UNIVERSIDAD DE CHILE

Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas

Departamento de Ciencia y Tecnología Farmacéutica

VALIDACION DE LA METODOLOGIA ANALITICA PARA

LA CUANTIFICACION DE SODIO Y POTASIO POR
FOTOMETRIA DE LLAMA, EN SOLUCIONES
PARENTERALES DE GRAN VOLUMEN

INFORME DE PRACTICA PROLONGADA PARA OPTAR AL TITULO DE

QUIMICO FARMACEUTICO

AUTOR
María Macarena Martínez Alderete

MONITOR
QF. Pablo Aravena Albala

ACADEMICO SUPERVISOR
QF. María Teresa Andonaegui

LABORATORIO B.BRAUN MEDICAL

Santiago, Chile
Diciembre, 2004
 TABLA DE CONTENIDO

Página

Indice de tablas ……………………………………………………………………iv

Indice de figuras …………………………………………………………………….v
Indice de gráficos …………………………………………………………………….v
Resumen .......................................................................................................vii
Introducción .........................................................................................................1
Descripción del laboratorio .........................................................................3
Objetivos …………………………………………………………………………....4
Plan de trabajo …………………………………………………………………....5
Resultados ……………………………………………………………………………8
Capitulo I ……………………………………………..……………………...……..8
1. Funcionamiento de la Planta de Producción del Laboratorio …………..…8
2. Laboratorio de Control de Calidad …………………………………………...15
Capitulo II ………………………………………………………………………..…23
1. Revisión bibliográfica …………………………………………………………..23
2. Descripción del equipo …………………………………………………….…….23
3. Técnica analítica …………………………………………………………………..23
4. Validación de la metodología analítica para la cuantificación de sodio y
potasio en muestras en proceso y producto terminado de SPGV por fotometría
de llama …………………………………………………………………..…...…24
5. Criterios de aceptación definidos ………………………………………...…26
6. Reactivos y materiales …………………………………………………………..27
7. Parte experimental ……………………………………………………..……28
8. Conclusiones ……………………………………………………………….….45

ii
9. Verificación de la metodología analítica ocupada en la cuantificación de sodio
y potasio …………………………………………………………………………..46
Capitulo III ……………………………………………………………………..……50
1. Estructura de los SOP, instructivos y especificaciones …………………...51
2. Revisión de la documentación del laboratorio B.Braun …………………...53
Conclusiones …………………………………………………………………..56
Glosario …………………………………………………………………………..57
Bibliografía ……………………………………………………………………..……60
Anexos ……………………………………………………………………..……61

iii
 INDICE DE TABLAS

Página
TABLA 1: Análisis de linealidad para sodio …………………………………...30
TABLA 2: Análisis de linealidad para potasio …………………………...32
TABLA 3: Análisis de precisión intermedia, analista 1 y 2 para sodio …. .33
TABLA 4: Análisis de precisión intermedia, analista 1 y 2 para potasio …...34
TABLA 5: Análisis de repetibilidad del método para sodio …………...35
TABLA 6: Análisis de repetibilidad del método para potasio …………...35
TABLA 7: Análisis de repetibilidad del sistema instrumental para sodio …...36
TABLA 8: Análisis de repetibilidad del sistema instrumental para potasio ..37
TABLA 9: Estabilidad del blanco ……………………………...……………38
TABLA 10: Análisis de deriva y ruido para sodio, M1 ………………...…39
TABLA 11: Parámetros para la deriva y ruido de sodio, M1 ……………40
TABLA 12: Análisis de deriva y ruido para potasio, M1 …………………...41
TABLA 13: Parámetros para la deriva y ruido de potasio de M1 ……………42
TABLA 14: Análisis de exactitud para sodio …………………………………...43
TABLA 15: Análisis de exactitud para potasio …………………………...44
TABLA 16: Análisis de tres lotes consecutivos de producto terminado de ringer
lactato…………………………………………………………………………………..47

ANEXOS:

TABLA 1: Límites y frecuencia de muestreo microbiológico ambiental …...61

TABLA 2: Batería de concentraciones para sodio ………………………..... 61
TABLA 3: Desglose de cálculos para test de linealidad para sodio …...62
TABLA 4: Batería de concentraciones para potasio …………………...62

iv
TABLA 5: Desglose de cálculos para test de linealidad para potasio ……63
TABLA 6: Precisión intermedia para sodio, analista 1 ………………..….63
TABLA 7: Precisión intermedia para sodio, analista 2 ………………...…64
TABLA 8: Precisión intermedia para potasio, analista 1 ………………...…64
TABLA 9: Precisión intermedia para potasio, analista 2 …………………...64
TABLA 10: Análisis de deriva y ruido para sodio de M2 y M3 …………...65
TABLA 11: Parámetros para la deriva y ruido de sodio de M2 y M3 …...65
TABLA 12: Análisis de deriva y ruido para potasio de M2 y M3 ……………65
TABLA 13: Parámetros para la deriva y ruido de potasio de M2 y M3 ……66

INDICE DE FIGURAS

Página
FIGURA 1: Diagrama de sala de purificación de agua …………………...10
FIGURA 2: Diagrama de línea de llenado ………………………………...…12
FIGURA 3: Diagrama del área de descarga de la autoclave y línea de
revisión y empaque ………………………………………………..…13
FIGURA 4: Organigrama del laboratorio de control de calidad …………...16

INDICE DE GRAFICOS

Página
GRAFICO 1: Análisis gráfico de linealidad para sodio …………………...29
GRAFICO 2: Análisis gráfico de linealidad para potasio …………...31
GRAFICO 3: Análisis gráfico de la estabilidad del blanco …………...39
GRAFICO 4: Análisis gráfico de la deriva y ruido para sodio, M1 …...40

v
GRAFICO 5: Análisis gráfico de la deriva y ruido para potasio, M1 ..….42
GRAFICO 6: Capacidad de proceso para sodio ………………...…48
GRAFICO 7: Capacidad de proceso para potasio ………………...…48

ANEXOS:

GRAFICO 1: Análisis gráfico de la deriva y ruido para sodio, M2…..…..67

GRAFICO 2: Análisis gráfico de la deriva y ruido para sodio, M3 …...67
GRAFICO 3: Análisis gráfico de la deriva y ruido para potasio, M2 …...68
GRAFICO 4: Análisis gráfico de la deriva y ruido para potasio, M3 …...68

vi
 RESUMEN

En el concepto de garantía de calidad, las buenas prácticas de manufactura

(GMP)1 constituyen el factor que asegura que los productos se fabriquen en
forma uniforme y controlada, de acuerdo a las normas de calidad adecuadas
para el uso que se le da al producto y conforme a las condiciones exigidas para
su comercialización, en este caso para soluciones parenterales de gran
volumen (SPGV)2.

Durante la práctica en la planta de producción del Laboratorio B.Braun

Medical, se desarrollaron temas de acuerdo a las necesidades del laboratorio
en su proceso de obtener la certificación GMP por parte del Instituto de Salud
Pública (ISP)3. Es por esto que está dividida en tres partes.

El primer capítulo se enfocó a conocer detalladamente el proceso de

elaboración de las SPGV, esto implica conocer cada departamento involucrado,
su funcionamiento, la documentación que ellos manejan y la labor del Químico
Farmacéutico dentro de la industria farmacéutica. Se comenzó por el área de
producción de las SPGV, partiendo por la planta generadora de energía, sala de
purificación, sala de preparación, sala de llenado, área de carga y descarga de
la autoclave, sala de revisión de empaque y por último la bodega. Una vez
conocido el proceso de producción se continuó en el laboratorio de control de
calidad, participando activamente en todas las funciones que éste cumple,
familiarizándose con los equipos y técnicas aplicadas para asegurar la calidad
de los productos.

1
GMP: Buenas Prácticas de Manufactura.
2
SPGV Soluciones Parenterales de Gran Volumen.
3
ISP Instituto de Salud Pública.

vii
 En el capítulo segundo se describe paso a paso como se realizó la
validación y verificación de la técnica analítica ocupada por el laboratorio de
control de calidad, para la determinación de sodio y potasio para muestras en
proceso y terminados de SPGV con un equipo fotómetro de llama CELM FC
280.

El capitulo tercero se desarrolló en el área de aseguramiento de calidad,

actualizando, modificando y creando nuevos procedimientos operativos
estándar (SOP)4 utilizando un formato estipulado por el laboratorio B.Braun
Alemania, adaptado a Chile y bajo el marco de las exigencias de
implementación de GMP y el mejoramiento continuo.
Para la implementación de SOP´s es necesario interiorizarse con la
documentación que se maneja en un laboratorio farmacéutico y conocer
detalladamente las actividades, cómo se realizan, quién las realiza, qué se
espera de ella y quiénes son los responsables de que se lleve a cabo.

4
SOP: Procedimiento Operativo Estándar

viii
 INTRODUCCIÓN

Los temas seleccionados y desarrollados durante esta práctica, son producto

de las necesidades del laboratorio B.Braun Medical Chile, para el proceso de
obtención de certificación GMP por parte del ISP.

Las GMP son normas mínimas definidas para los procedimientos destinados
a garantizar la calidad de los productos y tienen por objeto principal disminuir
los riesgos propios a toda producción farmacéutica, que no pueden prevenirse
completamente mediante el control definitivo de los productos, tales como
contaminación cruzada y confusión5.

De acuerdo a esto, el primer objetivo es conocer detalladamente el

funcionamiento de todas las dependencias de la planta de producción del
laboratorio para comprender el proceso de elaboración de las SPGV. Ya
familiarizado con el proceso, se propuso validar y verificar la metodología
analítica ocupada en la cuantificación de sodio y potasio en muestras en
proceso y productos terminados con un equipo fotómetro de llama CELM FC
280 ubicado en el laboratorio de control de calidad.

Validación es el establecimiento de evidencia documentada que un

procedimiento analítico conducirá, con un alto grado de seguridad a la
obtención de resultados precisos y exactos dentro de las especificaciones y los
atributos de calidad previamente establecidos6.

5
Ref. Especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 37°
6
Ref. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria, Validación de métodos analíticos.

1
 Para llevar a cabo la validación de la metodología analítica para la
cuantificación de sodio y potasio por fotometría de llama, se utilizo como base,
una metodología propuesta por la Asociación Española de Farmacéuticos de la
industria analizando parámetros como linealidad, precisión, repetibilidad,
exactitud, deriva y ruido, mediante tratamiento estadístico adecuado. Concluida
la validación de la metodología se continuó con la verificación de ella, ésta se
realizó cuantificando sodio y potasio en tres lotes consecutivos de producto
terminado, elaborado por la planta de producción del laboratorio.

Un elemento muy importante en la calidad de los productos es la

documentación involucrada, es por esto que el último objetivo propuesto fue
conocer e interiorizarse en el departamento de aseguramiento de la calidad.
Aquí se revisó la documentación existente, de esto se derivo a la elaboración,
modificación o actualización de SOP´s, especificaciones e instructivos, para su
posterior implementación.

2
 DESCRIPCION DEL LABORATORIO

B.BRAUN es un laboratorio farmacéutico internacional dedicado a la

importación, exportación y comercialización de productos médicos y
hospitalarios por casi 160 años. Cuenta con productos seguros para pacientes y
usuarios con los más altos estándares de calidad.

B.BRAUN se encuentra en 50 países con su casa matriz en Melsungen

Alemania; sus plantas más importantes están situadas en Alemania, USA,
Malasia y Brasil. En Chile es uno de los principales productores de soluciones
parenterales de gran volumen.

B.BRAUN MEDICAL S.A. CHILE está dividida para su operación en tres

áreas:
• Enterales: acondicionamiento, almacenamiento y exportación de
productos enterales (suplementos alimenticios).
• Droguería: distribuidora de productos terminados de nutrición parenteral,
de insumos médicos y distribuidora exclusiva de la planta de producción.
• Planta de producción: elaboración de soluciones parenterales de gran
volumen para uso humano. Dentro de la planta se encuentra la parte de
producción propiamente tal, el área de acondicionamiento de productos,
bodega y el laboratorio de control de calidad. En todas las áreas de la
planta hay involucrados Químicos Farmacéuticos.

3
 OBJETIVOS

Objetivo General:
Conocer el funcionamiento de la planta de producción del laboratorio, las
interacciones entre las distintas áreas, la función que cumple el Químico
Farmacéutico en la industria farmacéutica y colaborar con documentación de
calidad para la obtención de la certificación GMP por parte del ISP.

Objetivos Específicos:
- Conocer detalladamente el proceso de elaboración de las SPGV
participando activamente en el.
- Validar y verificar la metodología analítica ocupada en la cuantificación
de sodio y potasio en muestras en proceso y producto terminado de
SPGV, con el equipo fotómetro de llama CELM FC 280.
- Crear instructivo de uso para el equipo fotómetro de llama.
- Interiorizarse en la documentación de calidad que es manejada dentro de
un laboratorio farmacéutico, para posteriormente elaborar, modificar o
actualizar SOP`s, instructivos y especificaciones.

4
 PLAN DE TRABAJO

CAPITULO I: Conocimiento del proceso de elaboración de las SPGV en la

planta de producción del laboratorio.

1. Funcionamiento de la Planta de Producción del Laboratorio:

1.1 Departamentos y su función.
1.2 Descripción de las áreas.
1.3 Documentación.
2. Laboratorio de Control de Calidad:
2.1 Descripción del laboratorio.
2.2 Funciones del laboratorio de control de calidad
2.3 Equipos utilizados en el laboratorio.
2.4 Controles de calidad aplicados a los productos en proceso,
terminados y materias primas.
2.5 Bodega de contramuestras.
2.6 Documentación.

CAPITULO II: Validación y verificación de la metodología analítica ocupada en

la cuantificación de sodio y potasio en muestras en proceso y productos
terminados de SPGV con el equipo fotómetro de llama CELM FC 280.

1. Revisión bibliográfica.
2. Descripción del equipo.
3. Técnica analítica.
4. Validación de la metodología analítica para la cuantificación de sodio y
potasio en muestras en proceso y productos terminados de SPGV por

5
fotometría de llama.
4.1 Linealidad
4.2 Precisión
4.2.1 Precisión intermedia
4.2.2 Repetibilidad
4.2.2.1 Repetibilidad del Método
4.2.2.2 Repetibilidad del Sistema Instrumental
4.3 Deriva y Ruido
4.4 Exactitud
5. Criterios de aceptación definidos.
5.1 Linealidad
5.2 Precisión intermedia
5.3 Repetibilidad del Método
5.4 Repetibilidad del Sistema Instrumental
5.5 Deriva y Ruido
5.6 Exactitud
6. Reactivos y materiales.
7. Parte experimental y resultados.
7.1 Linealidad
7.2 Precisión intermedia
7.3 Repetibilidad del Método
7.4 Repetibilidad del Sistema Instrumental
7.5 Deriva y Ruido
7.6 Exactitud
8. Conclusiones.
9. Verificación de la metodología analítica ocupada en la cuantificación de sodio
y potasio.

6
CAPITULO III: Documentación

1. Formato de los procedimientos operativos estándar (SOP)

2. Creación de instructivos, especificaciones y SOP´s

7
 RESULTADOS

CAPITULO I: Conocimiento del proceso de elaboración de las SPGV en la

planta de producción del laboratorio.

1. Funcionamiento de la Planta de Producción del Laboratorio:

1.1 Departamentos y su función.

La planta de producción del laboratorio está compuesta por la parte de

producción, empaque, bodega y el laboratorio de control de calidad.
En producción es donde se lleva a cabo la fabricación de las SPGV, aquí por
una serie de procesos se produce agua para inyectables, se preparan las
distintas soluciones estériles y se envasan.
En el área de empaque se realiza el acondicionamiento de los productos
como es el etiquetado, sellado y empacado.
Posteriormente los productos terminados son llevados a bodega de
cuarentena para permanecer almacenados bajo condiciones óptimas hasta su
liberación por control de calidad. El laboratorio de control de calidad es el
encargado de controlar y analizar todas las materias primas e insumos
utilizados para la fabricación de SPGV, también tiene como función analizar
todas las etapas del producto, con esto me refiero desde el análisis de agua y
materias primas hasta producto terminado.

8
1.2 Descripción de las áreas:

- planta generadora de energía,

- sala de purificación,
- sala de preparación,
- sala de llenado,
- área de carga de autoclave
- área de descarga de autoclave,
- sala de revisión y empaque,
- bodega.

La planta generadora de energía tiene como función entregar energía en

forma de vapor al proceso de destilación de agua y al intercambiador de calor
de la autoclave para el proceso de esterilización de los sueros, corresponde a
un área negra7.

La sala de purificación de agua está clasificada como un área gris8, aquí es

donde se lleva a cabo el proceso de preparación de agua para inyectables. En
la Figura N° 1 se presenta el “Diagrama de la sala de purificación de agua”.

Comienza por los filtros de arena en paralelo los cuales utilizan como lecho
filtrante materiales de distintas granulometrías y pesos específicos,
considerando una capa de antracita y su función es retener el material
particulado del agua. Una vez que el agua se encuentra libre de impurezas
pasa directamente a los filtros ablandadores de agua en paralelo, estos cilindros
contienen resina de intercambio iónico, su función es entregar agua blanda, es
decir, de baja dureza total sin calcio y magnesio, intercambiando los iones

7
Definición en Glosario
8
Definición en Glosario

9
calcio y magnesio por iones sodio, ya que estos elementos le confieren
propiedades incrustantes al agua.

Figura 1: Diagrama de sala de purificación de agua.

H2O
UV
Ablandador de Agua

Carbón Activado
Filtro de Arena

Lecho Mixto
Osmosis
Destilador

Estanque
0.2 µ

Estanque

Agua Para

Elaboración propia

El agua blanda es pasada por los filtros de carbón activo en paralelo, utilizan
como medio filtrante carbón activo, aquí el agua es sometida a una extracción
progresiva, eliminando cloruros, fluoruros, y compuestos orgánicos que causan
sabor, color y olor no deseados, resultando agua clara, incolora e insípida.
Luego de haber sido filtrada por el lecho de carbón activo el agua es pasada
por un fotorreactor UV, con función bacteriostática.
Ahora el agua sale hacia los filtros de lecho mixto en paralelo, compuestos por
resinas catiónicas y aniónicas en el mismo cilindro, su finalidad es
desmineralizar el agua retirando los iones cloruro y sodio intercambiados en el
ablandador.

10
 El agua desmineralizada entra al equipo de osmosis inversa, luego pasa por
un filtro esterilizador de 0,2 µ para almacenarse en un estanque pulmón, desde
aquí el agua entra al destilador multifase (tres fases) para completar la
purificación del agua y despirogenizarla. Finalmente se obtiene agua para
inyectables la cual es almacenada en el estanque a una temperatura de 80 ±
2ºC con recirculación permanente.

La sala de preparación consta de una sala de pesado, un reactor de 1800 L

y otro de 4000 L de capacidad. Es una zona de ambiente controlado, clasificada
como área blanca9 clase 10000, aquí la materia prima es fraccionada, pesada y
agregada al estanque que corresponda según el lote que se este fabricando.
Antes de pasar a la sala de llenado, el producto pasa por un tren de filtros, el
cual esta compuesto por un prefiltro de 1,2 µ de diámetro nominal y un filtro de
0,2 µ de diámetro absoluto.

La sala de llenado está clasificada como un área blanca, clase 10000 y la

máquina de llenado clase 100, de ambiente controlado. El proceso de llenado
de envases se divide en cuatro estaciones:
- estación de carga (A)
- corte de espiga (B)
- llenado (C)
- calentamiento de espiga (D)
- sellado (E)
En la Figura N° 2 se presenta el “Diagrama de la sala de llenado”.

9
Definición en Glosario

11
 El producto viene por el “piping”10 desde la sala de preparación, llega al
manifold desde donde salen diez mangueras de silicona conectadas a filtros de
5 µ y a la espiga de llenado.

Figura 2: Diagrama de línea de llenado.

Area de Carga de
la Autoclave
Recepción de envases Esclusa

Envases
Sala de Preparación

A B C D E

Autoclave
H2O
Manifold

Elaboración propia

El ingreso de los envases a la sala de llenado es a través de una esclusa de

transferencia desde la bodega. Un operador desde la sala de recepción de
envases pone los sacos a utilizar en una esclusa de transferencia, por el otro
lado un operador que se encuentre dentro del área de llenado saca de la
esclusa los sacos. El operador pone 10 envases sellados en la estación de
carga (A), un cuchillo corta las espigas (B) y pasa a la siguiente estación de
llenado (C), donde automáticamente bajan las 10 mangueras y sus espigas de
llenado para completar los envases con la solución determinada. Una vez llenos
los envases pasan a la estación donde la espiga del envase es calentada (D)
para posteriormente ser sellada (E).

10
Definición en Glosario

12
 Los envases salen de la sala de llenado por una pequeña esclusa hacia el
área de carga de la autoclave, aquí los operarios los ordenan en las bandejas
de los carros diseñados para entrar a la autoclave, y posteriormente ingresan a
los carros comenzando el ciclo de esterilización.

Terminado el ciclo de esterilización la autoclave es descargada desde el otro

lado, en el área de descarga de la autoclave. Una vez enfriados los envases se
sacan de las bandejas contenidas en los carros, en recipientes adecuados para
ser llevados a la línea de revisión y empaque. Aquí los envases son limpiados,
inspeccionados durante todo el proceso, etiquetados, puestos en cajas,
sellados y ordenadas las cajas en “palets”. El material de empaque es
transferido por una esclusa de transferencia desde la bodega. En la Figura N° 3
se presenta el “Diagrama del área de descarga de la autoclave y línea de
revisión y empaque”.

Figura 3: Diagrama del área de descarga de la autoclave y línea de revisión y

empaque.

Area de descarga de Enfriamiento de carros

la autoclave Palet

Empaque
Etiquetado

Material
Empaque
Autoclave

Revisión

Línea de Revisión y Empaque

13
 Desde el área de empaque los “palets” son retirados a la bodega y son
dejados en el área de cuarentena11 hasta que sean liberados por el Jefe de
Control de Calidad, para su posterior traspaso a la bodega de la droguería,
desde donde son comercializados.

1.3 Documentación.

La planta de producción utiliza una OF12 por cada lote13 de producto. La OF

tiene un número correlativo, consta de 17 páginas y 3 anexos, en ella se
encuentran todas las características del producto que se esta elaborando.
El Director Técnico de la planta o el QF jefe de producción, emite las OF
necesarias para el turno. Las 17 páginas son repartidas de acuerdo al área y
son completadas durante la producción del lote por el encargado del área y por
el QF jefe de producción cuando corresponda, éste último es responsable que
todas las planillas sean llenadas como corresponde.

A continuación se desglosa una OF:

- Página 1, RESUMEN OF
- Página 2, CONCILIACIÓN DE MATERIALES
- Página 3, CONTROL DE CALIDAD
- Página 4, BODEGA
- Página 5, PREPARACIÓN
- Página 6, PREPARACIÓN
- Página 7, INSTRUCTIVO DE PREPARACIÓN
- Página 8, LLENADO
- Página 9, LLENADO

11
Definición en Glosario
12
OF: Orden de Fabricación. Definición en Glosario
13
Definición en Glosario

14
- Página 10, LISTA DE CHEQUEO DE DESPEJE DE LINEA DE LLENADO
- Página 11, CONTROL DE LLENADO
- Página 12, ESTERILIZACIÓN
- Página 13, EMPAQUE
- Página 14, CONTROL DE LINEA
- Página 15, LISTA DE CHEQUEO DE DESPEJE DE LINEA DE EMPAQUE
- Página 16, INSTRUCTIVO DE ACONDICIONAMIENTO Y EMPAQUE
- Página 17, ANÁLISIS DE PRODUCTO EN PROCESO
- BOLETIN DE ANALISIS
- INFORMACION HISTORICA DEL PROCESO DE AUTOCLAVE
- RESUMEN Y ERRORES DE FABRICACION POR ORDEN

2. Laboratorio de Control de Calidad:

2.1 Descripción del laboratorio.

La función del laboratorio de control de calidad es asegurar la calidad de los

productos elaborados por la planta de producción, esto se logra con una serie
de análisis y ensayos que son realizados por un equipo de profesionales que
está conformado por el jefe de control de calidad, tres analistas químicos, un
asistente técnico administrativo y dos encargados de los controles en proceso
del área de empaque. En la Figura N° 4 se presenta el “Organigrama del
laboratorio de control de calidad”.

Cada analista está a cargo de un área determinada dentro del laboratorio

como análisis de material de envase-empaque, control microbiológico y análisis
fisicoquímicos, también están facultadas para intervenir en otras áreas para
asegurar la calidad de los procesos y productos.

15
Figura 4: Organigrama del laboratorio de control de calidad.

QF Jefe Control de
Calidad

QF Jefe de Turno

Analista Químico Analista Químico Analista Químico Asistente Técnico Operadores

Análisis de material Control Análisis físico- Administrativo Control en proceso
envase-empaque microbiológico químico Documentación

2.2 Funciones del laboratorio de control de calidad.

a) Análisis de material envase-empaque: Corresponde al análisis de los

envases, etiquetas de envases y de cajas. Cada partida de material que llega al
laboratorio se muestrea según norma y queda en cuarentena mientras es
analizada hasta su aprobación y liberación. Cada grupo de elementos
muestreados son sometidos a una serie de análisis y ensayos para su
aprobación o rechazo, una vez analizados se le asigna un número de análisis
para cada producto. Los envases y las cajas se inspeccionan según nivel II de
la Norma Chilena 44 OF 78 y las etiquetas de cajas según nivel II de la Norma
Chilena 44 OF 78.

b) Control microbiológico: Se realiza un ensayo de esterilidad por filtración con

membrana a muestras de productos en proceso (antes del ciclo de
esterilización en la autoclave) llamado “bioburden” para determinar la carga
inicial del producto y muestras de productos terminados (después del ciclo de
esterilización) llamado “control microbiológico”, de cada lote elaborado en la
planta de producción. El propósito de estos análisis es determinar la esterilidad
de los productos. Las membranas obtenidas luego de la filtración de los

16
productos en proceso son cultivadas en un medio que permita todo tipo de
crecimiento durante 3 días, entre tanto las membranas obtenidas de la filtración
de los productos terminados son cultivadas por 7 días en dos medios distintos:
uno para crecimiento de hongos y otro para crecimiento de bacterias. Durante
estos siete días el producto en cuestión es mantenido en el área de cuarentena
dentro de la bodega. Transcurridos los siete días y sin ninguna objeción, el
producto el liberado de cuarentena.
Dentro del control microbiológico también se encuentra el muestreo y
análisis ambiental, su fin es determinar la carga viable y no viable (material
particulado) existente en las áreas de preparación, llenado y microbiología para
controlar la cantidad permitida de acuerdo a la clasificación de estas áreas,
también se controla a los operarios, envases, ropa y guantes. En Anexos
página 61, se presenta Tabla N° 1 “Límites y frecuencia de muestreo
microbiológico ambiental”.

c) Análisis físico-químicos: Cada partida de materia prima que llega se

muestrea y se analiza según las especificaciones14 analíticas de cada una, para
determinar si es o no apta para la elaboración de productos estériles. Mientras
duren los ensayos y los análisis físico-químicos, las distintas materias primas
permanecerán en cuarentena hasta su liberación.
El agua para inyectables que se prepara, es diariamente analizada para
determinar que sus características físicas, químicas y microbiológicas estén de
acuerdo a lo requerido.
La solución de producto preparada es analizada antes de comenzar el
proceso de llenado. Los productos terminados son analizados según las
especificaciones correspondientes.

14
Definición en Glosario

17
2.3 Equipos utilizados en el laboratorio.

El laboratorio de control de calidad cuenta con distintos equipos que

permiten a las analistas llevar a cabo los distintos análisis y ensayos que se
practican.
- Conductivímetro: equipo utilizado para determinar la conductividad del agua
para inyectables.
- pH metro: este equipo es usado para determinar el pH de todos los productos
en proceso terminados y materias primas.
- Potenciómetro: se usa para determinar cuantitativamente la composición de
las soluciones por medio de una valoración potenciométrica.
- Fotómetro de llama: este equipo se utiliza para determinar cualitativa y
cuantitativamente los iones sodio y potasio en las soluciones que los contienen,
para producto en proceso y terminado.
- Polarímetro: se utiliza para determinar en forma cuantitativa glucosa en
producto terminado y en proceso.
- Espectrofotómetro UV: este quipo es utilizado para determinar en forma
cuantitativa la presencia de un residuo en glucosas.
- Contador de partículas: es utilizado para determinar cuantitativamente el
material particulado presente en los productos terminados.
- Autoclaves: hay dos autoclaves dentro del laboratorio de control de calidad
para esterilizar material, desechos y ropa.
- Estufas: hay tres estufas, una de ellas se utiliza para secar material o para
fines analíticos y las otras dos son de uso exclusivo del área de microbiología.
- MAS 100, MET-ONE, HY-LITE: son equipos de muestreo microbiológico
ambiental, para superficies, aire y material particulado.

18
2.4. Controles aplicados sobre materias primas, producto en proceso y producto
terminados.

Se describen a continuación las etapas que se cumplen por parte del

laboratorio control de calidad para elaborar un producto dentro del laboratorio.

a) Materias primas: las materias primas, como se explica en las funciones del
laboratorio de control de calidad son analizadas según las especificaciones de
cada una de ellas.

b) Productos en proceso: una vez que la solución es preparada se saca una

muestra y es analizada para verificar su exacto contenido. A la muestra se le
aplican pruebas cualitativas y cuantitativas de acuerdo a la composición de la
solución y se le determina el pH. Si la muestra pasa los análisis y es aceptada
por control de calidad, producción puede comenzar el llenado de los envases.
Antes de introducir los carros cargados a la autoclave, se muestrean y los
sueros seleccionados son sometidos a un control microbiológico para ver la
carga microbiológica que pudiesen presentar antes de ser sometidos al proceso
de esterilización.

c): Producto terminado: el mismo muestreo realizado a los carros antes de ser
sometidos al proceso de esterilización es aplicado a los carros una vez
terminado el ciclo de esterilización, para verificar la esterilidad de los sueros
elaborados y realizarles los análisis según las especificaciones de cada
producto terminado y así asegurar la composición y calidad del producto.

Para hacer más claro y explicativo, a continuación se muestra un ejemplo de

todos los análisis secuenciales por los que es sometido un determinado
producto para verificar su calidad:

19
Cloruro de Sodio al 0,9% de 500 mL.

I) - Análisis en proceso:

- Según especificaciones se determina la identidad para:

• Cloruro: se forma un precipitado blanco con nitrato de plata 0,1 N,
insoluble en ácido nítrico pero soluble con un ligero exceso de hidróxido
de amonio 6 N.
• Sodio: a la llama imparte una coloración amarilla intensa.
- Control microbiológico “bioburden”: filtración por membrana y cultivo de ellas
para determinar la carga inicial del producto.

II) - Análisis de producto terminado:

- Según especificaciones se determina:

• Identidad:
♦ Cloruro: se forma un precipitado blanco con nitrato de plata 0,1 N,
insoluble en ácido nítrico pero soluble con un ligero exceso de
hidróxido de amonio 6 N.
♦ Sodio: a la llama imparte una coloración amarillo intensa.
• Endotoxina bacteriana LAL: no debe contener más de 0,5 EU/mL
(unidades de endotoxina). A los tubos de reactivo LAL se les agrega
solución de cloruro de sodio directamente desde el envase desinfectado,
se agita y se deja en un baño a 37 °C durante exactamente 1 hora ± 1
minuto. Se retira del baño y se verifica si es positivo o negativo.
• pH: se sumerge el electrodo del pH metro directamente sobre la solución
de cloruro de sodio y se espera hasta lectura constante.
• Material particulado: con el equipo contador de partículas se determina
automáticamente la cantidad de partículas presentes en la solución de

20
 cloruro de sodio.
• Determinación de hierro: en tubos de comparación, se diluye cierta
cantidad de solución de cloruro de sodio con agua y se le agrega una
cantidad determinada de ácido clorhídrico, se compara con el patrón.
Límite es de 2 ppm.
• Control microbiológico: se filtra una cantidad determinada de solución de
cloruro de sodio en portafiltro de policarbonato que contenga una
membrana estéril, se retira la membrana del soporte en forma aséptica,
se corta por la mitad y se sumerge una mitad en caldo tioglicolato y la
otra mitad en caldo soya. Se incuban entre 30 – 35 °C no menos de 7
días. No debe existir crecimiento microbiano así como desarrollo de
turbidez y/o crecimiento de superficie. Si es positivo el producto no
cumple con los requisitos de esterilidad, si es negativo el producto
cumple. La evolución del periodo de incubación es controlada
diariamente para observar el posible crecimiento microbiano.
• Control de volumen: cada envase es llenado con un exceso (2%) sobre
lo declarado en la etiqueta. Se muestrean envases y se vacía su
contenido en una probeta obteniendo un valor promedio, no deben
contener menos del volumen declarado o más del declarado más el 2%
de exceso.
• Valoración: A un volumen determinado de solución de cloruro de sodio
se le agrega agua y cantidad de ácido nítrico concentrado. La solución se
titula potenciométricamente con nitrato de plata.

2.5 Bodega de contramuestras.

Control de calidad mantiene una bodega de contramuestras de todos los

productos terminados que se han elaborado por la planta de producción, como
respaldo ante cualquier problema que se pudiese presentar en los productos ya

21
distribuidos o frente a inspecciones por parte del ISP. En esta misma bodega
también se almacenan todas las OF correspondientes a cada producto durante
dos años después del vencimiento de estos.

2.6 Documentación.

El departamento de control de calidad utiliza planillas en donde queda

documentado todos los análisis que se le realizan a las materias primas,
producto en proceso y terminado, material envase empaque y los controles
microbiológicos. Estos documentos (boletín de análisis de producto terminado)
son adjuntados a la OF de producción.

22
CAPITULO II: Validación y verificación de la metodología analítica ocupada en
la cuantificación de sodio y potasio en muestras en proceso y productos
terminados de SPGV con el equipo fotómetro de llama CELM FC 280.

1. Revisión bibliográfica.

Búsqueda de información que sirva de referencia para orientar en el proceso

de validación y verificación de la metodología analítica utilizada en la
cuantificación de sodio y potasio con el equipo fotómetro de llama.

2. Descripción del equipo

Fotómetro de llama para la determinación directa en sueros de sodio,

potasio y litio, con lectura digital directa en meq/L. Compensa automáticamente
la oscilación de llama, en caso de corte de energía bloquea el flujo de gas.
La cámara de atomización es en forma de tulipa, de lectura rápida con poco
volumen de muestra. Utiliza como estándar una solución sodio (140 meq/L) y
potasio (5 meq/L).

3. Técnica analítica.

Se refiere a la técnica ocupada para realizar la determinación de sodio y

potasio con el fotómetro de llama.
Se prende el fotómetro de llama y se espera unos 15 minutos para que se
estabilice la llama. En un recipiente adecuado para medir en fotómetro de llama
(previamente ambientado), se coloca suficiente agua para que el capilar quede
sumergido para la lectura, se ajusta a cero con la perilla ZERO. Luego se pone
el capilar sobre otro recipiente con el estándar y ajustar el equipo a 140 meq/L

23
de sodio y 5 meq/L de potasio con la perilla FINA. Una vez ajustado el equipo
se pone la muestra en otro recipiente y se sumerge el capilar para la lectura.

4. Validación de la metodología analítica ocupada en la cuantificación de sodio

y potasio en muestras en proceso y productos terminados de SPGV por
fotometría de llama.

Se realizará la validación de un método espectrofotométrico, selectivo para

la identificación y cuantificación de sodio y potasio, que es utilizado en el
análisis de muestras en proceso y de producto terminado de soluciones
parenterales de gran volumen preparadas en la planta de producción.

De acuerdo a lo revisado en literatura y a lo requerido por control de calidad,

se decidió determinar los siguientes parámetros15:

4.1 Linealidad: se define como la capacidad del método para proporcionar

resultados que son directamente proporcionales a la concentración del analito
en la muestra, dentro de un rango establecido.

4.2 Precisión: es la capacidad de un método para expresar resultados próximos

entre sí. La precisión expresa el grado de concordancia (grado de dispersión)
entre una serie de medidas de tomas múltiples a partir de una misma muestra
homogénea en las condiciones prescritas.
La precisión engloba diferentes tipos de estudios:

15
Ref. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria, Validación de métodos analíticos.

24
4.2.1 Precisión intermedia: estudia la variabilidad del método efectuando una
serie de análisis sobre la misma muestra pero en condiciones operativas
diferentes (diferentes analistas, aparatos, días, etc.) y en un mismo laboratorio.

4.2.2 Repetibilidad: estudia la variabilidad del método efectuando una serie de

análisis sobre la misma muestra en las mismas condiciones operativas, en un
mismo laboratorio y en un periodo de tiempo corto.
Encontramos dos tipos de repetibilidad:

4.2.2.1 Repetibilidad del Método: se efectúa en muestras homogéneas que se

analizan independientemente desde el principio (preparación de la muestra)
hasta el final (lectura del resultado) por el mismo instrumento y el mismo
analista.

4.2.2.2 Repetibilidad del Sistema Instrumental: este parámetro estudia la

variabilidad debida únicamente al instrumento, y se determina analizando una
muestra de forma consecutiva de 6 a 10 veces. La estimación se realiza con el
cálculo del coeficiente de variación de las respuestas obtenidas.

4.3 Deriva y Ruido: deriva es la tendencia de la lectura en todo el período de

tiempo estudiado y el ruido corresponde a las fluctuaciones que ocurren dentro
ese lapso de tiempo.

4.4 Exactitud: la exactitud expresa proximidad entre el valor aceptado

convencionalmente como verdadero o un valor de referencia y el valor
experimental encontrado.

25
5. Criterios de aceptación definidos16.
Para determinar si los resultados obtenidos son precisos y exactos se
definieron los criterios de aceptación para cada parámetro a estudiar:

5.1 Linealidad: la pendiente “b” está relacionada con la sensibilidad del método
de forma que a mayor pendiente mayor sensibilidad (respuesta del método
frente a lo cambios de la concentración del analito). El término “a”, u ordenada
en el origen, es la intersección de la recta con el eje de ordenadas y es
indicativo del error sistemático si es que no pasa cerca del origen de
coordenadas. El coeficiente de correlación “r” nos indica el grado de relación
entre la concentración (x) y la respuesta (y). Su valor máximo es cercano a 1,
se recomienda ≥ 0,999. El coeficiente de determinación “r2” expresa la variación
total de “y” explicada por el modelo.

5.2 Precisión intermedia: la estimación de la precisión intermedia se realiza con

el cálculo del CV17 global de las respuestas obtenidas, es decir, considerando
cada resultado independientemente. Generalmente se aceptan valores
inferiores al doble del CV de la repetibilidad del método. En caso que no se
cumpla es necesario evaluar cual es el factor responsable de esta variabilidad.

5.3 Repetibilidad del Método: la estimación se realiza con el cálculo del CV de

las respuestas obtenidas y con los intervalos de confianza a cada nivel de
concentración estudiado. Se aceptan valores de CV inferiores del 2%.

5.4 Repetibilidad del Sistema Instrumental: La estimación se realiza con el

cálculo del CV de las respuestas obtenidas. Se aceptan valores inferiores a 2%.

16
Ref. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria, Validación de métodos analíticos.
17
CV: coeficiente de variación

26
5.5 Deriva y Ruido:
- Lectura Base: primera lectura y se espera que no sufra modificaciones en el
tiempo.
- ∆M+: desviación máxima positiva; es la diferencia entre la desviación máxima
por encima de la lectura base y el valor de la lectura base.
- ∆M-: desviación máxima negativa; es la diferencia entre la desviación máxima
por debajo de la lectura base y el valor de la lectura base. Este valor es
negativo y su sentido físico es que la desviación esta por debajo de la lectura
base.
- ND: número de desviaciones; es la cantidad observada de desviaciones.
- ∆A: amplitud de la desviación; diferencia entre desviación máxima positiva y
negativa.
- ∆T: tendencia de la desviación; se obtiene por regresión directamente cuando
no es muy visible gráficamente.

5.6 Exactitud: la exactitud se evaluara mediante tratamiento estadístico de

comparación de dos medias de series no apareadas (test de F y test de t).

6. Reactivos y materiales.

Como reactivos se utilizó cloruro de sodio y cloruro de potasio para análisis,

según corresponda, para preparar las diferentes soluciones.
Como estándar se usó el estándar de cloruro de sodio y cloruro de potasio
para fotómetro de llama CELM FC 280 entregado por el proveedor.
El material volumétrico requerido es de clase A y una balanza analítica.

27
7. Parte experimental.

7.1 Linealidad.
Se recomienda estudiar al menos 5 niveles de concentración y analizarlas
por triplicado con un total de 15 determinaciones, se recomienda hacer pesadas
independientes para eliminar el posible error sistemático que se podría arrastrar
partiendo de una sola pesada y realizando diluciones.
Estadísticamente lo correcto es analizar las muestras aleatoriamente, pero
se establece como criterio práctico analizarlas en sentido creciente de
concentración para minimizar posibles errores del equipo.

I.- Análisis de sodio.

a) Procedimiento:

Se prepararon en forma independiente 15 soluciones de cloruro de sodio

para ser analizadas. La batería de concentraciones abarcó desde 60 meq/L a
150 meq/L. En Anexos página 61, se presenta Tabla N° 2 “Batería de
concentraciones para sodio”

b) Resultados

- El coeficiente de correlación r = 0,9998 y el coeficiente de determinación

r2= 0,9969 indican una fuerte relación entre las variables, demostrando que
todos los puntos experimentales se encuentran linealmente con pendiente
positiva. En el Gráfico N° 1 se presenta el “Análisis gráfico de linealidad para
sodio”.

28
Gráfico 1: Análisis gráfico de linealidad para sodio

Linealidad para Sodio

200
Lectura (meq/L)

150 Puntos Experimentales

100
Recta de Regresión
50
0
60 85 110 135 150
Y = 1.2882 + 1.0504 X
Concentración Estándar (meq/L)
r = 0.9998

- En el test de linealidad el coeficiente de variación de los factores de respuesta

es inferior a lo recomendado (2 %), el texp es mayor al ttabla cumpliendo con el
test de Student de la pendiente. En la Tabla N° 1 se presenta el “Análisis de
linealidad para sodio”.

- En el test de proporcionalidad el texp es menor al ttabla cumpliendo con el test

de Student de la variable independiente.

- Cumple con el test de Cochrane ya que el Gexp es menor al Gtabla, esto

significa que las variancias de las concentraciones son homogéneas, es decir,
que el factor de concentración no influye en la variabilidad de los resultados.

29
Tabla 1: Análisis de linealidad para sodio.

TEST DE LINEALIDAD

• Coeficiente de Variación de los Factores de Respuesta

CV = 1,52%
• Test de t (significación estadística de la desviación estándar de la
pendiente)
texp = 83,76
ttabla (α =0,05, gl n-2) = 2,16
• Intervalos de confianza
[1,0233 - 1,0775] no incluye el cero
TEST DE PROPORCIONALIDAD
• Test de t (verificación de la variable independiente)
texp = 0,9104
ttabla (α =0,05, gl n-2) = 2,16
• Intervalos de confianza
[-1,7680; 4,3444] incluye el cero
TEST DE COCHRAN
Gexp = 0,50
Gtabla (α =0,05, K=5, n=3) = 0,68
Desglose de los cálculos aquí expresados en anexos página 62, Tabla 3.

I.- Análisis de potasio.

a) Procedimiento:

Se prepararon en forma independiente 15 soluciones de cloruro de potasio

para ser analizadas. La batería de concentraciones abarcó desde 3 meq/L a 27
meq/L. En Anexos página 62, se presenta Tabla N° 4 “Batería de
concentraciones para potasio”

30
b) Resultados:

- El coeficiente de correlación r = 0,9999 y el coeficiente de determinación

r2= 0,9998 indican una fuerte relación entre las variables, demostrando que
todos los puntos experimentales se encuentran linealmente con pendiente
positiva. En el Gráfico N° 2 se presenta el “Análisis gráfico de linealidad para
potasio”.

Gráfico 2: Análisis gráfico de linealidad para potasio.

Linealidad para Potasio

40
Lectura (meq/L)

Puntos
30 Experimentales
20 Recta de Regresión

10
0
3 9 15 21 27 Y = 0.1233 + 0.9922 X

Concentración Estándar (meq/L) r = 0.99991

- En el test de linealidad el coeficiente de variación de los factores de respuesta

es inferior a lo recomendado (2 %), el texp es mayor al ttabla cumpliendo con el
test de Student de la pendiente. En la Tabla N° 2 se presenta el “Análisis de
linealidad para potasio”.

- En el test de proporcionalidad el texp es menor al ttabla cumpliendo con el test

de Student de la variable independiente.

- Cumple con el test de Cochrane ya que el Gexp es menor al Gtabla, esto

significa que las variancias de las concentraciones son homogéneas, es decir,
que el factor de concentración no influye en la variabilidad de los resultados.

31
Tabla 2: Análisis de linealidad para potasio.

TEST DE LINEALIDAD

• Coeficiente de Variación de los Factores de Respuesta

CV = 0.85%
• Test de t (significación estadística de la desviación estándar de la
pendiente)
texp = 41,29
ttabla (α=0,05, gl n-2) = 2,16
• Intervalos de confianza
[0,9403 – 1,0441] no incluye el cero
TEST DE PROPORCIONALIDAD
• Test de t (verificación de la variable independiente)
texp = 0,27
ttabla (α =0,05, gl n-2) = 2,16
• Intervalos de confianza
[-0,8375 – 1.0841] incluye el cero
TEST DE COCHRAN
Gexp = 0,62
Gtabla (α =0,05, K=5, n=3) = 0,68
Desglose de los cálculos aquí expresados en anexos página 63, Tabla 5.

7.2 Precisión intermedia.

En este modelo se determina la variación de los resultados obtenidos al

considerar dos analistas de distinta experiencia y realizar el análisis durante tres
días diferentes.

I.- Análisis de sodio.

Procedimiento: para comprobar la precisión intermedia se analizaron 3

niveles de concentración 85, 135, y 150 meq/L en triplicado por dos analistas en

32
días diferentes. Se comparan los CV de los resultados obtenidos. En la Tabla
N° 3 se presenta el “Análisis de precisión intermedia para sodio” para 2
analistas y durante 3 días diferentes.

Tabla 3: Análisis de precisión intermedia, analista 1 y 2 para sodio.

ANALISTA 1 ANALISTA 2
Día C referencia Promedio s CV % Promedio s CV %
Día 1 85 meq/L 85,33 1,15 1,35 90,00 0 0
Día 1 135 meq/L 134,00 1 0,75 135,00 0 0
Día 1 150 meq/L 150,00 0 0 149,00 0 0
Día 2 85 meq/L 85,33 0,58 0,68 92,67 0,5800 0,62
Día 2 135 meq/L 135,33 0,58 0,43 134,33 0,5800 0,43
Día 2 150 meq/L 151,00 0 0 151,67 0,5800 0,38
Día 3 85 meq/L 84,67 1,15 1,36 29,06 0,5773 0,62
Día 3 135 meq/L 133,67 0,58 0,43 44,89 0,5773 0,42
Día 3 150 meq/L 150,00 1,00 0,67 50,56 1 0,67
Detalle de datos en anexos página 63, Tabla 6 y página 64 Tabla 7.

II.- Análisis de potasio.

Procedimiento: para comprobar la precisión intermedia se analizaron 3

niveles de concentración 3, 15 y 27 meq/L en triplicado. Se comparan los CV de
los resultados obtenidos. En la Tabla N° 4 se presenta el “Análisis de precisión
intermedia para potasio” para 2 analistas y durante 3 días diferentes.

33
III.- Resultados.

Entre las dos analistas y los diferentes días en que fueron analizadas las
soluciones, no se aprecian diferencias significativas entre los coeficientes de
variación, además todos son menores al 2%.

Tabla 4: Análisis de precisión intermedia, analista 1 y 2 para potasio.

ANALISTA 1 ANALISTA 2
Día C referencia Promedio s CV % Promedio s CV %
Día 1 3 meq/L 2,80 0 0 2,97 0,0577 1,95
Día 1 15 meq/L 14,93 0,1527 1,02 15,00 0 0
Día 1 27 meq/L 26,83 0,0577 0.21 27,00 0 0
Día 2 3 meq/L 2,80 0 0 3,00 0 0
Día 2 15 meq/L 14,90 0,1000 0,67 15,30 0,1732 1,13
Día 2 27 meq/L 27,07 0,1155 0,43 26,87 0,0577 0,21
Día 3 3 meq/L 2,90 0 0 2,90 0 0
Día 3 15 meq/L 14,83 0,0577 0,39 15,13 0,0577 0,38
Día 3 27 meq/L 26,83 0,0577 0,22 26,77 0,02082 0,78
Detalle de datos en anexos página 64, Tabla 8 y Tabla 9.

7.3 Repetibilidad del método.

I.- Análisis de sodio.

Procedimiento: el ensayo se efectúa con el mismo instrumento y mismo

analista, se toman 3 concentraciones que abarcaron el rango de concentración
60, 110 y 150 meq/L. En la Tabla N° 5 se presenta el “Análisis de repetibilidad
del método para sodio”.

34
Tabla 5: Análisis de repetibilidad del método para sodio.

NUMERO M1 M2 M3
1 63 113 152
2 63 115 152
3 63 116 152
Promedio 63 114,67 152
s 0 1,5275 0
CV % 0 1,33 0
Límite Confianza 63 112,09 – 117,25 152

II.- Análisis de potasio.

Procedimiento: el ensayo se efectúa con el mismo instrumento y mismo

analista, se toman 3 concentraciones que abarcaron el rango de concentración
3, 15 y 27 meq/L. En la Tabla N° 6 se presenta el “Análisis de repetibilidad del
método para potasio”.

Tabla 6: Análisis de repetibilidad del método para potasio.

NUMERO M1 M2 M3
1 2,4 14,9 27,2
2 2,4 14,8 26,8
3 2,4 14,8 26,9
Promedio 2,4 14,83 26,97
s 0 0,0577 0,2082
CV % 0 0,39 0,77
Límite Confianza 2,4 14,73 – 14,93 26,62 – 27,32

35
III.- Resultados.

Todos los coeficientes de variación son menores al 2%, por lo tanto se

demuestra la repetibilidad del método para la cuantificación de sodio y potasio

7.4 Repetibilidad del sistema instrumental.

I.- Análisis de sodio.

Procedimiento: se leyeron 5 concentraciones de sodio, cada una 10 veces.

Se calibró el equipo con el estándar entre cada cambio de muestra. En la Tabla
N° 7 se presenta el “Análisis de repetibilidad del sistema instrumental para
sodio”.

Tabla 7: Análisis de repetibilidad del sistema instrumental para sodio.

NUMERO M4 M5 M2 M1 M3
1 71 87 111 136 150
2 73 88 111 136 148
3 72 88 110 139 148
4 72 88 111 136 148
5 72 89 111 138 148
6 72 88 111 136 149
7 72 90 111 134 149
8 72 90 112 135 149
9 72 91 111 137 149
10 73 91 112 135 150
Promedio 72,1 89 111,1 136,2 148,8
s 0,5676 1,4142 0,5676 1,4757 0,7888
CV % 0,79 1,59 0,51 1,08 0,53

36
II.- Análisis de potasio.

Procedimiento: se leyeron 5 concentraciones de potasio, cada una 10 veces.

Se calibró el equipo con el estándar entre cada cambio de muestra. En la Tabla
N° 8 se presenta el “Análisis de repetibilidad del sistema instrumental para
potasio”.

III.- Resultados.

Para cada concentración analizada, el coeficiente de variación es inferior al

2%, por lo que se concluye que el método a validar cumple con el test de
repetibilidad del sistema instrumental.

Tabla 8: Análisis de repetibilidad del sistema instrumental para potasio.

Número M4 M5 M2 M1 M3
1 2,4 8,4 14,4 19,6 26,1
2 2,4 8,4 14,5 19,7 26,2
3 2,4 8,5 14,8 20,2 26,6
4 2,4 8,6 14,8 19,7 26,6
5 2,4 8,6 14,7 19,6 26,2
6 2,4 8,5 14,6 19,6 26,3
7 2,4 8,5 14,7 20 26,4
8 2,4 8,6 14,4 20,1 27,1
9 2,4 8,7 14,5 20,1 26,8
10 2,5 8,9 14,6 19,8 26,4
Promedio 2,41 8,57 14,6 19,84 26,47
s 0,0316 0,1494 0,1491 0,2366 0,3093
CV % 1,31 1,74 1,02 1,19 1,17

37
7.5 Deriva y ruido.

Se realiza un estudio de estabilidad del blanco de sodio y potasio. Este

análisis se logra colocando el capilar en agua, se deja y se anotan las lecturas
cada 30 segundos durante 3 minutos. En la Tabla N° 9 se presentan los datos
obtenidos para la “Estabilidad del blanco”.
En el Gráfico N° 3 se presenta el “Análisis gráfico de la estabilidad del
blanco”.

Tabla 9: Estabilidad del blanco.

t (seg) Blanco (meq/L)

0 0
30 0
60 0
90 0
120 0
150 0
180 0

Parámetros para la deriva y ruido del blanco:

- Lectura Base = 0
- ∆M+ = 0-0 =0
- ∆M- = 0-0 =0
- ND = 0
- ∆A = 0-0 =0
- ∆T = Línea graficada.

38
Gráfico 3: Análisis gráfico de la estabilidad del blanco.

Estabilidad del Blanco

1
Lectura (meq/L)

0,5
Lectura del
0
Blanco
-0,5 0 30 60 90 120 150 180
-1
Tiempo (seg)

I.- Análisis de sodio.

Procedimiento: Este análisis se realiza colocando el tubo capilar en la

solución de sodio por 3 minutos, anotando las lecturas cada 30 segundos. Se
usaron 3 concentraciones distintas de 85, 110 y 135 meq/L. En la Tabla N° 10
se presentan los datos obtenidos para el “Análisis de deriva y ruido para sodio”
de la muestra M1.

Tabla 10: Análisis de deriva y ruido para sodio, M1.

t (seg) M1 (meq/L)
0 88
30 88
60 88
90 87
120 87
150 87
180 88
Datos de M2 y M3 en Tabla 10 página 65, Anexos.

39
 En la Tabla N° 11 se presentan los parámetros necesarios para poder
calcular la deriva y ruido para la muestra M1 de sodio.

Tabla 11: Parámetros para la deriva y ruido de sodio, M1.

M1
Lectura Base 88
∆M+ 88 - 88 = 0 (0%)
∆M- 87 - 88 = -1 (1,25%)

ND 3
∆A 88 - 87 = 1 (1,25%)
Tendencia Graficada (-)
Datos de M2 y M3 en Tabla 11 página 65, Anexos.

En el Gráfico N° 4 se presenta el “Análisis gráfico de la deriva y ruido para

sodio” de la muestra M1.

Gráfico 4: Análisis gráfico de la deriva y ruido para sodio, M1.

Deriva y Ruido para Sodio M1

Lectura (meq/L)

94
92
90
88 Lectura M1
86 Lectura Base = 88
84 Tendencia
82
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (seg)

Análisis gráfico de las muestras M2 y M3 en Anexos, página 67.

40
II.- Análisis de potasio.

Procedimiento: Este análisis se realiza colocando el tubo capilar en la

solución de sodio por 3 minutos, anotando las lecturas cada 30 segundos. Se
usaron 3 concentraciones distintas. En la Tabla N° 12 se presentan los datos
obtenidos para el “Análisis de deriva y ruido para potasio” de la muestra M1.

Tabla 12: Análisis de deriva y ruido para potasio, M1.

t (seg) M1 (meq/L)

0 3,1
30 3,1
60 3,1
90 3,1
120 3,1
150 3,2
180 3,2
Datos de M2 y M3 en Tabla 12 página 65, Anexos.

41
 En la Tabla N° 13 se presentan los parámetros necesarios para poder
calcular la deriva y ruido para la muestra M1 de potasio.

Tabla 13: Parámetros para la deriva y ruido de potasio de M1

M1
Lectura Base 3,1
DM+ 3,2 - 3,1 = 0,1 (3,2%)
DM- 3,1 - 3,1 = 0 (0%)

ND 2
DA 3,2 - 3,1 = 0,1 (3,2%)
Tendencia Graficada
Datos de M2 y M3 en Tabla 13 página 66, Anexos.

En el Gráfico N° 5 se presenta el “Análisis gráfico de la deriva y ruido para

potasio” de la muestra M1.

Gráfico 5: Análisis gráfico de la deriva y ruido para potasio, M1.

Deriva y Ruido para Potasio M1

3,7
Lectura (meq/L)

3,5 Lectura M1
3,3
3,1 Lectura Base=3,1
2,9
2,7 Tendencia
2,5
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (seg)

Análisis gráfico de las muestras M2 y M3 en Anexos, página 68.

42
III.- Resultados.

En las seis muestras analizadas, tres para sodio y tres para potasio, se ve
que el equipo presenta bajo ruido en la determinación de sodio y potasio.

7.6 Exactitud

Se compararan los resultados obtenidos de una muestra de concentración

única (valor experimental) con los resultados obtenidos de una solución
estándar (valor aceptado como verdadero) a la misma concentración de la
muestra. Se realizarán un total de 6 determinaciones para cada solución.

I.- Análisis de sodio.

Procedimiento: se trabajó con una concentración de 112 meq/L. Se evaluó

con el test de F y el test de t. En la Tabla N° 14 se presentan los datos
obtenidos en el “Análisis de exactitud para sodio”.

Tabla 14: Análisis de exactitud para sodio.

Número Muestra Estándar

1 88 86
2 89 87
3 89 86
4 90 85
5 89 85
6 88 86
Promedio 88,83 85,83
s 0,7528 0,7528
2
s 0,5667 0,5667
CV % 0,85 0,88

43
Test de F:
Fexp = s2st / s2m
Fexp = 1.23
Ftabla (gl=5; α=0.05) = 5.05
Fexp < Ftabla esto significa que ambos métodos tienen variancias estimadas
iguales y por lo tanto precisiones iguales.
Test de t:
s2 = 0.633
texp = 1.458
ttabla (gl=6+6-2=10; α=0.05/2) = 2.228
texp < ttabla esto significa que no hay diferencia entre las dos medias.

II.- Análisis de potasio.

Procedimiento: Se trabajó con una concentración de 3 meq/L. Se evaluó con

test de F y el test de t. En la Tabla N° 15 se presentan los datos obtenidos en el
“Análisis de exactitud para potasio”.

Tabla 15: Análisis de exactitud para potasio.

Número Muestra Estándar

1 2,7 3
2 2,7 3
3 2,7 3
4 2,7 2,9
5 2,7 3
6 2,7 3
Promedio 2,7 2,98
s 0 0,0408
2
s 0 0,0017
CV % 0 1,37

44
Test de F:
Fexp = s2st / s2m
Fexp = 1,23
Ftabla (gl=5; α=0.05) = 5,05
Fexp < Ftabla esto significa que ambos métodos tienen variancias estimadas
iguales y por lo tanto precisiones iguales.
Test de t:
s2 = 0.0027
texp = 1.41
ttabla (gl=6+6-2=10; α=0.05/2) = 2.228
texp < ttabla esto significa que no hay diferencia entre las dos medias.

III.- Resultados.

De acuerdo a los resultados obtenidos se puede concluir que las lecturas de

la muestra se acercan al valor aceptado como verdadero, en este caso el
estándar.

8. Conclusiones.

De acuerdo a los resultados obtenidos en los distintos parámetros

fundamentales de validación según la Asociación española de Farmacéuticos
de la Industria (A.E.I.F), se da por validada la metodología analítica ocupada en
la cuantificación de sodio y potasio con el equipo Fotómetro de llama CELM
280.

45
9. Verificación de la metodología analítica ocupada en la cuantificación de sodio
y potasio.

El objetivo de la verificación es demostrar que la metodología analítica

ocupada por control de calidad es aplicable a los productos terminados y
productos en proceso, elaborados por la planta del laboratorio B.Braun Medical
Chile.

9.1. Límites especificados para producto terminado.

- Sodio: 123,0 – 137,0 meq/L

- Potasio: 3,8 – 4,2 meq/L

9.2 Criterios de aceptación18.

Se aceptará como validada la técnica, cuando una vez analizados tres lotes
consecutivos de producto terminado, ningún dato se escape de los límites
especificados en el punto 9.1 y los coeficientes de variación obtenidos, no
superen el 2%.

18
Límites especificados para producto terminado de las SPGV elaboradas por el Laboratorio
B.Braun Medical S.A., Chile.

46
9.3 Resultados.
Procedimiento: Se analizarán tres lotes consecutivos, con sus respectivos
sublotes de acuerdo a la metodología y técnica analítica. En la Tabla N° 16 se
presentan los datos obtenidos durante el “Análisis de los tres lotes consecutivos
de producto terminado de Ringer Lactato”.

Tabla 16: Análisis de tres lotes consecutivos de producto terminado de Ringer

Lactato.

10984-A
1 2 3 Promedio s CV %
127 127 128 127,33 0,5773 0,45
3,9 3,9 3,9 3,9 0 0
10984-B
1 2 3 Promedio s CV %
127 126 127 126,67 0,5773 0,45
3,9 3,9 3,9 3,9 0 0
10985
1 2 3 Promedio s CV %
127 127 127 127 0 0
3,9 3,9 3,9 3,9 0 0
10986-A
1 2 3 Promedio s CV %
128 127 127 127,33 0,5773 0,45
4,2 4,2 4,1 4,17 0,0577 1,38
10986-B
1 2 3 Promedio s CV %
129 130 130 129,67 0,5773 0,44
4 4,1 4,1 4,07 0,0577 0,42

47
 En el Gráficos N° 6 se presenta la “Capacidad d el proceso” para la
determinación de sodio del producto Ringer Lactato.

Gráfico 6: Capacidad de proceso para sodio.

Sodio
140
Lìmites (meq/L)

135

130

125

120
127 127 128 127 126 127 127 127 127 128 127 127 129 130 130
Lecturas (meq/L)

Lecturas
Límite Superior = 137
Límite Inferior = 123
Promedio de Lecturas = 127,6

En el Gráficos N° 7 se presenta la “Capacidad d el proceso” para la

determinación de potasio del producto Ringer Lactato.

Gráfico 7: Capacidad de proceso para potasio.

Potasio
4,3
4,2
Límites (meq/L)

4,1
4
3,9
3,8
3,7
3,6
3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 4,2 4,2 4,1 4 4,1 4,1

Lecturas Lectura (meq/L)

Límite Superior = 4,2
Límite Inferior = 3,8
Promedio de Lecturas = 3,99

48
9.4 Conclusión.

Los coeficientes de variación de los tres lotes analizados de solución de

ringer lactato son inferiores al 2% y las lecturas se encuentran dentro de los
márgenes preestablecidos. Se concluye que el método analítico utilizado es
válido para el análisis de los productos elaborados en la planta.

49
CAPITULO III: Documentación19

Uno de los elementos básicos para administrar la calidad es la

documentación, donde se incluye el manual de calidad, procedimientos,
instructivos, registros, informes, especificaciones, etc. En la Figura N° 5 se
reprenda la estructura de la documentación.

Figura 5: Estructura de la Documentación20.

Manual
De
Calidad

Procedimientos

Instructivos

Registros, Informes, etc.

El manual de calidad es un documento que establece la política de calidad y

se describe el sistema de calidad de la empresa.
Procedimiento es un documento que describe claramente los pasos
consecutivos para iniciar, desarrollar y concluir una actividad relacionada con un
proceso. Se incluye las responsabilidades, características del personal que
interviene y elementos técnicos.

19
Ref. Especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 37°
20
Ref. Dra. QF. Gabriela Prosser, curso teórico práctico para implementar un sistema de
aseguramiento de la calidad en la industria farmacéutica.

50
 Un instructivo es semejante en su forma a un procedimiento operativo
estándar, la diferencia es que se limita a clarificar la forma de utilizar, operar o
realizar algo. El instructivo es más específico, aclara cómo, quién y cuándo
hacer algo y esta escrito en un lenguaje más simple, mientras que un
procedimiento explica qué es lo que se hace.
Las especificaciones son un documento técnico que define los atributos y
variables que deben evaluarse en una materia prima, material
o producto. Describe todas las pruebas y los análisis utilizados para
determinarlos y establece los criterios de aceptación o rechazo.
Los registros son documentos que evidencian que existe un sistema de
calidad implementado y funcionando

1. Estructura de los SOP, instructivos y especificaciones21

A continuación se listan las partes básicas que componen el formato de los

SOP, instructivos y especificaciones. Estas están preestablecidas por el
laboratorio B.Braun Alemania y fueron modificadas para su aplicación a Chile:

Generales:

• Número del documento

• Versión
• Fecha de creación
• Numeración de las páginas
• Apéndices, si corresponde
• Nombre del SOP del instructivo o del tipo de especificaciones

21
Procedimiento operativo estándar de elaboración de procedimientos operativos estándar,
B.Braun Melsungen, Alemania.

51
 • Nombre cargo, fecha y firma del autor, quien lo revisa y quien lo aprueba
• Tabla de contenidos
• Objetivo, indica la finalidad del documento
• Alcance, se refiere a donde se va a aplicar el documento
• Responsabilidades, quien o quienes son los responsables de cumplir la
tarea.
• Literatura o referencia, se indica la literatura revisada o los documentos
de referencia utilizados.
• Definiciones, establece un mismo criterio para aquellos términos que
pueden llevar a interpretaciones erróneas y a un mal entendimiento del
SOP.
• Materiales, instrumentos y/o equipos.

Para SOP e instructivos:

• Procedimiento/Instrucciones, se describen las acciones a seguir paso a

paso en orden cronológico. Qué, cuándo y cómo hacerlo (en el caso de
SOP)
• Conclusiones (cuando correspondan)

Para especificaciones:

• Especificaciones, se describen las pruebas y análisis para determinar los

atributos del producto, material o materia prima (en caso de
especificaciones)
• Conservación (cuando sea necesario)

Para tener un conocimiento más acabado de cómo crear, modificar o

actualizar SOP, instructivos y especificaciones, se realizo una revisión de ellos.

52
2. Revisión de la documentación del laboratorio B.Braun

Para crear instructivos, especificaciones o SOP´s hay que conocer para

cada actividad qué se quiere o qué se espera de ella, luego se debe saber
cómo se realiza y con qué medios, quienes son las personas responsables de
cumplirla y finalmente debemos saber cómo vamos a verificar si la actividad
esta bien realizada.

Una vez creado el documento, se procedió a realizar todas las acciones que
el SOP describía, sin excluir ningún paso, para así determinar si existía algún
factor en cuestión. El siguiente paso es que el SOP sea revisado por el jefe de
donde se esta implementando el documento para corroborar que las acciones
allí detalladas estén correctamente escritas en el orden cronológico sin
omisiones y sin faltas de ortografía.

Luego de su revisión el departamento de aseguramiento de la calidad debe

aprobarlo para su implementación.

El departamento de aseguramiento de la calidad es el encargado de

garantizar22:
- La distribución correcta de los SOP
- Registrarlos adecuadamente
- Almacenamiento de las versiones originales
- Retirar las versiones antiguas y destruirlas
- Mantener actualizados los juegos de SOP según el área dentro del
laboratorio con su índice respectivo, destacando cuales son los SOP
retirados y los actualizados.

22
Ref. Manual de calidad y medio ambiente de la planta de producción Hospital Care, B.Braun
Medical S.A. Chile.

53
 - Revisar periódicamente la vigencia de los SOP (de 2 años) o si es
necesario actualizarlos.
- Incluir los SOP como parte del entrenamiento de GMP

Antes que el SOP sea implementado, se debe realizar una capacitación del
personal involucrado, para su familiarización. Al momento de incorporar el SOP,
este debe llevar el registro de la capacitación del personal.

Durante la práctica en el laboratorio se actualizaron, crearon y modificaron

instructivos, SOP´s y especificaciones, aplicables al área de producción y de
control de calidad.

Los documentos implementados son:

SOP´s:
• Aprobación, liberación y almacenamiento de material envase empaque.
• Verificación de la autoclave All American.
• Verificación de la autoclave Vertical.

Especificaciones:
• Especificaciones analíticas de cloruro de sodio como materia prima.
• Especificaciones analíticas de cloruro de magnesio como materia prima.
• Especificaciones analíticas de cloruro de potasio como materia prima.
• Especificaciones analíticas de gluconato de calcio como materia prima.
• Especificaciones analíticas de glucosa monohidratada como materia
prima.
• Especificaciones analíticas de lactato de sodio como materia prima.
• Especificaciones analíticas de manitol como materia prima.

54
Instructivos:
• Instructivo de determinación de arsénico
• Instructivo de determinación de cloruro.
• Instructivo de determinación de glucosa.
• Instructivo del contador de partículas HIAC ROYCO Modelo 9703
• Instructivo del fotómetro de llama CELM FC 280.
• Instructivo al procedimiento de estructura y contenido de la orden de
fabricación.

La aplicación de los SOP, instructivos y especificaciones dentro del

laboratorio es fundamental pues estos23:
- Garantizan la calidad de los productos
- Mejoran la eficiencia y uniformidad de los procesos
- Además son la herramienta principal para entrenar, evaluar y conocer el
desempeño del personal
- Uniforman criterios
- Al ser revisados periódicamente sirven de reentrenamiento
- Como autocrítica sirven para autoinspecciones y auditorias
- Apoyo en validaciones.

23
Especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 37°

55
 CONCLUSIONES

• De acuerdo a los resultados logrados en el análisis de los parámetros de

linealidad, precisión, repetibilidad, exactitud, deriva y ruido, se puede afirmar
que la metodología analítica ocupada en el laboratorio de control de calidad
del laboratorio B.Braun Medical, para la cuantificación de sodio y potasio en
muestras en proceso y producto terminado de SPGV por fotometría de
llama, se encuentra validada.
• Las validaciones realizadas deben quedar documentadas con todos los
datos obtenidos de los análisis y pruebas realizadas. Es por esto que un
elemento muy importante en la calidad de los productos es la
documentación involucrada como los procedimientos operativos estándar,
instructivos, especificaciones, registros, etc.
• Es muy importante que la documentación sea completa, clara, fácil de
entender y actualizada, se debe dejar en claro de cómo, quién y cuando se
hacen las cosas y por último debe estar respaldada.
• Los POS son fundamentales en la calidad de los productos pues mediante
su aplicación, garantizan su calidad, mejoran la eficiencia y uniformidad de
los procesos, sirven para entrenar, reentrenar, evaluar y conocer el
desempeño del personal, uniforman los criterios de las personas que
realizan la actividad, sirven de apoyo en las validaciones, auditorias y
autoinspecciones.
• A lo largo de la práctica se modificaron, actualizaron y/o crearon 6
instructivos, 7 especificaciones y 3 procedimientos operativos estándar, para
colaborar en completar la documentación de calidad del laboratorio.
• Durante mi permanencia como alumno en práctica en el laboratorio B.Braun,
conocí la función que desarrolla un Químico Farmacéutico de producción, de

56
control de calidad y de aseguramiento de la calidad. Comprendí por qué el
Químico farmacéutico, por sus conocimientos en el área industrial y
tecnológica, es el único profesional capaz de tener a cargo los
departamentos mencionados y que es completamente necesario e
irremplazable en la industria farmacéutica.

57
 GLOSARIO24

Area Negra: área de tránsito ilimitado.

Zona de tránsito común a todo el personal y visitantes autorizados. Requiere
usar el uniforme de trabajo asignado al área. No se permite utilizar uniforme de
trabajo distinto al asignado para esta área.

Area Gris: área de tránsito limitado.

Zona de transito limitado al personal del laboratorio de acuerdo a labores
asignadas y a visitantes autorizados por un supervisor responsable. Requiere
usar el uniforme de trabajo asignado al área gris. El acceso a esta área debe
hacerse exclusivamente a través de esclusas de acceso.

Area Blanca: área de tránsito restringido.

Zona de ambiente clasificado y acceso restringido únicamente al personal del
laboratorio asignado a labores dentro de ella. Requiere usar el uniforme de
trabajo asignado al área blanca. El ingreso a esta área debe hacerse a través
de esclusas de acceso desde el área gris.

Cuarentena:
Condición durante la cual las materias primas, los materiales de envase y
empaque, los productos semielaborados, los productos elaborados a granel y
los productos terminados, se mantienen temporalmente con prohibición de su
empleo, distribución y comercialización, hasta el informe de autorización o
rechazo, según el caso.

24
Reglamento del sistema nacional de control de productos farmacéuticos, alimentos de uso
médico y cosméticos, D.S. N° 1876

58
Orden de Fabricación: documento necesario para la fabricación de un
producto numerado correlativamente, que contiene la fórmula de fabricación, la
descripción de los métodos de fabricación, llenado, esterilización empaque, las
especificaciones de los controles en proceso, la conciliación de todos los
materiales, materias primas y producto terminado, donde se registran las
cantidades efectivamente empleadas y obtenidas y toda la información
relevante para la historia del lote.

Lote: fracción específica e identificada de una partida o serie. Partida o serie:

cantidad de un producto obtenido en un ciclo de producción, a través de etapas
continuadas, y que se caracteriza por su homogeneidad.

Especificaciones: documento técnico que define los atributos y variables que

deben evaluarse en una materia prima, material, producto o servicio. Describe
todas las pruebas y los análisis utilizados para determinarlos y establece los
criterios de aceptación o rechazo.

Piping: Es un sistema de cañerías, fitings, válvulas y accesorios para la

distribución de fluidos, en este caso de los productos de SPGV.

59
 BIBLIOGRAFIA

1. WHO, comité de expertos de la Organización Mundial de la Salud (OMS),

especificaciones para las preparaciones farmacéuticas, Informe 37°, serie de
informes técnicos 917, Ginebra, 2003, 129p.
2. Asociación Española de Farmacéuticos de la Industria (A.E.F.I.), Validación
de métodos analíticos, Edición marzo de 2001, Barcelona, A.E.F.I., 2001.
3. Dra. QF. Gabriela Prosser, Curso Teórico práctico para implementar un
sistema de aseguramiento de la calidad en la industria farmacéutica,
B.Braun Chile, 2003.
4. B.Braun Melsungen, Procedimientos Operativos Estándar (SOP), Alemania.
5. B.Braun Medical S.A. Chile, Manual de calidad y medio ambiente de la
planta de producción Hospital Care, Santiago, Chile, septiembre de 2003,
56p.
6. Reglamento del sistema nacional de control de productos farmacéuticos,
alimentos de uso médico y cosméticos, D.S. N° 1876, Ministerios de Salud
de Chile, 1995.
7. SKoog, Douglas. A., West, Donald M., Holler, F. J., Química analítica, 6ª
edición, Madrid, McGraw-Hill, 1995. 612p.
8. Azzimonti Renzo, JC, Bioestadística aplicada a bioquímica y farmacia, 1°
edición, Argentina, Editorial Universitaria, 2001.

60
 TABLAS

Tabla 1: Límites y frecuencia de muestreo microbiológico ambiental

CLASIFICACION A C D
DE LAS AREAS (100) (10.000) (100.000)

Test Límite Frecuencia Límite Frecuencia Límite Frecuencia

Gérmenes
<1ufc/m3 2/semana <100ufc/m3 1/semana <200ufc/m3 1/semana
aéreos
Superficies
<5ufc/placa 2/semana <25ufc/placa 1/semana <50ufc/placa 1/semana
pisos
Superficies
equipos, <1ufc/placa 2/semana <25ufc/placa 1/semana <50ufc/placa 1/semana
paredes y cielo
Ropa <5ufc/placa 2/semana <50ufc/placa 1/semana <100ufc/placa 1/semana

Guantes 5ufc/5 dedos 2/semana 50ufc/5 dedos 1/semana 100ufc/5 dedos 1/semana

Superficies <80 lux 2/semana <80 lux 1/semana <80 lux 1/semana

Material 100particulas 10.000particulas 100.000particulas

2/semana 1/semana 1/semana
particulado 0.5 µm/pie3 0.5 µm/pie3 0.5 µm/pie3

Tabla 2: Batería de concentraciones para sodio.

[C] (meq/L) M1 M2 M3 Promedio s s2 cv %

60 63 66 65 64,67 1,5275 2,3333 2,36
85 90 89 90 89,67 0,5773 0,3333 0,64
110 115 119 119 117,67 2,3094 5,3333 1,96
135 143 142 143 142,67 0,5773 0,3333 0,40
150 160 160 157 159,67 1,7320 3,0000 1,09

61
Tabla 3: Desglose de cálculos para test de linealidad para sodio

2 2 2
X X Y Y XY f = Y/X Promedio s s
60 3600 63 3969 3780 1,0500
60 3600 66 4356 3960 1,1000 1,0778 0,0255 0,0006481
60 3600 65 4225 3900 1,0833
85 7225 90 8100 7650 1,0588
85 7225 89 7921 7565 1,0471 1,0549 0,0068 0,0000461
85 7225 90 8100 7650 1,0588
110 12100 115 13225 12650 1,0455
110 12100 119 14161 13090 1,0818 1,0697 0,021 0,0004408
110 12100 119 14161 13090 1,0818
135 18225 143 20449 19305 1,0593
135 18225 142 20164 19170 1,0519 1,0568 0,0043 0,0000183
135 18225 143 20449 19305 1,0593
150 22500 160 25600 24000 1,0667
150 22500 160 25600 24000 1,0667 1,0600 0,0115 0,0001333
150 22500 157 24649 23550 1,0467
∑ 1620 190950 1721 215129 202665 15,9575
Promedio 1,0638
s 0,0162

Tabla 4: Batería de concentraciones para potasio.

[C] (meq/L) M1 M2 M3 Promedio s s2 cv %

3 3 3,1 3 3,03 0,0578 0,0033 1,90
9 9,1 9,2 9,1 9,13 0,0578 0,0033 0,63
15 15,1 15 15,1 15,07 0,0578 0,0033 0,38
21 21,1 20,7 20,8 20,87 0,2082 0,0433 0,99
27 27 26,9 26,9 26,93 0,0578 0,0033 0,21

62
Tabla 5: Desglose de cálculos para test de linealidad para potasio.

2
X X2 Y Y2 XY f = Y/X Promedio s s
3 9 3,0 9,00 9,0 1,0000
3 9 3,0 9,00 9,0 1,0000 1,00000 0 0
3 9 3,0 9,00 9,0 1,0000
9 81 9,1 82,81 81,9 1,0111
9 81 9,2 84,64 82,8 1,0222 1,0148 0,006415 0,0000412
9 81 9,1 82,81 81,9 1,0111
15 225 15,1 228,01 226,5 1,0067
15 225 15,0 225,00 225,0 1,0000 1,0044 0,003849 0,0000148
15 225 15,1 228,01 226,5 1,0067
21 441 21,0 441,00 441,0 1,0000
21 441 20,7 428,49 434,7 0,9857 0,9921 0,00727393 0,0000529
21 441 20,8 432,64 436,8 0,9905
27 729 27,0 729,00 729,0 1,0000
27 729 27.0 729,00 729,0 1,0000 1,0012 0,00213833 0,0000046
27 729 27.0 734.41 731,7 1,0037
∑ 225 4455 225,3 4457,03 4455,9 15,0424 0,0001588
Promedio 1,0028
s 0,0086

Tabla 6: Precisión intermedia para sodio, analista 1.

C referencia 1 2 3 Promedio s CV %
Día 1 85 meq/L 86 84 86 85,33 1,15 1,35
Día 1 135 meq/L 134 135 133 134,00 1 0,75
Día 1 150 meq/L 150 150 150 150,00 0 0
Día 2 85 meq/L 85 85 86 85,33 0,58 0,68
Día 2 135 meq/L 135 135 136 135,33 0,58 0,43
Día 2 150 meq/L 151 151 151 151,00 0 0
Día 3 85 meq/L 84 84 86 84,67 1,15 1,36
Día 3 135 meq/L 133 134 134 133,67 0,58 0,43
Día 3 150 meq/L 150 149 151 150,00 1 0,67

63
Tabla 7: Precisión intermedia para sodio, analista 2.

C referencia 1 2 3 Promedio s CV %
Día 1 85 meq/L 90 90 90 90,00 0 0
Día 1 135 meq/L 135 135 135 135,00 0 0
Día 1 150 meq/L 149 149 149 149,00 0 0
Día 2 85 meq/L 93 93 92 92,67 0,58 0,62
Día 2 135 meq/L 134 135 134 134,33 0,58 0,43
Día 2 150 meq/L 152 151 152 151,67 0,58 0,38
Día 3 85 meq/L 93 94 93 93,33 0,5773 0,62
Día 3 135 meq/L 136 137 136 136,33 0,5773 0,42
Día 3 150 meq/L 149 151 150 150,00 1 0,67

Tabla 8: Precisión intermedia para potasio, analista 1.

C referencia 1 2 3 Promedio s CV %
Día 1 3 meq/L 2,8 2,8 2,8 2,80 0 0
Día 1 15 meq/L 14,8 14,9 15,1 14,93 0,1527 1,02
Día 1 27 meq/L 26,8 26,9 26,8 26,83 0,0577 0.21
Día 2 3 meq/L 2,8 2,8 2,8 2,80 0 0
Día 2 15 meq/L 14,8 14,9 15 14,90 0,1 0,67
Día 2 27 meq/L 27 27 27,2 27,07 0,1155 0,43
Día 3 3 meq/L 2,9 2,9 2,9 2,90 0 0
Día 3 15 meq/L 14,8 14,8 14,9 14,83 0,0577 0,39
Día 3 27 meq/L 26,8 26,8 26,9 26,83 0,0577 0,22

Tabla 9: Precisión intermedia para potasio, analista 2.

C referencia 1 2 3 Promedio s CV %
Día 1 3 meq/L 3 3 2,9 2,97 0,0577 1,95
Día 1 15 meq/L 15 15 15 15,00 0 0
Día 1 27 meq/L 27 27 27 27,00 0 0
Día 2 3 meq/L 3 3 3 3,00 0 0
Día 2 15 meq/L 15,1 15,4 15,4 15,30 0,1732 1,13
Día 2 27 meq/L 26,8 26,9 26,9 26,87 0,0577 0,21
Día 3 3 meq/L 2,9 2,9 2,9 2,90 0 0
Día 3 15 meq/L 15,1 15,1 15,2 15,13 0,0577 0,38
Día 3 27 meq/L 26,6 26,7 26,7 26,77 0,0208 0,78

64
Tabla 10: Análisis de deriva y ruido para sodio de M2 y M3

t (seg) M2 (meq/L) M3 (meq/L)

0 108 137
30 109 139
60 110 140
90 111 139
120 111 137
150 112 137
180 112 137

Tabla 11: Parámetros para la deriva y ruido de sodio de M2 y M3.

M2 M3
Lectura Base 108 137
+Μ∆ 112-108=4 (3,7%) 140-137=3 (2,14%)
−Μ∆ 108-108=0 (0%) 137-137=0 (0%)
ND 6 3
Α∆ 112-108=4 (3,7%) 140-137=3 (2,14%)
Tendencia Graficada (+) Graficada (-)

Tabla 12: Análisis de deriva y ruido para potasio de M2 y M3

t (seg) M2 (meq/L) M3 (meq/L)

0 15 26,9
30 15,1 27,2
60 15,1 27,2
90 15,1 27,1
120 14,9 27,1
150 14,9 27,1
180 14,9 27,4

65
Tabla 13: Parámetros para la deriva y ruido de potasio de M2 y M3.

M2 M3
Lectura Base 15 26.9
DM+ 15,1-15,0=0,1 (0.7%) 27,4-26.9=0.5 (1.8%)
DM- 14,9-15,0=0,1 (0,7%) 26.9-26.9=0 (0%)
ND 6 6
DA 15,1-14,9=0,2 (1.3%) 27,4-26,9=0,5 (1,8%)
Tendencia graficada graficada

66
 GRAFICOS

Gráfico 1: Deriva y ruido para sodio, M2.

Deriva y Ruido para Sodio M2

Lectura (meq/L)

114
Lectura M2
Lectura Base = 108
109
Tendencia

104
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (seg)

Gráfico 2: Deriva y ruido para sodio, M2.

Deriva y Ruido para Sodio M3

141
Lectura (meq/L)

140 Lectura M3
139 Lectura Base = 137
138
137 Tendencia
136
135
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (seg)

67
Gráfico 3: Deriva y ruido para potasio M2.

Deriva y Ruido para Potasio M2

15,5
Lectura (meq/L)

15,3 Lectura M2
15,1
Lectura Base=15,0
14,9
14,7 Tendencia
14,5
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (seg)

Gráfico 4: Deriva y ruido para potasio M3.

Deriva y Ruido para Potasio M3

27,6
Lectura (meq/L)

27,4
Lectura M3
27,2
Lectura Base=26,9
27
Tendencia
26,8
26,6
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (seg)

68