Farmcologia Exposicion

FARMACOLOGIA GENERAL
UNIVERSIDAD PRIVADA TELESUP

FACULTAD DE SALUD Y NUTRICIÓN
MEDICINA HUMANA
FARMACOLOGÍA
PRIMERA UNIDAD
FACTORES QUE AFECTAN LA ACCIÓN DEL

FARMACO
INTEGRANTES:
AÑO DE ESTUDIOS: 3
2018
1
Tabla de Contenido
INTRODUCCIÓN 4
1. FACTORES FISIOLOGICOS 5
1.1. Genero 5
1.2. Edad 7
1.3. Raza 10
1.4. Dieta 11
1.5. Tabaco 13
2. FARMACOGENOMICA,FÁRMACOGENETICA,GENÉTICA Y 16
RESPUESTA TERAPEUTICA
2.1. Farmacogenómica 16
2.2. Farmacogenética 16
2.3. Enzimas metabolizadoras de fármacos 18
2.4 Transportadores 22
2.5 Farmacogenética del transporte de fármacos 23
2.6 Farmacogenética de los receptores de fármacos 24
2.7. Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas 25
2.8 Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de 25
terapia
3. FACTORES PATOLÓGICOS QUE AFECTAN LA ACCIÓN 26
DEL FÁRMACO
3.1 Utilización de los fármacos en el enfermo renales 26
3.2 Utilización de los fármacos en el enfermo hepático 28
2
3.3 Utilización de los fármacos en el enfermo cardiovascular 30
3.4 Utilización de los fármacos en el enfermo respiratorio 31
3.5 Utilización de los fármacos en gastroenterología 32
3.6 Utilización de los fármacos en el enfermo endocrinológico 35
4. FARMACOS HEPATOTOXICOS Y NEFROITOXICOS: 36
MECANISMOS DE ACCION
4.1 Fármacos hepatotoxicos 36
4.2 Fármacos nefrotóxicos 43
5. BIBLIOGRAFIA 44
3
INTRODUCCIÓN
Es importante conocer la acción de los medicamentos en el organismo ya que

existen factores que modifican su mecanismo de acción, entender como los
medicamentos necesitan de un receptor para lograr su máxima eficacia. La
afinidad, la actividad intrínseca, y forma se relaciona con el funcionamiento de
los fármacos para desencadenar la respuesta o efecto farmacológico.
La finalidad de todo tratamiento farmacológico es el alivio del padecimiento o

eliminación del mismo mediante el uso adecuado de fármacos. Para que esto
ocurra, se debe conocer las características físico-químicas del fármaco y de las
características de la membrana biológica, y la vía de administración.
La absorción es el movimiento del fármaco desde el sitio de administración hasta

la circulación sanguínea, es luego de la liberación del fármaco de acuerdo a su
forma farmacéutica, uno de los procesos de entrada influenciado por factores
como el tamaño de la molécula, área de absorción, liposolubilidad, grado de
ionización (pH y pKa), entre otras.
Definir las propiedades fisicoquímicas de los fármacos, que pueden influir sobre
los procesos farmacocinéticas. Discutir sobre cómo las modificaciones de pH en
los diferentes tejidos pueden afectar el grado de ionización de un fármaco, y por
ende su paso a través de membranas.
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I. FACTORES FISIOLOGICOS;GENERO EDAD,RAZA,DIETA Y

TABACO
1.1. GÉNERO
Las diferentes respuestas a medicamentos, según el sexo del paciente, han sido
obviadas desde hace mucho. De hecho, la inclusión de mujeres en los ensayos
clínicos estuvo prohibida hasta hace unos veinte años. Sin embargo, en nuestros
días, la frecuencia de la prescripción de psicotrópicos es el doble en ellas que en
ellos. Además, según ciertas investigaciones, las peculiaridades hormonales,
anatómicas y metabólicas pudieran hacer a las mujeres más sensibles a ciertos
fármacos.
Las diferencias en la farmacocinética de los medicamentos entre géneros se han

reportado en 28%, de acuerdo con estudios realizados con: fluconazol, ranitidina
y en algunos antipsicóticos se ha observado que el género femenino requiere
menor dosis con respecto al masculino; estas diferencias podrían deberse al
contenido de agua y grasa. Las diferencias en el tamaño corporal indican mayor
volumen de distribución y depuración total para la mayor parte de los
medicamentos en los hombres; sin embargo, la mayor cantidad de grasa corporal
en las mujeres puede incrementar el volumen de distribución de los fármacos
lipofílicos.
Respecto a la absorción, las mujeres tienen menos esterasas en el intestino, lo

que aumenta la biodisponibilidad del ácido acetilsalicílico; también parecen tener
menos acetaldehído deshidrogenasa, lo que aumenta el nivel de alcohol.
En cuanto a la distribución, tienen mayor proporción de grasa, lo que reduce el

volumen de distribución de fármacos poco liposolubles, como el metronidazol y
la digoxina, por lo que puede requerirse menos dosis de carga de digoxina.
Además, aumenta el volumen de distribución de los fármacos liposolubles, como
diazepam y nitrazepam, y al aumentar la semivida, alarga la duración del efecto
del vecuronio. En el caso de las fluoroquinolonas, las mujeres tienen menos
5
volumen de distribución, mayor acumulación en el hígado y el miocardio, y menor

acumulación en el músculo.
No parece haber diferencias en la excreción renal de los fármacos.
En cuanto al metabolismo, las mujeres tienen mayor oxidación (alprazolam,
diazepam), igual reducción (bromazepam, lorazepam, nitrazepam, triazolam) y
menor conjugación (oxazepam, temazepam). Los estrógenos parecen aumentar
la actividad del CYP3A4, ya que el aclaramiento del tirilazad es mayor en mujeres
premenopáusicas que en mujeres posmenopáusicas y que en hombres. Sin
embargo, los anticonceptivos orales no modifican la actividad del CYP3A4. Por
ello, se ha sugerido que las diferencias podrían deberse a que las mujeres
expresan menos glucoproteína P en el hepatocito, permitiendo que llegue más
sustrato hasta el CYP3A4.
Las diferencias más importantes entre hombres y mujeres son
farmacodinámicas.
Una de las diferencias más importantes y graves es que las mujeres tienen un
riesgo al menos el doble que los hombres de presentar torsades de pointes por
los más de 49 fármacos que alargan el QT. Este aumento del riesgo se observa
tras la adolescencia, que es cuando se alarga el QT en las mujeres y no en los
hombres.
Esto se ha atribuido a que los estrógenos reducen la expresión de canales de
potasio, mientras que los andrógenos la aumentan. El riesgo de torsades de
pointes en las mujeres es tres veces mayor con el sotalol y no se observó con el
probucol hasta que se incluyeron mujeres en los ensayos clínicos.
El ácido acetilsalicílico protege mejor del idus y, especialmente, del infarto de
miocardio a los hombres que a las mujeres, lo que se atribuye a que el ácido
acetilsalicílico tiene mayor efecto antiagregante in vitro en la sangre de los
hombres. Esta diferencia disminuye en pacientes orquitectomizados y aumenta
cuando se añade testosterona. La dosis de propranolol en mujeres es similar a
la de los hombres, porque, aunque las mujeres tienen mayores concentraciones
plasmáticas, tienen una menor sensibilidad que las compensa. El amlodipino
produce mayor efecto antihipertensor en mujeres.
Las mujeres tienen mayor aclaramiento y menores concentraciones de
metilprednisolona, pero se compensa con una mayor sensibilidad a los efectos.
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1.2. EDAD
El proceso de absorción muestra cambios con la edad, durante el periodo

neonatal se producen cambios fisiológicos que pueden afectar la absorción de
los fármacos.
En ese periodo se produce un incremento del pH gástrico que favorece la

absorción de las bases débiles. El vaciamiento gástrico se retrasa un poco
conforme más edad se ti
ene, con disminución de los movimientos peristálticos y secundarios del tránsito

colónico. Con la edad sobrevienen cambios significativos en la composición
corporal, como: incremento de la grasa corporal en 20 a 40%, de la masa magra
(músculo esquelético). El agua corporal total disminuye entre 10 y 15%. Como
resultado de esto último, los fármacos lipofílicos pueden tener un incremento en
el volumen aparente de distribución con una prolongación del tiempo de vida
media. Los fármacos polares son hidrofílicos; es decir, tienen menor volumen de
distribución y, por lo tanto, aumentan sus concentraciones plasmáticas. Sin
embargo, la mayor parte de los fármacos no tiene efecto en el volumen de
distribución.
Con la edad, la masa renal disminuye aproximadamente 25 a 30%. Después de

los 30 años, la depuración renal disminuye 8 ml/min/1.73 m2 por década. Sin
embargo, las concentraciones de creatinina sérica pueden permanecer dentro
de límites normales porque los ancianos tienen menos masa magra y producen
menos creatinina. Aproximadamente, la tercera parte de los individuos no tiene
alteraciones en la función renal y hay un pequeño grupo de pacientes que
muestra un incremento significativo en la depuración de creatinina.
En la actualidad, se considera que, aunque la eficacia y la seguridad de un

fármaco deben verificarse primero en el adulto, es necesario realizar también
ensayos clínicos en el niño con aquellos fármacos que vayan a utilizarse en esta
población. La implementación de la normativa de la Unión Europea para
desarrollo de nuevos fármacos obliga a presentar un plan de desarrollo de estos
en pacientes pediátricos; desde su entrada en vigor en enero de 2007 y hasta
7
2010, se habían presentado más de 1.000 planes de investigación pediátrica,

con una opinión favorable en casi el 50% por parte del Comité Pediátrico de la
Agencia Europea del Medicamento.
Es uno de los factores más importantes. En especial, hay que tener en cuenta a
los niños y los ancianos.
Fármacos en los ancianos.
El envejecimiento, además de provocar importantes cambios fisiológicos,

favorece la presencia de múltiples enfermedades y un consumo elevado de
medicamentos, a cuyos efectos adversos los ancianos suelen presentar una
mayor susceptibilidad.
-Absorción: con la edad disminuye la secreción gástrica, se enlentece la

motilidad gastrointestinal y disminuye el flujo arterial, lo cual tiene como
consecuencia la elevación del pH gástrico, que provoca una menor ionización
y solubilización de algunos fármacos, con lo cual estos se absorben menos. (ej
bacampicilina). La absorción por vía intramuscular también puede verse
afectada, ya que depende directamente del flujo sanguíneo regional.
-Distribución: con la edad aumenta la proporción de grasa en el organismo y

disminuye la cantidad de agua, con lo cual el volumen de distribución de los
fármacos liposolubles aumenta, y el de los hidrosolubles disminuye. Por otra
parte el gasto cardiaco y la perfusión tisular se encuentran reducidos y también
la afinidad de los fármacos por la albúmina.
-Metabolismo: disminuye el flujo hepático y la capacidad enzimática del hígado,

por tanto la precaución debe ser máxima a la hora de prescribir fármacos que
se eliminan por metabolismo hepático en los ancianos.
- Eliminación: con la edad se produce un deterioro de la función renal y por tanto

una menor eliminación de fármacos y metabolitos hidrosolubles.
Además hay que tener en cuenta que los ancianos presentan alteraciones
propias de la edad en los mecanismos homeostáticos, en los barorreceptores,
quimiorreceptores, etc., con lo cual manifestarán una mayor susceptibilidad a
los efectos adversos de los fármacos que una persona joven.
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Fármacos en la infancia
-Absorción: Tiene gran influencia el pH gástrico, que hasta los 2-3 años de vida
es más básico que el de un adulto, con lo cual algunos fármacos lábiles en medio
ácido se absorben mejor y los que son lábiles en medio básico, peor.
Por otra parte el vaciamiento gástrico está alargado, lo cual se asocia con un
retraso en la absorción.
-Distribución: durante el primer año de vida las concentraciones de albúmina y

alfa- glicoproteína (moléculas que transportan fármacos) en sangre son bajas y
por tanto el aumento de la fracción libre de fármaco puede dar lugar a un
aumento en el volumen de distribución del fármaco. Por otra parte los niños
tienen una mayor proporción de agua y menor de grasa corporal que el adulto,
lo cual también influye, como ya se ha dicho, en la distribución de los fármacos
según sean liposolubles o hidrosolubles. Por último también es muy importante
la gran permeabilidad de las membranas, (porque aún son inmaduras), como por
ejemplo la barrera hematoencefálica.
-Metabolismo: después del primer año de vida, los procesos metabólicos están
maduros, pero debido a que el volumen hepático en proporción al peso es
mayor que en el adulto, la capacidad metabólica es superior. Por lo tanto, pueden
precisarse dosis mayores e intervalos más cortos de los fármacos que se
metabolizan en el hígado
-Eliminación: en el neonato la función renal está todavía algo inmadura, pero a

los tres-seis meses ya se han alcanzado los valores de eliminación renal del
adulto.
En relación con esto es importante destacar que durante la lactancia debe

evitarse la administración a la madre de algunos fármacos, pues aunque la
cantidad ingerida por el lactante es mínima (un 1 o 2% la dosis administrada a
la madre), la inmadurez de los procesos de eliminación justifica que pueda
producirse una acumulación con efectos adversos para el lactante.
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1.3. RAZA
Las diferencias étnicas no solo dependen de la herencia, sino también de
diferencias fisiopatológicas, hábitos y estilo de vida, dieta, factores ambientales
y culturales.
Actualmente, se sabe que en general los chinos responden más eficientemente

a tratamientos anticonvulsivantes y relajantes musculares, debido a que
alcanzan mayores concentraciones de diazepam en sangre, como consecuencia
de metabolizarlo más lentamente. Sus sistemas enzimáticos involucrados
(citocromos del tipo CYP2C19) son menos eficientes y por ende más lentos.
Las características de los CYP2C19 están determinadas genéticamente, o sea,

codificadas a través de genes. Éstos existen en distintas variantes o alelos,
dando lugar a un fenómeno que se conoce como polimorfismo genético, y se
distribuyen entre los individuos en porcentajes variables según las etnias.
Externamente, se manifiestan de diferentes formas o fenotipos, originando

individuos clasificados como metabolizadores rápidos, lentos o intermedios,
según su velocidad.
Por ejemplo, muchas personas de origen chino presentan diferencias respecto a

los europeos en cuanto a su modo de metabolizar el etanol, y producen una
mayor concentración plasmática de acetaldehído, que provoca rubor y
palpitaciones. Asimismo, los chinos son considerablemente más sensibles que
los europeos a los efectos cardiovasculares del propranolol. A pesar de su
mayor sensibilidad a los antagonistas de los receptores b-adrenérgicos, las
personas de origen chino metabolizan el propranolol más rápidamente que las
de raza blanca, lo que implica diferencias farmacodinamias en la sensibilidad de
los receptores b-adrenérgicos o de su mecanismo de transducción.
La eficacia del gefitinib en el tratamiento de pacientes con tumores pulmonares

avanzados ha resultado poco alentadora, pero aproximadamente en un 10% de
los enfermos, los tumores pulmonares se reducen de tamaño con rapidez en
respuesta a este fármaco. Los pacientes japoneses responden al gefitinib de esta
forma más eficaz con una frecuencia tres veces mayor que los de raza blanca.
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La razón de esta buena respuesta es la existencia de mutaciones específicas en

el receptor del factor de crecimiento epidérmico. Es posible que muchas de estas
diferencias étnicas sean de origen genético, aunque también intervienen factores
ambientales, como los relativos a hábitos de alimentación específicos.
Esto explica que el fenotipo metabolizador ultralento o ultrarápido se observe con
diferentes frecuencias en las diferentes razas. Por ejemplo, los metabolizadores
ultralentos del CYP2D6 se observan en el 5-10% de los caucasianos, el 4% de
los de raza negra y el 1% de los orientales; los ultralentos del CYP2C19 en el 2-
5% de los caucasianos y el 23% de los orientales, y los ultralentos del CYP2C9
en el 10% de los caucasianos y el 2% de los orientales. Los acetiladores lentos
se observan en el 50% de los caucasianos, el 10% de los orientales y el 80% de
los egipcios. La deficiencia en el acetaldehído deshidrogenasa, en el 5% de los
caucasianos y en el 85% de los orientales.
Al mismo tiempo, individuos con una carga genética diferente viven en ambientes
distintos, con diferentes costumbres y alimentación, lo que se traduce en
diferencias raciales en la respuesta a los fármacos.
Por ejemplo, los metabolizadores ultrarrápidos del CYP2D6 se observan en el
29% de los etíopes, el 10% de los españoles, italianos y turcos, el 1 -2% de los
caucasianos del norte de Europa y prácticamente no se observa en orientales.
Se ha sugerido que el tipo de alimentación seleccionó esta variante alélica en
Etiopía, que se transmitió por las emigraciones más al sur que al norte de
Europa. De igual forma, la menor capacidad de oxidación del nifedipino y de N-
desmetilación de la codeína (ambas dependientes del CYP3A4) que se observa
en los asiáticos respecto a los caucasianos podría deberse más a factores
ambientales que a diferencias genéticas.
1.4. DIETA
Hay que destacar, la influencia que tiene la naturaleza de la dieta sobre la
capacidad metabolizante de los fármacos, y que se convierte en un factor de
variabilidad individual frente la acción del medicamento.
Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos:
Absorción: es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:
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 Los alimentos influyen en el vaciado gástrico, la motilidad y las

secreciones gastrointestinales, pudiendo afectar a la absorción del
fármaco (retraso o aceleración. Potenciación o disminución), por eso
algunos fármacos deben tomarse en ayunas o con alimentos para que se
absorban mejor.
 Competición por los transportadores a través de la mucosa: si el fármaco

o el nutriente presentan similar estructura química, competirán por el
transportador.
Distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:
 Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina

plasmática.
 En la malnutrición proteica se produce hipoalbuminemia, por eso

responden de forma no esperada con los tratamientos farmacológicos.
Metabolización:
 La dieta puede inducir o inhibir los sistemas enzimáticos que utilizan los
fármacos en su metabolismo.
 La inducción del metabolismo del fármaco puede reducir su efecto

farmacológico o reducir sus efectos secundarios al estar menos tiempo
circulando en el organismo, por el contrario, su inhibición puede potenciar
el efecto farmacológico del fármaco o sus efectos secundarios.
 La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo de

ciertos fármacos (ej.: teofilina o propanolol), el aumento de carbohidratos
tiende a reducirlo.
 La dieta hipoproteica e hipocalórica reduce el metabolismo del oxazepam,
pero no afecta la del paracetamol.
 El incremento de proteínas, aumenta el contenido de citocromo P450,
mientras que la dieta rica en hidratos de carbono lo reduce.
 Diversos elementos de la dieta pueden inducir el metabolismo, así la carne
a la brasa, las verduras crucíferas y las metilxantinas, que se encuentran
en bebidas y se consumen en abundancia (café, refrescos de cola, té o
chocolate), inducen el CYP1A2, y las dos primeras también la
glucuronidación.
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 La hierba de San Juan induce el CYP3A4 y disminuye el AUC de

ciclosporina, indinavir y alprazolam. También induce la glucoproteína P, lo
que reduce la absorción de la digoxina. Otros elementos de la dieta, como
el zumo de pomelo, inhiben de forma importante la actividad del CYP3A4
y del CYP1A2, aumentando las concentraciones plasmáticas de los
sustratos de estas enzimas
 La dieta vegetariana, si es muy baja en proteínas, disminuye la actividad
de CYP 450.
Excreción:
 La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se modifica

la excreción renal del fármaco en función de la forma ionizada.
 La dieta hipoproteica, reduce la excreción renal de fármacos.
1.5. TABACO
El consumo de tabaco puede interferir con el efecto de algunos medicamentos
haciendo que éstos no sean efectivos o dando lugar a un aumento de sus efectos
adversos.
 INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS
Algunos de los componentes del tabaco, tales como los hidrocarburos
aromáticos policíclicos, inducen la actividad del citocromo P450. Concretamente,
las enzimas CYP1A2 y CYP2B6, a su vez implicadas en el metabolismo de
ciertos fármacos que, como consecuencia, se va a ver estimulado. Los fármacos
que van aumentado su metabolismo por esta inducción enzimática son:
Sustratos de CYP1A2: amitriptilina, clozapina, duloxetina, fluvoxamina,

haloperidol, imipramina, olanzapina, ondansetron, paracetamol, propranolol,
teofilina, warfarina (isómero R).
Sustratos de CYP2B6: bupropion, clopidogrel, ciclofosfamida, efavirenz,

ifosfamida, metadona, nevirapina.
Se ha comprobado que la actividad de la CYP1A2 es significativamente más alta

en personas que fuman más de 20 cigarrillos al día. Esta inducción enzimática
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se invierte rápidamente al dejar bruscamente de fumar y ha de transcurrir

aproximadamente una semana para alcanzar de nuevo una actividad enzimática
constante. Existe, por tanto, tras la cesación tabáquica, una disminución en el
aclaramiento de los fármacos metabolizados por esta vía que aumenta el riesgo
de sufrir efectos secundarios.
o Clozapina y olanzapina.
El consumo de 7-12 cigarrillos al día es suficiente para provocar la máxima
inducción metabólica. Puede existir hasta un 50% de diferencia en la dosis media
diaria necesaria para alcanzar la misma concentración en sangre entre
fumadores y no fumadores. Se han detectado síntomas extrapiramidales en
pacientes en tratamiento con olanzapina pocos días después de una reducción
significativa en el consumo de tabaco. En cuanto a la clozapina, se produce un
72% de incremento medio en la concentración plasmática después de dejar de
fumar. Han sido registrados cuadros de confusión, convulsiones tónico-clónicas,
estupor, coma o neumonía por aspiración tras el abandono del tabaco. Para
evitar esto, se aconseja la disminución de aproximadamente un 10% de la dosis
diaria hasta el cuarto día tras la cesación.
o Antidepresivos.
Los pacientes fumadores podrían requerir dosis más altas de fluvoxamina e
imipramina.
o Warfarina y acenocumarol
El hábito tabáquico parece aumentar la dosis requerida de warfarina en un 12%,
por lo tanto, el INR debería ser estrechamente monitorizado ante cualquier
cambio en el mismo. En España se usa más el acenocumarol en cuyo
metabolismo también interviene la CYP1A2, pero depende principalmente de
otra enzima, la CYP2C9. De cualquier forma, debido a su alto contenido en
vitamina K, el tabaco interacciona también vía farmacodinámica contrarrestando
la acción anticoagulante de estos fármacos, por lo que suele ser necesario un
ajuste de dosis ante cualquier modificación en el hábito de consumo.
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o Clopidogrel y prasugrel
La CYP1A2 es una de las enzimas implicadas en la conversión de estos
fármacos en sus metabolitos activos. Por tanto, la inducción de esta enzima por
el tabaco genera a su vez un aumento en la actividad antiplaquetaria de estos
medicamentos.
 INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Estas interacciones, por el contrario, son debidas en gran parte a la nicotina.
o Metadona
La mayoría de los pacientes tratados con metadona también fuman. Aunque la
metadona es un sustrato de la CYP2B6, la nicotina afecta al sistema opióide
endógeno potenciando su efecto. Se observa también una menor sedación
en fumadores. La metadona, por otra parte, disminuye el síndrome de
abstinencia de la nicotina, por lo que en pacientes que están tratando de dejar
de fumar podría ser contraproducente disminuir la dosis.
o Anticonceptivos orales
Fumar aumenta la probabilidad de sufrir efectos secundarios debido a los
anticonceptivos orales combinados, especialmente, tromboembolismo, ictus
isquémico e infarto de miocardio. Están contraindicados en mujeres a partir de
los 35 años que fumen más de 15 cigarrillos diarios. Si no es factible dejar de
fumar, es preferible recurrir a métodos anticonceptivos no hormonales o a
aquellos a base únicamente de progestágenos.
o Corticóides inhalados
La eficacia de los corticóides inhalados está disminuida en fumadores por el
aumento de la secreción de mucus y de la permeabilidad pulmonar, entre otras
causas que no han sido determinadas con exactitud. Por esta razón, los
pacientes asmáticos, fumadores, podrían necesitar dosis más altas para
controlar la enfermedad.
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o Betabloqueantes
Los fumadores pueden requerir dosis más altas. El propranolol es sustrato de la
CYP1A2, por otro lado, la activación del sistema nervioso central mediada por la
nicotina puede disminuir su efecto sobre la presión arterial y el ritmo cardíaco.
En definitiva, algunos de los componentes del tabaco interaccionan con
numerosos medicamentos. En determinados casos, esta interacción puede tener
serias consecuencias que hemos de tratar evitar mediante el ajuste de
tratamiento correspondiente.
II. FARMACOGENOMICA, FÁRMACOGENETICA, GENÉTICA Y RESPUESTA

TERAPEUTICA
2.1. Farmacogenómica
Se refiere a abordajes que tienen en cuenta las características de todo

el genoma, mediante una visión integrativa, la farmacogenética queda
circunscrita a la detección de modificaciones de genes individuales en la
respuesta a fármacos. Y la contribución del genotipo de un individuo en la
eficacia o toxicidad que tiene un fármaco en el mismo.
2.2. Farmacogenética
Es el estudio de la respuesta farmacológica del individuo según el genotipo, o

dicho de otra manera, el estudio del papel de la herencia en la variación individual
de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a eficacia en la
respuesta como a efectos adversos. Aunque generalmente es un término
utilizado para referirse al estudio de los genes relacionados con el metabolismo
de los fármacos, en la actualidad se extiende también a todos los factores
involucrados en su farmacocinética y farmacodinámica (receptores,
transportadores, enzimas, canales iónicos, etc.).
Con el análisis del 0,1% de ADN distinto entre humanos, se podrá conocer la
posible relación entre determinadas áreas del genoma y la predisposición
genética a padecer determinadas enfermedades, así como identificar
mutaciones, pudiéndose explicar entonces, las diferentes respuestas que
muestran los organismos antes la misma enfermedad e idénticos tratamientos.
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La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento,

se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo genético, que se produce
por la variación en la secuencia de ADN y se define como una característica
mendeliana que se expresa en la población en al menos dos fenotipos, donde
ninguno de ellos es raro y, además ninguno de ellos ocurre con una frecuencia
menos del 1-2%. Los polimorfismos pueden ser de varios tipos:
 Por la sustitución de una única base, lo que da origen a lo que se conoce

como SNP (Polimorfismo de un nucleótido).
 Por inserción o deleción de una base en el ADN.
 Por la inserción o deleción de un conjunto de bases, en número de cientos

a miles.
 Inserción o deleción, repetidas veces, de una o más bases, constituyendo

los microsatélites.
Uno de los polimorfismos más característicos son los SNP. Existen ya más de
cuatro millones registrados en las bases de datos. Sin embargo, la consecuencia
genotípica para un determinado individuo, dependerá de la localización en el gen
de los SNP:
 Situado en la región codificadora del gen, con la alteración de la secuencia

de los aminoácidos de la proteína codificada, lo que puede afectar a su
estructura y, por tanto, a su papel fisiológico en el organismo humano.
 Situado en la región reguladora del gen, lo que puede conllevar a que se

vea afectada la capacidad de unión de los factores de transcripción al gen,
y por tanto que se vea alterado la expresión del mismo.
 Localizado en las regiones no codificadoras del genoma, en cuyo caso

está por conocer el impacto que pueden tener sobre el fenotipo del
individuo. Esto también tiene gran aplicación en la genética forense.
Debido a su distribución (desigual) por todo el genoma, su gran número (1 cada

500-1000 nucleótidos), estabilidad y sencillez (permite su análisis mediante
técnicas automatizadas), son excelentes marcadores genéticos y permiten
construir “mapas de alta densidad de SNPs” de todo el genoma humano.
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Basándose en estos mapas, en técnicas analíticas muy eficaces y potentes

(biochips) y en la aplicación de programas informáticos avanzados, los
investigadores pueden realizar estudios genético-epidemiológicos. Estos
estudios tratan de establecer si ciertos SNPs se asocian significativamente a
determinadas situaciones clínicas, como, por ejemplo, escasa eficacia o
desarrollo de reacciones adversas.
El desarrollo de los métodos de análisis de SNPs permitirá asignar a cada

individuo un “perfil de SNPs” que recoja información sobre diversas áreas del
genoma, no sobre genes específicos, relacionadas con la eficacia y la tolerancia
a diversos agentes terapéuticos. Además, está permitiendo el descubrimiento de
genes relacionados con las diferencias de respuesta frente a los fármacos. La
industria farmacéutica está siguiendo con gran interés, y contribuyendo al
desarrollo, de toda esta área, no sólo por el gran potencial para hacer más
efectivo y racional el uso de fármacos, sino también por la posibilidad de
desarrollar kits diagnósticos para poder hacer efectiva la denominada “genómica
personalizada”, cuya base es “el medicamento adecuado, a la dosis correcta, en
el paciente idóneo”.
2.3 Enzimas metabolizadoras de fármacos
El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de

fármacos se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética,
examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a
la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para
examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder
clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrápido. Esto
tiene desventajas como:
 Especificidad limitada de los fármacos
 Efectos adversos a la administración del fármaco
 El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros fármacos,
hormonas u otras enfermedades.
El estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación

genética examinando el ADN. Las ventajas de este método son:
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 Determinación directa de la información genética.
 No está influenciado por la administración del fármaco, ni alteraciones

hormonales ni ningún tipo de enfermedades.
 Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas.
Por tanto, tras la administración de un fármaco, el organismo humano procede a

su eliminación bien por excreción sin modificación alguna del mismo, o bien tras
un proceso previo de biotransformación, con la formación de metabolitos, que
podrán ser activos o inactivos.
Para llevar a cabo este proceso, existen más de 30 familias de enzimas

metabolizadoras, en las que el polimorfismo genético constituye casi por regla
general los cambios funcionales en la proteína codificada. Así encontraremos
individuos con fenotipo de:
 Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad.
 Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia

del gen activo.
 Metabolizadores rápidos. Tienen duplicado el gen activo.
 Metabolizadores ultrarrápidos. Tienen multiplicado el gen activo.
Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se encuentran

divididas en dos fases:
 Las reacciones de fase I. Son aquellas en las cuales las enzimas que
participan causan un cambio en la molécula del fármaco. Por reacciones
de oxidación, reducción o hidrólisis, estas incluyen a las reductasas,
oxidasas e hidrolasas
 Las reacciones de fase II. Las cuales comprenden todas las enzimas que
son transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutation,
aminoácidos y metilos a los fármacos que han sido metabolizados por
enzimas de fase I. Estas enzimas llevan a cabo reacciones de unión, en
las cuales hay formación de un metabolito producido en la reacción de
fase I.
19
Figura 1: Factores Que Condicionan La Respuesta Del Fármaco
2.3.1 .Enzimas Citocromo P450
Constituyen una superfamilia de enzimas con un grupo hemo, capaces de mediar

en reacciones de oxidación-reducción, y se encargan del metabolismo de
fármacos, de numerosos tóxicos, y de diversas reacciones endógenas.
Se denominan con la raíz CYP seguido de un número que designa a la familia

P450, una letra que indica la subfamilia y otro número que designa el gen de que
20
se trate. Así, CYP1A1 significa el gen P450 de la familia 1, subfamilia A y alelo

1. Se han identificado más de 400 genes distintos del citocromo P450 en todos
los organismos vivos. Una característica importante es que son inducibles y
pueden ser también inhibidos mediante mecanismos diversos; por ejemplo, un
medicamento puede inhibir el metabolismo de otro, o bien acelerarlo.
2.3.2. CYP1A1.
Junto con CYP1A2, participa en la activación de numerosos compuestos

procarcinógenos que en la vejiga activan arilaminas presentes en numerosos
colorantes, mientras que en el pulmón son responsables de la activación de
nitraminas, dioxinas e hidrocarburos. Estos compuestos representan un buen
ejemplo de cómo una sustancia puede inducir la expresión de P450: se unen a
un receptor nuclear denominado AHR (receptor de aril-hidrocarburos), éste
funciona como un factor de transcripción que favorece la síntesis de citocromos,
que posteriormente activarán las sustancias tóxicas. Aproximadamente una
décima parte de la población muestra una elevada inducción de CYP1A1 y puede
tener un riesgo mayor de desarrollar determinados tipos de cáncer.
2.3.3. CYP2C8.
Participa en la conocida reacción del ácido araquidónico para formar numerosos

compuestos con diversas funciones, especialmente en la producción de factores
relajantes del endotelio9. Se ha identificado un polimorfismo en este gen
(CYP2C8*3) que afecta significativamente a la producción de dichos factores, y
reduce el metabolismo del paclitaxel, también puede ser inducido por el
nifedipino. Además, CYP2C8 está involucrado en el metabolismo del
hipolipemiante cerivastatina, mismo que se retiró del mercado en agosto de 2001
tras ocurrir varias muertes por rabdomiólisis en pacientes que lo recibieron en
combinación con gemfibrozil, del cual se sospechó que inhibía el metabolismo
de cerivastatina; la rabdomiólisis es un efecto secundario de esta última.
2.3.4. CYP2C19.
Es bien conocido debido a que sus polimorfismos influyen sobre el metabolismo

del agente mefenitoína. Los polimorfismos influyen también en el tratamiento
21
contra H. pylori debido a que el omeprazol es sustrato de CYP2C19, al igual que

otros inhibidores de la bomba de protones.
2.3.5. CYP6D6.
Este miembro de los CYP’s se encarga de metabolizar a cerca de la quinta parte

de los medicamentos más usuales, entre los que se incluyen antihipertensivos
como debrisoquina, antiarrítmicos como flecainida, β-bloqueantes como
metoprolol y propanolol, antidepresivos, y antipsicóticos como el haloperidol y la
tioridacina.
Se ha sostenido recientemente que para utilizar sin riesgos los fármacos

psiquiátricos y cardiovasculares es necesario tener en cuenta la condición del
paciente respecto al CYP2D6. Los grandes metabolizadores poseen riesgo de
carcinoma pulmonar, y los pobres metabolizadores tienen mayor riesgo de
Parkinson.
2.3.6. CYP2E1
Esta enzima es inducible por uno de sus principales sustratos: el etanol, y se

piensa que este último tiene un papel importante en la hepatotoxicidad por
acetaminofen y tetracloruro de carbono.14 Algunos polimorfismos aumentan el
riesgo de intoxicación por exposición a plaguicidas diversos
2.4. Otras enzimas
2.4.1. G6PD.
Es bien conocida la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, que da

lugar a una hemólisis grave en respuesta a numerosos biomedicamentos. Esta
enzima participa en la generación y mantenimiento del glutatión y NADPH
intracelulares, lo que impide la toxicidad de muchas sustancias, luego de la
ingestión de dichos agentes, tales como sulfamidas, antipiréticos, nitrofuranos y
medicamentos antimaláricos, como la primaquina y cloroquina; el paciente
desarrolla fiebre, orina de color negro, ictericia y anemia hemolítica.
2.4.2. N-acetiltransferasas
Se han clonado y secuenciado los genes de la N-acetiltransferasa (NAT1, NAT2).

Se ha asociado con el fenotipo de acetilador lento y la presencia de carcinoma
22
de vejiga, así como con el grado de invasividad de este cáncer en la pared

vesical. El gen NAT2 es muy polimórfico y también tiene un papel importante en
la activación de arilaminas, predisponiendo tanto a cáncer vesical como
pulmonar en pacientes fumadores o laboralmente expuestos.
2.5. Transportadores
MDR1 (P-GP). El gen «Multidrug Resistance 1» (MDR1) da lugar a una

glicoproteína transmembranal denominada glicoproteína P (P-Gp); dicha
proteína se expresa fundamentalmente en el borde libre de los enterocitos,
aunque también en otras partes. La barrera hematoencefálica funciona como
una bomba que elimina hacia la luz diversos compuestos, entre ellos numerosos
medicamentos, condicionando así la biodisponibilidad de los mismos. Se han
detectado varios SNPs en las secuencias codificadoras.
Existe un polimorfismo en la posición 3435 (C3435T), lo que disminuye la

expresión del gen, y consiguientemente los valores de P-Gp en el duodeno; las
personas que poseen la mutación tendrán una absorción intestinal de la digoxina
notablemente disminuida. Otros sustratos de P-Gp incluyen: tetraciclinas,
cimetidina, ranitidina, doxorrubicina y varios antirretrovirales inhibidores de la
proteasa. En cuanto a inhibidores encontramos: esteroides, ivermectina,
opioides, colchicina, entre otros.
23
Figura 2. La medicina genómica y la práctica diaria.
2.6. Farmacogenética del transporte de fármacos
El papel que juegan los transportadores en los procesos de absorción,

distribución y excreción de los medicamentos es esencial.
La mayoría de las drogas son transportadas por unos transportadores que

actúan como una bomba de ATP que consume energía y cuya misión es la de
exportar al sustrato correspondiente desde el interior al exterior de las células,
constituyendo la superfamilia de transportadores conocidos como ATP-binding-
cassette (ABC).
El más estudiado es la glicoproteína-P, codificada por el gen ABCB1 (también

conocido como MDR1), cuya expresión en varios tejidos normales sugiere su
importante papel en la excreción de metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal,
24
mientras que en la barrera hematoencefálica limita la acumulación de varias

drogas en el cerebro.
Polimorfismos en el gen que codifica para los transportadores se asocian a

modificaciones en la concentración de los fármacos y causan desde efectos
indeseables a falta de acción terapéutica.
2.7. Farmacogenética de los receptores de fármacos
Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir físicamente a sus
blancos de acción: sus receptores o bien las proteínas involucradas en la
respuesta farmacológica.
Los genes involucrados en este proceso, polimorfismos en esos receptores,

también determina las diferencias individuales en la respuesta farmacológica.
2.8. Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas
Es importante conocer por tanto el diagnóstico molecular de una enfermedad y

que éste se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio para
médicos y farmacéuticos, entre otros, los cuales puedan así seleccionar los
medicamentos y dosis de cada paciente. Es posible la utilización de la
farmacogenética en:
2.9. Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia
 Terapias a largo plazo, antes de que su eficacia esté evaluada.
 Terapias muy caras.
 Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, para las

cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles.
 Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un efecto

adverso.
3. Beneficios de la farmacogenética
 Posibilita el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra una

determinada enfermedad, maximizando no sólo sus efectos terapéuticos
sino también disminuyendo el daño a los tejidos o células sanas.
25
 Reemplazaría el clásico esquema terapéutico basado en el método

del ensayo-error, por un tratamiento que contemple el perfil genético del
paciente utilizando la droga correcta desde el inicio del mismo.
 Un beneficio secundario es la reducción de los costos del sistema de

salud, ya que permitiría reducir tanto la duración de los tratamientos como
el número de medicaciones alternativas utilizadas hasta lograr el efecto
deseado por una determinada enfermedad. Permitiría el ahorro de fuertes
sumas de dinero a la industria farmacéutica.
 Se plantea además el uso de vacunas preparadas con ADN o ARN con el

mismo objetivo que las vacunas tradicionales, activar el sistema inmune,
pero sin el riesgo de causar infecciones.
CAPITULO III.
3. FACTORES PATOLÓGICOS QUE AFECTAN LA ACCIÓN DEL FÁRMACO

3.1. Utilización de los fármacos en el enfermo renales
3.1.1. Factores que alteran la respuesta a los fármacos
Los riñones intervienen en la eliminación de muchos fármacos, en ocasiones
con carácter preferente e incluso exclusivo, por lo que es previsible que en la
enfermedad renal esté reducida su eliminación. Además, los fármacos que se
excretan por el riñón alcanzan concentraciones que pueden ser nefrotóxicas, lo
que puede reducir aún más su eliminación. Por consiguiente, al utilizar los
fármacos en la enfermedad renal se debe:
a) evitar los nefrotóxicos.
b) ajustar las dosis de los fármacos con un índice terapéutico pequeño para evitar
su acumulación.
c) vigilar la posible aparición de efectos tóxicos.
La alteración en la respuesta a los fármacos en el enfermo renal puede deberse
a factores farmacocinéticos y farmacodinámicos.
3.1.2. Factores farmacocinéticos

Aunque las alteraciones renales afectan principalmente la excreción de los
fármacos, también hay alteraciones en su absorción, distribución y metabolismo.
26
a) Absorción. Náuseas, vómitos, diarrea y edema pueden reducir la absorción

de los fármacos por vía oral.
No obstante, hay casos en que la menor absorción es compensada por la menor
eliminación renal, en cuyo caso no será preciso modificar la dosis.
b) Distribución. En general se considera que el volumen de distribución no está
alterado en la enfermedad renal, pero puede estar reducido por disminución de
la unión a los tejidos (p. ej., digoxina) y aumentado por disminución de la unión
a la albúmina del plasma (p. ej. Fenitoína).
c) Metabolismo. Está reducido el metabolismo de algunos fármacos como la
vitamina D en el parénquima renal. En el hígado disminuye el metabolismo de
los fármacos por reducción, acetilación y por esterasas plasmáticas, que pueden
requerir una disminución de las dosis; sin embargo, no se afectan los procesos
oxidativos, la glucuronidación, la sulfatación, ni la O-metilación.
d) Excreción renal. Los fármacos se filtran en el glomérulo y pueden segregarse
activamente o reabsorberse en el túbulo. La insuficiencia renal afecta
principalmente los fármacos que se excretan preferentemente por la orina de
forma inalterada (p. ej., los aminoglucósidos), afectando menos a los que tienen
otras vías de excreción (p.ej., digoxina) y nada a los que se excretan
preferentemente por otras vías (p. ej., rifampicina).
3.1.3. Factores farmacodinámicos

En los enfermos renales está aumentado el efecto de los anticoagulantes y hay
mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal por ácido acetilsalicílico y otros
AINE. Está aumentado el riesgo de hiperpotasemia por ahorradores de potasio,
de hipoglucemia por sulfonilureas, de acidosis por fenformina y hay mayor
sensibilidad a los efectos anticolinérgicos de la clorpromazina y a la acción
depresora del SNC de opioides y sedantes.
3.1.4. Nefrotoxicidad de los fármacos

Los fármacos pueden producir lesiones renales que afectan el glomérulo, el
túbulo, el intersticio y los vasos, así como alteraciones funcionales (tabla 8-6).
Los mecanismos pueden ser una agresión directa química o alérgica y lesiones
indirectas debidas a la precipitación del propio fármaco, de calcio o de ácido
27
úrico. La mayor parte de los efectos nefrotóxicos de los fármacos son reversibles
cuando se suprime el tratamiento.
3.2. Utilización de los fármacos en el enfermo hepático

El hígado es el órgano donde se metaboliza la mayor parte de los fármacos y
donde tiene lugar su excreción biliar, por lo que es previsible que las alteraciones
hepáticas reduzcan su eliminación.
Las alteraciones hepáticas influyen principalmente en el metabolismo y la
excreción biliar de los fármacos, pero pueden afectar también su absorción,
distribución y excreción renal. El tipo de cambio farmacocinético y su intensidad
depende de las características de los fármacos y de las características de la
enfermedad hepática.
a) Características del fármaco. El aclaramiento hepático de los fármacos
depende de su fracción de extracción y de su unión a las proteínas del plasma.
En función de estos dos parámetros, los fármacos pueden clasificarse en tres
grupos.
b) Absorción. Suele observarse un aumento en la absorción de los fármacos
con un primer paso hepático importante.
El aumento en la absorción se debe a la disminución del primer paso hepático
que se produce como consecuencia de la disminución del metabolismo hepático,
lo que permite que llegue más fármaco a la circulación sistémica.
c) Distribución. En los enfermos hepáticos puede haber una disminución de
grasa que reduzca el volumen de distribución de los fármacos liposolubles y un
aumento del contenido hídrico que aumente el volumen de distribución de los
fármacos hidrosolubles.
d) Metabolismo. Los fármacos con una alta fracción de extracción (mayor de
0,7) son poco sensibles a las variaciones de la actividad enzimática y dependen
principalmente de las variaciones del flujo sanguíneo hepático y de la masa
hepática Por ello, el aclaramiento de la lidocaína o la petidina está más afectado
en la cirrosis que en la hepatitis vírica .Además, la disminución del aclaramiento
de propranolol y lidocaína se ha relacionado con la capilarización sinusoidal.
28
f) Excreción renal. La cirrosis se acompaña de alteraciones de la función renal

que producen retención de sodio y agua, y reducen el aclaramiento renal de
algunos fármacos como furosemida, bumetanida, cimetidina, ranitidina o
metronidazol, lo que unido a la disminución en el metabolismo hepático reduce
el aclaramiento total pudiendo originar efectos excesivos.

La respuesta a los fármacos puede estar alterada también por factores que
aumentan el efecto de los fármacos o reducen su acceso al lugar de acción. Por
ejemplo, se observa un mayor efectos sobre el SNC de los fármacos depresores
del SNC como opioides, barbitúricos o benzodiacepinas, y de otros como
clorpromazina, inhibidores de la MAO, amitriptilina y cimetidina, sin que esté
claro cuánto se debe a aumento en la sensibilidad de los receptores y cuánto a
aumento de la concentración libre o a aumento de la permeabilidad de la BHE.
3.2.4. Hepatotoxicidad de los fármacos

El hígado es un órgano de eliminación en que numerosos fármacos alcanzan
altas concentraciones que pueden producir efectos tóxicos, especialmente
cuando se administran por vía oral. La hepatotoxicidad de los fármacos puede
ser hepatocelular o citotóxica, colestásica, o mixta y su instauración puede ser
aguda ocrónica.
a) Halotano y otros anestésicos.
La hepatotoxicidad del halotano puede ser directa o inmunológica. La
reexposición en individuos con una respuesta inmunológica alterada provoca un
ataque inmunológico que produce la lesión hepática. Aunque puede haber
alteraciones bioquímicas asintomáticas en el 20 % de los pacientes, los casos
graves se observan en 1 de cada 22.000-35.000 exposiciones.
b) Clorpromazina y otros neuropsicofármacos.
La clorpromazina y otros neurolépticos producen hepatitis colestásica en 1-5 de
cada 1.000 pacientes; la ictericia aparece a las 2-4 semanas de tratamiento,
suele acompañarse de fiebre y eosinofilia, y remite a las 8 semanas de suprimir
el fármaco. Tiene carácter cruzado con otras fenotiazinas.
29
c) Anticonceptivos y esteroides anabolizantes.

Cuando se utilizan de forma continuada durante años pueden producir
adenomas ricamente vascularizados que suelen ser asintomáticos, producir
dolor abdominal (que se ha confundido con colecistitis, úlcera péptica, infarto de
miocardio y hernia de hiato) y, en ocasiones, hemoperitoneo o ictericia por
obstrucción biliar.
3.3. Utilización de los fármacos en el enfermo cardiovascular

En la insuficiencia cardíaca hay una disminución del flujo sanguíneo que llega a
los tejidos, incluidos los órganos de excreción como el hígado y el riñón. Por ello
están reducidos tanto el volumen de distribución como el aclaramiento, por lo
que puede ser necesario reducir la dosis inicial y la de mantenimiento.

a) Absorción. La disminución del flujo sanguíneo y de la motilidad intestinal
producidas por el aumento del tono simpático reducen la velocidad de absorción
de algunos fármacos, por lo que pueden provocar niveles máximos.
b) Distribución. El aumento del tono simpático que se observa en la
insuficiencia cardíaca reduce el flujo sanguíneo de la piel y el área esplácnica,
pero preserva el riego cerebral y cardíaco. El volumen de distribución de
disopiramida, lidocaína, procainamida y quinidina está reducido en el 25-40 %,
por lo que deben utilizarse dosis de choque más pequeñas.
c) Excreción renal. La disminución del gasto cardíaco, que reduce el flujo
sanguíneo renal, y la hipoperfusión tisular, que produce una insuficiencia renal
de tipo prerrenal, disminuyen la eliminación de fármacos.
d) Metabolismo. En la insuficiencia cardíaca hay también una disminución del
flujo sanguíneo hepático en el 20-40 %, que reduce el metabolismo de los
fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático
Si hay hipoperfusión tisular, congestión, edemas, alteraciones electrolíticas,
hipoxemia y acidosis, puede alterar también la respuesta a los fármacos. La
acción arritmogénica de los digitálicos está aumentada por la cardiomegalia, el
30
tono simpático elevado, la isquemia coronaria y la hipopotasemia, en particular

cuando se utilizan diuréticos perdedores de potasio.
3.3.4. Alteraciones cardiovasculares por fármacos
a) Alteraciones del ritmo y la frecuencia. Los digitálicos producen
taquiarritmias (extrasístoles, ritmo bigémino y taquicardia ventricular) y bloqueo
auriculoventricular; la guanetidina, la procainamida, el propranolol y la quinidina
disminuyen la frecuencia cardíaca y la velocidad de conducción; la quinidina y la
procainamida pueden provocar taquicardia ventricular, y la lidocaína reduce la
frecuencia cardíaca. La atropina y la teofilina suelen causar taquicardia, y los
simpaticomiméticos, taquiarritmias.
b) Insuficiencia cardíaca. Puede deberse a una disminución de la contractilidad
(doxorubicina, b-bloqueantes, ciclofosfamida, disopiramida, procainamida,
quinidina y verapamilo) o a un aumento de la volemia (antiácidos con sodio,
carbenoxolona, corticoides y fenilbutazona).
C) Ángor e infarto. Pueden estar causados por disminución del flujo coronario
por vasoconstricción (vasopresina, oxitocina, ergotamina intravenosa y
metisergida), por estimulación cardíaca directa (digitálicos cuando no hay
insuficiencia cardíaca, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos y teofilina), por
estimulación cardíaca secundaria a hipotensión (diazóxido, hidralazina,
nifedipino y prazosina) y por supresión brusca de antianginosos como los b-
bloqueantes.
3.4. Utilización de los fármacos en el enfermo respiratorio

El pulmón constituye la vía de entrada de los fármacos que se administran por
vía inhalatoria, como los anestésicos y antiasmáticos. La absorción se produce
en general por difusión pasiva, pero algunos fármacos, como el cromoglicato,
pueden pasar a la circulación sistémica por transporte activo. El pulmón puede
desempeñar un papel en la acumulación y el metabolismo de algunos fármacos,
en particular las aminas.

Está aumentada la sensibilidad a la acción de fármacos depresores del SNC,
como morfina, otros opioides, como codeína, barbitúricos e incluso
31
benzodiacepinas. Por ejemplo, debe tenerse cuidado al utilizar benzodiacepinas

intravenosas para realizar una broncoscopia en un paciente con EPOC grave.
En los pacientes con hipoxia aguda y está aumentado el riesgo de arritmias
digitálicas. En los pacientes asmáticos hay mayor riesgo de broncoconstricción
por aspirina y otros AINE y por b -bloqueantes.
3.4.3. Alteraciones respiratorias provocadas por fármacos

a) Broncospasmo. Puede ser provocado por acción directa broncoconstrictora
de los b-bloqueantes (incluyendo los cardioselectivos y las gotas oftalmológicas
de timolol cuando se administran a pacientes asmáticos) y de la prostaglandina
F2a. La irritación mecánica del cromoglicato y de la N-acetilcisteína puede evitar
su adecuada penetración hasta las vías respiratorias bajas, por lo que es
conveniente administrar previamente un broncodilatador.
b) Reacciones pulmonares. La hidralazina, la procainamida, la fenitoína, el oro,
las penicilinas, las sulfamidas y la isoniazida pueden provocar reacciones
pulmonares diversas, en el contexto de una afectación sistémica de tipo lupus.
Además, los fármacos pueden provocar reacciones pulmonares localizadas.
3.5. Utilización de los fármacos en gastroenterología

La influencia de los factores que alteran la función gastrointestinal y de las
enfermedades digestivas sobre la absorción de los fármacos es variable, a veces
poco predecible, y con frecuencia clínicamente poco relevante, ya que afecta
más a la velocidad de absorción que a la cantidad absorbida.
a) Vaciado gástrico. Los vómitos pueden impedir la absorción de cualquier
fármaco administrado por vía oral pero, a pesar de ser tan obvio, continúan
administrándose antieméticos por vía oral. La absorción de los fármacos se
produce principalmente en el intestino delgado, incluso de fármacos ácidos como
la aspirina.
c) Alimentos. Si hay alimentos, influye en la absorción de numerosos Su
influencia sobre la velocidad de absorción no suele ser clínicamente relevante,
por lo que se prefiere administrar los medicamentos con las comidas para
mejorar el cumplimiento terapéutico, con la excepción de isoniazida, rifampicina,
32
penicilina, tetraciclinas y glibenclamida, que no deben administrarse con los

alimentos.
d) Enfermedad celíaca. Puede retrasar (amoxicilina, lincomicina y practolol),
reducir ligeramente (paracetamol, pivampicilina), o moderadamente (digoxina,
penicilina V y tiroxina), no alterar (amoxicilina, ampicilina, aspirina, clindamicina,
indometazina, lincomicina, rifampicina o trimetoprima) o aumentar (ácido
fusídico, cefalexina, cotrimoxazol y propranolol) la absorción de los fármacos.
e) Enfermedad de Crohn. Puede retrasar (trimetoprima), reducir ligeramente
(metronidazol y paracetamol) o moderadamente (eritromicina y lincomicina), no
alterar (cefalexina y rifampicina) o aumentar (ácido fusídico, clindamicina y
sulfametoxazol) la absorción de los fármacos, sin que esté clara la causa; en el
caso del propranolol, el aumento de las concentraciones puede deberse a una
disminución del metabolismo hepático más que a problemas de absorción
.
3.5.2. Alteraciones digestivas
Provocadas por fármacos La vía oral es la más utilizada para la administración
de fármacos que producen, con frecuencia, efectos secundarios locales que
afectan el tubo digestivo, desde la cavidad bucal hasta el colon. En otros casos,
las alteraciones del aparato digestivo son una manifestación más de un cuadro
generalizado.
3.5.3. Alteraciones bucofaríngeas

Tienen importancia las úlceras bucales, que pueden ser producidas por irritación
directa (p. ej., aspirina) o ser consecuencia de otras manifestaciones de toxicidad
directa (indometazina y metotrexato), mielosupresión (citotóxicos, fenilbutazona,
fenotiazinas y oro), inmunodeficiencia (corticoides e inmunosupresores),
reacción liquenoide (cloroquina), eritema multiforme (sulfamidas), síndrome de
Stevens-Johnson (barbitúricos), enfermedades del colágeno (hidralazina y
procainamida) o dermatitis exfoliativa (oro y metales pesados).
.
3.5.4. Alteraciones esofágicas
Los anticolinérgicos empeoran la sensación de ardor de la hernia de hiato y la
esofagitis de reflujo. Los AINE, el cloruro potásico, el sulfato ferroso, la quinidina
y las tetraciclinas pueden producir ulceraciones esofágicas si hay estasis,
33
especialmente si se toma la medicación sin líquidos y en decúbito. Los b-

bloqueantes pueden originar espasmo esofágico.
3.5.5. Alteraciones gastroduodenales

a) Náuseas y vómitos. La mayor parte de los fármacos que se administran por
vía oral puede producirlos en algunos casos. Los que lo hacen con mayor
frecuencia son: antibióticos, sulfato ferroso, estrógenos, opioides (al comienzo
del tratamiento) y algunos antineoplásicos, como el cisplatino. También los
producen a menudo la levodopa, el cloruro potásico y, en caso de intoxicación,
los digitálicos y la teofilina.
b) Irritación gastroduodenal. La mayoría de los fármacos pueden provocar
dispepsia. Los que la producen con más frecuencia son: AINE, antibióticos,
cloruro potásico, ácido etacrínico, digitálicos, estrógenos, opioides, reserpina,
sulfonilureas, teofilina, alcohol y tabaco. Los AINE ocasionan microhemorragias
(4-6 ml/día), que en algunos enfermos pueden originar anemia, y en pacientes
ulcerosos provocan el 30 % de las hemorragias importantes.
3.5.6. Alteraciones intestinales

a) Malabsorción. Los citotóxicos, la colchicina y la neomicina (a dosis de 3-12
g/día) producen un efecto tóxico directo, con atrofia de las vellosidades. Los
antibióticos, la colchicina, la colestiramina, el PAS a dosis altas y el abuso crónico
de laxantes estimulantes causan esteatorrea, que interfiere en la absorción de
vitaminas liposolubles.
b) Ulceraciones. El cloruro potásico y los AINE producen ulceraciones
intestinales, cuando se utilizan preparados con cubierta entérica.
c) Íleo. El íleo paralítico o espástico puede ser producido por fármacos con
acción anticolinérgica, alcaloides de la Vinca, bloqueantes ganglionares y
opioides.
d) Estreñimiento. Se observa con sulfato de bario, opioides, fármacos con
acción anticolinérgica, carbonato cálcico, colestiramina, sales de aluminio,
sulfato ferroso y alcaloides de la Vinca.
e) Diarrea. Es uno de los efectos secundarios más frecuentes me los fármacos.
Se observa más a menudo por abuso de laxantes, sales de magnesio,
34
guanetidina y reserpina. Los antibióticos alteran la flora intestinal y producen

sobreinfecciones por gérmenes resistentes.
3.6. Utilización de los fármacos en el enfermo endocrinológico

3.6.1. Diabetes
En la diabetes hay:
a) una reducción de la absorción intramuscular de penicilina G que puede
provocar ineficacia;
b) una disminución de la unión a proteínas de diazepam, lidocaína, sulfisoxazol
y warfarina, atribuida a una reducción de la concentración de albúmina, a un
aumento de ácidos grasos y a glucosilación de la albúmina, y c) un aumento de
la eliminación renal de amikacina, kanamicina, carbenicilina y penicilina, que
determina bajas concentraciones séricas, por lo que pueden ser necesarias
dosis más altas de aminoglucósidos.
3.6.2. Alteraciones tiroideas

Los pacientes con hipertiroidismo pueden tener esteatorrea y aumento de la
motilidad intestinal, que reducen la absorción de la digoxina. La velocidad de
absorción del paracetamol y del propranolol es mayor en el paciente hipertiroideo
que en el hipotiroideo. En el hipertiroidismo está reducida la unión del propranolol
y de la warfarina a proteínas, lo que se atribuye a una disminución de la a1-
glucoproteína ácida y de la albúmina, respectivamente
3.6.3. Obesidad
La obesidad influye en la distribución de los fármacos dependiendo de su
liposolubilidad. El volumen de distribución de los fármacos muy liposolubles está
aumentado, por lo que debe calcularse la dosis de choque de acuerdo con el
peso total.
3.6.4. Alteraciones endocrinológicas por fármacos

a) Hipoglucemia e hiperglucemia. Los antidiabéticos orales a dosis excesivas
pueden producir hipoglucemia. En las intoxicaciones por aspirina se han
observado hipoglucemia e hiperglucemia. Los b-bloqueantes no
cardioselectivos, como el propranolol, pueden alterar la tolerancia a la glucosa
35
en enfermos diabéticos y provocar hipoglucemia en pacientes no diabéticos,

poco frecuente con los cardioselectivos como atenolol o metoprolol.
b) Alteraciones tiroideas. Se observa hipotiroidismo, con frecuencia asociado
a bocio, en pacientes tratados con litio, fenilbutazona, tiocianato o yoduros. La
ingesta de como expectorantes por la madre puede provocar bocio en el feto. La
amiodarona puede producir hipotiroidismo e hipertiroidismo
c) Aumento de peso. En pacientes tratados crónicamente con clorpromazina,
litio o antidepresivos tricíclicos se observa un aumento de peso, atribuido a
retención de líquidos y aumento del apetito por acción hipotalámica. También
aumentan el apetito algunos antiserotonínicos, como el pizotifeno y la
ciproheptadina utilizados como antimigrañosos.
IV. FÁRMACOS HEPATOTOXICOS Y NEFROTOXICOS: MECANISMOS DE
INDUCCION
4.1. FARMACOS HEPATOTOXICOS
El hígado es un órgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios como

infecciones víricas, toxicidad por fármacos y sus metabolitos, metabolopatías,
procesos autoinmunes y distintos defectos genéticos. En los últimos años
numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas a fármacos son
responsables de una mayor proporción de casos de lesión hepática de lo que
inicialmente se pensaba, constituyendo un desafío para el médico de atención
primaria, al que acuden con frecuencia pacientes tratados con varios fármacos
que presentan, muchas veces en el curso de revisiones rutinarias, una alteración
en la analítica hepática.
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesión o daño hepático causado por

la exposición a un medicamento u otros agentes no farmacológicos. Que uno de
ellos supere más de dos veces el límite alto de la normalidad.
Acerca sobre su información epidemiológica sobre el efecto tóxico de los

fármacos en el hígado es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de
HTX está aumentando de forma paralela a la introducción de nuevos agentes en
el mercado, al aumento de la esperanza de vida, la polimedicación y al uso cada
vez más extendido de productos herbales. El desconocimiento de la incidencia
36
real de esta patología es debido a varias causas. En primer lugar, la mayoría de

los datos disponibles hoy día son de naturaleza retrospectiva y derivan de las
observaciones de casos aislados o de series publicadas en la literatura, de la
comunicación espontánea de incidencias a las agencias estatales de
farmacovigilancia y de alguna información adicional obtenida de programas de
vigilancia postcomercialización o de monitorización de poblaciones específicas.
En segundo lugar, existe una infranotificación de casos por parte del personal
sanitario en probable relación con el bajo índice de sospecha por parte del
personal facultativo; y finalmente hay que tener en cuenta que, al no disponer de
marcadores específicos de hepatotoxicidad, obtener un diagnóstico etiológico de
certeza puede llegar a ser sumamente difícil.
4.1.1. Etiopatogenia
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrínseca e idiosincrásica. La HTX

intrínseca, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una
minoría de fármacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actúan
directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a través de un compuesto tóxico
generado durante su metabolismo cuyo ejemplo más característico es el
paracetamol. Otros ejemplos de hepatotoxicidad intrínseca son los producidos
por el ácido acetilsalicílico, la intoxicación por setas (amanita phaloides) y las
alteraciones hepáticas producidas por productos industriales como el tetracloruro
de carbono. La HTX idiosincrásica, en cambio, ocurre de modo impredecible, no
se relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentación.
Esta última a su vez se divide en idiosincrasia metabólica e inmunoalérgica.
El metabolismo de los fármacos en el hígado se produce fundamentalmente en

dos fases (figura 1). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de
oxidación y reducción que modifican o crean nuevos grupos funcionales, así
como reacciones de hidrólisis que rompen los enlaces ésteres y amidas y liberan
también nuevos grupos funcionales. Estos cambios se siguen de un aumento de
la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excreción biliar y urinaria.
Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación en las que el fármaco
o un metabolito derivado del mismo se acoplan con substratos endógenos como
37
el ácido glucurónico, acético o sulfúrico, que nuevamente generan metabolitos

más solubles en medios hídricos facilitando de esta forma su excreción.
Figura 1. Metabolismo de fármacos en el hígado.
4.1.2. Factores de riesgo
La susceptibilidad individual al daño hepático farmacológico depende de factores

tanto genéticos como adquiridos. Dichos factores actuarían presumiblemente
mediante la inducción o inhibición del CYP, o mediante la interferencia con los
sistemas enzimáticos detoxificadores. Los factores de riesgo comúnmente
relacionados con las reacciones adversas hepáticas son los factores genéticos,
la edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol,
el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas
enfermedades subyacentes.
4.1.3. Tipos de lesión hepatotóxica
- La lesión de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crónica,

esteatosis, hepatitis colestásica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores.
- El daño de los colangiocitos desembocaría en la aparición de colangitis aguda

o crónica, o más raramente colangitis esclerosante.
38
- La toxicidad sobre las células endoteliales podría ser causa de enfermedad

venooclusiva hepática, peliosis hepática, síndrome de Budd-Chiari o incluso del
desarrollo de un angiosarcoma.
- El ataque de las células estrelladas (células de Ito) puede causar fibrosis

hepática.
 Lesión hepática aguda
Las lesiones hepáticas agudas se definen como las alteraciones con evolución
menor de 3 meses. A pesar de que la histología hepática es la herramienta más
apropiada para la definición del patrón de lesión hepática, desde un punto de
vista práctico y debido a que en muchas ocasiones no se dispone de esta
información.
a. La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica)
b. La lesión colestásica
Dicho tipo de lesión puede ser de dos tipos:
- Colestasis blanda, pura o canalicular
- Hepatitis aguda colestásica o variedad hepatocanalicular
c. La lesión hepatocelular/colestásica mixta
 Lesión hepática crónica
Las RAH se definen como crónicas cuando las anormalidades bioquímicas

persisten más allá de tres meses. La persistencia del daño hepático puede ser
debida a una exposición prolongada al producto responsable o bien a la secuela
de un daño agudo. A pesar de que clásicamente los fármacos se han
considerado responsables de menos de un 1% de los casos de afectación
hepática crónica y cirrosis, estudios recientes demuestran que esta cifra es
mayor. Las lesiones crónicas pueden ser necroinflamatorias (hepatitis crónica
39
activa similar a la autoinmune), colestásicas, esteatósicas, por fosfolipidosis,

fibrosis hepática y cirrosis, lesiones vasculares, granulomatosas o neoplásicas.
4.1.4. Manifestaciones clínico-patológicas
Debido a la enorme variedad de síndromes producidos por las RAH, la expresión

clínico-patológica de las lesiones es extraordinariamente variada, pudiendo
causar desde alteraciones asintomáticas y reversibles de las enzimas hepáticas
hasta necrosis hepática masiva e insuficiencia hepática fulminante 14. La mayoría
de las reacciones hepatotóxicas cursan de forma asintomática o con síntomas
inespecíficos, por lo que se descubren habitualmente mediante la aparición de
una elevación de los niveles de transaminasas (ALT y AST) o de las enzimas de
colestasis (GGT y FA) en la analítica sanguínea. Los síntomas más frecuentes,
cuando aparecen, son la astenia, la hiporexia, el malestar general, molestias a
nivel del hipocondrio derecho y la ictericia. Otros síntomas y signos como la
fiebre, el exantema cutáneo y la eosinofilia en sangre periférica son datos
sugestivos de inmunoalergia que aparecen en un 20-25% e los casos de HTX.
4.1.5. Diagnóstico de hepatotoxicidad
40
- Demostración de niveles tóxicos del fármaco en sangre periférica. De utilidad

en los casos de toxicidad intrínseca por sobredosificación como ocurre en los
casos de intoxicación por paracetamol, ácido acetil-salicílico o vitamina A.
- Determinación de metabolitos del fármaco en hígado.
- Niveles periféricos de IgE total.
- La demostración de aductos de paracetamol-proteína en suero presenta alta

sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la hepatotoxicidad por
paracetamol y podría ser en el futuro una técnica a aplicar no sólo en las
intoxicaciones por sobredosis por dicho fármaco sino también en los casos de
enfermedad hepática de causa desconocida.
- Demostración de la presencia de anticuerpos circulantes contra el fármaco,

como los anticuerpos contra fracciones del citocromo-P450, sólo aplicable a un
número limitado de compuestos, en su mayoría retirados del mercado y que se
realiza únicamente en el ámbito de la investigación con escasa utilidad en la
práctica clínica habitual (AMA M6-iproniacida, antiLKM2-ácido tienílico, anti-
CYP1A2-dihidralacina, anti CYP2E1-halotano, antimicrosomas hepáticos-
carbamacepina y anti epóxido hidrolasa antimicrosomal-germander).
Figura 3. Algoritmo
diagnóstico en la
valoración "paso a paso"
de los casos
de enfermedad hepática
con sospecha de
hepatotoxicidad (Andrade
et al).
41
4.1.7. ESTRATEGIAS DE MONITORIZACIÓN Y CONTROL DE LA FUNCIÓN

HEPÁTICA
Algunos fármacos para la monitorización
4.1.8. MÉTODOS DE EVALUACIÓN DE CAUSALIDAD
El factor crítico en el diagnóstico de una reacción adversa es el establecimiento

de una relación causal entre el fármaco sospechoso y el evento clínico analizado.
La valoración de causalidad de los efectos adversos basada en la impresión
diagnóstica del clínico presenta variaciones y diferencias de opinión
considerables, lo cual deriva en una baja reproducibilidad y validez en los
resultados. Para obviar este problema y en un intento de asignar un valor
cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un agente en una reacción, en las
42
últimas décadas se han desarrollado más de 20 métodos para la evaluación de

causalidad de los efectos adversos secundarios a fármacos34. Estos métodos se
pueden dividir en tres categorías: el juicio clínico de expertos en la materia,
métodos diagnósticos y los sistemas de aproximación probabilística (basada en
el teorema de Bayes). La imputación de causalidad basada en el juicio clínico de
expertos en la materia no es un método estandarizado y por lo tanto presenta
problemas de subjetividad similares al diagnóstico clínico. Es más, en diferentes
estudios el acuerdo alcanzado entre expertos en la valoración de casos de
reacciones adversas no llegaba al 50%35. A pesar de sus limitaciones, hoy en
día la mayor parte de las valoraciones de efectos adversos se realiza mediante
la aplicación del juicio clínico individual36. Es más, parece que la valoración de
expertos mediante el método de introspección global de la OMS está ganando
adeptos en los últimos años.
Tabla 4. Clasificación de los principales sistemas de atribución de causalidad.
4.2. FÁRMACOS NEFROTOXICOS
Los riñones son un blanco frecuente en el cual muchos de los medicamentos

que se usan en la práctica clínica pueden ejercer un daño significativo en su
estructura y por lo tanto en su función. Otros medicamentos, por su parte, pueden
generar una nefrotoxicidad de carácter funcional. Es importante resaltar que al
ser la función renal uno de los mecanismos más importantes de eliminación
de fármacos, los riñones son particularmente susceptibles a la lesión inducida
por medicamentos. Por esta razón, se deben conocer más a fondo los
mecanismos por los cuales estos funcionan y alteran la arquitectura renal, con
43
el fin de prevenir la aparición de efectos adversos. Las principales alteraciones

que se producen en el riñón se pueden clasificar según su histopatología en:
enfermedad túbulo - intersticial, enfermedad glomerular y enfermedad
vascular, las cuales van a tener diferentes manifestaciones clínicas de acuerdo
a la región del riñón alterada.
4.2.1. ALTERACIONES HISTOPATOLÓGICAS
 NECROSIS TUBULAR AGUDA
Se define como una falla renal aguda y daño tubular en ausencia de una
patología vascular o glomerular significante. Se ha visto que las células más
afectadas al efecto tóxico de los fármacos son las del túbulo proximal, esto
debido a la función que cumplen en la concentración y reabsorción del
filtrado glomerular al exponerse a altos niveles de toxinas circulantes. Tanto
la toxicidad celular como la alteración del flujo sanguíneo renal, pueden afectar
el epitelio tubular; sin embargo la magnitud del daño depende en gran medida
de la dosis del medicamento que ha sido empleada.
 NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
Se define como una patología inflamatoria que se desarrolla en el intersticio

renal y los túbulos renales, que puede cursar con alteraciones en el
intersticio, como edema o fibrosis y en los túbulos, como daño tubular agudo
o atrofia. Esta a su vez puede dividirse en aguda o crónica.
4.2.2.
 ENFERMEDAD GLOMERULAR
Los medicamentos pueden afectar los glomérulos ya sea por efectos tóxicos,
de los cuales el mecanismo exacto no se conoce, o por causar glomerulonefritis.
El efecto tóxico incluye no solamente disminuciones en la tasa de filtración
glomerular mediadas por mecanismos hemodinámicos, sino también el
síndrome nefrótico inducido por fármacos, que no parece tener una base
inmunológica y que puede ser originado por el uso crónico de
antiinflamatorios no esteroides (AINEs). Las sales de oro y la penicilamina
generalmente producen proteinuria, cuyo mecanismo es desconocido.
44
 ENFERMEDAD VASCULAR
VASCULITIS/GLOMERULONEFRITIS NECROTIZANTE:
El término de vasculitis se refiere a la inflamación de la pared de los vasos,

capilares o glomérulos. Esta a su vez, es clasificada de acuerdo al tamaño
del vaso afectado (grande, medio o pequeño). En el riñón, la vasculitis de
pequeños vasos se presenta como una glomerulonefrítis necrotizante o
semilunar. Es de importancia para la patología que la glomerulonefrítis puede
ser clasificada según inmunohistoquímica, en anticuerpos contra la membrana
basal glomerular, complejos inmunes o glomerulonefrítis pauciinmune.
 ARTERIOLOESCLEROSIS HIALINA
Se refiere a la acumulación de proteínas plasmáticas en el subendotelio de

las arteriolas renales.
Clínica: la arterioesclerosis hialina está asociada con el envejecimiento, la

hipertensión, la diabetes y el tabaquismo. Por otro lado, la ciclosporina induce
este tipo de alteración apareciendo meses después de haber recibido un
tratamiento prolongado con este fármaco.
Mecanismo: un daño endotelial puede permitir que proteínas del plasma se

acumulen en áreas subendoteliales. La hialinosis parece ser debida a los
inhibidores de la calcineurina, debido a que ocurre una transformación hialina en
las células vasculares del músculo liso necrótico, en la profundidad de la pared
de las arteriolas con un reborde de la adventicia o con una apariencia nodular,
en contraste de la lesión hialinótica subendotelial de la diabetes o de la
hipertensión.
4.2.3. MEDICAMENTOS Y NEFROTOXICIDAD
 ANFOTERICINA B
Es un antifúngico de amplio espectro usado para infecciones severas en

pacientes inmunocomprometidos. Su uso se ha extendido en los últimos tiempos
por el aumento en las infecciones por hongos y además por un mejor
entendimiento de estas infecciones que permiten su diagnóstico temprano.
Su uso clínico se ha visto limitado por la nefrotoxicidad que genera, pues este
45
fármaco altera la permeabilidad de la membrana, comprometiendo de esta

forma la función tubular y del músculo liso vascular llevando a alteraciones en
el transporte tubular y vasoconstricción respectivamente. La reducción del
Flujo Sanguíneo Renal (FSR) conlleva a una menor Tasa de Filtración
Glomerular (TFG).
Alteraciones en la función del transporte tubular:
-Acidosis tubular renal:
-Defecto en la concentración de la orina:
Disminución de la TFG.
 CICLOSPORINA
La ciclosporina es un medicamento utilizado para evitar el rechazo a trasplantes

de riñón, hígado y corazón. Su mecanismo de acción principalmente consiste
en la inhibición de la calcineurina fosfatasa, la cual es necesaria para la
producción de interleuquina 2, necesaria para la activación de linfocitos T
helper y citotóxicos.
Los mecanismos por los cuales se ha visto relacionada con la inducción de

nefrotoxicidad pueden ser inmunológicos y no inmunológicos, a pesar de que
su eliminación no es principalmente renal.
 LITIO
El litio es un medicamento indicado en el manejo de patologías psiquiátricas

como el trastorno afectivo bipolar, ya que pertenece al grupo de estabilizadores
del ánimo y permite un control adecuado de los síntomas. Su eliminación es
exclusivamente renal, lo que explica el amplio espectro de cambios
histopatológicos en este órgano diana.
Se han descrito algunos mecanismos de lesión renal inducido por el litio,

los cuales producen una alteración de la función renal relacionada con la
duración del tratamiento, la cual es progresiva desde la primera década de la
terapia. Existe una acumulación del fármaco en el túbulo colector, que se
traduce en una disminución en la capacidad de producción de adenosina
en respuesta a un estímulo dado por la vasopresina; por otro lado, la expresión
46
de acuaporina 2 a nivel del túbulo colector disminuye, alterando la

capacidad de concentrar la orina con un concomitante aumento de los
volúmenes urinarios y de la sensación de sed en estos pacientes. Los
cambios clásicos asociados con el tratamiento con litio son fibrosis intersticial,
atrofia tubular y glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
 AINES
Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) han sido utilizados ampliamente

para el tratamiento de la inflamación y el dolor. Estos actúan inhibiendo la
ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la conversión de ácido araquidónico
en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos6. Se ha demostrado su alto
potencial nefrotóxico, especialmente cuando se usan de manera inadecuada o
en tratamientos crónicos.
El daño renal inducido por los AINEs se explica por la disminución en la

concentración de las prostaglandinas, lo cual se va a traducir en una respuesta
vasodilatadora ineficiente a nivel de la arteriola aferente, un cambio en la
presión intraglomerular y un detrimento en la tasa de filtración a este nivel. Esta
alteración de la hemodinámica intraglomerular puede conducir a una
necrosis tubular aguda isquémica en la mayoría de los casos. Sin embargo,
pueden describirse otras alteraciones histológicas como necrosis intersticial
aguda, enfermedad de cambios mínimos, glomerulopatía membrana
proliferativa, necrosis papilar aguda y esclerosis papilar6.Casos esporádicos
han demostrado la nefrotoxicidad inducida por Celecoxib, lo sorprendente de
esto es que tres de estos casos fueron reportados con un pequeño tiempo de
uso (días o semanas).
 ANTINEOPLÁSICOS
El cisplatino es uno de los mejores antineoplásicos usados para el tratamiento

de tumores en testículos, ovario, cérvix, pulmón, cabeza y vejiga, entre otros15;
sin embargo, tiene como efecto adverso la nefrotoxicidad. Aproximadamente
el 20% de los pacientes que reciben altas dosis de cisplastino desarrollan falla
renal. Las células renales son expuestas a las concentraciones de cisplastino
durante la terapia del cáncer, por lo tanto, esta circunstancia es la mayor
limitante para su uso. Se ha demostrado que un tercio de los pacientes
47
que reciben este tratamiento, presentaron una disminución en la tasa de

filtración glomerular, incremento de nitrógeno ureico, la creatinina sérica y un
desequilibrio electrolítico. Se ha demostrado que hay un enlace cruzado entre el
cisplastino, el ADN en las células tumorales y otras células que están en
división. Estudios recientes sugieren que la inflamación, el estrés oxidativo y
la apoptosis, probablemente explican parte de este daño.19
Concomitantemente, se ha visto que el gen p53 juega un papel importante en la
nefrotoxicidad inducida por cisplastino. En un estudio se observó un aumento
de los niveles nucleares de p53 en el núcleo de células tubulares proximales
de ratas, después de cuatro horas del tratamiento con cisplastino,
produciendo tanto activación de la caspasa 3 como activación de la apoptosis.
 AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos inducen nefrotoxicidad de forma directa, la cual puede

ser explicada por varios mecanismos. Una primera hipótesis de este daño es
que los aminoglucósidos son retenidos en las células en cepillo que revisten
el túbulo proximal después de ocurrida la filtración glomerular. Así, estos se
unen al borde en cepillo estando en su forma catiónica lo que favorece la
adhesión principalmente a la fosfatidilserina. Esta unión favorece entonces la
acumulación y fuga simultáneamente de iones intracelulares como el potasio,
magnesio y calcio, proteínas como la Beta-2 microglobulina, a-2
macroglobulina y la lisozima, al igual que enzimas como la Alanilamino-
peptidasa y la N-acetil-glucosamina, cuyo resultado es la disminución en la
tasa de filtración glomerular. Una segunda hipótesis enuncia que la toxicidad se
produce debido a que, una pequeña porción (5%) de los aminoglucósidos
ingeridos, son retenidos en las células epiteliales del túbulo proximal después
de la filtración glomerular y posteriormente se acumulan en vacuolas
lisosomales y endosomales, así como también en el aparato de Golgi. Allí,
generan cambios morfológicos que se traducen en la toxicidad renal.
 VANCOMICINA
El mecanismo por el cual la vancomicina genera nefrotoxicidad no es bien

conocido, pero puede estar relacionado con la alteración que produce en el
transporte de cationes orgánicos a través de la membrana basolateral renal,
48
afectando directamente las mitocondrias. Cuando se administra como

monoterapia se ha encontrado nefrotoxicidad en el 5% de los casos, pero
asociada a otros agentes nefrotóxicos, se eleva la incidencia hasta en un 35%,
como cuando se administra junto a aminoglucósidos.
 PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS
Los efectos nefrotóxicos de este grupo de antibióticos son poco frecuentes,

y cuando aparecen se expresan clínicamente como una necrosis tubular
intersticial aguda debida a hipersensibilidad.
La presentación típica de enfermedad aguda tubulointersticial es la de una

disminución repentina de la función renal, que se produce con más frecuencia
en pacientes asintomáticos que acaban de superar un proceso infeccioso
tratados con alguno de estos fármacos. El paciente puede presentar signos
y síntomas clásicos de un proceso alérgico, como erupción cutánea
maculopapular, fiebre y eosinofilia.
 ANTIVIRALES
El uso de medicamentos antivirales, cada vez más frecuentes, y que incluye

medicamentos más potentes y eficaces, se ha relacionado con varios efectos
adversos, entre ellos uno potencialmente serio como la nefrotoxicidad34.
Resalta el uso de antirretrovirales en la terapia para el Virus de
Inmunodeficiencia Humana (VIH) , un grupo poblacional predispuesto a la
nefropatía, ya que se han reportado casos de insuficiencia renal incluso antes
del inicio de la terapia con antivirales. Por esta razón, se debe evaluar
antes del inicio de la terapia antirretroviral la función renal del paciente,
teniendo en cuenta la nefrotoxicidad aditiva relacionada con el uso de estos
medicamentos. En primer lugar, entre los mecanismos asociados que han
sido relacionados con antivirales, se encuentran los defectos de los
transportadores renales, inducción de apoptosis y lesión mitocondrial. Debido
a estas alteraciones, se produce como consecuencia una disfunción renal
que se evidencia en: lesión renal, entre las cuales se encuentran necrosis
tubular aguda (foscarnet, aciclovir, cidofovir), defectos tubulares aislados,
síndrome de Fanconi (cidofovir, tenofovir, adefovir), obstrucción intratubular
por enero-abril nefrotoxicidad inducida por medicamentos93depósitos de
49
cristales (aciclovir, indinavir, ganciclovir), glomerulopatías (foscarnet),

microangiopatia trombotica (valaciclovir) e insuficiencia renal crónica.
4.2.4. TIPOS DE INHIBIDORES
 Inhibidores de la transcriptasa reversa análogos de los nucleósidos
Estos se eliminan de manera intacta por la orina en un gran porcentaje, lo cual

implica un ajuste de su dosificación en pacientes con falla renal en la mayoría de
los casos. El tenofovir, el cual es utilizado para el tratamiento de muchos
virus entre ellos el VIH o hepatitis B, se utiliza en combinación de lo menos
otros dos fármacos, lo que incrementa la potencia y eficacia del tratamiento y a
su vez dificulta la aparición de otros virus resistentes
 Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Este grupo de medicamentos tienen metabolismo fundamentalmente hepático

y ninguno parece tener potencial nefrotóxico, entre ellos se encuentran la
delavirdina, efavirenz o nevirapina.
 Inhibidores de la proteasa
Estos, al igual que el grupo anterior, tienen metabolismo preferencialmente

hepático34, aunque el indinavir se usa como parte del tratamiento combinado
en pacientes con infección por VIH, con o sin terapia antirretroviral previa.
Es el único agente de este grupo con una nefrotoxicidad bien establecida,
asociándose con cristaluria en un 20 a 30% de los casos, por precipitación
intratubular de cristales radio transparentes de sulfato de indinavir, similares a
platos rectangulares o rosetas , conduciendo incluso a necrosis tubular aguda.
Cerca del 13% de los pacientes presentan insuficiencia renal aguda obstructiva
y un 8% desarrollan litiasis renal, cólicos renales o macrohematuria.
50
BIBLIOGRAFIA
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Medicina 4° o 5° edición. 2001.
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51

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FARMACOLOGIA GENERAL

UNIVERSIDAD PRIVADA TELESUP

FACTORES QUE AFECTAN LA ACCIÓN DEL

2.3. Enzimas metabolizadoras de fármacos 18

2.5 Farmacogenética del transporte de fármacos 23

2.6 Farmacogenética de los receptores de fármacos 24

2.7. Aplicabilidad de las pruebas farmacogenéticas 25

2.8 Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de 25

3. FACTORES PATOLÓGICOS QUE AFECTAN LA ACCIÓN 26

3.1 Utilización de los fármacos en el enfermo renales 26

3.2 Utilización de los fármacos en el enfermo hepático 28

3.3 Utilización de los fármacos en el enfermo cardiovascular 30

3.4 Utilización de los fármacos en el enfermo respiratorio 31

3.5 Utilización de los fármacos en gastroenterología 32

3.6 Utilización de los fármacos en el enfermo endocrinológico 35

4. FARMACOS HEPATOTOXICOS Y NEFROITOXICOS: 36

4.1 Fármacos hepatotoxicos 36

4.2 Fármacos nefrotóxicos 43

Es importante conocer la acción de los medicamentos en el organismo ya que

La finalidad de todo tratamiento farmacológico es el alivio del padecimiento o

La absorción es el movimiento del fármaco desde el sitio de administración hasta

I. FACTORES FISIOLOGICOS;GENERO EDAD,RAZA,DIETA Y

Las diferencias en la farmacocinética de los medicamentos entre géneros se han

Respecto a la absorción, las mujeres tienen menos esterasas en el intestino, lo

En cuanto a la distribución, tienen mayor proporción de grasa, lo que reduce el

volumen de distribución, mayor acumulación en el hígado y el miocardio, y menor

El proceso de absorción muestra cambios con la edad, durante el periodo

En ese periodo se produce un incremento del pH gástrico que favorece la

ene, con disminución de los movimientos peristálticos y secundarios del tránsito

Con la edad, la masa renal disminuye aproximadamente 25 a 30%. Después de

En la actualidad, se considera que, aunque la eficacia y la seguridad de un

2010, se habían presentado más de 1.000 planes de investigación pediátrica,

Fármacos en los ancianos.

El envejecimiento, además de provocar importantes cambios fisiológicos,

-Absorción: con la edad disminuye la secreción gástrica, se enlentece la

-Distribución: con la edad aumenta la proporción de grasa en el organismo y

-Metabolismo: disminuye el flujo hepático y la capacidad enzimática del hígado,

- Eliminación: con la edad se produce un deterioro de la función renal y por tanto

-Distribución: durante el primer año de vida las concentraciones de albúmina y

-Eliminación: en el neonato la función renal está todavía algo inmadura, pero a

En relación con esto es importante destacar que durante la lactancia debe

Actualmente, se sabe que en general los chinos responden más eficientemente

Las características de los CYP2C19 están determinadas genéticamente, o sea,

Externamente, se manifiestan de diferentes formas o fenotipos, originando

Por ejemplo, muchas personas de origen chino presentan diferencias respecto a

La eficacia del gefitinib en el tratamiento de pacientes con tumores pulmonares

La razón de esta buena respuesta es la existencia de mutaciones específicas en

Los posibles efectos de los alimentos en la actividad de fármacos:

Absorción: es donde se van a producir la mayor parte de las interacciones:

 Los alimentos influyen en el vaciado gástrico, la motilidad y las

 Competición por los transportadores a través de la mucosa: si el fármaco

Distribución: los fármacos se distribuyen unidos a albúmina plasmática:

 Puede establecerse una competición por la unión a la albúmina

 En la malnutrición proteica se produce hipoalbuminemia, por eso

 La inducción del metabolismo del fármaco puede reducir su efecto

 La dieta hiperproteica tiende a aumentar el metabolismo oxidativo de

 La hierba de San Juan induce el CYP3A4 y disminuye el AUC de

 La dieta puede modificar el pH de la orina, lo que implica que se modifica

 La dieta hipoproteica, reduce la excreción renal de fármacos.

Sustratos de CYP1A2: amitriptilina, clozapina, duloxetina, fluvoxamina,

Sustratos de CYP2B6: bupropion, clopidogrel, ciclofosfamida, efavirenz,

Se ha comprobado que la actividad de la CYP1A2 es significativamente más alta

se invierte rápidamente al dejar bruscamente de fumar y ha de transcurrir