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CAPITULO I: APORTES DE LOS HONGOS A LA INDUSTRIA
FARMACEÚTICA.
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enmohecida de la soja aplicada a carbuncos, forúnculos e infecciones
similares, y usaban este material como tratamiento estándar de estos
trastornos. Durante muchos siglos la literatura médica ha ofrecido
descripciones de efectos beneficiosos de la aplicación a las infecciones
de tierra y diversos vegetales, en su mayoría probablemente fuentes de
mohos y bacterias formadores de antibióticos. Los primeros
investigadores que reconocieron las potencialidades clínicas de los
microorganismos como agentes terapéuticos fueron Pasteur y Joubert,
que registraron sus observaciones y conjeturas en 1877.
La era moderna de la quimioterapia de la infección empezó con el uso
clínico de la sulfanilamida, en 1936. La edad de oro de la terapéutica
antimicrobiana comenzó con la producción de la penicilina en 1941,
cuando este compuesto se produjo en gran escala y fue sometido a
ensayos clínicos limitados por primera vez. En 1928 Alexander Fleming
observo que un hongo que contaminaba uno de sus cultivos provocaba la
destrucción de las bacterias de las cercanías. El caldo donde cultivo este
hongo resulto marcadamente inhibidor para muchos microorganismos.
Como le hongo pertenecía al género Penicillium, Fleming llamo a la
sustancia antibacteriana penicilina.
La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias
responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que
podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos,
los meningococos, el Clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos
son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente. (Gerald
L. Mandel y Merle A. Sande, 1998)
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CAPITULO II: HONGOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA
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antibióticos producidos por actinomicetos, un orden de bacteria. Mientras
que varios géneros de hongos producen antibióticos, sólo dos lo hacen de
manera comercialmente viable, y estos incluyen Aspergillus y Penicillium.
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Cuadro N° 01: Productos fúngicos de importancia económica.
Productos fúngicos de importancia económica.
Clase de
Producto Ejemplo típico Industrial / Organismo de
comercial de la producción común
aplicación
enzimas Amilasa aplicación de Aspergillus Níger
procesamiento Rhizopus oryzae.
de la
fermentación
del almidón
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D- Industria de la Candida
Erythroascorbico salud
ácido Industria de la
salud
Antibióticos Penicilina Salud de Penicillium
cefalosporinas humanos y de chrysogenum
animales Cephalosporium
humanos/salud Acremonium
animal
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Recombinante Insulina Tratamiento de Saccharomyces
proteínas Fitasa la diabetes cerevisiae
Hepatitis B Liberación de Aspergillus Níger
antígeno de fosfato
superficie Vacuna
preparación de
Saccharomyces
cerevisiae
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similar a otros metabolitos secundarios, una gama de más de 25 análogos
de la ciclosporina es producida por T. inflatum, y mientras que 17 tienen
actividad anti hongos, sólo dos son inmunosupresores. A pesar de lo
mejor esfuerzos de síntesis química de la droga, la producción de
ciclosporina A es todavía sólo económicamente viable por medios
naturales.
2.2.2. Estatinas
Las llamadas estatinas son un grupo de compuestos que actúan como
potentes competitivo inhibidores de la 3-HMG-CoA-reductasa, una
enzima clave en la biosíntesis de colesterol. Estos ácidos orgánicos
interactúan con la enzima a través de sus ácidos grupos laterales y en
hacer efecto así que una reducción en los niveles de colesterol
plasmáticos. El las estatinas más importantes comercialmente son los
ácidos mevinic, con las más notables siendo lovastatina de Monascus
ruber y mevastatin de Penicillium citrinum.
Mevastatin y lovastatina pueden transformarse en compuestos ML-236ª y
monacolina J respectivamente por medios químicos o por la
transformación microbiana. Cada uno de estos compuestos es diferente
en su afinidad por la 3-HMG-CoA-reductasa y, así, en su
eficacia. Investigación y desarrollo en las últimas dos décadas ha
demostrado que algunos hongos producen una serie de compuestos
similares con efectos reductores del colesterol. Un aspecto interesante de
su producción comercial reside en la capacidad para producir estos
compuestos por fermentación líquida (p. ej.lovastatina de Aspergillus
terreus) o mediante fermentación de estado sólida, el llamado proceso de
Koji (p. ej., lovastatina de Monascus de goma).
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2.2.3. Alcaloides
Miembros del género Claviceps, un hongo parásito que crece en una
amplia variedad de granos, sintetizan numerosos metabolitos secundarios
conocidos como alcaloides.
Estos compuestos se producen en los esclerocios del hongo, la estructura
de descanso con el cual el hongo asegura su supervivencia durante el
invierno. Muchos de estos alcaloides son farmacéuticamente importante
y puede actuar en una variedad de maneras, pero particularmente afectan
el sistema nervioso central, provocando alucinaciones o convulsiones.
El núcleo común de estos compuestos es la estructura de anillo de
alcaloide tetracíclico (núcleo ergolina) en que generalmente es metilado
el átomo del nitrógeno en la posición 6.
Esta estructura de base se deriva de ácido mevalónico y de triptófano y
puede modificarse con distintos grados de complejidad para dar lugar a
una multitud de alcaloides, cada uno difieren en su potencia y
toxicidad. Estos derivados pueden ser utilizado en la síntesis química de
adicional farmacológicamente activas compuestos. Por ejemplo, la
dietilamida del ácido lisérgico (LSD) sintético se deriva de ácido lisérgico,
un alcaloide producido por Claviceps paspali. Médicamente hablando,
muchos de estos alcaloides son importantes debido a sus efectos
negativos; en efecto, pan contaminado con alcaloides causado
numerosos brotes de ergotismo hasta el siglo XVIII.
Alcaloides médicamente útiles, se han aislado y los más útiles de estas
son la ergometrina de alcaloides y su metil derivados metilados. Estos
compuestos estimulan las contracciones del útero suave muscular y
también puede ser utilizado como vasoconstrictores para controlar el
sangrado excesivo después del parto.
2.2.4. Giberelinas
Las giberelinas son un grupo de compuestos diterpenoides que contiene
carbón de 19 o 20 átomos y son capaces de promover procesos
numerosos del desarrollo en plantas. Ejemplos de efectos que pueden
estar mediados por estos compuestos la inducción de apernado,
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producción de enzimas hidrolíticas y estimulación de elongación celular y
la división celular. Estos metabolitos secundarios son biosintetizados del
ácido mevalónico por Gibberella fujikora, aunque también han sido aislado
de control de mildeo, Neurospora crassa, Rhizobium phaseoli y
Azospirillium lipoferrum. Tienen numerosas aplicaciones agrícolas,
incluyendo su uso en el malteado, la fruta de maduración y mejora el
cuajado y tamaño. En escala industrial, el organismo más importante de
la producción es fujikora g., de que cepas mutadas segregan giberelinas
en gramos por litro de cantidades.
3.1. Aspergillus
Taxonomía
Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Eurotimycetes; Orde
n: Eurotiales; Familia:Trichocomaceae ;
Género: Aspergillus
Metabolito.
Las cefalosporinas son una clase de antibióticos beta-lactámicos,
utilizados en el tratamiento de la neumonía, meningitis, infecciones
de la vía biliar e infecciones urinarias. Su estructura químicaderiva
del ácido-7-cefalosporánico que al igual que la penicilina tiene un
anillo beta-lactámico. Un ejemplo de cefalosporina es la cefotaxima
que se utiliza para tratar infecciones del sistema nervioso central
(SNC).
Aplicaciones.
Las cefalosporinas se usan para curar la gonorrea resistente a
penicilina. Se aplica en infecciones hospitalarias como la sinusitis,
meningitis o neumonías producidas por microbios. En el caso de la
meningitis la cefalosporina solo penetra en líquido cefalorraquídeo
cuando las meninges se inflaman.
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Algunos efectos adversos son la hipersensibilidad, náuseas, vómito,
diarrea, urticaria.
Historia
La primera cefalosporina fue aislada de cepas del
hongo Cephalosporium acremonium en Cerdeña (1948) por el
científico italiano Giuseppe Brotzu. Se dio cuenta de que producía
una sustancia eficaz contra la Salmonella typhi que causa la fiebre
tifoidea.
Aplicaciones
Se usa como inmunodepresor en el trasplante de órganos alogénicos
y anti-fúngico. Posible agente neuroprotector. Sirve para el
tratamiento de la psoriasis, dermatitis atópica y uveítis. Se está
investigando su uso en enfermedades autoinmunes.
Historia
El hongo del que fue aislada la ciclosporina fue confundido como el
Trichoderma polysporum. Más tarde el científico Gams demostró que
pertenecía a un nuevo género de mohos, Tolypocladium, y él mismo
lo nombró como Tolypocladium inflatum.
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En 1983, Bissett descubrió que el T. inflatum era el mismo que el
Pachybasium niveum, sin embargo, debido a su importancia
económica en la industria farmacéutica, el nombre T. inflatum fue
formalmente conservado, para evitar confusión.
En 1996, Kathie Hodge y su equipo determino que el T. inflatum es
el estado asexual delCordyceps subsessilis.
3.3. Penicillium
Taxonomía
Grupo: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Euascomyceae; Orden:
Eurotiales; Familia:Trichomaceae; Género: Penicillium
Metabolito
La penicilina deriva del ácido-6-aminopenicilánico. Existen tres tipos:
natural, sintética y semisintética.
Aplicaciones
Tiene un espectro de acción muy amplio. Se usa para la curación de
infecciones de bacterias grampositivas, intoxicación por amanita y
fermentación de quesos, entre otras cosas. Puede llegar a provocar
alergias.
Historia
La penicilina fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming y
desarrollada por Howard Florey y Ernst Chain. En 1945 Alexander
Fleming junto a Florey Y Chain compartió el Premio Nobel de
Fisiología y Medicina.
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3.4. Taxomyces andreanae
Taxonomía
Reino: Fungi; División: Ascomycota; Clase: Ascomycetes; Género:
Taxomyces; Especie: Taxomyces andreanae
Metabolito
El metabolito obtenido del Taxomyces andreanae es el taxol. Este
metabolito es un terpeno(compuesto formado por repeticiones de
una molécula de cinco átomos de carbono llamada isopreno); que fue
obtenido por primera vez del Taxus brevifolia y de los hongos que se
encuentran en simbiosis con ella.
Aplicaciones
El taxol es un antitumoral que se utiliza para el tratamiento de
enfermedades producidas por tumores cancerosos, como por
ejemplo: cáncer de mama, de ovario, de pulmón, etc.
También ha sido utilizado para tratar enfermedades producidas por
sarcoma de Kaposi, que es un tumor maligno que afecta al epitelio
linfático; y en la prevención de la producción de aflatoxinas, que
son potentes metabolitos tóxicos, mutagénicos y carcinogénicos.
Historia
Debido a su reciente descubrimiento no se puede encontrar mucha
información. Aunque se prevé que tendrá importantes repercusiones
en el mundo de la medicina. Podemos encontrarlo en medicamentos
como el Paclitaxel, que es un medicamento de uso hospitalario.
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4. Proceso de fabricación de la penicilina.
La molécula de penicilina no es grande, pero su estructura es complicada.
Posee un "núcleo" central de átomos de carbono, hidrógeno, nitrógeno,
oxígeno y azufre, y una cadena lateral de átomos de carbono e hidrógeno. La
estructura de la cadena lateral varía con la cepa (variedad) de hongo y el tipo
de nutriente. Las cadenas laterales confieren diversas propiedades a la
penicilina. Debido a lo complejo de su estructura aún no ha sido hallado
ningún método artificial para obtener la molécula de penicilina completa, por
lo cual todos los procesos de fabricación requieren el cultivo del hongo. En
un principio, éste se multiplicaba solamente en la superficie del líquido, pero
el rendimiento no era bueno. Con los años el proceso ha sido mejorado
alterando la composición del caldo de cultivo y utilizando diferentes cepas de
penicillium. Hoy el rendimiento es muy alto. El hongo se cultiva en enormes
tanques de hasta casi 50.000 litros de caldo de cultivo, el que contiene
grandes cantidades de azúcares, sales minerales y otras sustancias
alimenticias, entre ellas dilución de granos macerados, un subproducto de la
industria del almidón. El medio de cultivo se esteriliza calentado los tanques
y una vez enfriado, se introduce el hongo desde tanques más pequeños en
que ha sido cultivado. El medio se mantiene a una temperatura de 24ºC y se
agita continuamente. En los tanques se introduce aire esterilizado para
producir condiciones óptimas de crecimiento del hongo. Éste se multiplica en
todo el líquido, no solamente en la superficie, y el líquido (llamado ahora
caldo) se deja tres o cuatro días hasta que alcanza su máximo desarrollo.
Entonces el caldo se extrae por medio de cañerías y se filtra para separar el
hongo sólido. El líquido que pasa a través de los filtros es tratado con carbón
activado (muy puro y finamente pulverizado) que absorbe la penicilina. Esto
significa que sus moléculas se adhieren a la superficie de las partículas de
carbón. Después de nuevos filtrados, el residuo sólido se trata con acetona
acidificada y agua, para disolver la penicilina. Esto debe efectuarse con
rapidez, puesto que la penicilina se descompone en un ambiente ácido.
Inmediatamente después del tratamiento con acetona la solución se trata con
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bicarbonato de sodio, el cual produce una sal sódica de la penicilina, que es
la forma en que habitualmente se la emplea.
5. Conclusiones
Los hongos son microorganismos de gran interés en el área farmacéutica,
terapéutica y de alimentos. A partir de intermediarios del metabolismo
primario y cuando el crecimiento de la célula se encuentra en un estado
estacionario comienza su metabolismo secundario y la síntesis de diversos
compuestos químicos como respuesta natural de supervivencia de la misma.
Estos compuestos han mostrado propiedades potencialmente aplicables en
diferentes campos de la biotecnología y desde el descubrimiento de la
penicilina, por citar un ejemplo, han contribuido a mitigar los diferentes
problemas que aquejan a la población en aspectos de salud, por lo que los
científicos se encuentran en la búsqueda exhaustiva día a día de más y
mejores microorganismos productores de metabolitos secundarios con
infinidad de propiedades químico-biológicas por conocer, y aunque algunas
veces se encuentre con ellos de manera azarosa, es aquí donde los hongos
parecen ensalzarse como una fuente práctica, versátil, económica y
renovable, que mitigue hoy en día los diferentes problemas inherentes al
crecimiento gradual de la población humana en aspectos relacionados con la
salud, alimentación, agricultura y ecología, con la finalidad de alcanzar un
bienestar social sumado a un equilibrio ambiental que contribuya a mantener,
así como mejorar la calidad y expectativa de vida.
Se ha podido comprobar una pequeña parte dentro de la gran variedad de
metabolitos que producen los hongos. Los exámenes de hongos aislados
para la producción de metabolitos secundarios han sido muy provechosos y
tiene uno de los mayores efectos en el desarrollo de la medicina y la
agricultura.
Todo este negocio necesita medios económicos elevados para llegar a
desarrollar un único medicamento, además de años de trabajo e
investigación, sin embargo, se pueden conseguir grandes beneficios a nivel
global.
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6. Referencias bibliográficas
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