k OFICINA ESPAÑOLA DE k 2 187 489

11 Número de publicación:
kInt. Cl. : A61K 31/196
19
PATENTES Y MARCAS
51 7

ESPAÑA A61K 9/20

A61K 47/02
A61P 19/02

k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
kNúmero de solicitud europea: 01119117.8
86
kFecha de presentación: 15.05.1997
86
kNúmero de publicación de la solicitud: 1 159 960
87
87kFecha de publicación de la solicitud: 05.12.2001

k
54 Tı́tulo: Composiciones farmacéuticas a base de diclofenac.

k
30 Prioridad: 17.05.1996 IT MI960992 k
73 Titular/es: APR APPLIED PHARMA
RESEARCH S.A.
Via Corti 5
6828 Balerna, CH

k
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k
72 Inventor/es: Reiner, Alberto y
16.06.2003 Reiner, Giorgio

k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente: k
74 Agente: Curell Suñol, Marcelino
16.06.2003
ES 2 187 489 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION

Composiciones farmacéuticas a base de diclofenac.

5 La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que contienen sal sódica o po-
tásica del ácido [(2,6-dicloro-anilino)-2-fenil)]-2-acético (más comúnmente conocido como diclofenac) en
combinación con bicarbonatos sódicos o potásicos o mezclas de los mismos.

El diclofenac es un principio activo no esteroideo que se dispensa ampliamente y se utiliza debido a

10 sus bien conocidas propiedades analgésicas, antipiréticas, antiartrı́ticas, antiflogı́sticas y antirreumáticas;
su fórmula estructural se indica a continuación.

15

20

25
El diclofenac se administra generalmente por vı́a oral en forma de tabletas normales o tabletas cu-
biertas con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, o rectalmente, o mediante inyección, o tópi-
camente.

La posibilidad de ingerirlo en forma de dulces, tabletas que se disuelven en la boca, grageas, goma
30
de masticar, u otras formas farmacéuticas similares o en formulaciones de preparación extemporánea de
soluciones acuosas basadas en diclofenac y/o suspensiones representarı́a un modo diferente de adminis-
tración que es definitivamente más adecuado, especialmente para niños y personas mayores.

Debido a su baja solubilidad en agua, el diclofenac se utiliza normalmente en forma de sal; las sales de
35
diclofenac habitualmente utilizadas son las de sodio, potasio u otro álcali y metales alcalinotérreos, junto
con sales de naturaleza orgánica, tales como las sales de aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina y
ornitina, u otras bases orgánicas farmacéuticamente aceptables que tienen la capacidad de hacer soluble
en agua la sal resultante.
40 Con las composiciones farmacéuticas de las sales de diclofenac para administración oral están aso-
ciados generalmente efectos secundarios de consecuencias no insignificantes. Las sales de diclofenac se
caracterizan por un sabor particularmente amargo y desagradable y por el hecho de que producen una
sensación de fuerte astringencia y causan una forma de irritación especialmente intensa de la cavidad
bucal, especialmente en el área de la laringe.
45
Aunque el primer problema se haya solucionado parcialmente mediante la utilización de aromatizan-
tes que son capaces de alguna manera de enmascarar el sabor, no se han propuesto todavı́a soluciones
satisfactorias para los dos problemas restantes.
50 Por tanto, las composiciones farmacéuticas que contienen sales de diclofenac todavı́a adolecen de una
pobre palatabilidad que limita su adopción y posibles campos de aplicación, a pesar del excelente efecto
terapéutico que ofrecen.

El objeto de la presente invención consiste en que se ha encontrado ahora sorprendentemente que,

55 mediante la adición de bicarbonatos sódicos o potásicos o mezclas de los mismos a las sales de diclofenac,
junto con excipientes y adyuvantes habituales, se pueden obtener las composiciones farmacéuticas que
están en su mayor parte libres de los efectos secundarios mencionados anteriormente y especialmente de
la sensación astringente en el área de la laringe.
60 La cantidad de tales bicarbonatos añadidos a las composiciones que contienen diclofenac es de 20 a
80 % en peso, basado en el peso de la forma ácida del diclofenac.

2
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Se ha encontrado asimismo, lo cual constituye el segundo objeto de la presente invención, que la adición
de sustancias aromatizantes seleccionadas de entre la menta, anı́s, glicirricinato amónico y mezclas de
las mismas a las composiciones que contienen las sales de diclofenac y bicarbonatos sódicos o potásicos
produce un efecto sinérgico que elimina completamente todos los efectos secundarios mencionados ante-
5 riormente, proporcionando composiciones farmacéuticas que son enteramente palatables (y/o bebibles en
el caso de las utilizadas para la preparación de soluciones y/o suspensiones) y que no presentan regusto.

Asimismo se ha encontrado ahora sorprendentemente que la utilización de bicarbonatos sódicos o

potásicos para la preparación de las composiciones de la presente invención permite unos niveles en san-
10 gre, constantes, reproducibles y previsibles del ingrediente activo, como se aclarará en el ejemplo 4, con
las consiguientes indiscutibles ventajas desde el punto de vista terapéutico.

Finalmente, se ha encontrado asimismo sorprendentemente que la utilización combinada de bicarbona-

tos sódicos o potásicos y las sustancias aromatizantes anteriormente mencionadas proporciona unas com-
15 posiciones farmacéuticas basadas en diclofenac en las que el ingrediente activo se libera más rápidamente
comparado con las formulaciones normales, ocasionando niveles más elevados en sangre y por tanto un
efecto terapéutico más inmediato.

Las sustancias aromatizantes se pueden utilizar como tales o soportadas en materiales inertes, por
20 ejemplo maltodextrina, para obtener una mejor distribución de los granulados y para facilitar la excelente
dispersibilidad del aromatizante en solución. Preferentemente, se absorben sobre maltodextrina con un
poder de 1 a 2.000 y de 1 a 1.000. La cantidad de sustancias aromatizantes en su forma pura es asimismo
preferentemente de 1/5 a 3 veces el peso de la forma ácida de diclofenac. Estas sustancias aromatizantes
se utilizan en la implementación de la presente invención sin alterar sus propiedades organolépticas y
25 sin privarlas de sus cualidades intrı́nsecas de aromatizantes las cuales son liposolubles y generalmente
aceitosas en estado puro. Los Ejemplos siguientes se ofrecen a tı́tulo puramente ilustrativo

Ejemplo 1

30 Composición que se disuelve al instante en agua

Principios activos
1) Sal potásica de diclofenac∗: 50 mg
35 2) Bicarbonato potásico: 22 mg
3) Aromatizante de menta sobre maltodextrina (1:2000)∗∗: 60 mg
4) Aromatizante anisado sobre maltodextrina (1:1000)∗ ∗ ∗: 104 mg
- Excipientes y adyuvantes
5) Sacarina: 4 mg
40 6) Aspartamo: 10 mg
7) Manitol: 50 mg
8) Sacarosa∗ ∗ ∗ ∗q.s: 2g

45 ∗ Si se desea preparar composiciones basadas en la sal sódica de diclofenac,

es ventajoso utilizar bicarbonato sódico en una cantidad de aproximadamente
38 % en peso basado en el peso de la sal sódica de diclofenac presente. Se
puede asimismo añadir carbonato sódico al bicarbonato sódico, manteniendo
las proporciones óptimas siguientes: 27 % de bicarbonato sódico y 4 - 5 % de
50
carbonato sódico, siempre basado en la cantidad en peso de la sal sódica de
diclofenac presente.
∗∗El tı́tulo de la esencia pura de menta, como se obtiene según el procedimiento
de Dean-Stark, es de 18 % en peso; la cantidad relacionada es por tanto en este
55 caso de 10,8 mg.
∗ ∗ ∗El tı́tulo de la esencia pura de anı́s, como se obtiene según el procedimiento
de Dean-Stark, es de 14,5 % en peso, la cantidad relacionada es por tanto en
este caso de 16 mg.
60

3
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∗ ∗ ∗∗La presencia de sacarosa no es estrictamente necesaria; en su ausencia, se

obtiene una composición que tiene un contenido granulado muy limitado que
es perfectamente soluble en contacto con agua. En ese caso, nada cambia desde
el punto de vista de tolerabilidad en contacto con la mucosa y desde el punto
5 de vista de la palatabilidad de la solución bebible.

- Preparación

Los componentes 1, 2, 5, 6 y 7 se mezclan en un mezclador adecuado, y la mezcla ası́ obtenida se

10
humedece con etanol al 95 %. La granulación se lleva a cabo utilizando una malla de 66 mm y el granulado
se seca preferentemente en una corriente de aire. Los componentes 3, 4 y 8, que ya se han granulado con
una malla de la misma granulometrı́a, se añaden a continuación y se mezcla el conjunto.

La mezcla se introduce a continuación en una máquina medidora llenando paquetes o contenedores

15
similares.

Ejemplo 2

Tableta para disolver en la boca

20

-Principios activos
1) Sal potásica de diclofenac∗: 50 mg
2) Bicarbonato potásico: 35 mg
25
3) Aromatizante de menta sobre maltodextrina∗∗
(1:2000) + goma arábica (E 414): 50 mg
4) Aromatizante anisado (1:1000)
sobre maltodextrina ∗ ∗ ∗ + dióxido de silicio (E 551): 120 mg
30 - Excipientes y adyuvantes
5) Sacarina: 50 mg
6) Aspartamo: 12 mg
7) Manitol: 20 mg
35
8) Sacarosa∗ ∗ ∗∗: 300 mg

para referencias hasta ∗ ∗ ∗∗ véase el Ejemplo 1

Ejemplo 3
40
Tableta de goma

- Ingredientes activos
1) Sal potásica de diclofenac∗: 50 mg
45
2) Bicarbonato potásico: 35 mg
3) Aromatizante de menta sobre maltodextrina∗∗: 30 mg
4) Aromatizante anisado sobre maltodextrina ∗ ∗ ∗: 80 mg
- Excipientes y adyuvantes
50 5) Manitol: 30 mg
6) Mentol: 0,010 mg
7) Base de goma: 600 mg
8) Sorbitol: 700 mg
55
9) Sacarina: 3 mg
10) Hidroxipropilmetilcelulosa: 33 mg
11) Agente colorante: 7 mg

para referencias hasta∗ ∗ ∗ véase el Ejemplo 1

60

4
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Ejemplo 4

Ensayo comparativo

5 La composición envasada que contiene 50 mg de diclofenac potásico del Ejemplo 1 (formulación C)

se sometió a un ensayo farmacocinético para comparar con una composición similar que no contenı́a
carbonatos ni bicarbonatos de metal alcalino (formulación B), y con una segunda composición en forma
de tableta (formulación A) producida por Ciba-Geigy (Voltaren Rapid R
), asimismo en este caso no
conteniendo carbonatos ni bicarbonatos de metales alcalinos, ambas formulaciones A y B conteniendo 50
10 mg de diclofenac potásico.

Esta evaluación comparativa se desarrolló en los mismos 6 voluntarios sanos según el plan experimental
descrito más adelante.

15 - Esquema experimental: Estudio de dosis única utilizando tres procedimientos aleatoriamente cru-
zados con una eliminación por lavado de tres dı́as.
- Tiempos de muestreo: 0 h (antes de la administración), 5 min, 10 min, 30 min, 45 min, 1h, 1,5h,
2h, 3h, 4h, 6h, 8h, después de cada administración.
20
- Tratamiento de la muestra de sangre: 8MI en tubos de ensayo heparinizados, centrifugación durante
15 min a 1.500 rev/min, subdivididas en dos fracciones y posteriormente congeladas a -20◦ C.
- Tiempos: eliminación por lavado de dos dı́as entre tratamientos
25
- Procedimiento de determinación: HPLC, con estándar interno, sensibilidad 10 ng/ml.

Procedimiento de análisis

30 - Columna: Nova Pack C18, 3,9x150 mm, 4 µm Waters S.p.A.- Vimodrone, Italia.
- Eluyente: NaH2 PO4 0,01 M+ 0,1 % TEA, pH 3,0 (H3 PO4 )/acetonitrilo, 60/40.
- Flujo: 1,2 ml/min - Detección: UV/275 nm - Temperatura: 30◦C
35
- Inyección: 50 al
- Tiempo de análisis: 16 min.

Preparación de la muestra
40
Se añaden a 1 ml de plasma descongelado 10 al de la solución metanólica del estándar interno, y ácido
flufenámico (correspondiente a 1320 ng) en tubos de ensayo de vidrio de 10 ml. Los tubos se agitan en un
mezclador Vortex durante 1 minuto. Se añade 0,5 ml de una solución 0,5N HCl/1N NaCl. El conjunto
se agita durante 1 minuto en un mezclador Vortex. Se añaden 6 ml de una solución 95/5 de n-hexano/
45 isopropanol.

La mezcla se agita a continuación en un mezclador de Vortex durante 15 minutos más. La centrifu-

gación se lleva a cabo a 3000 rev/min durante 15 min y la fase orgánica se transfiere a tubos de ensayo de
vidrio de 10 ml frescos y evaporados a sequedad en un evaporador centrifugador bajo vacı́o a temperatura
50 ambiente. El conjunto se absorbe en 200 al de una solución 70/30 acetonitrilo/agua, y el precipitado se
disuelve bajo ultrasonidos durante 2 minutos.

Las Figuras 1, 2 y 3 muestran las concentraciones de diclofenac en la sangre de seis voluntarios respecto
a las formulaciones A, B (formulaciones comparativas Ciba-Geigy) y C (formulación correspondiente a
55 la composición del Ejemplo 1), respectivamente. Tal como se apreciará, la concentración en sangre de
la formulación de la presente invención tiene, comparado con las formulaciones comparativas, un patrón
más uniforme y constante. Esta caracterı́stica se encuentra asimismo en las Figuras 4, 5 y 6 que mues-
tran los valores promedio que corresponden a los niveles en sangre de los seis voluntarios junto con la
correspondiente desviación estándar.
60
El resultado es claro y sorprendente: comparados con las composiciones de la muestra, las compo-
siciones de la presente invención permiten niveles en sangre constantes, reproducibles y previsibles del

5
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principio activo, a parte de las caracterı́sticas del voluntario (peso, edad, etc), con las consiguientes ven-
tajas indiscutibles desde el punto de vista terapéutico.

Finalmente, la Figura 7 muestra, por comparación, los gráficos que describen los valores promedio
5 de seis voluntarios (es decir, las figuras 4, 5 y 6 precedentes); como se observará, la formulación de la
presente invención permite, además de las ventajas ya mencionadas, la obtención de un pico en sangre
más elevado que el de otras formulaciones.

Ejemplo 5
10
Tableta de dos capas (liberación rápida y lenta)

Capa de liberación rápida

15 1) Sal potásica de diclofenac: 30 mg
2) Bicarbonato potásico: 30 mg
3) Lactosa: 13,2 mg
4) Almidón de maı́z (intragranular): 6 mg
20
5) Metilcelulosa: 0,12 mg
6) Laurilsulfato sódico: 0,06 mg
7) Almidón de maı́z (extragranular): 9 mg
25 8) Crospovidona: 0,6 mg
9) Almidón de carboximetilato sódico: 1,5 mg
10) Estearato magnésico: 2,7 mg
11) Dióxido de silicio coloidal: 0,6 mg
30
Capa de liberación lenta
1) Sal potásica de diclofenac: 70 mg
2) Bicarbonato potásico: 30,8 mg
35
3) Lactosa: 32,2 mg
4) Polivinilpirrolidona: 1,16 mg
5) Hidroxipropilmetilcelulosa: 70 mg
40
6) Estearato magnésico: 0,84 mg
7) Dióxido de silicio coloidal: 0,21 mg
8) Talco: 3,92 mg
9) Polietilenglicol: 0,56 mg
45
Ejemplo 6

Gotas

50
1) Sal potásica de diclofenac: 75g
2) p-oxibenzoato de metilo: 2,7 g
3) p-oxibenzoato de propilo: 0,3 g
55 4) Aspartamo: 37,5 g
5) Bicarbonato potásico: 37,5 g
6) Glicerina: 300 g
7) Etilalcohol 450 g
60
8) Agua q.s.: 1500 g

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(Cont.)

Modificaciones posibles:
a) Adición de metabisulfito sódico (0,06 %)
5
b) Adición de metabisulfito sódico (0,06 %)
Aromatizante de menta (1,25 %)
Aromatizante de fresa (0,75 %)
10
Ejemplo 7

Gotas

15
1) Sal potásica de diclofenac: 37,5 g
2) p-oxibenzoato de metilo: 2,7 g
3) p-oxibenzoato de propilo: 0,3 g
4) Aspartamo: 37,5 g
20 5) Bicarbonato potásico: 18,75 g
6) Sacarina: 6,0 g
7) Glicerina: 300 g
8) Etilalcohol: 450 g
25
9) Agua q.s.: 1500 g
Modificaciones posibles:
a) Adición de metabisulfito sódico (0,03 %)
30 b) Adición de metabisulfito sódico (0,03 %)
Aromatizante de menta (1,25 %)
Aromatizante de fresa (0,75 %)

35 Ejemplo 8

Colutorio
1) Sal potásica de diclofenac: 0,75 g
40 2) Glicerina: 50 g
3) Sorbitol: 12 g
4) Sacarina: 0,5 g
5) Aspartamo: 1,0 g
45
6) p-oxibenzoato de metilo: 0,5 g
7) p-oxibenzoato de propilo: 0,1 g
8) Aromatizante de menta: 1,0 g
50
9) Etilalcohol: 100 g
10) Bicarbonato potásico: 0,33 g
11) Agua q.s.: 500 ml

55

60

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Ejemplo 9

5 Pasta - goma

1) Sal potásica de diclofenac: 5,0 g

2) Glicerina: 630 g
10 3) Benzoato sódico: 5,0 g
4) Óxido de silicio (Wessalon S
R
-Degusssa): 120 g

R
5) Óxido de silicio (Siddent 9 -Degusssa): 80 g
6) Goma de celulosa: 3,0 g
15
7) Polietilenglicol 600: 30 g
8) Laurilsarcosinato sódico (o laurilsulfato sódico): 60 g
9) Aromatizante de menta: 10 g
20
10) Sacarina sódica: 1,0 g
11) Aspartamo: 3,0 g
12) Bicarbonato potásico: 2,2 g
13) Agua q.s.: 1 kg
25
Ejemplo 10

Pasta dentı́frica

30 1) Sal potásica de diclofenac: 5,0 g

2) Glicerina: 630 g
3) Benzoato sódico: 5,0 g
4) Óxido de silicio (Wessalon S
R
-Degusssa): 20 g
35
R
5) Óxido de silicio (Siddent 9 -Degusssa): 80 g
6) Goma de celulosa: 3,0 g
7) Polietilenglicol 600: 30 g
40 8) Laurilsarcosinato sódico (o laurilsulfato sódico): 60 g
9) Aromatizante de menta: 10 g
10) Sacarina sódica: 1,0 g
11) Aspartamo: 3,0 g
45
12) NaF: 1,0 g
13) Na2 FPO3 : 4,0 g
14) Bicarbonato potásico: 2,2 g
15) Agua q.s.: 1 kg
50

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Ejemplo 11

Tableta

5 1) Sal potásica de diclofenac: 50 mg

2) Manitol: 50 mg
3) Bicarbonato potásico: 2 mg
4) Almidón de maı́z (intragranular): 10 mg
10 5) Metilcelulosa: 0,2 mg
6) Laurilsulfato sódico: 0,1 mg
7) Almidón de maı́z (extragranular): 15 mg
8) Crospovidona: 1,0 mg
15
9) Almidón de carboximetilato sódico: 2,5 mg
10) Estearato magnésico: 4,5 mg
11) Dióxido de silicio coloidal: 10 mg
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REIVINDICACIONES

1. Formulación farmacéutica de uso oral que contiene diclofenac en sal sódica o potásica junto con
bicarbonatos sódicos o potásicos o mezclas de los mismos junto con excipientes y adyuvantes habituales,
5 caracterizada porque dichos bicarbonatos sódicos o potásicos están presentes en una cantidad compren-
dida entre el 20 y el 80 % en peso basado en el peso de diclofenac.

2. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene bicarbonato

sódico y diclofenac sódico.
10
3. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene bicarbonato
potásico y diclofenac potásico.

4. Formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene por lo menos

15 una sustancia aromatizante seleccionada de entre menta, anı́s y glicirricinato amónico.

5. Formulación farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada porque por lo menos una sus-
tancia aromatizante está presente en forma pura en una cantidad de 1/5 a 3 veces en peso, basado en el
peso de diclofenac.
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25

30

35

40

45

50

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
55 aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.

60 Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada

reserva.

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