Los aminoácidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del

SNC. Están presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.

El ácido g-aminobutírico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral.

Deriva del ácido glutámico, mediante la decarboxilación realizada por la
glutamato-descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, el
GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado.
La glicina tiene una acción similar al GABA pero en las interneuronas de la ME.
Probablemente deriva del metabolismo de la serina.

La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el núcleo del rafe y las

neuronas de la línea media de la protuberancia y el mesencéfalo. Deriva de la
hidroxilación del triptófano mediante la acción de la triptófano-hidroxilasa que
produce 5-hidroxitriptófano; éste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina.
Los niveles de 5-HT están regulados por la captación de triptófano y por la
acción de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.

La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales,

las fibras preganglionares autónomas, las fibras colinérgicas posganglionares
(parasimpáticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y
corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A
mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina
estimula receptores colinérgicos específicos y su interacción finaliza rápidamente
por hidrólisis local a colina y acetato mediante la acción de la acetilcolinesterasa.
Los niveles de acetilcolina están regulados por la colinacetiltransferasa y el grado
de captación de colina.

La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y periféricas y de muchas

neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencéfalo, el área tegmental
ventral y el hipotálamo). El aminoácido tirosina es captado por las neuronas
dopaminérgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la
tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la acción de la
descarboxilasa de l-aminoácidos aromáticos. Tras ser liberada, la dopamina
interactúa con los receptores dopaminérgicos y el complejo NT-receptor es
captado de forma activa por las neuronas presinápticas. La tirosina-hidroxilasa y
la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminación nerviosa.

La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpáticas

posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el
hipotálamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, ésta es
hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, ésta
interactúa con los receptores adrenérgicos, proceso que finaliza con su
recaptación por las neuronas presinápticas, y su degradación por la MAO y por la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel
extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles
intraneuronales de noradrenalina.

La b-endorfina es un polipéptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el

hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un
gran polipéptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios
neuropéptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipéptido es transportado a lo
largo del axón y se divide en fragmentos específicos, uno de los cuales es la b-
endorfina, que contiene 31 aminoácidos. Tras su liberación e interacción con los
receptores opiáceos, se hidroliza por acción de peptidasas en varios péptidos
menores y aminoácidos.

La metencefalina y leuencefalina son pequeños péptidos presentes en muchas

neuronas centrales (p. ej., en el globo pálido, tálamo, caudado y sustancia gris
central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y
después se divide en péptidos menores por la acción de peptidasas específicas.
Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por
5aminoácidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente.
Tras su liberación e interacción con receptores peptidérgicos, son hidrolizadas
hasta formar péptidos inactivos y aminoácidos, como son las dinorfinas y la
sustancia P.

Las dinorfinas son un grupo de 7 péptidos con una secuencia de aminoácidos

similar, que coexisten geográficamente con las encefalinas. La sustancia P es
otro péptido presente en las neuronas centrales (habénula, sustancia negra,
ganglios basales, bulbo e hipotálamo) y en alta concentración en los ganglios de
las raíces dorsales. Se libera por la acción de estímulos dolorosos aferentes.

Los receptores colinérgicos se clasifican en nicotínicos N1 (en la médula

adrenal y los ganglios autónomos) o N2 (en el músculo esquelético) y
muscarínicos m1 (en el sistema nervioso autónomo, estriado, corteza e
hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autónomo, corazón, músculo liso,
cerebro posterior y cerebelo).

Los receptores adrenérgicos se clasifican en a1 (postsinápticos en el sistema

simpático), A2 (presinápticos en el sistema simpático y postsinápticos en el
cerebro), b1(en el corazón) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simpático).
Losreceptores dopaminérgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y
D4desempeñan un papel importante en el control mental (limitan los síntomas
negativos en los procesos psicóticos) mientras que la activación de los receptores
D2controla el sistema extrapiramidal.

Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del

cloro) y GABAB (activan la formación del AMP cíclico). El receptor GABAA
consta de varios polipéptidos distintos y es el lugar de acción de varios fármacos
neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilépticos (p. ej.,
lamotrigina), los barbitúricos, la picrotoxina y el muscimol.

Los receptores serotoninérgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos,

clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-
HT1A, localizados presinápticamente en el núcleo del rafe (inhibiendo la
recaptación presináptica de 5-HT) y postsinápticamente en el hipocampo,
modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa
de la corteza cerebral, intervienen en la hidrólisis del fosfoinosítido (v. tabla 166-
2). Los receptores 5-HT3se localizan presinápticamente en el núcleo del tracto
solitario.

Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-

aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina
(PCP, también conocido como polvo de ángel) y producen la entrada de Na+,
K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los
canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores
excitadores median en la producción de importantes efectos tóxicos por el
incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la síntesis
del óxido nítrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al
glutamato.

Los receptores opiáceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que

intervienen en la integración sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que
afectan a la integración motora, la función cognitiva y la analgesia) y k 1, k2 y
k3 (que influyen en la regulación del balance hídrico, la analgesia y la
alimentación). Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiáceos se
unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotálamo.

Transporte de los neurotransmisores

Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la

neurotransmisión. El transportador de recaptación, localizado en las neuronas
presinápticas y en las células plasmáticas, bombea los NT desde el espacio
extracelular hacia elinterior de la célula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda
a concluir su acción y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo
del umbral tóxico. La energía necesaria para este bombeo del NT proviene del
ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesículas
concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores
son activados por el pH citoplasmático y el gradiente de voltaje a través de la
membrana vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente iónico
transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesículas hasta el
citoplasma, aumentando su concentración hasta niveles potencialmente tóxicos.

Los sistemas de segundo mensajero consisten en proteínas G reguladoras y

proteínas catalíticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los
receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante
de una reacción en cadena o el blanco de una vía reguladora (p. ej., el calcio; v.
tabla 166-2).

ACETILCOLINA
VÍAS COLINÉRGICAS CENTRALES

Los receptores colinérgicos

Como vimos, existen dos familias de receptores colinérgicos: los muscarínicos y

el nicotínico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores
muscarínicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupación de todos ellos produce
respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duración),
mediadas directamente por receptores ionotrópicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o
por segundos mensajeros (la familia de proteínas G). Dependiendo del tipo
celular participante, se obtendrán respuestas excitatorias o inhibitorias. La
identificación de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se
cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a técnicas de biología molecular
por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminoácidos particulares de
cada subtipo.

NORADRENALINA Y ADRENALINA

Estás sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que también incluyen a

la dopamina.

Las catecolamina

Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glándula
suprarrenal para producir respuestas fisiológicas (de allí el término adrenalina).
No fue sino hasta 1946 cuando se identificó el verdadero transmisor de los
nervios de la división simpática del SNA: la noradrenalina.

A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribución

bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay áreas donde son muy
abundantes y en otras son muy escasas.

La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es

decir, se trata del paso enzimático crítico en la síntesis de las catecolaminas. Si
queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volúmenes de la
enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del
sustrato (la molécula sobre la cual actúa la enzima), de la disponibilidad de los
llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las
enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrón de activación nerviosa.

Las catecolaminas se almacenan en vesículas que se transportan desde el cuerpo

celular hasta las terminales. La liberación del neurotransmisor parece efectuarse
catecolaminérgicas. Muchas de esas varicosidades no están asociadas a
terminales postsinápticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberación
"extrasináptica" del neurotransmisor. Esta liberación podría contribuir a la
existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con
posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran número de estructuras
cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisión de volumen" en el sistema
nervioso y, aunque aún está sujeto a controversia, se trata de un interesante
concepto que podría tener relación con estados cerebrales "difusos" como el
sueño, la vigilia o la atención selectiva.

La liberación de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en

la terminal presináptica, los cuales responden a la concentración del
neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adrenérgicos parecen tener varios
tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras
que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de
regulación del tránsito sináptico y ofrece también oportunidades de intervención
farmacológica.

DOPAMINALa dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a

partir de la l- tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a través de la
barrera hematoencefálica hasta la neurona dopaminérgica. Allí, la enzima
tirosina-hidroxilasa la transformará en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-
descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de
dopamina es necesario aumentar la concentración de DOPA, que normalmente es
bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina,
que ya de por sí son relativamente elevados.
SEROTONINA

Vías serotoninérgicas centrales

Por medio de técnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la

visualización de las catecolaminas) se han podido identificar núcleos
serotoninérgicos en el interior del sistema nervioso (véase la figura V.I).

Los receptores serotoninérgicos

La respuesta obtenida después de estimular los núcleos serotoninérgicos puede

consistir, por un lado, en una inhibición (hiperpolarización membrana) provocada
por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento
de la frecuencia de disparo (así se le llama al incremento en la ocurrencia de los
potenciales de acción) por disminución de la conductancia al K+. A partir de estos
estudios fisiológicos y de otros farmacológicos en los que se han empleado
diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de
receptores a la serotonina.

Aminoácidos

El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminoácidos extremadamente

activos para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos años no se sabía
si estas sustancias eran activas en sí o sólo representaban precursores de proteínas
(recordemos que todas las proteínas están hechas de aminoácidos). Ahora
sabemos que estas pequeñas moléculas son las principales responsables de la
conducción nerviosa rápida en el sistema nervioso.

Aminoácidos inhibidores: el GABA y la glicina

El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte

supraespinal (grosso modo, la porción intracraneal). En los años 50 y gracias a
técnicas neuroquímicas más sensibles, se observó que el GABA (g- aminobutirato)
no sólo estaba en el cerebro, sino que además era el órgano que
más GABA contenía.

El GABA se forma a partir de otro aminoácido también abundante en el cerebro: el

1- glutamato. Paradójicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero
esta vez excitador.
La enzima que hace esta conversión es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la
que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y están
codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos aún el porqué.
La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).

PÉPTIDOS

Histamina

La histamina se ha relacionado clásicamente con los fenómenos alérgicos. A

nivel periférico, una reacción alérgica puede producir la aparición de urticaria,
comezón, enrojecimiento de la piel, constricción bronquial, etc. Estas reacciones
alérgicas pueden ser disminuidas con antihistamínicos, agentes farmacológicos
que muestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la
imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera
hernatoencefálica, hizo pensar que esta sustancia podría ser un neurotransmisor
que se producía en el cerebro. La detección neuroquímica de la síntesis de
histamina por las neuronas, junto con la particular distribución de estas neuronas
histaminérgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se
concentra particularmente en el hipotálamo. De allí, estas células envían sus
fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las demás
neuronas aminérgicas.

Purinas

En esta familia de moléculas se encuentran los nucleótidos de adenosina. La

adenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le
ha buscado. Sus principales efectos electrofisiológicos muestran una tendencia a
inhibir la liberación de transmisores, pero también se le han descrito efectos
postsinápticos, que incluyen desde la interrupción de la liberación en las ardillas,
actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endógeno), aumento
del flujo sanguíneo cerebral e interacciones con el receptor de las
benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de receptor: los P1, que
estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentración
intracelular del AMP cíclico) y que son más sensibles a la adenosina que al ATP. Y
los P2, más sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activación estimula la
producción de prostaglandinas.

Prostaglandinas

Son derivados del ácido araquidónico, consideradas —como las purinas— más
como moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias
relacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la
ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las células del
organismo (curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta
inhibición representa parte del efecto terapéutico, analgésico y antinflamatorio de
este medicamento).

Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de

prostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que
cada serie tiene varios miembros. A nivel del hipotálamo, intervienen en la
producción de fiebre inducida por bacterias o toxinas.

INSULINA

Una hormona que ha atraído el interés de miles de científicos y del público en

general es la insulina. Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de
6 000 Daltones, y es producida y secretada por las células beta de los islotes de
Langerhans del páncreas. Sin duda, gran parte del interés que se ha generado, se
debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre
y en el tratamiento de la diabetes mellitus.

Histamina

Este autacoide, cuya fórmula presento en la figura 17, es el producto de la

descarboxilación (eliminación de C02) de un aminoácido: la histidina. Es muy
interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una
curiosidad química mucho antes de conocer su función en el organismo. Existía
la creencia que era sólo un producto de la acción de las bacterias. Para 1910 ya se
sabía que se producía en muchos tejidos, principalmente en el músculo liso de los
vasos sanguíneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 años después, en 1927,
que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo
estableció, sin dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos.
Es interesante además hacer notar que la palabra histamina proviene del
griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.

ii) Serotonina

Durante muchos años se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se

encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono
vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este
compuesto, al cual le dieron el nombre de serotonina (unión de las palabras suero
y tono muscular). Este compuesto, sintetizado a partir del aminoácido triptofano
(la serotonina es la 5-hidroxi-triptamina, 5-HT), se encuentra localizado
básicamente en tres lugares: en las células cromafines del intestino, en algunas
neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificados
muy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete
familias, y algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos de
la familia 5-HT1 están acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa
y a diversos canales iónicos, a través de Gi; mientras que los 5-HT2, están
acoplados al recambio de fosfoinosítidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son
receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la
adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 aún se desconoce su mecanismo de acoplamiento
(figura 18). Como podrá observarse este es un grupo de enorme complejidad con
muy diversos tipos de receptores. En este momento la tipificación de los
receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un
campo de gran actividad.

iii) Prostaglandinas

En 1930 dos ginecólogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el

útero se relajaba y contraía al exponerse el semen humano. Pocos años más tarde,
Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la próstata
tenía actividad sobre el músculo liso. El material fue identificado por Euler como
un lípido, quien lo bautizó con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un
gran avance técnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logró
sino hasta 1960. De esa época a la fecha el número de publicaciones que hablan
de estos compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma
sorprendente. Ahora sabemos que el ácido araquidónico (un ácido graso
polinsaturado, presente en muchos fosfolípidos de la membrana) es el precursor
de un grupo de compuestos muy activos biológicamente, entre los cuales se
encuentran las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos.

Adenosina

Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energética de

la célula; se libera en muchos tejidos cuando las células tienen una deficiencia en
su aporte de oxígeno. Así, se ha visto que cuando hay falta de oxigenación en el
corazón se Iibera adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando
el riego coronario y disminuyendo el gasto energético.

Glucagon
Esta hormona es un polipéptido con un peso molecular de 3 500 Daltones
aproximadamente que se produce en las células alfa de los islotes de Langerhans
del páncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir,
aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la
insulina también es producida en los islotes pancreáticos y ejerce una acción
opuesta. Estas pequeñas islas de células de secreción interna se encuentran dentro
de la estructura del páncreas rodeadas por las células productoras de los jugos
digestivos y su función es regular la concentración de glucosa en la sangre. Son
un sistema de ajuste muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en
sangre se eleva, aumenta la secreción de insulina, la cual, como ya hemos
descrito, favorece la entrada de este azúcar a las células y su posterior
metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentración en la sangre. Por
el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes secretan glucagon, el cual se
encarga de "indicar" al hígado que aumente su producción de glucosa, y al tejido
adiposo que libere ácidos grasos y glicerol como fuentes de energía y material
para la síntesis hepática de más glucosa. Visto así, nos percatamos de que estos
islotes son un regulador de la glucemia; podríamos llamarles un glucostato. Los
islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se
deterioren. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diabéticos como una
alternativa terapéutica y miles de estudios han sido realizados con ellos.

Angiotensina II

Hace casi un siglo, en 1898, se descubrió que el extracto del riñón produce un
fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina.
Posteriormente se descubrió que la renina no era vasopresora por sí misma, sino
que era una enzima que convertía a un producto inactivo del plasma, el
angiotensinógeno, en uno activo, la angiotensina. La angiotensina es una
hormona que descubrieron el doctor Braun-Menéndez y su grupo, en Argentina
hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo
descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado
en el plasma, el primero lo llamó "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue
necesario que pasaran casi 20 años, para que se pusieran de acuerdo los
investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se
le dio el nombre híbrido de angiotensina.