcción de canal de Panamá fue posible sólo
después que la fiebre amarilla y la malaria fueron controladas en el área. Esas dos
enfermedades fueron la principal causa de muertes y enfermedades entre los trabajadores de
la zona. En 1906, existían más de 26.000 empleados trabajando en el canal. De esos, más de
21.000 fueron hospitalizados por malaria, en algún momento durante su trabajo. Por el año
1912, existían más de 50.000 empleados y el número de trabajadores hospitalizados
disminuyó aproximadamente a 5.600, a través de un programa integrado de control.
Cloroquina (1934,1946): La cloroquina fue descubierta en un alemán, Hans Andersag,
en 1934. El llamó a este compuesto resochin. La cloroquina fue reconocida y establecida como
antimalárico efectivo en 1946 por científicos británicos y estadounidenses.
Dicloro-difenil-tricloro etano (DDT) (1939): Fue sintetizado en 1874 por un
estudiante alemán, Othmer Zeidler para su tesis. Sus propiedades insecticidas fueron
descubiertas hasta 1939 por Paul Müller en Suiza. El DDT fue utilizado para el control de la
malaria al final del la segunda guerra mundial.
CDC y Malaria (1946 – presente): La misión del CDC para combatir la malaria
comenzó en 1946, con el objeto del control y erradicación de la malaria en Estados Unidos.
Luego con el éxito del DDT y el advenimiento de antimaláricos sintéticos más efectivos y
menos tóxicos, la OMS en 1955 se propuso el ambicioso propósito de la erradicación de la
malaria a nivel mundial.

II.- AGENTE ETIOLÓGICO

La malaria es producida por parásitos que pertenecen al género Plasmodium. Existen

más de 100 especies de Plasmodium que pueden infectar varias especies animales tales como
reptiles, aves y varios mamíferos. Solo cuatro especies de Plasmodium infectan a los humanos
(Aunque existen algunas especies, las cuales pueden infectar a humanos excepcionalmente
bajo condiciones experimentales). Estas cuatro especies son:

Plasmodium falciparum: el cual está distribuido en áreas tropicales y subtropicales del

todo el mundo. Es única especie que causa malaria severa y potencialmente fatal. Se estima
que cada año 700.000 a 2.7 millones de personas mueren debido a infecciones por esta
especie, especialmente en África donde éste predomina. Puede causar malaria severa debido
a que se multiplica rápidamente en sangre, causando anemia severa. Además son capaces de
ocluir los vasos sanguíneos, especialmente a nivel de cerebro, originando la malaria cerebral
que puede llegar a ser fatal.
Figura. 1: Eritrocitos normales; Figs. 2-18: Trofozoitos (entre estos, Figs. 2-10 corresponden a
trofozoitos en estado de anillo); Figs. 19-26: Esquizontes (Fig. 26 es un ezquizonte
roto); Figs.27, 28: Macrogametocitos maduros (femeninos); Figs. 29, 30: Macrogametocitos
maduros (masculinos)

Plasmodium vivax, es encontrado mayormente en Asia, América Latina y algunas

partes de África. Excepcionalmente es causa de muerte (más frecuentemente debido a
ruptura esplénica). Produce síntomas crónicos que son incapacitantes. Así P. vivax, así como
P. ovale, originan formas hepáticas latentes de maduración retardada llamadas hipnozoitos,
que pueden activarse y liberarse a la sangre, originando recaídas varios meses o años después
de la picadura del mosquito infectante.
Las otras dos especies son menos frecuentes.
Plasmodium ovale, se encuentra principalmente en oeste de África y las islas del
pacífico oeste. Es biológica y morfológicamente muy similar a P. vivax, sin embargo, puede
infectar a individuos que son negativos para el grupo sanguíneo Duffy, como es el caso de
muchos residentes de África Subsahariana. Esto explica la mayor prevalencia de P. ovale en
esta parte de África.

Plasmodium malariae, es encontrado en todo el mundo, es el único parásito de la

malaria humana que tiene un ciclo cuartano (ciclo de tres días), mientras que las otras tres
especies tienen un ciclo terciano. Produce infecciones crónicas, que en algunos casos puede
durar toda la vida. En algunos pacientes puede causar graves complicaciones como síndrome
nefrótico.

III. CICLO EVOLUTIVO. Fig. 2

Figura 2

El ciclo evolutivo de la malaria involucra dos huéspedes. Durante la picadura, un

mosquito hembra del género Anopheles infectado, inocula los esporozoitos en el huésped
humano . Esporozoitos infectan células hepáticas y maduran en esquizontes , los cuales
al romperse liberan merozoitos . (Es de notar, que en P vivax y P. Ovale, puede persistir un
estado latente de maduración retardada en el hígado llamados hipnozoitos, los cuales causan
recaídas al invadir la corriente sanguínea semanas o incluso años después).Después de esta
replicación inicial en el hígado (esquizogonia exo-eritrocítica ),los parásitos experimentan
multiplicación asexual en los eritrocitos (esquizogonia eritrocítica ). Merozoitos infectan
eritrocitos . Los trofozoitos en estado de anillo maduran a esquizontes, los cuales al
romperse liberan merozoitos . Se calcula que número de merozoitos por esquizonte: P.
malariae: 2.000, P. vivax: 10.000, P. ovale: 15.000, P. falciparum: 30.000. Algunos parásitos se
diferencian en estados eritrocíticos sexuales (gametocitos) . Las formas sanguíneas del
parásito son las responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Los gametocitos, masculino (microgametocito) y femenino (macrogametocito), son

ingeridos por un mosquito del género Anopheles, durante la picadura . La multiplicación
del parásito en el mosquito es conocida como ciclo esporogónico . Mientras en el estómago
del mosquito, los microgametos penetran en los macrogamnetos y generan zygotes . Los
zygotes se hacen móviles y elongados (oocinetes) los cuales invaden la pared del intestino
medio del mosquito donde se transforman en ooquistes . Los ooquistes crecen, se rompen
y liberan esporozoitos , los cuales se dirigen hacia las glándulas salivales del mosquito. La
inoculación de esporozoitos dentro de un nuevo humano perpetúa el ciclo de vida de la
malaria.

IV.- FISIOPATOLOGÍA

Figura 3. Cascada fisiopatológica de la malaria grave por P. falciparum

La fisiopatología de la malaria está basada principalmente en los cambios de los
eritrocitos. En algunas especies de Plasmodium ocurren mecanismos que se derivan de las
alteraciones eritrocíticas y que tienen lugar en diversos órganos. La severidad de la
enfermedad es directamente proporcional a la concentración parasitaria, principalmente en
P. falciparum, en el cual existen procesos fisiopatológicos, más complejos y llevan a efectos
graves (Fig. 3)

Alteraciones en el eritrocito:
Todas las especies de Plasmodium que afectan al hombre dañan los eritrocitos. P.
falciparum parasita eritrocitos de todas las edades y da lugar a las parasitemias más elevadas,
aunque en algunos casos existen complicaciones severas con parasitemias no muy altas. P.
vivax afecta predominantemente a los reticulocitos y eritrocitos jóvenes. P. malariae ataca casi
exclusivamente los eritrocitos maduros. En las dos últimas especies, este hecho, limita la
intensidad de la infección. La penetración de los merozoitos en los eritrocitos, se hace
mediante receptores de membrana de la célula roja, que se adhieren con la cubierta de
superficie presente en el cono apical del merozoito. Por productos del parásito, que son
vertidos al eritrocito, se forma la vacuola parasitófora, que permite la penetración activa del
merozoito al interior del eritrocito. Cuando esto se ha cumplido, el eritrocito recupera la
integridad de su pared.

Los cambios de los eritrocitos son más intensos en P. falciparum y consisten en:

1. Pérdida de la elasticidad. Los eritrocitos se incapacitan para la formación en

hileras que semejan pilas de monedas y tienen dificultad para el tránsito por
los capilares.
2. Citoadherencia. Hay aumento de la adhesividad al endotelio capilar, debido a
la reducción de la carga eléctrica y a la formación de prominencias en la
superficie de la membrana de los eritrocitos parasitados, estos se adhieren
fácilmente al endotelio de los vasos post capilares. Se menciona también un
ligando en las prominencias de los eritrocitos parasitados (PfEMP1) y
receptores en la superficie endotelial de capitales y vénulas en las células del
huésped.
Estas 2 alteraciones son las principales responsables de la obstrucción de los
capilares especialmente cuando se forman los esquizontes ya que las forma en
anillo (trofozoítos) no han desarrollado todavía prominencias en los GB
parasitados del huésped y por lo tanto no existe citoadherencia a la
microvasculatura del endotelio; esto explica por qué casi nunca circulan
esquizontes de P. falciparum.
3. Aumento de la fragilidad. Se presenta tanto en glóbulos parasitados como en
no parasitados, esto hace que la vida media de los eritrocitos sea menor y que
se produzca hemólisis que conduce a una anemia progresiva.
4. Transporte de oxígeno disminuido. El parásito utiliza el oxígeno del
eritrocito, disminuyendo el oxígeno transportado y los tejidos se encuentran en
anoxia.
5. Liberación de toxinas y antígenos. Estas sustancias contribuyen a la
destrucción de eritrocitos, tanto parasitados como no parasitados y a
complicaciones inmunológicas. La destrucción de las células no parasitadas,
por mecanismos autoinmunes, explica que el grado de anemia pueda ser
mayor que la causada por la sola hemólisis de eritrocitos parasitados.

Alteraciones posteriores al daño eritrocitario:

 Existen variados mecanismos, algunos de los cuales son comunes a las
distintas especies de Plasmodium, pero más acentuados o exclusivos de P. falciparum.

1. Hemólisis. Es la causa principal de la anemia, que a su vez produce anoxia. En

esta hemólisis se liberan, además de hemoglobina, parásitos, pigmento
malárico o hemozoína, toxinas y antígenos. El parásito divide la hemoglobina
en hemo y globina. El hemo se transforma en hemozoína o pigmento malárico
que se deposita en el citoplasma del parásito y la globina es utilizada. La
hemoglobina liberada lleva a un aumento de la bilirrubinemia y a veces a
hemoglobinuria. El pigmento malárico es removido de la circulación por las
células del sistema retículo endotelial (S.R.E.). Las toxinas y antígenos pueden
actuar sobre el sistema vascular la formación de complejos inmunes, que
llevan a una disminución del complemento. En la patogénesis de la anemia
también está involucrada la supresión de la eritropoyesis por citoquinas como
TNF-α, IL-1 y otros y además la destrucción periférica de los glóbulos rojos
parasitazos por el bazo.
2. Bloqueo capilar. Los trombos de eritrocitos taponan los capilares, lo cual
contribuye a la anoxia y al daño tisular. La rigidez de los eritrocitos y el
aumento de la adhesividad favorecen, el bloqueo capilar.
3. Vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar. Estos factores condu-
cen a hipotensión y salida de eritrocitos, principalmente en el cerebro.
4. Defectos de la coagulación. Se originan en deficiencia de la formación de
factores coagulantes por la insuficiencia hepática, lo cual también ha sido
atribuido a la coagulación intravascular diseminada. Estos mecanismos causan
hemorragia, la cual puede también originarse en la disminución de las
plaquetas por el atrapamiento de éstas en el bazo.
5. Defectos metabólicos: Como consecuencia de la hiperparasitemia se origina
una alteración en el metabolismo del la glucosa del huésped. Las formas
eritrocíticas del parásito utilizan la glucosa como su principal sustrato y esta es
metabolizada solo por glicólisis anaeróbica (vía Embden-Meyerhof),
produciendo dos moléculas de piruvato o lactato. Como resultado los sujetos
con hiperparasitema tienen riesgo de hipoglicemia y acidosis láctica. La
hipoglicemia es particularmente severa en niños y es exacerbada por otros
factores además del consumo de glucosa por las formas asexuadas en sangre:
 Disminución de la ingesta oral: pérdida del apetito debido a la
enfermedad aguda y falta de producción de nuevo glucógeno hepático.
 Depleción del glucógeno hepático: glucogenólisis activa en los
hepatocitos para mantener los niveles de glucosa sanguínea en
respuesta a la disminución de la ingesta oral.
 Liberación de insulina por el páncreas por quinina (o quinidina):
estimulación directa de las células beta pancreática para liberar insulina
por quinina o quinidina.
 Inhibición de la gluconeogénesis: debido a los elevados niveles
circulantes de factor de necrosis tumoral α e interleuquina-1.

Alteraciones en los órganos:

Las vísceras se pigmentan de color oscuro por el almacenamiento del pigmento

malárico en las células del S.R.E; este hallazgo es más notorio en bazo, hígado, médula ósea y
cerebro. En P. falciparum se observan abundantes eritrocitos parasitados en los capilares
viscerales.

 Bazo. Es de tamaño variable, está moderadamente aumentado en el paludismo

agudo, de consistencia blanda y color rojo oscuro. Al microscopio se observan
los sinusoides distendidos por glóbulos rojos y células mononucleadas, los
eritrocitos están parasitados y adheridos a las paredes causando zonas de
infarto. Las células con capacidad fagocitaria poseen glóbulos rojos
parasitados y sobretodo pigmento malárico. En las formas crónicas de la
enfermedad existe una marcada esplenomegalia y el bazo pesa más de 500
gramos, se encuentra de color oscuro y con la cápsula distendida y engrosada.
Está propenso a ruptura espontánea o traumática. Se observan también zonas
de infartos, áreas de hemorragia, fibrosis e infiltrado de células
mononucleadas.

 Hígado. El daño hepático es progresivo y puede llegar a la insuficiencia,

especialmente en infecciones por P. falciparum. En estos casos se encuentra
ictericia marcada, hemorragias e hipoalbuminemia, factor importante en la
producción de edema cerebral y pulmonar. El hígado, en la mayoría de los
casos, está poco aumentado de tamaño, congestivo y pigmentado. Es frecuente
observar lesiones inflamatorias inespecíficas en las células parenquimatosas,
células de Kupffer y espacios porta. Se observa hipertrofia e hiperplasia de las
células de Kupffer, las cuales muestran en su interior el pigmento malárico y
eritrofagocitosis. En los hepatocitos se encuentra necrosis focal acompañada de
infiltrado de mono y polimorfonucleares, distribuidos irregularmente en los
lobulillos.

 Cerebro. El compromiso del sistema nervioso central es propio de P.

falciparum, aunque existen escasos informes de afección cerebral en P. vivax. La
malaria cerebral es una encefalopatía aguda difusa. Se produce micro-
trombosis capilar y reacción hiperérgica de los antígenos del parásito, que
llevan a cambios consistentes en: vasculo-mielinopatía, isquemia, hemorragias
petequiales perivasculares en forma de anillo, principalmente en la materia
blanca, infiltrados perivasculares, desmielinización perivascular y edema. En
las etapas tardías se ha descrito la presencia de gliosis o granuloma malárico.
En un paciente muerto por malaria cerebral se observa macroscópicamente el
cerebro edematoso, congestivo, de color grisáceo por el pigmento malárico y
con hemorragias petequiales.

 Riñones. La complicación renal puede ocurrir en infecciones por P. falciparum

y P. malariae. En el primer caso se produce glomerulonefritis, con congestión,
aumento de tamaño del órgano y pigmentación oscura. Microscópicamente se
observa engrosamiento de la membrana basal glomerular, pigmento malárico
en las asas, degeneración del epitelio tubular y en algunos casos los túbulos
renales están obstruidos por cilindros de hemoglobina, especialmente en la
fiebre biliosa hemoglobinúrica. La presencia de complejos inmunes y la
necrosis tubular llevan a insuficiencia renal aguda. En las infecciones por P.
malariae, principalmente en niños, se presenta síndrome nefrótico,
histológicamente caracterizado en la mayoría de los casos, por
glomerulonefropatía proliferativa, en donde resalta el engrosamiento de la
membrana basal y expansión del mesangio. A la fluororescencia se detectan
depósitos de inmunoglobulinas y complemento, en forma semejante a los
daños renales de las enfermedades por complejos inmunes.
  Pulmones. La principal patología pulmonar en malaria, consiste en edema,
congestión y acumulo de pigmento. En infección por P. falciparum se presenta
el síndrome de insuficiencia pulmonar aguda, generalmente asociado a
patología cerebral o renal. La afección pulmonar se atribuye al compromiso de
la microcirculación capilar, a la excesiva hidratación, hipoalbuminemia y a
mecanismos inmunológicos. Al microscopio los cambios más sobresalientes
son, edema, formación de membrana hialina alveolar e infiltrado
mononuclear.

 Otros órganos. La médula ósea es de color oscuro como chocolate, contiene

gran cantidad de pigmento y parásitos fagocitados por los macrófagos. Es
frecuente que exista hiperplasia normoblástica. En P. falciparum se han obser-
vado focos de necrosis en miocardio, debido al bloqueo capilar. La placenta
puede estar aumentada de tamaño, de color grisáceo y microscópicamente
muestra parásitos abundantes en los espacios intervellosos y en la circulación
materna, por este motivo puede haber transmisión placentaria. En el aparato
digestivo, aunque no es lo usual, se pueden encontrar hemorragias
puntiformes, obstrucción de capilares y necrosis de la mucosa. Este tipo de
lesiones está asociado principalmente a los casos graves de infecciones por P.
falciparum.

V.- SINTOMATOLOGÍA

Las manifestaciones clínicas de la malaria dependen de la especie del parásito, del

número de parásitos y del estado inmunitario del huésped.

El cuadro clínico característico se resume en escalofrío, fiebre y sudoración, asociados

a anemia, leucopenia y posteriormente a esplenomegalia. En muchos casos se presentan
cuadros atípicos. La enfermedad tiende hacia la cronicidad, estado que se caracteriza por
períodos de latencia, con etapas de recaídas o recrudescencia. Se entiende por recaída a la
sintomatología debida a la reaparición de merozoitos procedentes de hipnozoitos hepáticos,
principalmente en P. vivax, desencadenada por traumas, inmunosupresión, etc. La
recrudescencia consiste en la presencia de síntomas causados por el aumento de la
parasitemia circulante, después de un período de 2 a 3 semanas, en la que esta era tan baja,
que no permitía el diagnóstico microscópico. La recrudescencia se puede presentar con
cualquiera de las especies de Plasmodium y frecuentemente se debe a tratamientos
incompletos o a resistencia a drogas.

El período de incubación es comúnmente de 10 a 14 días, pero se acorta o prolonga

según el número de parásitos inoculados, la especie de Plasmodium y el grado de inmunidad
del huésped. Durante este tiempo ocurre en el hígado el ciclo pre-eritrocítico. Cuando los
parásitos entran mediante transfusión, el período de incubación puede acortarse hasta 48 ó 72
horas, pero también puede prolongarse más de lo común, si la parasitemia es muy baja; en
estos casos no ocurre ciclo pre-eritrocítico. Antes de aparecer el ataque agudo, pueden
observarse síntomas premonitorios como cefalea, lumbalgia, mialgias, anorexia, vómitos,
etc.

El ataque agudo se inicia con los accesos febriles precedidos por escalofrío, seguidos
de intensa sudoración. Estos paroxismos se repiten cada 48 ó 72 horas, según la especie de
Plasmodium, al ocurrir la liberación de los parásitos por lisis de los eritrocitos. Algunas veces
existen formas mixtas, con presencia de diferentes especies de Plasmodium, lo cual modifica la
periodicidad de la fiebre.
 Período de escalofrío. Antes de iniciarse el acceso febril se presenta un
periodo de escalofrío, sensación subjetiva de frío intenso en todo el cuerpo, que
aumenta progresivamente en intensidad, hasta llegar a un temblor incontrolable. En
este lapso, el pulso es rápido y débil; la piel inicialmente está fría y cianótica, en
algunas ocasiones existen náuseas y vómito, en los niños se pueden presentar
convulsiones. La duración es variable, rara vez más de media hora.
Período febril. A medida que la temperatura asciende, el escalofrío cede hasta
desaparecer. La temperatura corporal sube rápidamente y puede llegar a cifras muy
altas, hasta 41.5°C., con aparición frecuente de delirios y de convulsiones en los
niños. La cara está enrojecida, la piel caliente y seca, el pulso lleno y con frecuen cia
dícroto; pueden presentarse cefalea, náuseas y vómitos. Este período dura 3 a 4 horas.
Período de sudoración. Después de la fiebre, en forma brusca se comienza a
sudar profusamente y la temperatura cae. La cefalea desaparece y el paciente esta
soñoliento y con sed; disminuye la sensación de malestar, aunque puede sentirse
exhausto.

Después de terminar la sudoración el paciente entra en un período de latencia,

durante el cual se siente mejor y aún puede reanudar sus actividades hasta el próximo
acceso febril.

1.- Paludismo por P. falciparum. (Fiebre terciana maligna o perniciosa).

Esta forma de malaria presenta mayor número de complicaciones y por lo tanto es la
más grave. Su período de incubación es de 11 a 14 días y los síntomas premonitorios pueden
ser más marcados.

1.1. Infección aguda no complicada.

La fiebre es alta, prolongada y su periodicidad es cada 48 horas, aunque en
muchas ocasiones es irregular, remitente, o continua. El acceso febril está precedido
de escalofrío y seguido de sudoración, aunque en algunos casos estos síntomas
están ausentes o poco sobresalientes. Los dolores osteo-musculares y la cefalea son
marcados, lo mismo que la anorexia, la hipotensión ortostática, los vómitos y a
veces la diarrea. Existe gran hemólisis con anemia rápida e intensa, debido a la alta
parasitemia. En algunos casos se observa ictericia leve, hepatomegalia,
esplenomegalia y signos de deshidratación. En la orina se puede observar
albuminuria, coluria y hematuria.
1.2. Malaria severa y complicada
El término malaria severa implica una infección por P. falciparum con
manifestaciones clínicas y complicaciones que son potencialmente fatales. La edad y el
estado inmunitario afectan significativamente el pronóstico de la enfermedad. El
reconocimiento de uno o más de las siguientes situaciones clínicas llevan a la sospecha
de una malaria severa: hiperparasitemia (más de 100.000 parásitos por mm3 o más
del 5% de los eritrocitos parasitados); malaria cerebral; anemia severa (hematocrito
menor de 20% o hemoglobina por debajo de 7.1 gm/dl); malaria con ictericia;
desequilibrio electrolítico; falla renal; hipertermia; colapso respiratorio; alteraciones
de la coagulación o sangrado; vómito incoercible; infección asociada; edema
pulmonar, hipoglicemia y hemoglobinuria.

1.2.1. Anemia severa. En individuos no inmunes en pocos días aparece

anemia severa con hematocrito menor de 15% o hemoglobina menor de 5
gm/dl en presencia de una parasitemia mayor de 10 6 formas asexuadas por
microlitro o mayor del 20% de los eritrocitos circulantes. El los individuos con
cierto grado de inmunidad la anemia severa se desarrolla más lentamente
como resultado de infecciones persistentes o recurrentes. Estas últimas pueden
ser el resultado de varias causas, incluyendo resistencia a drogas o
inmunocompromiso por embarazo. El grado de anemia se correlaciona con la
parasitemia, esquizontes circulantes, bilirrubina total y creatinina aumentadas.
La anemia está asociada a infecciones secundarias, hemorragias retinianas y
embarazo. En los niños de África con malaria, la anemia es más severa.

1.2.2. Malaria cerebral. Es la complicación más frecuente de la malaria

severa por P. falciparum. Llega a ser fatal hasta en un 30%, especialmente en los
niños. Se sospecha en pacientes con malaria (con extendidos positivos), que
presentes convulsiones o entren en coma y no exista otra causa que lo
produzca. El cuadro clínico se instala gradual pero rápidamente. Se inicia con
los síntomas de infección aguda ya descritos y que generalmente se han
repetido durante varios días. En los adultos los niveles de la falta de conciencia
son de distinta profundidad, variando entre obnubilación o somnolencia hasta
el coma profundo. Se pueden presentar cefalea intensa con o sin paroxismos
febriles, cambios en la conducta y más tarde manifestaciones neurológicas di-
versas, como obnubilación mental, delirio, espasticidad, hiperreflexia.
Babinsky positivo, disartria, ataxia, clonus, alteraciones de la sensibilidad
superficial, incontinencia de esfínteres, convulsiones tónico clónicas, parálisis
facial y trismus. Progresivamente el enfermo entra en coma, que puede llegar a
ser irreversible y muere. Las convulsiones son más frecuentes en niños que en
adultos, aunque se han informado hasta en la mitad de todos los enfermos
graves. Las secuelas neurológicas de la malaria cerebral pueden ocurrir en
algunos pacientes; en niños de África se ha registrado una incidencia del 10%,
especialmente cuando se habían complicado con hipoglicemia. La secuela
neurológica más frecuente en niños es la hemiplejía. También se ha registrado
ceguera cortical, ataxia, alteraciones del comportamiento, lesiones de nervios
craneales, temblor extrapiramidal, polineuropatía y disfunción cerebelar.
Algunos pacientes con malaria cerebral tienen tendencia a hacer coagulación
intravascular diseminada que lleva a un sangrado espontáneo: encías
sangrantes, epistaxis, petequias y hemorragia subconjunrival. Esta
complicación es más frecuente en pacientes no inmunes.

A pesar de su severidad y mortalidad, una de las características de la

malaria cerebral es su mínima histopatología (hemorragias en anillo,
infiltrados perivasculares), lo cual sugiere que el cuadro pudiere ser reversible.
A pesar del coma prolongado y convulsiones repetitivas las complicaciones se
observan en menos del 10% de los que sobreviven.

La malaria cerebral actualmente es un síndrome en el cual interactúan

muchos factores. Estos factores incluyen hipoglicemia, acidosis láctica y
alteración de la circulación cerebral por obstrucción microvascular y anemia.
Sin embargo, la causa de la malaria cerebral no ha sido bien determinada. Se
han planteado dos teorías: la mecánica y la humoral. La teoría mecánica
establece una disminución del riego sanguíneo a través de la microcirculación
que induce hipoxia. Esta citoadherencia selectiva, tanto de glóbulos rojos
parasitados como no parasitados, también conocidas como rosetas, puede
explicar los hallazgos histopatológicos observados en la malaria cerebral. La
teoría humoral sugiere que una toxina malárica puede ser liberada para
estimular a los macrófagos para producir TNF-α e IL-1, las cuales pueden
inducir una producción incontrolada de óxido nítrico, el cual puede difundir a
través de la barrera hematoencefálica conduciendo a un estado de reducción
de la conciencia. La naturaleza bioquímica de esta interacción podría explicar
la reversibilidad del coma.

1.2.3. Insuficiencia renal. La infección severa por P. falciparum

puede llevar al paciente a una insuficiencia renal aguda. La IR en malaria es
típicamente oligúrica (menos de 400 ml de orina en 24 horas) y frecuentemente
reversible. La complicación está muy asociada a la alta parasitemia, ictericia e
hipovolemia. La hemólisis intravascular masiva causa hemoglobinuria renal.
La formación de complejos inmunes puede también llevar a daño renal por
lesión glomerular, con un cuadro clínico de nefritis. En casos severos se
encuentra uremia, que aumenta rápidamente, además hipercalcemia e
hiponatremia. Por razones no conocidas la IR es rara en residentes de áreas
endémicas.

1.2.4 Fiebre biliosa hemoglobinúrica: se considera otra

complicación grave de la malaria por P. falciparum. Su patogénesis no es muy
clara (Fig 4). Se ha incriminado como causa a la deficiencia de la glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa, desorden genético en que existe una predisposición a
la hemólisis inducida por drogas antimaláricas como la primaquina, quinina y
otros agentes. También se explica por un mecanismo autoinmune. El cuadro
clínico se caracteriza por anemia hemolítica de instalación rápida y orina de
color oscuro o negro; el paciente presenta signos de intoxicación grave. En la
sangre la parasitemia es generalmente baja y la hemólisis ocurre tanto en los
glóbulos rojos parasitados como en los no parasitados, la hemoglobina es
excretada por los riñones y se forman cilindros que obstruyen los túbulos y
llevan a la anuria. La sintomatología se caracteriza por crisis hemolíticas con
ictericia, hemoglobinuria y fiebre. El ataque que es súbito, está precedido de
fuerte escalofrío, con náuseas y vómitos biliosos severos, acompañados de
dolor epigástrico. El pulso es rápido y débil. El color de la orina es caracterís-
tico, rojo oscuro y negro; en casos graves puede haber insuficiencia renal con
anuria.
 La deficiencia de glucosa 6-P deshidrogenasa,
La deficiencia
resulta de glucosa
en disminución 6-P deshidrogenasa,
de NADPH y síntesis
deresulta
GHS, en disminución
haciendo de NADPH
a la célula y síntesis
más sensible a
de GHS, haciendo a la célula más sensible a
agentes oxidantes, tales como, primaquina.
agentes
Esto causaoxidantes,
hemólisistales como, primaquina.
Esto causa hemólisis

Glucosa 6-P
deshidrogenasa

Glucosa 6-P Ribosa

5-P

NADPH + H
NADP

2 GSH GSSG
(Glutation reducido) (Glutation oxidado)

La primaquina oxida GSH a GSSG, por lo

La primaquina
tanto menos GSH oxida
estáGSH a GSSG,
disponible parapor lo
tanto menos
neutralizar GSH estátóxicos
compuestos disponible para
neutralizar compuestos tóxicos

Figura 4. Patogénesis de la hemólisis inducida por deficiencia de G6PD

1.2.5. Ictericia y daño hepático. La ictericia es común en pacientes

adultos con malaria severa, pero menos frecuente en niños. La bilirrubina total
y la indirecta están aumentadas por la hemólisis y en algunos por la disfunción
del hepatocito y por colestasis. Por el daño hepático la albúmina sérica baja, las
enzimas amino transferasas y 5' nucleotidasa están moderadamente elevadas y
el tiempo de protrombina puede estar prolongado. Puede ocurrir también
acidosis láctica, hipoglicemia y cambios en el colesterol.
1.2.6. Complicaciones metabólicas. Las complicaciones metabólicas
importantes producidas por la infección de P. falciparum son la hipoglicemia y
la acidosis láctica. La hipoglicemia generalmente no se sospecha clínicamente
cuando existe una malaria severa. Es una complicación que ocurre en: a)
pacientes que reciben terapia con quinina o quinidina; estas drogas inducen
hiperinsulinemia que lleva la hipoglicemia; b) embarazadas con malaria severa
o no complicada, quienes pueden desarrollar hipoglicemia aún sin recibir
quinina; en estas mujeres la baja de la glicemia puede ser asintomática; c) en
pacientes con malaria severa, especialmente niños. La hipoglicemia y la
acidosis deprimen el SNC.
 1.2.7. Edema Pulmonar. Aparece tardíamente en el curso de malaria
severa y en sujetos con otras complicaciones como malaria cerebral
insuficiencia renal. Este edema pulmonar, al igual que el observado en
bacteriemias por gram negativos, está asociado con presiones intracardíacas e
intrapulmonares normales y es debido a un síndrome de fuga capilar y no a
insuficiencia cardíaca
1.2.8. Diarrea. Es una presentación común de la malaria por falciparum,
especialmente entre niños de áreas endémicas. Aunque esta complicación rara
vez es fatal, autopsias de niños muertos por otras complicaciones, han
mostrado eritrocitos parasitazos secuestrados en la microsvasculatura del
intestino, similares a los encontrados en la malaria cerebral.

1.2.9. Infecciones asociadas. En malaria severa por P. falciparum

pueden ocurrir infecciones como bronconeumonía por aspiración, infecciones
del tacto urinario cuando hay catéteres o septicemia. En algunos casos existe
asociación con tifoidea, disentería, neumonía y septicemia por Salmonella.

2. Paludismo por P. vivax y P. ovale (Fiebre terciana benigna).

Su período de incubación varía entre 5 y 15 días y presenta los síntomas

premonitorios ya descritos. El ataque agudo, con escalofrío, fiebre alta y sudoración, se
repite cada 48 horas. Después de varios ataques agudos es frecuente encontrar
esplenomegalia. En algunas ocasiones, cuando existen dos o más generaciones de parásitos y
por lo tanto más frecuentes rupturas de eritrocitos y liberación de merozoitos, los accesos de
fiebre llegan a ser cotidianos.

La malaria por P. vivax tiene tendencia a la cronicidad, después del primer ataque
agudo de 2 a 4 semanas de duración. Las recaídas tardías son debidas a salida de nuevos
merozoitos tisulares a la sangre, procedentes de los hipnozoitos del hígado, las cuales se
presentan semanas o meses después del estado agudo. Raramente estas recaídas suceden
después de años de la infección inicial. Ni P. falciparum ni P. malariae originan recaídas
tardías debido a que ellos no producen hipnozoitos. Debido a que el estado de hipnozoito
provee una ventaja para la supervivencia del parásito en otros climas, esto puede ser la causa
del porqué las recaídas por P. vivax son más frecuentes en zonas templadas. Se desconocen
los factores que determinan si los esporozoitos de P. vivax o P. ovale producirán infecciones
latentes persistentes (hipnozoitos) o madurarán directamente hacia el estado exoeritrocítico.

La sintomatología producida por P. ovale es muy similar a la descrita para P. vivax,

también con las características de la fiebre terciana benigna. La malaria por esta especie es
muy poco frecuente en el continente americano

Las infecciones por P. vivax y P. ovale son consideradas en general de tipo benigno y
casi nunca son causa de muerte. Sólo en las siguientes condiciones se consideran graves y
posiblemente mortales: a) Ruptura esplénica, es una complicación tardía, particularmente en
personas que han tenido su primera infección por P. vivax; generalmente está asociado a
trauma, el cual puede ser tan leve como el causado por la palpación del médico. La
mortalidad es mayor del 80% y la causa de la muerte es la hemorragia; b) daño hepático y
hepatitis inespecífica, con o sin ictericia; c) trombocitopenia y anemia severa, aunque ocurren
muy rara vez en P. vivax; d) malaria cerebral que ha sido informada en raras ocasiones
cuando hay infección por P. vivax, se ha atribuido a infecciones mixtas con P. falciparum.
 3. Paludismo por P. malariae. (Fiebre cuartana).

P. malariae es la especie más antigua de las que parasitan al hombre; por esta convivencia
más prolongada, la adaptación del parásito ha sido mejor y por consiguiente el daño al
huésped es menor. Esto hace que la sintomatología de la fiebre cuartana sea más benigna,
más crónica y pueda presentar recrudescencias después de muchos años.

La malaria cuartana es menos frecuente que la terciana. Su período de incubación es más

prolongado y alcanza a pasar de 4 semanas en algunos casos. Los pródromos y ataques
agudos son similares a los descritos para P. vivax, pero los paroxismos ocurren cada 72 horas,
a menos que existan varias generaciones de parásitos con un ritmo diferente; la parasitemia
es por lo general poco intensa.

Con alguna frecuencia se encuentra como complicación de origen inmunológico, un sín-

drome nefrótico, principalmente en niños, como se describió en la fisiopatología.

4. Malaria en Niños.

El cuadro clínico e más severo en niños que en adultos. Es notoria la anorexia y los
cambios de comportamiento con gran irritabilidad y sueño irregular. La fiebre aparece
súbitamente, precedida o no de escalofrío. La duración de los paroxismos es irregular y varia
entre 2 y 12 horas. Cuando la temperatura es muy alta, es frecuente la aparición de
convulsiones. Al descender la fiebre viene el periodo de intensa sudoración y la temperatura
puede llegar a ser subnormal. La anemia aparece pronto y existe una parasitemia marcada. Es
común la esplenomegalia dolorosa y la hepatomegalia poco notoria.

En las infecciones por P. falciparum, las manifestaciones clínicas son bastante irregula-
res. La fiebre es casi continua y en algunos casos existe vómito, ictericia y diarrea. Son más
susceptibles a las complicaciones severas, como la forma cerebral con delirio, convulsiones y
estado comatoso. La mortalidad de la malaria cerebral en niños puede variar entre un 10 y un
40%. La mayoría de los que sobreviven no presentan secuelas, pero en algunos casos hasta un
10% tiene secuelas neurológicas. El compromiso renal y la fiebre biliosa hemoglobinúrica, son
cuadros severos y llevan con frecuencia a la muerte. Otras complicaciones menos comunes
son bronquitis y neumonitis. Las hemorragias espontáneas en piel o tracto gastrointestinal
son raras. Algunas veces se observan hemorragias retinianas. En la infección por P. malariae
es común el síndrome nefrótico.

5. Malaria en el Embarazo.
La malaria por P. falciparum en el embarazo lleva a una alta mortalidad del feto y en
algunos casos de la madre. Se ha hablado de un estado de inmunodepresión en el embarazo,
que favorece la infección, pero no es claro el mecanismo. La enfermedad es más severa en
mujeres primigrávidas y no inmunes y en mujeres VIH positivas. En la placenta hay
secuestro y desarrollo de los parásitos con obstrucción de la microcirculación e interferencia
de la nutrición del feto. La madre desarrolla con facilidad edema pulmonar agudo e
hipoglicemia. Puede ocurrir muerte fetal o parto prematuro. Hay sufrimiento fetal, mal de-
sarrollo y niños de bajo peso al nacer. En áreas de alta transmisión, las mujeres han ganado
un nivel de inmunidad para la malaria, la infección resulta en anemia materna severa e
infantes de bajo peso al nacer. En áreas de baja transmisión, las mujeres generalmente no han
desarrollado inmunidad, la infección resulta en enfermedad malárica severa, anemia
materna, productos prematuros o pérdida fetal. Es poco frecuente la malaria congénita,
aunque es posible el paso de los parásitos por la barrera placentaria.
 Al inicio del embarazo, la hiperpirexia y la malaria puede ser causa de aborto. En el
embarazo se desarrolla más frecuentemente malaria cerebral y otras formas de malaria grave,
con alta mortalidad. La hipoglicemia puede llevar a bradicardia fetal y la hiperpirexia a daño
fetal. También está asociado a edema pulmonar y hemorragias post-parto. La anemia intensa
o la sobrecarga de líquidos pueden inducir a fallo cardíaco agudo o edema pulmonar.

VI.- INMUNIDAD

Inmunidad Natural: En la especie humana algunos individuos presentan resistencia

natural a la malaria, conferida por factores genéticos como la deficiencia de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa, que confiere cierta resistencia a P. falciparum. Las hemoglobinopatías
(talasemias, anemia de células falciformes) crean resistencia a la infección, al interferir con la
nutrición y crecimiento del parásito. Igualmente la ausencia de grupo sanguíneo Duffi en los
eritrocitos hace refractarias las infecciones por P. vivax; como ocurre en las personas del oeste
y este de África, cuyos eritrocitos carecen de este receptor. En el recién nacido la presencia
de hemoglobina fetal puede conferir resistencia a la malaria durante los primeros meses de
vida.

Inmunidad Adquirida: Personas residentes en áreas endémicas de malaria adquieren

inmunidad tras la exposición natural a los parásitos. Esta inmunidad malárica adquirida
naturalmente, resulta solo después de exposiciones continuas de múltiples infecciones a lo
largo del tiempo. La inmunidad clínica generalmente provee protección contra los efectos
severos de la malaria pero falla en proveer fuerte protección contra la infección. Después de
varios años de continua exposición, las personas desarrollan inmunidad que limita la
parasitemia de alta intensidad, sin embargo no conlleva a protección contra la infección.

La malaria infecta diferentes células blanco, tales como el hígado y los eritrocitos y por
lo tanto se originan diferentes respuestas inmunes. Estas incluyen anticuerpos, linfocitos,
monolitos, macrófagos, células natural killer (NK) y neutrófilos.

Los anticuerpos pueden mediar su efecto protector por varios mecanismos. Ellos
neutralizan los parásitos, retardan su desarrollo, previenen su entrada en las células blanco y
ayudan a los macrófagos a fagocitar los parásitos y las células infectadas. Los anticuerpos se
desarrollados contra los gametocitos pueden prevenir el desarrollo de estados sexuales en el
mosquito cuando este se alimenta a través de la picadura. Este tipo de inmunidad es referida
como inmunidad bloqueadora de la transmisión.

Algunas de las investigaciones conducidas por científicos del CDC se han enfocado
en como los humanos adquieren anticuerpos protectores después de una exposición natural a
la malaria y como esta inmunidad ayuda a controlar y prevenir la enfermedad. Las células
NK y los neutrófilos son la primera línea de defensa y atacan a los parásitos por diferentes
vías. Los macrófagos son los responsables de la fagocitosis de los parásitos y de los eritrocitos
parasitados y de su eventual destrucción. La inmunidad celular a través de los linfocitos T
citotóxicos son efectivos durante el estadio hepático de los parásitos. Las citoquinas liberadas
de los linfocitos incrementan este proceso. Así el interferón gamma actúa contra los estadios
hepáticos y activa los macrófagos para atacar los estadios sanguíneos del parásito. Estas
citoquinas igualmente son responsables de la severidad de la enfermedad. Una citoquina
conocida como factor de necrosis tumoral alfa (caquectina) es un factor responsable en la
inducción de fiebre, hipoglicemia e hipercortisolinismo en los pacientes con malaria, así como
también está involucrada en la patogénesis de la malaria cerebral.
 Cada una de las formas evolutivas (esquizontes hepáticos, formas sanguíneas
asexuadas, sexuadas, esporozoítos), presentan un grupo diferente de antígenos al sistema
inmune del huésped infectado. Además los parásitos mutan rápidamente generando
diferentes formas variantes, así que antígenos individuales pueden diferir dentro de la misma
especie. Esto le permite al parásito eludir a la inmunidad. La caracterización de la diversidad
de parásitos es crítica para el desarrollo de la vacuna.

Inmunidad Pasiva: Esta inmunidad es recibida durante la vida fetal. Los anticuerpos
formados por la madre pasan la barrera placentaria y pueden proteger al niño durante los
tres primeros meses de edad. La malaria congénita es más frecuente en recién nacidos de
madres no inmunes y excepcional en aquellos provenientes de madres con cierto grado de
inmunidad.

VII.- DIAGNÓSTICO

1.- Diagnóstico Clínico: Basado en los síntomas del paciente y en los hallazgos físicos.
Los primeros síntomas de malaria son frecuentemente inespecíficos y encontrados en otras
enfermedades (gripe e infecciones virales comunes) al igual que los hallazgos físicos, por lo
que el diagnóstico debe confirmarse por pruebas de laboratorio.

El áreas altamente epidémicas (particularmente África), la gran prevalencia de

infecciones asintomáticas y la falta de recursos (microscopios y microscopistas entrenados) ha
permitido usar “tratamiento presuntivo”: pacientes con fiebre sin ninguna causa obvia
proveniente de área altamente endémica, se presume que tiene malaria y es tratado para esa
enfermedad, basado solo en la sospecha clínica y sin necesidad de la confirmación de
laboratorio”. Esta práctica permite combatir la enfermedad potencialmente fatal, pero puede
conllevar a diagnósticos incorrectos y uso innecesario de drogas antimaláricas con
incremento de costos y riego de seleccionar parásitos resistentes a las drogas.

2.- Diagnóstico de Laboratorio:

2.1.- Microscopía: Es la técnica de oro para el diagnóstico de laboratorio de la

malaria. Se hace a través de gota gruesa y extendido de sangre periférica teñidos
con colorantes derivados del Romanowsky (Giemsa, Wrigth, Leishman y Field) y
observados con objetivo 100X. En la sangre periférica se pueden observar todas las
formas del ciclo eritrocítico, con excepción de los esquizontes de P. falciparum, que
solo entran a circular en casos graves de la enfermedad, pues la esquizogonia ocurre a
nivel de los capilares. Debe realizarse un recuento de parásitos por milímetro cúbico
para determinar el grado de infección, evolución del paciente, pronóstico y evaluación
de la eficacia del tratamiento.

La gota gruesa es un procedimiento más eficaz que el extendido, pues

permite visualizar mayor número de parásitos, por la mayor cantidad de sangre que
se estudia. El extendido facilita la observación del detalle morfológico de los parásitos
y permite confirmar la especie de Plasmodium. En parasitemias bajas este examen
puede ser negativo, mientras que la gota gruesa puede ser positiva.

La búsqueda de los parásitos circulantes puede hacerse en cualquier momento

de la enfermedad, aunque algunos recomiendan durante el período afebril, cuando
está ocurriendo el ciclo eritrocítico y es más fácil encontrar los parásitos dentro de los
glóbulos rojos. La sola presencia de gametocitos no indica enfermedad, ya que estos
persisten durante más tiempo que las otras formas, aún después de tratamiento
completo con curación de la infección. Para pacientes que han recibido drogas
antimaláricas o en las formas crónicas, para mayor seguridad se recomienda tomar
muestras cada 6 a 8 horas durante 3 días.

Las ventajas de la microscopía con coloración de Giemsa incluyen:

identificación entre las especies, cuantificación de la densidad de la parasitemia y su
habilidad para distinguir los estados asexuales del parásito de los gametocitos, los
cuales pueden persistir sin causar síntomas. Las desventajas incluyen que la toma del
extendido, coloración y lectura pueden consumir tiempo y los microspcopistas deben
ser entrenados y supervisados constantemente.

Otro método, es una modificación de la microscopía de luz denominado

método cuantitativo “buffy coat” (QBC TM, Becton-Dickinson). Desarrollado
originalmente para contajes de hematología completa con grandes cantidades de
muestras, este método ha sido adaptado para el diagnóstico de la malaria. Esta prueba
se basa en dos observaciones: (1) los eritrocitos parasitados son menos densos que los
no parasitados y por lo tanto flotan en la parte superior de la capa de glóbulos rojos
(justo por debajo de los glóbulos blancos) en un tubo de microhematócrito después de
centrifugación, y (2) el colorante naranja de acridina tiñe el ácido nucleico en los
eritrocitos parasitados y glóbulos blancos, pero no colorea del eritrocitos normales no
parasitados, ya que estos carecen de ADN o ARN. Por lo tanto utilizando un tubo de
microhematócrito de vidrio con naranja de acridina y un anticoagulante, ye haciendo
la lectura con aparato con luz ultravioleta conectado a un microscopio común, se
pueden identificar por fluorescencia eritrocitos parasitados por P. falciparum. Sus
ventajas son que el sistema requiere menos entrenamiento que la lectura de los
extendidos de sangre con Giemsa y la prueba es más rápida de desarrollar (1 a 3 min.
por prueba) que la microscopía normal e incluso algunos estudios han arrojado que su
sensibilidad es mayor que la microscopía convencional bajo condiciones ideales. Sus
desventajas son que requiere electricidad, equipos especiales, el costo por prueba es
mayor que la microscopía convencional y no permite diagnóstico específico de
especie.

2.2.- Detección de Antígenos: La detección rápida de antígenos derivados de

los parásitos se realizan a través de pruebas inmunológicas como la técnica de
inmunocromatografía rápida, que permiten obtener resultados en 2 a 10 minutos.
También conocidas como pruebas rápidas o “dipstick” están basadas en la detección
de la proteína 2 rica en histidina (HRP-II) de P. falciparum. El equipo tiene una tira de
papel filtro que contiene anticuerpos para HRP-II y un conjugado ligado a una
fosfatasa alcalina. Comparada con los dos técnicas anteriores, esta prueba proporciona
un diagnóstico rápido y altamente sensible para la infección por P. falciparum. Sus
ventajas es que no requiere equipo especial, el entrenamiento necesario es mínimo, la
prueba y los reactivos son estables a temperatura ambiente y no requiere electricidad.
Su principal desventaja su alto costo por prueba y su imposibilidad para cuantificar la
densidad de infección. Además las pruebas basadas en la detección de HRP-II,
pueden permanecer positivas por días después (7 días o más) de curación y
tratamiento adecuado, por lo tanto la prueba es incapaz de distinguir entre una
infección resuelta y una falla de tratamiento debido a resistencia a drogas,
especialmente poco después del tratamiento. Estas pruebas de diagnóstico rápido
ofrecen una alternativa útil a la microscopía en situaciones donde esta última no está
disponible. Han sido aprobadas por la FDA para su uso en los Estados Unidos, bajo
varios equipos comerciales (ParaSight-F®, Becton-Dickinson; Malaquick®, ICT,
Sydney, New South Wales, Australia).
 Adicionalmente, se ha desarrollado una prueba basada en la detección de una
enzima específica del parásito (lactato deshidrogenasa o pLDH) (OptiMAL®, Flow
Inc. Portland). Solo reporta parásitos viables, lo cual elimina los prolongados períodos
de falsos positivos post tratamiento. Pruebas para la detección de antígeno de nuevas
generaciones, son capaces de distinguir entre infecciones por falciparum y no
falciparum, expandiendo su utilidad en áreas donde la malaria no falciparum se
transmite frecuentemente.

2.3.- Diagnóstico Molecular: Los ácidos nucleicos del parásito puede ser
detectados utilizando la Reacción en cadena de la Polimerasa (RCP) (Fig. 5).Se han
desarrollado primers específicos para las cuatro especies de malaria humana. Un uso
importante de esta técnica es la detección de infecciones mixtas o diferenciar entre
especies infectantes cuando la microscopía no es concluyente. Además, técnicas
mejoradas de RCP han probado ser útiles en la conducción de investigaciones
epidemiológicas moleculares en epidemias de malaria. Sin embargo es costosa,
requiere de un laboratorio especializado, electricidad y potencialmente, puede
producirse contaminación cruzada entre muestras.

Para estudios epidemiológicos se han utilizado sondas marcadas de ADN y

ARN, a través de hibridaciones con oligonucleótidos complementarios de regiones
específicas que se detectan mediante radioisótopos (fósforo-32) o métodos
inmunoenzimáticos (biotina, digoxigenina, que permite evitar los problemas
derivados de la radioactividad como los desechos radioactivos que se observan al
utilizar isótopos radioactivos de vida media corta.

Figura 5. Análisis de RCP para detección de ADN de especies específicas de Plasmodium.

Línea S: marcador de peso molecular. Línea 1: P. vivax (120 pb). Línea 2: P. malariae (144 pb).
Línea 3: P. falciparum (205 pb). Línea 5: P. ovale (800 pb)

2.4.- Serología: Permite detectar anticuerpos contra los parásitos. Las pruebas
más usadas son Inmunofluorescencia Indirecta (IFI) y ELISA. La serología no es útil
para el diagnóstico de infecciones agudas, debido a que los anticuerpos detectables no
aparecen sino 8 a 10 días o más luego de la infección y persisten por tiempo
prolongado después que la parasitemia ha desaparecido. Por lo tanto no se utilizan de
rutina para el diagnóstico de malaria aguda. Sus indicaciones son: a) Detección de
donadores de sangre involucrados en casos de malaria transfusional, cuando la
parasitemia del donante pueda estar por debajo del nivel detectable por la
microscopía. b) Como prueba en un paciente con enfermedad febril en quien se
 sospecha de la enfermedad y en quienes extendidos de sangre repetidos son
negativos. c) Como prueba en un paciente que ha sido tratado recientemente pero con
diagnóstico cuestionado.

Con frecuencia ocurren reacciones cruzadas entre especies de Plasmodium y

especies de Bebesia. Esquizontes de Plasmodium de las cuatro especies se utilizan como
antígenos. El suero del paciente se expone a los organismos, si los anticuerpos
homólogos están presentes se unen a los antígenos, formando un complejo antígeno-
anticuerpo. Luego se añade un anticuerpo anti-humano marcado con fluresceína, el
cual se une al complejo del paciente. Cuando se examina con un microscopio de
fluorescencia, la reacción positiva permite observar un color verde manzana.

La prueba de ELISA, también ha sido empleada como herramienta para

detección de donadores de sangre, pero sus sensibilidad es limitada ya que solo utiliza
antígenos de P. falciparum en lugar de antígenos de las cuatro especies humanas.

2.5.- Exámenes complementarios de laboratorio: Se realizan para conocer el

estado del paciente y sus complicaciones. La hemoglobina y el hematocrito muestran
el grado de la anemia. La eritrosedimentación está aumentada. Desde el inicio de la
enfermedad puede haber leucopenia, neutropenia, linfocitosis y aumento de
reticulocitos. Debido a la hemólisis, la bilirrubina está aumentada. De acuerdo a las
complicaciones de la enfermedad, se pueden requerir otros exámenes como estudios
de función renal, hepática y coagulación.

VIII.- EPIDEMIOLOGÍA

1.- Distribución Geográfica: La malaria es transmitida en regiones tropicales y

subtropicales y su presencia en determinadas regiones depende principalmente de factores
climáticos tales como temperatura, precipitaciones y humedad donde: los mosquitos
Anopheles puedan sobrevivir y multiplicarse y donde los parásitos pueden completar su
ciclo evolutivo en los mosquitos (periodo de incubación extrínseco). Incluso en regiones
tropicales y subtropicales la transmisión no ocurre: en elevadas altitudes, durantes estaciones
frías, en desiertos, en algunas islas del océano Pacífico carentes de especies de Anopheles
capaces de transmitir malaria.
 Situación de Malaria a nivel Mundial:
La malaria es una de los problemas más severos de salud pública en todo el mundo.
Es la cuarta causa de muerte en niños por debajo de los 5 años. De acuerdo al reporte de la
OMS del 2005: A finales de 2004 había zonas de riesgo de transmisión del paludismo en 107
países y territorios, y unos 3.2 billones de personas vivían en zonas de riesgo de transmisión
del paludismo.

Se estima que hay entre 350 y 500 millones de episodios de paludismo clínico
anualmente, la mayoría causados por infección por P. falciparum y P. vivax. El paludismo
falciparum es la causa de más de un millón de defunciones anualmente y contribuye
indirectamente a muchas otras defunciones, principalmente de niños pequeños, por sinergia
con otras infecciones y afecciones.

En África subsahariana se registran un 60% de todos los casos de paludismo del

mundo, un 75% de los casos de falciparum y más del 80% de las defunciones por paludismo.
P. falciparum provoca la gran mayoría de las infecciones en esta región y alrededor del 18% de
defunciones de niños menores de 5 años. El paludismo también es una causa importante de
anemia infantil y de mujeres embarazadas, bajo peso al nacer, partos prematuros y
mortalidad infantil. En los países endémicos de África, el paludismo representa un 25–35% de
las consultas ambulatorias, un 20–45% de los ingresos en hospitales y un 15–35% de las
defunciones en hospitales, lo que supone una carga muy importante para sistemas de
atención de salud que ya son frágiles.

Cada vez está más claro que hay que incluir a los adultos infectados por el VIH en los
planes de prevención y tratamiento del paludismo, además de los niños menores de 5 años y
las mujeres embarazadas. La sinergia del paludismo y el VIH/SIDA contribuye a la
morbilidad y la mortalidad en las zonas de alta prevalencia de estas dos infecciones, como es
el caso del África subsahariana. La prevención y el tratamiento del paludismo aportan
beneficios de salud inmediatos y puede limitar los aumentos transitorios de la carga viral de
VIH durante los episodios de paludismo, con lo que contribuye a limitar el avance y la
transmisión del VIH.
 Situación de la Malaria en las Américas: La transmisión de la malaria aún ocurre en
los países de América donde se estima que aproximadamente 203 millones de personas viven
en áreas con algún riesgo de transmisión. De los aproximadamente 203 millones que viven en
21 países donde existe transmisión, 56% vive en áreas de bajo riesgo, 24% en áreas de
moderado riesgo y 20% en áreas de alto riesgo de contraer la enfermedad. De los 21 países
donde ocurre transmisión de la malaria, 11 son de América del Sur: Argentina, Bolivia, Brasil,
Colombia, Ecuador, Guyana Francesa, Guyana, Paraguay, Perú, Surinam y Venezuela.

De un análisis por subregiones se desprende que Brasil es el país que notificó el mayor
número absoluto de casos de malaria (50,5%), seguido por los países de la subregión andina,
que notificaron lo que representa el 32,3% del total de casos. Sin embargo, el riesgo mayor de
transmisión se observó en la subregión que abarca la Guayana Francesa, Guyana y Suriname,
seguida de ciertas partes de Brasil.

Situación de la Malaria en Venezuela:

En Venezuela existen tres áreas endémicas de paludismo:

  Área malárica occidental: Que comprende los estados Zulia, Mérida, Táchira, Barinas,
donde el vector principal es A. nuñeztovari, la mayoría de los casos don debidos a P.
vivax.
 Área malárica meridional: Constituido por los estados Bolívar, Apure, y Territorio
Federal Amazonas; aquí el vector principal es A. darlingi y la mayoría de los casos
son ocasionados por P. falciparum. Algunas cepas de los parásitos de esta área son
resistentes a la cloroquina.

 Área malárica oriental: Integrada por los estados Sucre, Anzoátegui y Monagas; el
vector principal es A. aquasalis y la mayoría de los casos son producidos por P. vivax

Para el año 2004, de acuerdo a información suministrada de la OPS, se reportaron un total

de 46.655 casos de malaria en todo el territorio venezolano, lo cual representa un incremento
con respecto a años anteriores: 2003 (31.719), 2002 (29.491), 2001 (20.006). En ese mismo año
2004, del total de casos reportados 41.972 (90%), fueron debidas a infecciones por P. vivax;
4.620 (9%), fueron debido a infecciones por P. falciparum y mixtas; y 63 casos (1%), debido a
infecciones por P. malariae. Los casos de malaria por P. falciparum están restringidos a los
Edos. Bolívar y Amazonas. El P. malariae es solo observado actualmente en forma ocasional
en poblaciones amerindias aisladas del Edo. Amazonas.

Las entidades del territorio venezolano que aportan el mayor número de casos son:
Bolívar, Territorio Federal Amazonas, Sucre, Delta Amacuro, Zulia, Barinas, Apure y
Anzoátegui. Los tres primeros estados concentran el 91.5% de toda la morbilidad por
paludismo en Venezuela. Llama la atención que el Edo. Sucre está sobrepasando al Edo.
Bolívar en número de casos.

Situación de la Malaria en el Estado Zulia

De acuerdo a cifras suministradas por el

servicio de Malariología del Estado Zulia,
para el año 2005 se obtuvieron los siguientes
datos:

Un total de 250 casos de malaria, de los

cuales el 98% correspondieron a
infecciones por P. vivax y el 2%
correspondieron a infecciones por P.
falciparum, sin reportes debidos a
infecciones mixtas u otras especies.

De ese total de infecciones el 26%

correspondieron a casos autóctonos del
estado, el 38% a casos introducidos, 15% a
casos importados de otro estado de
Venezuela y el 20% de los casos
reportados fueron importados desde
Colombia.
 El sexo masculino fue el predominantemente afectado con un 62% sobre un 38% del
sexo femenino. Y el grupo erario más afectado fue el comprendido entre 20-39 años de
edad, con un 39% del total de infecciones.

Los municipios más afectados en nuestro estado en el año 2005 fueron: Machiques de
Perijá con 127 casos (51%); Jesús María Semprún con 59 casos (24%); Maracaibo con 53
casos (21%); Colón 7 casos (3%); Baralt 4 casos (1%).

2.- Factores epidemiológicos en la Transmisión:

2.1.- Hombre Enfermo: En condiciones naturales se considera al hombre

enfermo como el foco de infección, únicamente cuando lleva en su sangre los
gametocitos o formas sexuadas del parásito. Es necesario que haya cierta densidad
numérica de gametocitos en la circulación y proporción similar de ambos sexos, para
que se produzca la infección de los mosquitos. P. falciparum es el mejor productor de
gametocitos. El portador de gametocitos de P. falciparum permanece infectante para el
mosquito después de la desaparición de las formas asexuadas, aproximadamente por
3 a 4 semanas, después de lo cual ya no son infectantes, en su mayoría.

Aunque se considera al hombre como el reservorio de la malaria humana en

condiciones naturales, existe la posibilidad de que algunas cepas se adapten a
primates y estos se conviertan en fuentes de infección para el hombre.

2.2.- Vector: La malaria es transmitida entre humanos por mosquitos hembras

del género Anopheles. Los mosquitos hembras toman la sangre para llevar a cabo la
producción de los huevos. De aproximandamente 430 especies conocidas de
Anopheles, solo 30-50 transmiten la malaria en la naturaleza. El éxito del desarrollo del
parásito en el mosquito (de la forma de gametocito a la forma de esporozoito)
depende de varios factores. El más importante es la temperatura y la humedad
ambiental (altas temperaturas aceleran el crecimiento del parásito en el mosquito) y si
el Anopheles sobrevive lo suficiente para permitir que el parásito completo su ciclo
entro del mosquito (ciclo esporogónico o extrínseco, que dura 10 a 18 días).

Distribución geográfica: Los mosquitos del género Anopheles son encontrados

en todo el mundo excepto en Antártica (Fig. 7). La malaria es transmitida por
diferentes especies de Anopheles, dependiendo de la región y ambiente

Figura 6. Mosquito Anopheles freeborni alimentándose

Figura 7. Distribución Geográfica de mosquitos del género Anopheles
 Ciclo de vida: Como todos los mosquitos, los Anopheles desarrollan su ciclo de
vida en cuatro estadios: huevo, larva, pupa y adulto. Los primeros tres estadios son
acuáticos y duran entre 5-14 días, dependiendo de la especie y la temperatura
ambiental. El estadio adulto es cuando la hembra actúa como vector de la malaria. Las
hembras adultas pueden vivir hasta un mes (o más en cautiverio) pero la mayoría no
viven más de 1-2 semanas en la naturaleza.

 Huevos: Las hembras adultas depositan 50-200 huevos por

ovipostura. Los huevos son colocados directamente en el agua
y son característicos por poseer flotadores en ambos lados. No
son resistentes a la desecación y eclosionan en 2-3 días, aunque
puede tardar 2-3 semanas en climas fríos.
 Larva: A diferencia de otros mosquitos, las larvas de Anopheles carecen de
sifón respiratorio y por esta razón la posición de su
cuerpo es paralela a la superficie del agua. La larva
respira a través de espiráculos localizados en el
abdomen. Nadan debajo de la superficie cuando son
perturbadas. Se desarrollan en cuatro estadios, después de los cuales se
transforman en pupas. Las larvas de Anopheles se encuentran en aguas
limpias, no contaminadas, como campos de arroz, bordes de ríos, depósitos de
lluvia limpia

 Pupa: Tiene forma de coma vista por su lado. Después de algunos

días, la superficie dorsal del cefalotórax se abre y emerge el mosquito
adulto

La duración de huevo a adulto varía considerablemente entre las especies

y está fuertemente influenciada por la temperatura ambiental. En condiciones
tropicales usualmente toma de 10-14 días.

 Adultos: Como todos los mosquitos, el cuerpo tiene tres secciones: cabeza,
tórax y abdomen. La cabeza está especializada para adquirir información
sensorial y para la alimentación. La cabeza contiene los ojos y un par de
antenas largas y multisegmentadas. Estas últimas
permiten detectar aromas del huésped así como olores de
los sitios de crianza donde las hembras depositan los
huevos. De la cabeza se proyecta hacia delante la
prosbosis usada para la alimentación y dos palpos
sensorios. El tórax está especializado para la locomoción
con tres pares de patas y un par de alas. El abdomen está
especializado para la digestión de la comida y el
desarrollo de los huevos. Este segmento se expande
considerablemente cuando la hembra se alimenta de
sangre, la cual sirve como fuente de proteínas para la
producción de huevos.
 Los mosquitos Anopheles pueden ser distinguidos de otros mosquitos por los
palpos, los cuales son tan largos como la prosbosis y por la presencia de
discreto bloque de escalas blanco y negro en las alas. Los adultos también
pueden ser identificados por su típica posición de descanso: machos y hembras
descansan con sus abdómenes levantados en forma perpendicular en vez de
paralelos a la superficie el la cual ellos descansan

Los machos viven aproximadamente 1 semana, alimentándose de néctar y

otras fuentes de azúcar. Las hembras también pueden alimentarse de azúcar
como fuente de energía pero requieren sangre para el desarrollo de los huevos.
Después de alimentarse, la hembra descansa por unos días mientras la sangre
es digerida y los huevos madurados. Este proceso depende de la temperatura,
pero usualmente toma entre 2-3 días en condiciones tropicales. Una vez que los
huevos se han desarrollado completamente, la hembra los deposita y regresa a
alimentarse del huésped. El ciclo se repite hasta que la hembra muere

Fuentes preferidas de alimentación: Un factor de comportamiento importante

es el grado por el cual una especie de Anopheles prefiere alimentarse de humanos
(antropofilia) o animales como ganado (zoofilia). Los Anopheles antropofílicos son más
exitosos en transmitir la malaria de una persona a otra. Muchos Anopheles no son
exclusivamente antropofílicos o zoofílicos. En África, los principales vectores de la
malaria An. gambiae y An. funestus, son fuertemente antropofílicos, de ahí que sean los
vectores más eficientes de malaria en ese continente.

Patrones de alimentación y descanso: Muchos Anopheles son crepusculares

(activos al anochecer o amanecer) o nocturnos (activos en la noche). Algunos
Anopheles se alimentan dentro de las viviendas (endofágicos), mientras otros se
alimentan fuera (exofágicos). Después de la alimentación, algunos Anopheles prefieren
descansar dentro de las casa (endofílicos) mientras otros prefieren descansar fuera de
las casas (exofílicos).

Especies: En Venezuela las especies más importantes en la transmisión del

paludismo son:

 Anopheles darlingi: Es una especie predominantemente sudamericana, se

extiende por todo el este de la Cordillera de los Andes. Es considerado como
importante vector de paludismo en regiones no elevadas del interior y
relacionada con grandes colecciones de agua dulce. Es muy antropofílico y
endofágico, por lo que es considerado el principal vector en América.
 Anopheles albimanus: Es una especie típica de América Central; su distribución
se extiende desde el sur de Texas hasta el norte y oeste de continente
suramericano. Se encuentra en regiones bajas del Litoral, no existe en alturas
superiores a 500 metros. Puede encontrarse en diferentes colecciones acuáticas,
incluyendo las que presentan cierto grado de salinidad. Se alimenta
indiferentemente del hombre o de los animales, por lo que su domesticidad es
relativa. Es crepuscular y luego de alimentarse abandona la habitación. Es uno
de los principales vectores en la antillas, el resto de América Central, así como
en Venezuela, Colombia y Ecuador.
  Anopheles nuñeztovari: Ocupa la parte norte del continente suramericano, se
extiende por los territorios de Colombia, Venezuela y Guayanas del Norte,
Perú, Bolivia y norte de Brasil. Sus criaderos son pequeños, expuestos al sol y
con aguas turbias (charcas, trillas de carros, pozos). Poca tendencia a penetrar
en las habitaciones humanas y está dotado de hábitos zoofílicos, pero en
ambiente extradomiciliario puede también picar al hombre.

 Anopheles aquasalis: Es esencialmente una especie del litoral marítimo. Como

criadero prefiere colecciones de agua con cierto grado de salinidad. Tiene
hábitos domésticos relativos y es más zoofílico que antropofólico con una
actividad principalmente crepuscular. En Venezuela tiene un papel secundario
en la transmisión del Paludismo.

2.3.- Hombre susceptible o receptor: La susceptibilidad a la infección malárica

es variable de acuerdo a cienos factores, como inmunidad natural o adquirida; factores
genéticos; edad (los niños son más susceptibles por factores inmunitarios y mayor
exposición a picaduras intradomiciliarias); ocupación y características socio-
económicas, como migraciones o desplazamiento de grupos humanos hacia zonas
endémicas, localización y tipo de constitución de la vivienda, etc. Algunos factores
genéticos contribuyen a la suceptibilidad a la infección por Plasmodium como:
Anormalidades de las hemoglobinas (hemoglobina S y C, alfa y beta-talasemia),
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, prevalencia de antígeno Duffy en los
eritrocitos, etc.).

2.4.- Clima: Es un factor determinante en la distribución geográfica de la

enfermedad. Las lluvias pueden crear colecciones de agua, donde se depositan los
huevos de Anopheles y las larvas y las pupas se desarrollan en adultos, un proceso que
toma aproximadamente 9-12 días en áreas tropicales.

Una vez que los mosquitos adultos han emergido, la temperatura ambiental,
humedad y lluvias determinaran sus posibilidades de supervivencia. Para transmitir
la malaria exitosamente, las hembras deben sobrevivir lo suficiente luego que se hacen
infectantes, para permitir a los parásitos completar su ciclo de crecimiento (ciclo
extrínseco). Este ciclo toma de 9-21 días a 25ºC. Las altas temperaturas ambientales
acortan la duración del ciclo extrínseco y por lo tanto incrementan las posibilidades de
transmisión. Por el contrario la disminución de la temperatura ambiental ( 15ºC para
P. vivax, 20ºC para P. falciparum) impide completar el ciclo extrínseco y por lo tanto la
malaria no puede ser transmitida. Esto explica en parte porqué la transmisión de la
malaria es mayor en áreas tropicales y semitropicales y bajas altitudes,
particularmente para P. falciparum. Se ha especulado que la tendencia actual de
calentamiento global puede incrementar la distribución geográfica de la malaria.

El clima también determina comportamientos humanos que pueden

incrementar el contacto con los mosquitos entre el amanecer y anochecer, cuando los
Anopheles son más activos. El clima caluroso puede inducir a las personas a dormir
fuera de las habitaciones o a no usar mosquiteros. Durante las estaciones de cosecha,
agricultores pueden dormir en los campos o en locales cercanos sin protección contra
las picaduras de mosquitos.

3.- Mecanismos de Transmisión:

 3.1.- Transmisión natural: El mecanismo de transmisión, en condiciones
naturales, se hace mediante los mosquitos vectores de la manera ya descrita. También
se hace la transmisión por otros mecanismos menos frecuentes, como son la
inoculación directa de sangre con parásitos a través de la placenta, por transfusión
sanguínea, accidentalmente por jeringas contaminadas, o por transplantes de
órganos. En estos casos sólo aparece el ciclo eritrocítico, sin existir invasión previa
al hígado.
3.2.- Transmisión congénita. Es poco frecuente y considerada casi excepcional
en madres con alto grado de inmunidad. Las placentas de las madres infectadas se
encuentran con parásitos, aunque no siempre pasan al niño. El feto puede adquirir la
enfermedad al atravesar los parásitos la barrera placentaria, debido a lesiones del
tejido. Todas las especies de Plasmodium se han informado como agentes capaces de
producir paludismo congénito. Durante el embarazo, la mal aria puede producir
separación prematura de la placenta y ocurrir la muerte del niño o su nacimiento pre-
maturo.

3.3.- Transmisión por transfusión sanguínea. Esto ocurre cuando la sangre de

los donadores tiene formas eritrocíticas de Plasmodium, aún con parasitemias muy
bajas. La sangre almacenada entre 4 y 6°C mantiene vivos los parásitos hasta por
periodos de 10 a 14 días, aunque la mayoría de las infecciones ocurren cuando la
sangre se ha almacenado por menos de 5 días. Esta forma de transmisión ocurre
especialmente en zonas endémicas. El periodo de incubación de la malaria
transfusional depende de la cantidad de parásitos inyectados y de la susceptibilidad
del receptor. Este período es muy variable y puede ser desde 1 hasta 28 días. En caso
de donadores procedentes de zonas maláricas, se recomienda hacer estudios
parasitológicos y serológicos, estos últimos especialmente con inmunofluorescencia
indirecta o prueba ELISA.
3.4.-Transmisión por jeringas. Otro mecanismo de transmisión accidental de
la malaria, es el que sucede en adictos a drogas inyectables; esto ocurre por los restos
coagulados de sangre infectada, en individuos que se inyectan heroína con la misma
jeringa sin esterilizar.

IX.- TRATAMIENTO
1.- Enfoque General: El tratamiento de la malaria no debe iniciarse hasta que el
diagnóstico sea confirmado por estudios de laboratorio. El “tratamiento presuntivo” sin la
confirmación del laboratorio, debe reservarse para circunstancias extremas (fuerte sospecha
clínica, enfermedad severa, imposibilidad de obtener confirmación pronta del laboratorio).
El tratamiento debe estar guiado por tres factores principales:
1. La especie de Plasmodium infectante. Lo cual es importante debido a:
 Infecciones por P. falciparum pueden causar enfermedad severa progresiva o
muerte.
 Infecciones por P. vivax y P. ovale, requieren tratamiento para las formas
latentes (hipnozoitos) que permanecen en el hígado y pueden causar recaídas.
 Especies de P. falciparum y P. vivax, tiene diferentes patrones de resistencia a
drogas en diferentes regiones geográficas
 2. El estado clínico del paciente. Pacientes diagnosticados con malaria no complicada
pueden ser efectivamente tratados con antimaláricos orales. Sin embargo, pacientes
quienes tienen uno o más de los siguientes criterios clínicos: alteración de la
conciencia/coma, anemia normocítica severa, insuficiencia renal, edema pulmonar,
insuficiencia respiratoria aguda, colapso circulatorio, coagulación intravascular
diseminada, sangramiento espontáneo, acidosis, hemoglobinuria, ictericia,
convulsiones generalizadas repetidas y/o parasitemia de más del 5%; son
considerados con enfermedad severa complicada y deben ser tratados agresivamente
con terapia antimalárica parenteral.
3. La susceptibilidad de la droga hacia el parásito infectante, determinada por el área
geográfica donde la infección fue adquirida. Permite escoger la droga o la
combinación de drogas apropiadas y el curso del tratamiento.
Si el diagnóstico de malaria es sospechado y no puede ser confirmado o si el
diagnóstico es confirmado pero la determinación de especies no es posible, debe iniciarse
inmediatamente tratamiento efectivo contra P. falciparum.
Otro factor importante en la decisión para tratamiento es el estado inmune del
huésped. Individuos no inmunes tiene un riesgo incrementado de complicaciones graves y
muerte. Por lo tanto infecciones sintomáticas en este tipo de huéspedes, especialmente
aquellas debidas a P. falciparum, deben ser tratadas inmediatamente.
Por otra parte, en los individuos con cierto grado de inmunidad, el riego de
complicaciones graves y muerte es mínimo. Por lo tanto, infecciones sintomáticas en este tipo
de huéspedes, incluso aquellas debidas a P. falciparum, no demandan una respuesta
terapéutica intensa o rápida como en los individuos no inmunes.
2.- Drogas Antimaláricas:

 Hidroximetilquinoleínas. (Quinina, Mefloquina). Los alcaloides derivados de la

Cinchona constituyen un antimalárico natural llamado quinina. Su uso actual radica en
el tratamiento de infecciones causadas por P. falciparum resistentes a las 4-
aminoquinoleínas. Tiene dos presentaciones el sulfato para administrar por vía oral y
el diclorhidrato para la vía parenteral. La quinina actúa sobre el ciclo eritrocítico de la
malaria. Es un antimalárico de acción rápida, se absorbe por el intestino y alcanza
niveles máximos en el plasma, entre 1 y 3 horas. Se distribuye por la mayor parte de
los líquidos del organismo y en el L.C.R. La concentración es de aproximadamente el
7% de la del plasma. Es metabolizada en el hígado y se excreta por la orina, parte sin
modificar y parte como un metabolito hidroxilado, después de 48 horas es poca la
cantidad que permanece en el organismo. Los efectos tóxicos de la quinina se conocen
con el nombre de “cinconismo”, que se puede presentar a dosis terapéuticas, pero es
más acentuado en individuos que reciben sobredosis, en casos de insuficiencia renal y
en pacientes hipersensibles. El cinconismo es reversible al suspender la droga. Los
síntomas más frecuentes están relacionados con el oído, como tinitus, disminución de
la agudeza auditiva y vértigos. Se presentan también alteraciones visuales como
visión borrosa, fotofobia, diplopía, escotomas, midriasis y ceguera nocturna. Los
síntomas gastrointestinales más frecuentes son: náuseas, vómitos, dolor abdominal y
diarrea. En casos graves existen síntomas originados en el sistema nervioso, como
cefalea, excitación, confusión mental, delirios y pérdida del conocimiento. Rara vez se
presentan síntomas graves a nivel hematológico y cardíaco

La mefloquina, producto sintético que se administra en una dosis única, se absorbe

rápidamente, pero la eliminación es lenta, la cual se hace por la orina como droga
 inmodificada y en forma de metabolito. Los niveles en el plasma aumentan
gradualmente cuando se administra semanalmente. S u vida media es más larga que
la de otras drogas antimaláricas, en promedio 3 semanas.

 4-aminoquinoleínas. (Cloroquina, Amodiaquina). Actúan efectivamente eliminando

las formas eritrocíticas de todas las especies de Plasmodium, al interferir los procesos
metabólicos por los cuales el parásito digiere la hemoglobina del eritrocito. No tienen
efecto en las formas hepáticas. Las dos más utilizadas son la cloroquina y la
amodiaquina. Son antimaláricos de acción rápida y se absorben en el tubo intestinal,
la concentración máxima se alcanza a las 2 horas; entre 1 y 6 horas alcanza una
biodisponibilidad del 75%. Si se administran por vía venosa hay peligro de toxicidad.
La cloroquina se acumula en los tejidos, principalmente bazo, riñones, pulmones,
corazón e hígado, con afinidad especial de la piel y del ojo donde existe melanina. Es
metabolizada lentamente y el principal metabolito en el hombre es la
desetilcloroquina. El riñón es la principal vía de eliminación y se excreta
predominantemente inmodificada. La cloroquina se utiliza en forma de sales, como el
difosfato de cloroquina. Como existen diferentes formas comerciales con distintas
concentraciones, la dosificación recomendada se expresa en cloroquina base. En
pacientes con intolerancia gástrica o cuando no pueda utilizarse la vía oral, se
administra la cloroquina parenteralmente, de preferencia por vía muscular.
Generalmente la cloroquina es bien tolerada; ocasionalmente se presentan síntomas
digestivos consistentes en náuseas, vómito y diarrea, los cuales se contrarrestan
cuando se administra la droga con las comidas. En tratamientos largos, con dosis
altas, puede causar retinopatía y en pocos casos ototoxicidad. Esta droga puede usarse
en el embarazo y evitarse en pacientes con enfermedades hepáticas.
La amodiaquina tiene la misma actividad antimalárica que la cloroquina.
 8-aminoquinoleínas. (Primaquina). Atacan las formas hepáticas y cuando se asocian a
las drogas esquizonticidas eritrocíticas, se logra una curación radical de P. vivax y P.
ovale. Este grupo también tiene acción para esterilizar formas sexuadas de P.
falciparum, en la sangre. Solamente se dispone de un producto, la primaquina. Se
absorbe rápidamente por el intestino y alcanza su nivel plasmático máximo entre 1 y 3
horas; pero se fija muy poco en los tejidos y se elimina con rapidez por degradación
metabólica, sale del organismo casi completamente en 24 horas. La primaquina se
emplea bajo la forma de difosfato. A dosis terapéuticas presenta pocos efectos
secundarios. Esta droga presenta efectos adversos serios en aquellos individuos con
deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, la cual se presenta principalmente
en la raza negra; su manifestación principal es anemia hemolítica. La misma reacción
se puede encontrar con ciertas hemoglobinopatías.

 Sesquiterpenolactonas. (Artemisinina, Arteméter, Artesunato sódico). Se obtiene de

la hierba china Artemisia annua conocida popularmente en ese país como qinghao, de
la cual se obtiene el qinghaosu o artemisinina y algunos derivados que tienen gran
actividad como esquizonticida a nivel hemático. El compuesto antipalúdico tiene la
estructura de un sesquiterpeno lactona, es poco soluble en agua y en grasas. Para
mejorar la solubilidad se han sintetizado varios compuestos, los más estudiados
farmacológicamente y lexicológicamente son: el éter metílico o arteméter que se
administra en solución oleosa por vía intramuscular y el derivado hemisuccinato que
es el artesunato de sodio, es hidrosoluble y puede administrarse por vía intravenosa.
 El arteméter tiene utilidad en el tratamiento de la malaria severa causada por P.
falciparum y para las formas resistentes a la cloroquina.

 Acridinas. (Quinacrina, Mepacrina, Floxacrina). Entre los primeros antimaláricos que

se sintetizaron, están las 9-aminoacridinas. La mepacrina y metoquina fueron
abandonadas por sus efectos tóxicos. Una sustancia análoga es la floxacrina que
también ha presentado una toxicidad general semejante al compuesto original.

 Diaminopirimidinas. (Pirimetamina, Trimetoprim). Actúan sobre las formas

eritrocíticas y potencializan la acción de otras drogas esquizonticidas en la sangre,
asociación que se hace principalmente con sulfadoxina. Se usa el tratamiento de
infecciones por P. falciparum resistente a la cloroquina. La pirimetamina se absorbe
con relativa rapidez por el intestino, la concentración máxima en plasma se alcanza en
2 a 6 horas. Se excreta por la orina hasta 2 semanas después de la administración.

 Diguanidas. (Cloroguanida, Clorproguanil, Cicloguanil, Proguanil). El proguanil se

absorbe rápidamente por el intestino, llega a la máxima concentración a las 4 horas y
la excreción es lenta por el riñón.

 Hidroxitnetilfenantrenos. (Halofantrina). El más experimentado de este grupo es la

halofantrina, que se administra por vía oral cada 6 horas en un solo día. La efectividad
ha sido variable y se ha detectado resistencia cruzada en la mefloquina.

 Antibióticos. (Tetraciclina, Doxiciclina, Minociclina, Clindamicina). Algunos

antibióticos son efectivos para el tratamiento de la malaria pero son de acción lenta,
por lo cual se deben asociar a otros antimaláricos de acción rápida en los tres primeros
días, como quinina, amodiaquina o cloroquina.

Investigadores de varios centros alemanes han conseguido desarrollar un fármaco que

administrado oralmente cura, en ratones, la forma de malaria característica de los roedores.
Para conseguirlo identificaron una enzima que participa en la biosíntesis de esteroides en el
parásito, que es específica del mismo y diferente de la presente en animales. La solución ha
sido encontrar un inhibidor específico para esa enzima, la Fosmidomicina, que no afecta a los
animales pero impide el desarrollo del parásito. La fosfomicina es un antibiótico de amplio
espectro que muestra actividad frente a diferentes bacterias tanto Gram positivas como Gram
negativas. Este fármaco ya es usado en humanos par combatir ciertas infecciones bacterianas
por lo que se abren más posibilidades para su posible uso antimalárico en humanos.

3.- Actividad de las drogas en las diferentes formas del parásito.

El parásito, en cada etapa de su ciclo de vida, tiene características metabólicas propias

que hacen variar la terapéutica. Las drogas se pueden clasificar en 4 grupos así:

 Drogas esquizonticidas eritrocíticas, que actúan sobre las formas esquizogónicas en

la sangre, de todas las especies de Plasmodium, como son las 4-aminoquinoleínas,
hidroximetilquinoleínas, diaminopirimidinas y sulfonamidas.

 Drogas esquizonticidas tisulares, que actúan sobre las formas hepáticas y evitan las
recaídas de P. vivax y P. ovale, como son las 8-aminoquinoleínas.
  Drogas gametocidas, que actúan sobre las formas sexuadas de la sangre de todas
las especies humanas de Plasmodium. Algunas de ellas los matan y otras los
esterilizan, volviéndolos no infectantes para el mosquito. Estas últimas no deben
ser clasificadas como gametocidas, sino como drogas que inhiben el desarrollo de
los esporozoitos en el mosquito como las 8-aminoquinoleínas.

Con las drogas que actúan únicamente sobre las formas asexuadas de la sangre, se
consigue sólo una curación clínica o supresiva de los síntomas en infecciones por P. vivax y P.
ovale, pues no obstante suprimir la sintomatología de la enfermedad, no previenen las
recaídas a partir de las formas tisulares, que requieren otras drogas para la curación radical.
Por el contrario se consigue una curación radical de la malaria por P. falciparum y P. malariae,
en las cuales no hay persistencia de las formas hepáticas.

4.- Esquemas de Tratamiento:

4.1.- Tratamiento para la infección por P. vixax y P. ovale:

Estas dos especies tienen en común la persistencia de formas hepáticas, responsables
de las recaídas. Por esta razón se requiere atacar los parásitos tanto en sangre circulante como
en el hígado.

a) CLOROQUINA: DOSIS TOTAL: 25 mg base por Kg peso, para administrar en tres

(3) días
b) PRIMAQUINA: DOSIS TOTAL: 3.5 mg basa por Kg peso, para administrar en
catorce (14) días consecutivos, a razón de 0.25 mg/Kg peso/día

Días
Medicamento No. días
Día 1 Día 2 Día 3
5 mg/kg/peso
Cloroquina 3 10 mg/kg/peso 10 mg/kg/peso
0.25
0.25 0.25 mg/kg/peso.
Primaquina 14 mg/kg/peso mg/kg/peso
Hasta el día 14

4.2.- Tratamiento para la infección por P. falciparum:

Hasta hace poco tiempo las infecciones por P. falciparum no complicadas, se trataban
bajo el mismo esquema terapéutico que las infecciones por P. vivax, con la diferencia que la
Primaquina no se administraba durante 14 días, sino durante 7 días. Esta basado en el
hecho que P. falciparum no origina formas latentes hepáticas o hipnozoitos y que la
primaquina es una droga esquizonticida tisular. Sin embargo con este esquema comenzaron a
aparecer cepas de P. falciparum resistentes, por lo que se decidió establecer nuevas pautas
para el tratamiento de la malaria por esta especie. El panel de expertos no recomienda el uso
inicial de la combinación de pirimetamina y sulfadoxina (Fansidar®), pues además de ser un
esquizonticida de acción lenta, el nivel de resistencia al compuesto de las cepas provenientes
del foco amazónico ha mostrado ser muy elevado. La cloroquina fue el medicamento de
elección para las infecciones de malaria no complicada por Plasmodium falciparum hasta la
década de los años sesenta. Con la aparición de reportes de resistencia a este medicamento,
Venezuela decidió el cambio de la política terapéutica para el uso de derivados de la
artemisinina, en la reunión de Caracas el 30 de Noviembre del año 2002.
 La artemisinina y sus derivados, medicamentos descubiertos en China, han mostrado
ser drogas altamente efectivos en el tratamiento de la malaria por P. falciparum, incluyendo
las infecciones por cepas multi-resistentes. Estos medicamentos causan una resolución de la
sintomatología y disminución de la parasitemia, más rápido que cualquier otra droga
antimalárica. Estas drogas logran una reducción rápida de la biomasa parasitaria de
aproximadamente 104 parásitos por cada ciclo asexual del parásito de 36-48 horas (WHO,
1998). El uso indiscriminado de los derivados de la artemisinina (como monoterapia) pudiese
tener como resultado la aparición de resistencia a éstas drogas. Es por ello, que para su uso se
recomienda emplearlos en combinación con otras drogas antimaláricas de vida media más
larga. El objetivo de esta combinación -terapia combinada con derivados de artemisinina es la
prevenir el desarrollo de la resistencia y prolongar la vida útil de los medicamentos
antimaláricos (WHO, 1998; White, 1997). Las artemisininas también tienen, en áreas de baja
transmisión, la ventaja de reducir la incidencia de malaria falciparum debido a su actividad
contra el estadio de gametocito del parásito (WHO, 1998).

En la actualidad se recomienda el uso de terapia combinada para las infecciones no

complicadas debidas a P. falciparum (WHO, 2006c). La terapia combinada con mefloquina
más artesunato o artemether-lumefantrine en 3 días son las más recomendadas y forman
parte de las políticas medicamentosas de los países amazónicos. Recientemente se ha
evaluado el uso de la combinación dihidroartemisinina-piperaquina con excelentes
resultados de eficacia, seguridad y tolerancia. Tales pautas son:

 Tratamiento de Primera Línea: Se utiliza la combinación de Artesunato

Sódico y Mefloquina Clorhidrato
a) ARTESUNATO: DOSIS TOTAL: 12 mg por Kg peso, para administrar en
tres (3) días.
b) MEFLOQUINA: DOSIS TOTAL: 25 mg por Kg peso, para administrar en
dos (2) días. Esta se inicia a partir del segundo día de tratamiento.

Días
Medicamento No. días
Día 1 Día 2 Día 3
4 mg/kg/peso
Artesunato 3 4 mg/kg/peso 4 mg/kg/peso

Mefloquina 2 15 mg/kg/peso 10 mg/kg/peso.

Otra alternativa al tratamiento de primera línea Se utiliza la combinación de

Artemether y Lumefantrina, conocida comercialmente como Coartem®. Dosis fija por
tableta: 120 mg de Coartemether más 120 mg de Lumefantrina
a) Administración: cada 12 horas por 3 días (6 dosis)
b) No se recomienda en niños por debajo de 10 kg.

 Tratamiento de Tercera Línea: Se utiliza en casos de falla terapéutica o

resistencia Se utiliza la combinación de Quinina oral más Doxiciclina o
Clindamicina.

a) Quinina oral: 10 mg por Kg peso cada 8 horas durante 7 días más

 b) Doxiciclina: 4 mg por Kg peso día durante 7 días ó
c) Clindamicina: 5 mg por Kg peso día durante 5-7 días

4.3.- Tratamiento de la Malaria Grave y Complicada:

4.3.1. Criterios de malaria grave:

Los diversos parámetros clínicos, de laboratorio y/o parasitológicos que han sido
asociados con un mal pronóstico o con una mayor severidad de la infección son resumidos en
el cuadro 1. Debe destacarse que en situaciones donde el pacientes no ha experimentado
exposición previa a la malaria y por ende, no presenta ningún grado de inmunidad adquirida
previa a la infección, como es el caso de la mayoría de los casos observados en el país, no
necesariamente existe una relación entre el nivel de parasitemia constatado y el desarrollo de
manifestaciones clínicas de gravedad.

Cuadro 1.

Criterios clínicos, de laboratorio y parasitológicos asociados con mal pronóstico o que

indican el desarrollo de complicaciones en un paciente con infección malárica

Criterios de Malaria Grave *

Clínicos Laboratorio Parasitológicos
 Trastornos del  IRA (creatinina >3  Parasitemia elevada
sensorio mg/dL) (>25.000/mm3 ó
 Convulsiones a  Acidosis (bicarbonato >10.000formas
repetición (>3/24h) <15 mmol/L) maduras de
 Insuficiencia  Ictericia (BT > 2,5 esquizontes/mm3)
respiratoria mg/dL)  >5% de neutrófilos en
 Hemorragias  Hiperlactemia (Ac. sangre con pigmento
 Shock Láctico >45 mg/dL) malárico
 Hiperglicemia (<40
mg/dL)
 Elevación de ALT
mayor de 3 veces del
nivel normal PO2 <60
mm Hg)

*Modificado de et al. NEJM 1996, 335: 800-806

4.3.2. Quimioterapia adaptada la situación clínica del paciente:

Deben establecerse los criterios de gravedad o los factores de riesgo presentes en el

paciente para utilizar el esquema terapéutico que mejor se adapta a su situación (ver cuadro
2).
Recomendaciones Generales

a) Paciente sin criterio de malaria grave pero con algún factor de riesgo (embarazo,
niño, esplenectomía o imposibilidad de vigilancia)

Utilizar un esquizonticida rápido VO/IV, tal como la quinina o la quinidina,

durante 7 a 10 días (no debe dudarse de su empleo en las embarazadas, por el alto
riesgo de complicaciones y de sufrimiento fetal debido a la invasión parasitaria de la
placenta, si la paciente no es tratada a tiempo o se utilizan esquizonticidas de acción
lenta). Una alternativa es la mefloquina a dosis única, o la asociación de quinina
durante 3 días, más un esquizonticida lento por VO del tipo de la tetraciclina o la
clindamicina (está última, preferida en niños y embarazadas)

b) Paciente con algún criterio de gravedad

La Organización Mundial de la Salud recomienda el uso de derivados de

artemisinina vía parenteral, basados en los resultados de un estudio multi-céntrico en
Asia con 1461 pacientes tratados con artesunato endovenoso. Artesunato endovenosos
es el tratamiento de elección en áreas de baja transmisión (WHO, 2006c). Sin embargo,
estos medicamentos no están disponibles en muchos países debido a las regulaciones
internacionales de buenas prácticas de manufactura. Independientemente de dichas
regulaciones, muchos países y organismos internacionales lo utilizan por sus
beneficios en la prevención de mortalidad en malaria grave (MG).

Artesunato endovenoso: Dosis de carga: 2.4 mg/kg: IV en 3 minutos: a las 0, 12

y 24 horas. Dosis de mantenimiento: 2.4 mg/kg una vez al día IV en tres minutos
comenzando el día 2, luego continuar la dosis de mantenimiento hasta que la paciente
sea capaz de tolerar la vía oral, continuar con artesunato vía oral:2 mg/kg diariamente
hasta completar 7 días. Se puede asociar clindamicina endovenosa.

A pesar de no contar con política terapéutica actualizada en MG en Venezuela,

desde el año 2001 se utiliza la presentación intramuscular de artemether (ampolla 80
mg/1 ml): Artemether intramuscular: Dosis de carga: 3,2 mg/kg peso vía
intramuscular Dosis de mantenimiento: 1,6 mg/kg peso/día vía intramuscular por 6
días. Nota: Se recomienda la administración en cara anterior del muslo. No utilizar
región glútea. Si el paciente tolera la vía oral, se le puede pasar a artesunato oral y se
le asocia otro medicamento de vida media larga como la mefloquina (si no existen
contraindicaciones para su uso) a la dosis de 25 mg/kg peso en dos días: 15 mg/kg y
10 mg/kg. Se recomienda el uso de la primaquina a la dosis 0,75 m g/kg en dosis
única.

Esquemas alternativos: Quinina endovenosa (ampollas de 600 mg/2 ml ó 250

mg/1ml) Dosis de Carga: 20 mg/kg diluido en 500 ml de Sol. Dextrosa al 5% a
prefundir en 4 horas. Dosis de mantenimiento: 10 mg/kg igual dilución a pasar en 4-8
horas, hasta que el paciente esté en capacidad de deglutir, cuando iniciará quinina VO
a dosis establecidas hasta cumplir 7 días totales de tratamiento. Se recomienda asociar
la terapia de quinina con clindamicina (ampollas 600 mg): 5 mg/Kg/dosis TID. Se
 recomienda el uso de la primaquina a la dosis 0,75 m g/kg en dosis única, cuando el
paciente tolere la vía oral.

Otras recomendaciones en el manejo incluyen:

• En caso de hipocalcemia: Gluconato de Calcio al 10%: 10 cc VIV cada 12

horas

• De persistir cifras tensionales bajas o tendencia al shock y habiéndose

cumplido el aporte ó reto de líquidos o perfusión adecuada (mas de 2000 cc en 24
hrs.), considerar el inicio de aminas simpático-miméticas, por ejemplo: Dopamina a
dosis dopa (5 microgramos/Kg/min.), pudiéndose elevar velocidad de infusión,
según dosis respuesta.

• Si se manifiesta CID, sangramiento espontáneo, considerar el inicio de

terapia sustitutiva con hemoderivados, según los criterios internacionalmente
aceptados:

 Concentrado globular: 10 cc / Kg. 1 Unidad VIV cada 12 horas hasta

alcanzar hemoglobina mayor de 7 gr%.
 Plasma Fresco Congelado: 15 cc/Kg. 1 Unidad por cada 10 Kg. En caso de
alargamiento de pruebas de coagulación PT-PTT-Tiempo y actividad
protrombínica. o Concentrado plaquetario: 1 unidad / 10 Kg.
 Considerar uso de Vitamina K1 VIV. (10 mg cada 12 horas), de persistir
alargamiento de pruebas de coagulación.
 Analizar antes de iniciar hemoderivados, los riesgos intrínsecos en la
administración de hemoderivados

• Protección gástrica: Inhibidores selectivos H2: ranitidina, famotidina.

Inhibidores de bomba de protones: omeprazol, esomeprazol, etc.

• Profilaxis anticonvulsivante: Difenilhidantoína: 1 ampolla VIV cada 8 horas

• Si predominan manifestaciones respiratorias: restringir aporte hídrico

• Si presenta fase poliúrica. Considerar Síndrome de Secreción inadecuada de

hormona antidiurética que obliga a restricción hídrica.

• En caso de hemoglobinuria: alcalinización de la orina con Bicarbonato VO

5.- Resistencia del Plasmodium a las drogas Antimaláricas:

Definición de malaria resistente:

Se ha establecido que la respuesta de los parásitos maláricos a las drogas

antiparasitarias depende no sólo de la especie, sino también de la cepa involucrada. Estas
cepas están relacionadas con su origen geográfico y por la movilización constante de la
población existe el peligro potencial de diseminación de cepas del parásito tolerante o
resistente a los medicamentos.

La Organización Mundial de la Salud ha definido resistencia como la capacidad de

una cepa parasitaria para sobrevivir y/o multiplicarse a pesar de la administración y
absorción de una droga dada a dosis iguales o mayores que aquellas usualmente
recomendadas pero dentro de los límites de tolerancia del sujeto. Posteriormente, la misma
OMS extendió la definición anterior a todas las especies de parásitos maláricos y a todas las
dosis útiles de esquizonticidas sanguíneos o tisulares, al igual que a los gametocitocidas y
esporontocidas. En la práctica, es más comúnmente aplicado a la resistencia del P. falciparum
a los esquizonticidas sanguíneos en particular a la 4-aminoquinoleínas (cloroquina).

Se reconocen 3 grados de resistencia in vivo al tratamiento antimalárico. En la

resistencia tipo RI, la parasitemia es eliminada en menos de una semana, pero reaparece al
cabo de 14 días o más (temprana y tardía); en la resistencia tipo RII, la parasitemia disminuye
a 25% o menos del nivel pre-tratamiento, pero no desaparece nunca completamente; y en la
resistencia tipo RIII, ocurre poca o ninguna disminución en la parasitemia después de
iniciado el tratamiento.

Más recientemente, ha sido propuesta una definición simplificada de resistencia, la

cual puede ser clasificada como parcial, que corresponde o bien a una depuración inicial de la
parasitemia, seguida por recrudescencia dentro de los siguientes 28 días (RI), o a un descenso
en la parasitemia sin depuración total de ella (RII), o puede tratarse de una resistencia alta,
cuando no hay descenso apreciable de la parasitemia (RIII).

Las Pruebas de resistencia a Drogas son desarrolladas en laboratorios especializados

para determinar la susceptibilidad de drogas antimaláricas a parásitos obtenidos de un
paciente específico. Existen dos métodos de laboratorio. a) Pruebas in vitro: los parásitos
crecen en cultivo en presencia de concentraciones incrementadas de drogas; la concentración
de la droga que inhibe el crecimiento del parásito es utilizada como punto de corte. b)
Caracterización molecular: marcadores moleculares desarrollados por RCP o secuenciación
genética permiten predecir, en cierto grado, la resistencia a algunas drogas. La resistencia a
las drogas ha sido confirmada en solo dos de las cuatro especies de Plasmodium, P. falciparum
y P. vivax.

La resistencia del P. falciparum a la cloroquina se desarrolló por primera vez a finales

de 1950 y comienzos de 1960 en el Sureste Asiático, Oceanía y Sur América. Desde entonces,
la resistencia a la cloroquina se ha diseminado a muchas áreas del mundo donde se transmite
la malaria por falciparum. También ha desarrollado resistencia a otras drogas antimaláricas
actualmente disponibles, tales como sulfadoxina/pirimetamina, mefloquina, halofantrina y
quinina. Aunque la resistencia a estas drogas está menos diseminada geográficamente, en
algunas áreas del mundo, el impacto de la malaria multirresistente a drogas puede ser
importante.

La resistencia de P .vivax a la cloroquina fue identificada por primera vez en 1989

entre australianos residentes o que viajaban a Papua Nueva Guinea. Actualmente ha sido
identificada también en Sureste asiático, India y Sur América. La malaria por vivax,
particularmente de Oceanía, también exhibe disminución de la susceptibilidad a la
primaquina.
 La resistencia a la Cloroquina se origina por mutación y es estable. Se ha observado
que las cepas resistentes del P. falciparum no acumulan cloroquina en sus lisosomas y que los
eritrocitos parasitados liberan el compuesto al menos 40 veces más rápido que las cepas
sensibles. Los parásitos resistentes exhiben un incremento en su superficie, lo cual permite
una pinocitosis más eficiente. De la misma manera, estas cepas muestran una inhibición en la
unión de la cloroquina con los productos tóxicos provenientes de la degradación de la
hemoglobina (en especial la ferriprotoporfirina IX) en el lisosoma parasitario, permitiendo así
la destoxificación de estos productos, que de otra manera al combinarse con la cloroquina, tal
como ocurre en las cepas susceptibles, se acumularían y serían tóxicos para el parásito.

La resistencia a la cloroquina es mantenida a todo lo largo del ciclo de vida del

parásito y es transferida a la progenie. Se ha demostrado la ocurrencia de resistencia cruzada
entre las diferentes 4-aminoquinoleínas y la mepacrinas, pero no con la quinina, la
mefloquina, los agentes bloqueantes del PABA o los compuestos antifolínicos.

Diversos estudios demuestran que el diagnóstico y tratamiento precoz está asociado a

un menor riesgo de complicaciones y mortalidad. El deterioro clínico puede evolucionar a la
muerte en un lapso tan corto como de 24-48 horas, especialmente en los pacientes sin
exposición previa a la malaria. Por lo tanto, el médico está obligado a realizar un diagnóstico
parasitológico preciso y en lo posible, debe establecer la magnitud de la parasitemia mediante
los métodos de cuantificación convencionales.

Publicaciones recientes sugieren que el hallazgo de un porcentaje de PMNs con

pigmento malárico fagocitado mayor del 5% en los extendidos de sangre periférica o en las
gotas gruesas, se asocia con un peor pronóstico clínico y una mayor mortalidad. Por el
contrario, la presencia en sangre periférica de más del 50% de formas jóvenes en anillo del
parásito (con una relación entre el diámetro del núcleo y el diámetro del citoplasma del
parásito <½), se correlaciona con un mejor pronóstico.

Situación de la Malaria resistente en Venezuela

Se discuten los trabajos de sensibilidad de P. falciparum in vivo e in vitro realizados en

Venezuela (ver cuadro 3). El primer reporte de P. falciparum resistente a la cloroquina en el
país fue efectuado en 1960. La resistencia de P. falciparum a la cloroquina ha sido
documentada en diversos estudios in vivo e in vitro llevados a cabo en el foco meridional,
vigilancia que consideramos conveniente continuar y extender a otras drogas en forma
periódica. Los últimos estudios reportan resultados variables para el P. falciparum, con altos
niveles de resistencia in vitro a la cloroquina y también altos, pero en menor grado, al
Fansidar®, así como resultados variables in vivo.

Cuadro 3

Plasmodium falciparum
Estudios de resistencia en Venezuela

Autor/ Año Localidad Tipo de CQ FND QN MEF

estudio
Maynadie Amazonas In vitro 25% R 9%
et. al, 1989 50% RI o
RII
Godoy et. Bolívar In vivo 43% RI
Al, 1976
Magris et. Amazonas In vitro 100% R 90% R 0% R 0%
Al.
Caraballo& Bolívar In vitro 21% R 11% R
Rodriguez, In vivo 49% RI, 20% RI o
1999 RII o RIII RII

CQ: cloroquina; FND: Fansidar; QN: quinina; MEF: mefloquina

6.- Tratamiento durante el embarazo:

La malaria severa durante el embarazo se debe manejar, si es posible, en sala de
cuidados intensivos. Deben controlarse las contracciones uterinas, el ritmo cardíaco fetal, el
estado de conciencia y el funcionamiento renal. El tratamiento en las drogas antimaláricas se
hace con los esquemas de tratamiento sugeridos, pero teniendo en cuenta las siguientes
observaciones. Las dosis altas de cloroquina pueden causar daño del nervio coclear en el feto,
pero las dosis terapéuticas corrientes son seguras. La quinina a dosis altas es ototóxica, a
dosis recomendadas en las complicaciones, la quinina no está asociada a estímulo uterino ni a
daño fetal. La sulfa-pirimetamina en la dosis única de tratamiento está justificada, pero no se
aconsejan como profilácticos. La primaquina sólo se de be administrar después del parto. En
el caso de recaídas por P. vivax, solamente se debe hacer el tratamiento de las formas
circulantes con la cloroquina. Es importante recordar que las tetraciclinas y la aspirina están
contraindicadas en el embarazo.
Tratamiento de la malaria no complicada en embarazadas P. vivax y P. malariae:
Cloroquina: 25 mg/kg peso en 3 días (10-10-5) vía oral. La primaquina esta contraindicada
durante el embarazo. Luego de este tratamiento y en vista de la ausencia de evidencias en la
región, se recomienda la administración de cloroquina 5 mgs/kg peso una vez a la semana
hasta la culminación del parto. En el postpartum, indicar primaquina a 0.25 mgs/kg peso por
día por 14 días (cura radical de la malaria por Plasmodium vivax)
Tratamiento de la malaria no complicada por P. falciparum se ve modificado según
el trimestre de embarazo en el que se presenten los episodios. En Venezuela, las
recomendaciones nacionales incluyen:
• Primer trimestre: Quinina oral: 10 mg/kg peso cada 8 horas por 7 días más
clindamicina 5 mg/kg peso/dosis cada 8 horas por 7 días.
• Segundo y tercer trimestre: terapia combinada con mefloquina más artesunato. La
mefloquina a 25 mg/kg peso en dos dosis (15 mg/kg peso y 10 mg/kg peso) y el artesunato a
la dosis de 4 mg/kg peso diario por 3 días.
Nota: está contraindicado el uso de primaquina en embarazadas.
Tratamiento de la malaria severa en embarazadas (Ver indicaciones Malaria Grave)

X.- CONTROL DE LA MALARIA

 El control de la malaria se lleva a cabo a través de las siguientes actividades
combinadas:

1. Manejo de los casos (diagnóstico y tratamiento) de pacientes con malaria. El cual

interrumpe el ciclo evolutivo. La OMS recomienda que cualquier persona sospechosa
de tener malaria debe recibir diagnóstico y tratamiento con drogas efectivas dentro de
las primeras 24 horas del comienzo de los síntomas.
2. Prevención de la infección a través de control de vectores. El control de vectores tiene
la finalidad de reducir en contacto entre humanos y vectores durante la enfermedad
humana. La eliminación de la malaria en un área no requiere la eliminación de todos
los Anopheles capaces de transmitir la enfermedad. En Norte América y Europa, estos
vectores todavía están presentes, pero el parásito ha sido eliminado. Mejoras socio-
económicas combinadas con esfuerzos en la reducción de vectores y tratamiento
efectivo pueden conllevar a la eliminación de la malaria sin la completa eliminación
de los vectores. El control de vectores para la prevención de la malaria incluye:
2.1. Control larvario: Es el método de elección cuando las especies de mosquitos están
concentradas en un pequeño número de hábitat. Estos
hábitat puede ser destruidos rellenando depresiones que
coleccionan agua o drenado zonas pantanosas. Las
personas deben ser educadas para remover o cubrir
colecciones de agua, floreros, cauchos alrededor de las
casas. Sin embargo, para algunas especies de mosquitos,
la eliminación de su hábitat no es posible. Para estas
especies debe aplicarse directamente o en su hábitat
larvario insecticidas químicos. Pueden además utilizarse
otros métodos menos dañinos al medio ambiente:

 Aplicaciones de aceites a la superficie del agua, destruyendo por

sofocación a las larvas y pupas. La mayoría de los aceites usados
actualmente son biodegradables.
 Agentes de control biológico, incluyen toxinas de la bacteria Bacillus
thuringiensis var. israelensis (Bti). Estos productos pueden ser aplicados
en la misma forma que los insecticidas químicos. Son muy específicos,
afectando solo a mosquitos, moscas negras y jejenes.
 Reguladores del crecimiento de insectos, tales como el methropreno. Es
específico para los mosquitos y puede ser aplicado de la misma forma
que los insecticidas químicos.
 Peces que se alimentan de mosquitos (Gambusia affinis)
 Otros agentes potenciales de control biológico, tales como hongos (Ej.,
Laegenidium giganteum) o nemátodos (Romanomermis culicivorax), son
menos eficientes para el control de los mosquitos y nos son usados
ampliamente

El control larvario es un enfoque ideal para el control de los mosquitos, ya

que los elimina antes que alcancen el estado en el que son responsables de la
transmisión de la enfermedad. Desafortunadamente este control larvario no
siempre es factible. Los hábitats larvarios pueden ser pequeños, estar muy
dispersos y transitorios. Anopheles gambiae, uno de los principales vectores de
 malaria en África, se cría en numerosas colecciones pequeñas de agua que se
forman debido a la lluvia. Las larvas se desarrollan en pocos días
transformándose en adultos antes que su ambiente acuático se seque, por lo
tanto es imposible predecir cuando y donde se formarán los criaderos y
encontrarlos y eliminarlos antes que emerjan los adultos. Por ello en África, no
se utiliza en gran escala el control larvario para la prevención de la malaria

2.2. Rociamiento intradomiciliario: Es muy útil ya que muchos de los vectores de la

malaria son endofílicos, descansan dentro de las casas
luego de alimentarse de sangre. Consiste en cubrir las
paredes y otras superficies de la casa con un insecticida
residual. Durante varios meses, el insecticida puede
destruir mosquitos y otros insectos que entren en
contacto esas superficies. Para que sea efectivo, este
procedimiento debe ser aplicado en grandes áreas de las
casa (más del 70%).

El rociamiento intradomiciliario con DDT y

dieldrin fue un método usado para el control de la
malaria durante la campaña de erradicación global (1955-1969). Sin
embargo la resistencia al DDT y dieldrin y el impacto ambiental
condujeron a al introducción de insecticidas más costosos. Actualmente
este método es raramente utilizado

2.3. Mallas de cama tratadas con insecticidas: Se

utilizan para protección personal y han
mostrado reducción de la mortalidad. Las
mallas de cama (mosquiteros) no tratadas
forman una barrera protectora alrededor de la
persona que la utiliza. Sin embargo, pequeños
hoyos en la malla, proporcionan poca
protección. La aplicación de un insecticida
residual aumenta la eficacia protectora de los
mosquiteros. El insecticida tiene además
propiedades repelentes que reduce el número
de mosquitos que entran en la casa y si se
alcanza gran cobertura en la comunidad, se
reduce el número y la longevidad de los
mosquitos. Existen disponibles varios tipos de
mosquiteros, varían en tamaño, material y/o
tratamiento. Actualmente solo están aprobados los insecticidas pyretroides para
su uso en mosquiteros, tienen muy baja toxicidad para el hombre y otros
mamíferos, pero son altamente tóxicos para los insectos. Para mantener su
eficacia, estas mallas impregnadas con insecticidas deben ser reimpregnadas cada
6-12 meses o más frecuentemente si son lavadas; esto se logra simplemente
sumergiendo la malla en una mezcla de agua e insecticida y luego secando la
malla en un lugar sombreado.
 2.4. Otros Métodos de control de vectores: Fumigación: Está reservada para
situaciones de emergencia, en casos de epidemias, para reducir rápidamente la
población de mosquitos. La fumigación debe coincidir con el tiempo de la
actividad pico de los mosquitos, ya que los mosquitos en descanso se localizan en
áreas difíciles de alcanzar por el insecticida (bajo las hojas, pequeñas grietas).
Medidas de protección personal: Incluyen el uso de telas metálicas en ventanas,
mosquiteros, repelentes y el uso de ropa de colores claros, pantalones largos y
camisas de manga larga. Modificación genética de vectores: Permite desarrollar
mosquitos refractarios al parásito.

3. Prevención de la enfermedad a través de la administración de drogas antimaláricas a

grupos poblacionales particularmente vulnerables como las mujeres embarazadas.
Estas drogas no protegen de la infección, pero pueden eliminar los parásitos
sanguíneos, los cuales son las formas que causan la enfermedad.

XI.- QUIMIOPROFILAXIS

No existe una quimioprofilaxis con medicamentos lo suficientemente efectiva que

garantice una completa protección contra la malaria en todos los casos. Esta tiene aplicación
en el caso de viajeros provenientes de países o zonas no maláricas que ingresen en zonas
endémicas, mujeres embarazadas en zonas de riesgo, grupos de refugiados.

En las áreas de transmisión exclusiva por P. vivax, puede ofrecerse la opción de

quimioprofilaxis a los individuos con riesgo especial u ocupaciones de alta responsabilidad o
con actividades críticas, que planifiquen permanencias mayores de 10 días en el área
endémica, tales como personal militar, profesionales con actividad en áreas remotas,
inmunocomprometidos y esplenectomizados. En tales casos, el esquema recomendado es la
combinación estándar de Cloroquina, para profilaxis supresiva, en combinación con
Primaquina, esta última al regresar del área endémica, como profilaxis terminal.

En las áreas con presencia o predominio de P. falciparum, no se considera conveniente

la utilización del esquema antes mencionado, en vista de los datos actualmente disponibles
sobre la baja sensibilidad del parásito en el país. En el caso de individuos pertenecientes a
grupos de riesgo u ocupaciones especiales o de los viajeros que programen permanecer más
de dos semanas en zonas de difícil acceso, en donde no es posible asegurar una rápida
atención médica o no existan facilidades adecuadas de diagnóstico o tratamiento, se debe
ofrecer la posibilidad de quimioprofilaxis de acuerdo a los siguientes criterios (cuadro 4):

 Mefloquina, en aquellos viajeros provenientes del exterior con acceso al medicamento

que no tengan contraindicaciones para su uso (convulsiones, historia de
enfermedades psiquiátricas serias, arritmias de conducción, reacciones severas a la
Mefloquina en el pasado).
 Doxiciclina, en aquellos viajeros con permanencia corta (<21 días) en el área
endémica, en quienes no es posible o recomendable utilizar Mefloquina y que no
tengan contraindicación para el empleo del producto (embarazadas, lactantes, niños <
8 años). La mayor limitación de doxiciclina es la frecuente ocurrencia de intolerancia
gástrica con su uso prolongado. Ocasionalmente, puede inducir fotosensibilización,
exantemas y flujos vaginales por cambio de la flora.
  Cloroquina, en vista de su alta tolerancia, bajo costo y fácil accesibilidad, cuando no
sea posible utilizar Mefloquina o Doxiciclina. Advirtiendo sobre las limitaciones de su
empleo en las áreas con cepas resistentes de P. falciparum.
 Primaquina, en base a la limitada experiencia recientemente acumulada en diversos
países, la cual sugiere una alta eficacia en la prevención de infecciones tanto por P.
falciparum como por P. vivax.

Finalmente, en casos especiales la posibilidad de recomendar autotratamiento, como

complemento de la quimioprofilaxis, mediante la utilización de Mefloquina (preferible),
Quinina o Doxiciclina, de acuerdo al tipo de paciente.

Debe enfatizarse que la utilización por el viajero de cualquier esquema efectivo de

quimioprofilaxis no confiere, en la práctica, una protección absoluta y nunca debe ser un
sustituto de otras medidas complementarias que permiten reducir el riesgo de infección,
mediante la disminución del número de picaduras.

Los viajeros pueden reducir, marcadamente, la probabilidad de adquirir malaria con

adaptaciones sutiles en su comportamiento. En las horas crepusculares, en las cuales los
anofelinos exhiben su mayor actividad, es recomendable abandonar actividades realizadas en
los sitios en donde no es posible protegerse fácilmente de las picaduras (Ej., caminar en
trochas a través de zonas boscosas, en campo abierto o en la cercanía de pantanos o lagunas).
Si la exposición es inevitable, el viajero debe usar vestimenta que proteja de la picadura de los
mosquitos, tales como ropa gruesa, camisas de manga larga y pantalones largos. Debe
aplicarse repelente de insectos en la piel expuesta (preparaciones con <35% de
dietiltoluamida [DEET] son adecuadas). Una aplicación con atomizador de permetrina sobre
la ropa repele a los mosquitos durante varias semanas, aun después de haber sido lavada.

En espacios cerrados, se puede rociar con un atomizador de un insecticida ordinario,

de uso doméstico, para insectos voladores. En espacios abiertos, se puede quemar espirales o
recipientes con repelentes. Los mosquiteros de cama o de hamacas, cuando utilizados en
forma correcta, ofrecen una excelente protección. El rociamiento de los mosquiteros con
sustancias repelentes aplicables sobre la ropa, reduce aun más el riesgo de picaduras.

Cuadro 4

Esquemas de dosis Profilácticas de compuestos antimaláricos

Recomendadas en viajeros adultos en Venezuela

Dosis durante Duración dosis post-

Medicamento Dosis de carga
exposición exposición
Mefloquina 250 mg/día/3 días ó 250mg/sem 4 sem
250 mg/sem/2-6 sem
Doxiciclina Ninguna 100 mg/d 4 sem
Cloroquina 300 mg/sem/2 sem 300mg/sem 4 sem
Primaquina Ninguna 30mg/d 2 días

Dosis pediátricas:
 Mefloquina <15 kg: 5 mg/semana
15-19 kg: 1/4 tableta/semana
20-30 kg: ½ tableta/semana
31-45 kg: 3/4 tableta/semana
>45 kg: 1 tableta/semana

 Doxiciclina (solo en >8 años): 2 mg/kg, hasta un máximo de 100 mg/d

 Cloroquina 5 mg/kg/semana, hasta un máximo de 300 mg
 Primaquina <2 años: 1/4 tableta/día
2-5 años: ½ tableta/día
6-12 años: 1 tableta/día
>12 años: 2 tabletas/día

XII.- VACUNA CONTRA LA MALARIA

En términos generales una vacuna ideal debería ser: segura, fácil de manufacturar,
fácil de administrar, y cuando es administrada en la infancia, debe conferir inmunidad de por
toda la vida contra todas lasa formas de la enfermedad.

Este ideal es alcanzado en raras ocasiones y algunas de ellas deben ser administradas
repetidamente para mantener la inmunidad. En la práctica, la mayoría de las vacunas no
previenen la infección, pero si incrementan la capacidad del sistema inmune para limitar la
habilidad del patógeno para producir enfermedad. Una vacuna ideal contra la malaria
debería prevenir todas las infecciones, estimulando al sistema inmune para destruir todos los
parásitos, tanto los que se encuentran nadando libremente en sangre, dentro de los
eritrocitos o en el hígado.

¿Por qué el desarrollo de una vacuna contra la malaria es difícil?

 Primero, el tamaño y la complejidad genética del parásito, determinan que cada

infección presente miles de antígenos al sistema inmune. La determinación de cual de
ellos puede ser útil como blanco para el desarrollo de una vacuna ha sido complicado,
y hasta la fecha se han identificado al menos 40 antígenos promisorios.
 Segundo, el parásito cambia a través de sus estadios evolutivos en el huésped,
presentando diferentes subgrupos de moléculas al sistema inmune para combatir
cada estadio.
 Tercero, el parásito ha desarrollado una serie de estrategias que le permiten eludir el
sistema inmune.
  Finalmente, es posible tener infecciones simultáneas tanto de diferentes especies como
de diferentes cepas

¿Es factible una vacuna contra la malaria?

Existen hechos que muestran la posibilidad que una respuesta inmune puede proteger
de la enfermedad:

 Se ha observado protección contra la enfermedad en voluntarios inoculalos, vía

picadura de mosquitos, con esporozoítos irradiados.
 En individuos que viven en áreas endémicas y expuestos a infecciones repetitivas se
observa un inicio gradual de la enfermedad que los protegen de las formas severas.
 El hecho comprobado de la inmunidad pasiva transferida.

El reto es definir cuales son las partes requeridas de la respuesta inmune y los
antígenos que puedan generar una respuesta inmune protectora, así como desarrollar vías
para elaborar y presentar en forma segura esos antígenos al sistema inmunológico.

Una revisión reciente revela que hay alrededor de 40 vacunas contra la malaria en
desarrollo clínico lo cual corrobora el interés en resolver un problema que ocurre en zonas
donde habitará la mitad de la población del mundo en el año 2010. Es triste anotar que la
sociedad contemporánea gaste 400 billones (1 billón = mil millones) de dólares en el
desarrollo de medicamentos pero tan sólo 8 billones en lograr vacunas y productos
farmacéuticos para las enfermedades de los pobres.

La vacuna experimental en la cual trabajó un gran equipo internacional, encabezado

por el doctor Pedro J. Alonso, del Hospital Clínico de Barcelona, España, es un prototipo de
vacuna que actúa en la fase pre-eritrocítica . Se fundamenta en antígenos de la superficie del
circumesperozoíto de Plasmodium falciparum.

En una revisión sobre vacuna contra la malaria publicada en Lancet a principios de

2004, tres profesores, vinculados con la Universidad de Oxford y con el Instituto de
Investigación Médica de Brisbane, Australia, al hablar de las vacunas pre-eritrocíticas
expresaban que “la vacuna ideal para ese estado debería inducir títulos altos de anticuerpos
funcionales contra esporozoítos deteniendo todos los parásitos ingresando al estado hepático
e inducir una poderosa inmunogenicidad citotóxica de tipo linfocito T contra el estado
hepático destruyendo los hepatocitos infectados sin hacerle daño al hospedero”.

La vacuna pre-eritrocítica líder es la denominada RTS, S/AS02 que consiste de dos

polipéptidos (RTS y S) de la superficie antigénica del circumesporozoíto de Plasmodium
falciparum, expresados en Saccharomyces cerevisiae y fusionados a HBsAg (antígeno de
superficie o s de virus de hepatitis B).

AS02A es un adyuvante sofisticado que consiste de emulsión de aceite en agua

conjugado con los inmunoestimulantes monofosforil lípido A y QS21 derivado de saponina.
En pocas palabras es una proteína antigénica recombinante de P. falciparum unida a un
antígeno viral hepático y adyuvantes inmunoestimulantes.
 La vacuna induce la producción de niveles elevados de anticuerpos específicos contra
circumesperozoítos y estimula la producción de respuestas inmunes celulares Th-1 (linfocitos
T ayudadores o facilitadores 1) que se caracterizan por la producción de antígenos específicos
de interferón gama (IFN-gama). La vacuna también induce niveles altos de anticuerpos
contra HbsAg.

Estudio realizado en niños en Mozambique: Para determinar que la vacuna RTS,

S/AS02 era segura, eficaz e inmunogénica en niños de 1 a 4 años, los investigadores
asignaron de manera aleatoria 2002 de ellos o a la vacuna o a placebo, al inicio y a uno y dos
meses.

La vacuna fue segura y bien tolerada; 92% de los niños recibieron las tres dosis. Los
efectos adversos fueron leves o moderados y de corta duración.

El primer episodio clínico (eficacia) se redujo en 30%, con una disminución de la

prevalencia de la infección (prevención) de 37% en relación con el grupo placebo. Hubo una
disminución de casi 60% (57%) de los episodios severos de malaria.

Los anticuerpos anti-circumesperozoíto permanecieron bajos en el grupo control y se

elevaron de manera significativa en los niños vacunados (inmunogenicidad).

Comentario: De continuar lográndose resultados positivos una vacuna para uso

general no estará disponible hasta el año 2010 y entretanto hay que continuar empleando
aquellas medidas que han demostrado utilidad.

XIII. - REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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