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24.8 Reacciones de arilaminas 939

Problema 24.15 ¿Qué producto esperaría de la eliminación de Hofmann de una amina heterocíclica
como la piperidina? Escriba todos los pasos.

Piperidina

24.8 Reacciones de arilaminas

Sustitución electrofílica aromática
Un grupo amino es un activante fuerte, que orienta a las posiciones orto y para
en las reacciones de sustitución electrofílica aromática (sección 16.4). Esta alta
reactividad en ocasiones se puede convertir en una desventaja debido a que con
frecuencia dificulta prevenir la polisustitución; por ejemplo, la reacción de la
anilina con Br2 tiene lugar rápidamente y genera el producto 2,4,6-tribromado.
El grupo amino es un activante tan fuerte que no es posible detener la reacción
en la etapa del producto monobromado.

NH2 NH2

Br Br
3 Br2
H2O

Br

Anilina 2,4,6-tribromoanilina
(100%)

Otra desventaja respecto al uso de los bencenos sustituidos con grupos ami-
no en las reacciones de sustitución electrofílica aromática es que las reacciones de
Friedel-Crafts no son exitosas (sección 16.3). El grupo amino forma un complejo
ácido-base con el catalizador AlCl3, el cual previene que ocurra la reacción poste-
rior; sin embargo, ambas desventajas pueden superarse realizando las reacciones
de sustitución electrofílica aromática en la amida correspondiente en lugar de en
la amina libre.
Como vimos en la sección 21.5, el tratamiento de una amina con anhídrido
acético, produce la acetil amida correspondiente, o acetamida. Aunque los sus-
tituyentes amido ( NHCOR) siguen siendo activantes para y orto orientadores,
son activantes menos fuertes y menos básicos que los grupos amino debido a
que el par de electrones no enlazado del nitrógeno está deslocalizado por el gru-
po carbonilo vecino. Como resultado, la bromación de una N-arilamida ocurre
limpiamente para dar un producto monobromado, y la hidrólisis con una base
acuosa da la amina libre; por ejemplo, la p-toluidina (4-metilanilina) puede ace-

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940 CAPÍTULO 24 Aminas y heterociclos

tilarse, bromarse e hidrolizarse para producir 2-bromo-4-metilanilina. No se ob-

tiene ningún producto 2,6-dibromado.

O O

H C H C
NH2 N CH3 N CH3 NH2

Br Br
(CH3CO)2O Br2 NaOH
+ CH3CO2–
Piridina H2O

CH3 CH3 CH3 CH3

p-toluidina 2-bromo-4-metilanilina
(79%)

Las alquilaciones y las acilaciones de Friedel-Crafts de las N-arilamidas tam-

bién proceden normalmente; por ejemplo, la benzoilación de la acetanilida (N-
acetilanilina) bajo las condiciones de Friedel-Crafts da 4-aminobenzofenona
con rendimiento de 80% después de la hidrólisis.

O O

H C H C
NH2 N CH3 N CH3 NH2

(CH3CO)2O C6H5COCl NaOH

Piridina AlCl3 H2O

Anilina
C C
O O

4-aminobenzofenona
(80%)

La modulación de la reactividad de un benceno aminosustituido mediante

la formación de una amida es una estrategia útil que permite realizar muchos ti-
pos de sustituciones electrofílicas aromáticas que de otra manera serían imposi-
bles. Un buen ejemplo es la preparación de los fármacos llamados sulfa. Los
fármacos sulfa, como la sulfanilamida, estaban entre los primeros agentes farma-
céuticos que se utilizaron clínicamente contra las infecciones bacterianas. Aun-
que han sido ampliamente reemplazados por antibióticos más seguros y
potentes, a los fármacos sulfa se les acreditó haber salvado la vida de miles de he-
ridos durante la Segunda Guerra Mundial, y siguen prescribiéndose para infec-
ciones del tracto urinario. Se preparan por la clorosulfonación de la acetanilida,
seguida por la reacción del cloruro de p-(N-acetilamino)bencensulfonilo con
amoniaco o alguna otra amina para dar una sulfonamida. La hidrólisis de la ami-
da produce el fármaco sulfa; nótese que esta hidrólisis de amidas puede realizar-
se en la presencia del grupo sulfonamida debido a que las sulfonamidas se
hidrolizan muy lentamente.

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24.8 Reacciones de arilaminas 941

O O O O
S S
O HOSO2Cl O Cl NH3 O NH2

C C C
H3C N H3C N H3C N
H H H

Acetanilida NaOH
H2O

O O
S
NH2

H2N

Sulfanilamida
(un fármaco sulfa)

Problema 24.16 Proponga una síntesis del fármaco sulfatiazol a partir del benceno y de cualquier ami-
na necesaria.

O O S
S Sulfatiazol
N N
H
H2N

Problema 24.17 Proponga la síntesis de los siguientes compuestos a partir del benceno:
(a) N,N-dimetilanilina (b) p-cloroanilina
(c) m-cloroanilina (d) 2,4-dimetilanilina

Sales de diazonio: la reacción de Sandmeyer

Las arilaminas primarias reaccionan con ácido nitroso, HNO2, para producir sa-

les de arenodiazonio estables, Ar X N m N X, un proceso llamado reacción de
diazoación. Las alquilaminas también reaccionan con ácido nitroso, pero los
productos alcanodiazonio de estas reacciones son tan reactivos que no pueden
aislarse. En lugar de ello, pierden nitrógeno instantáneamente para producir car-
bocationes; la pérdida análoga de N2 de un ion arenodiazonio para producir un
catión arilo es desfavorecida por la inestabilidad del catión.

+ N
NH2 N
+ HNO2 + H2SO4 HSO4– + 2 H2O

Las sales de arenodiazonio son extremadamente útiles debido a que el gru-

po diazonio (N2) puede reemplazarse por un nucleófilo en una reacción de sus-
titución.

+ N
N Nu

HSO4– + Nu– + N2

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942 CAPÍTULO 24 Aminas y heterociclos

Muchos nucleófilos distintos —haluro, hidruro, cianuro e hidróxido, entre

Traugott Sandmeyer
Traugott Sandmeyer (1854-1922)
nació en Wettingen, Suiza, y
recibió su doctorado por la Uni-
versidad de Heidelberg. Dedicó
su carrera profesional a la inves-
tigación farmacéutica en la com-
pañía Geigy en Basel, Suiza.
otros— reaccionan con sales de arenodiazonio, y producen muchos tipos dife-
rentes de bencenos sustituidos. La secuencia total de (1) nitración, (2) reducción,
(3) diazoación y (4) sustitución nucleofílica es quizás el método más versátil de
sustitución aromática.
Los cloruros y bromuros de arilo se preparan por la reacción de una sal de
arenodiazonio con el haluro de cobre(I) correspondiente, CuX, un proceso lla-
mado la reacción de Sandmeyer. Los yoduros de arilo pueden prepararse por la
reacción directa con NaI sin utilizar una sal de cobre(I); por lo general, los ren-
dimientos caen entre 60 y 80%.

+
NH2 N N HSO4– Br
HNO2 HBr
H2SO4 CuBr
H3C H3C H3C

p-metilanilina p-bromotolueno (73%)

+
NH2 N N HSO4– I
HNO2 NaI
H2SO4

Anilina Yodobenceno (67%)

El tratamiento similar de una sal de arenodiazonio con CuCN produce el

nitrilo, ArCN, el cual puede convertirse posteriormente en otros grupos funcio-
nales como el grupo carboxilo; por ejemplo, la reacción de Sandmeyer del bisul-
fato de o-metilbencenodiazonio con CuCN produce o-metilbenzonitrilo, el cual
puede hidrolizarse para dar ácido o-metilbenzoico. Este producto no puede pre-
pararse a partir del o-xileno por la ruta usual de oxidación de una cadena lateral
debido a que los dos grupos metilo serían oxidados.
+
NH2 N N HSO4– C N CO2H

CH3 CH3 CH3 CH3

HNO2 KCN H3O+
H2SO4 CuCN

o-metilanilina Bisulfato de o-metilbenzonitrilo Ácido

o-metilbencenodiazonio o-metilbenzoico

El grupo diazonio también puede reemplazarse por OH para producir un

fenol y por H para producir un areno. Un fenol se prepara por la reacción de la
sal de arenodiazonio con óxido de cobre(I) en una disolución acuosa de nitrato
de cobre(II), una reacción que es especialmente útil debido a que existen pocos
métodos generales para introducir un grupo –OH en un anillo aromático.

NH2 +N N OH
HSO4–
HNO2 Cu2O
H2SO4 Cu(NO3)2, H2O

CH3 CH3 CH3

p-metilanilina p-cresol
(p-toluidina) (93%)

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24.8 Reacciones de arilaminas 943

La reducción de una sal de diazonio para dar un areno ocurre en el trata-

miento con ácido hipofosforoso, H3PO2. La reacción se utiliza principalmente
cuando existe la necesidad de introducir temporalmente un sustituyente amino
en un anillo para tomar ventaja de su efecto orientador; por ejemplo, suponga
que necesita preparar 3,5-dibromotolueno. El producto no puede prepararse por
la bromación directa del tolueno debido a que la reacción ocurriría en las posi-
ciones 2 y 4; sin embargo, comenzando con p-metilanilina (p-toluidina), la di-
bromación ocurre en orto al sustituyente amino poderosamente orientador, y la
diazoación seguida por el tratamiento con H3PO2 genera el producto deseado.

+
NH2 NH2 N N HSO4–

Br Br Br Br Br Br
2 Br2 HNO2 H3PO2
H2SO4

CH3 CH3 CH3 CH3

p-metilanilina 3,5-dibromotolueno

Br

2 Br2
FeBr3
Br

CH3 CH3

Tolueno 2,4-dibromotolueno

Mecanísticamente, estas reacciones de reemplazo del diazonio ocurren a tra-

vés de un mecanismo por radicales en lugar de uno polar; por ejemplo, en la pre-
sencia de un compuesto de cobre(I), se piensa que primero el ion arenodiazonio
se convierte a un radical arilo más cobre(II), seguido por la reacción subsecuen-
te para dar el producto más el catalizador regenerado de cobre(I).

N2+ HSO4– X
+ CuX + Cu(HSO4)X + CuHSO4

+ N2
Compuesto de Radical
diazonio arilo

EJEMPLO RESUELTO 24.4 Ejemplo de las reacciones de reemplazo de diazonio

¿Cómo prepararía m-hidroxiacetofenona a partir de benceno, utilizando en su esque-
ma una reacción de reemplazo de diazonio?

O
HO C
CH3 m-hidroxiacetofenona

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944 CAPÍTULO 24 Aminas y heterociclos

Estrategia Como siempre, las síntesis orgánicas se planean trabajando hacia atrás a partir del
producto final, un paso a la vez. Primero, identifique los grupos funcionales en
el producto y recuerde cómo pueden sintetizarse estos grupos. La m-hidroxiacetofe-
nona tiene un grupo  OH y un grupo  COCH3 en una relación meta en el anillo de
benceno; por lo general, un grupo hidroxilo se introduce en un anillo aromático por
una secuencia de cuatro pasos, nitración, reducción, diazoación y reemplazo del dia-
zonio. Se introduce un grupo acetilo por una reacción de acilación de Friedel-Crafts.
Después, pregúntese cuál podría ser un precursor intermediario del objetivo. Da-
do que un grupo acetilo es un orientador meta mientras que un grupo hidroxilo es
un orientador orto y para, la acetofenona podría ser un precursor de la m-hidroxia-
cetofenona. A su vez, el benceno es un precursor de la acetofenona.

Solución O O
C 1. HNO3, H2SO4 HO C
CH3COCl CH3 2. SnCl2, H3O+ CH3
AlCl3 3. HNO2, H2SO4
4. Cu2O, Cu(NO3)2, H2O

Benceno Acetofenona m-hidroxiacetofenona

Problema 24.18 ¿Cómo prepararía los siguientes compuestos a partir del benceno, utilizando en su
esquema una reacción de reemplazo del diazonio?
(a) Ácido p-bromobenzoico (b) Ácido m-bromobenzoico
(c) m-bromoclorobenceno (d) Ácido p-metilbenzoico
(e) 1,2,4-tribromobenceno

Reacciones de acoplamiento del diazonio

Las sales de arenodiazonio experimentan una reacción de acoplamiento con ani-
llos aromáticos activados como fenoles y arilaminas para producir compuestos
azo, Ar X N U N X Ar, de colores brillantes.

+
N N HSO4– Y N
N
+

Un compuesto azo

donde Y = –OH o –NR2

Las reacciones de acoplamiento del diazonio son sustituciones electrofílicas

aromáticas típicas en las que el ion diazonio cargado positivamente es el electró-
filo que reacciona con el anillo rico en electrones de un fenol o de una arilami-
na. La reacción ocurre por lo general en la posición para, aunque puede suceder
la reacción en la posición orto si la posición para está bloqueada.

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24.9 Heterociclos 945

O+
H
+
N N OH N
N
HSO4– + H
OH2

Bisulfato de Fenol
bencendiazonio

OH

N
N

p-hidroxiazobenceno
(cristales anaranjados; pf = 152 °C)

Los productos acoplados azo se utilizan ampliamente como colorantes para

telas debido a que su sistema de electrones U conjugado extendido ocasiona que
absorban en la región visible del espectro electromagnético (sección 14.9); por
ejemplo, el p-(dimetilamino)azobenceno es un compuesto amarillo brillante
que fue utilizado alguna vez como agente colorante en la margarina.

CH3

N
CH3 CH3
+
N N N N
CH3 N
HSO4– +

Bisulfato de N,N-dimetilanilina p-(dimetilamino)azobenceno

bencendiazonio (cristales amarillos, pf = 127 °C)

Problema 24.19 Proponga una síntesis del p-(dimetilamino)azobenceno a partir del benceno como su
única materia prima orgánica.

24.9 Heterociclos
Un heterociclo es un compuesto cíclico que contiene átomos de dos o más ele-
mentos en su anillo, por lo regular carbono junto con nitrógeno, oxígeno o azu-
fre. Las aminas heterocíclicas son particularmente comunes, y tienen muchas
propiedades biológicas importantes. Son ejemplos el fosfato de piridoxal, una

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