Nombre: Jorge Luis Reque Paz Soldán - R1 PIA

CLASE 1 PSICOFARMACOLOGÍA DEL DESARROLLO

Mencione las ventajas y desventajas del estudio de los efectos del desarrollo
en el mecanismo de acción de los fármacos a través de modelos animales

El estudio en modelos de animales permite demostrar que existe una relación

bidireccional entre el fármaco y el sujeto en desarrollo, de ahí el dicho los “niños no
son adultos chiquitos”.

A continuación menciono varios ejemplos citados en el material revisado, por

ejemplo las ratas mostraron mayor sensibilidad a efectos catalépticos al haloperidol,
por lo que en niños y adolescentes se presenta mayor sensibilidad a efectos extra
piramidales o tener la posibilidad de llegar a un síndrome neuroléptico maligno. Otro
ejemplo es que los antidepresivos tricíclicos no mostraron efecto en la depresión
infantil.

En eses sentido se utiliza la investigación en animales, para estudiar las diferencias

basales relevantes de la enfermedad que están ausentes en la mayoría de los
estudios con humanos, sin embargo su principal desventaja es que los resultados
están sujetos a que los animales también presentan su fenotipo de desarrollo que
influirá en los resultados en comparación a los humanos. Mediante el estudio en
animales podemos observar los efectos a corto y largo plazo entre los organismos
adultos y jóvenes, concluyendo que estos difieren notablemente.

Por ejemplo, los estimulantes aumentan los niveles de catecolaminas en sujetos

jóvenes y viejos. Por el contrario, se observó que la retirada de la exposición crónica
a un psicofármaco produce una reacción diferente en los animales jóvenes.

Otras pruebas en animales demostraron que la exposición a los estimulantes

durante el periodo juvenil produce cambios duraderos en el comportamiento de
búsqueda a drogas que perduran en la edad adulta, y se demostró que se reduce
los efectos sensibilizadores de los estimulantes sobre la actividad locomotora y que
la exposición de niños a MPH produce efectos de tipo depresivo.

Los modelos en animales permiten estudiar pruebas de exposición a psicofármacos;

observar las respuestas en animales normales o considerar efectos en alteraciones
genéticas para producir un efecto-fenotipo. A pesar de esta estrategia puede ser
dirigido más en el proceso causal de la patología; esto permite en comparación a
estudios con humanos, buscar la cría selectiva de animales para estudiar un
fenotipo específico. Los estudios en animales han y seguirán proporcionando una
mayor profundidad de comprensión de vías causales que subyacen a las
consecuencias de la exposición al fármaco en edades de desarrollo.
¿Cuáles son las diferencias en los efectos de una administración aguda y
crónica en sujetos adultos vs sujetos en desarrollo?

En la farmacocinética, en los sujetos en desarrollo, se debe considerar diferentes

características, por ejemplo, que el fármaco tiene mayor proporción de distribución
en el organismo, atraviesa en mayor cantidad la barrera hemato encefálica por la
diferencia de permeabilidad en la barrera, en los adolescentes se debe considerar
la influencia de hormonas en el metabolismo, incluso en la niñez su CYP hepático
es más eficiente, esto por ejemplo demuestra como el receptor GABA cambia de
ser excitatorio durante el desarrollo a ser inhibitorio en la edad adulta, lo que explica
el efecto deshinibitorio del uso de benzodiacepinas en la niñez.

La exposición de psicofármacos a largo plazo, genera cambios moleculares en la

expresión de genes, además de cambios estructurales y funcionales en los periodos
sensibles, y crea nuevos fenotipos o síntomas. Por este motivo los médicos que
prescriben psicofármacos en niños y adolescentes se enfrentan a la difícil tarea de
decidir las mejores opciones de tratamiento de drogas para la población pediátrica
pero cuentan con poca información para guiar sus decisiones.

Se menciona que los ISRS se utilizan con mayor frecuencia para tratar la depresión.
A corto plazo la elevación de la 5-HT reduce los síntomas depresivos en los adultos,
mientras que la exposición temprana en sujetos en desarrollo puede tener la
consecuencia opuesta; es decir atenúa y no reduce los síntomas depresivos. Por
ejemplo la exposición postnatal a la fluoxetina o los tricíclicos antidepresivos
aumenta la ansiedad en la edad adulta. Estos resultados ilustran los efectos
adversos a largo plazo cuando se afectan las monoaminas durante el desarrollo
temprano.

Desde un punto de vista optimista, estos resultados sugieren que la manipulación

de los procesos de desarrollo, intentan reducir al mínimo los síntomas depresivos,
pero más tarde en la vida, es posible que tendrá un mayor impacto por su efecto
previo durante un período sensible del desarrollo, cuando el cerebro estuvo en etapa
más vulnerable. Esto debido a la existencia de los períodos críticos, lo que implica
que los niños necesitan tener experiencias formativas necesarias en las edades que
ellos necesitan desarrollar habilidades o capacidades específicas.

A corto plazo por ejemplo, el cierre de un periodo crítico después de la exposición

SSRI durante el desarrollo, es probable que ocurra durante las fases agudas de la
exposición al fármaco, como la exposición de fluoxetina temprana no produce
cambios epigenéticos en los niveles de BDNF en el hipocampo como era de
esperarse. Otro ejemplo, es que la ventana crítica para la modulación de circuitos
visuales puede cerrarse por un exceso de actividad glutamatérgica o prolongarse
mediante aumento de la actividad GABA.

El MPH aumenta los niveles de dopamina de forma aguda y la exposición en ratas

jóvenes produce un aumento duradero en los niveles extracelulares de dopamina
en el la corteza pre frontal. Recientemente se demostró que la exposición MPH
juvenil específicamente reduce la D1, en las neuronas de glutamato que se
proyectan hacia el núcleo accumbens. También se observó un aumento significativo
en la inervación, reducción de transportadores de norepinefrina, y la neurogénesis
en el hipocampo, resultados evidentes durante la adolescencia en ratas tratadas,
pero estos marcadores volvieron a niveles de control adecuados en la edad adulta.

En particular, se cuenta con poca investigación de efectos a largo plazo en

manipulaciones noradrenérgicas en las poblaciones inmaduras. Esto debido al
efecto alfa receptor pre y post-sinápticamente, lo que implica que las
manipulaciones del desarrollo son altamente dependientes de la dosis. También se
observó que las dosis bajas de clonidina pueden facilitar los procesos de desarrollo,
pero dosis más altas producen efectos adversos.

La exposición temprana de drogas en general, cambia de forma permanente o

reducen la plasticidad más tarde. Los cambios difieren dependiendo de la edad a la
exposición. Por ejemplo comparando la acción del fármaco en ratas jóvenes
hembras y mayores, apoya la predicción de que el MPH aumenta la sensibilidad a
los estimulantes más tarde en la vida. Los datos sugieren que las dosis para estos
agentes deben ser reducidas en las hembras, considerando incluso el ciclo
menstrual por alterarse con diferentes fases de su ciclo. Los antidepresivos clásicos
que funcionan mediante la elevación de los niveles de 5-HT tienen una eficacia
limitada en niños y adolescentes y se asocian con un número significativo de efectos
adversos, como ideación suicida y suicidio en algunos casos.

La literatura refiere que la exposición a la fluoxetina durante el desarrollo juvenil (21-

42 días de edad) reduce la densidad de la espina del hipocampo en adultos a niveles
equivalentes al estado original de la densidad de jóvenes. Visto desde una
perspectiva más global, es posible que pronto seamos capaces de manipular los
efectos de fármacos en etapas de desarrollo sensibles.

La ansiedad elevada, estereotipias, y los problemas de memoria espacial en la edad

adulta, son menores en uso previo a haloperidol u olanzapina. La risperidona
produce aumentos dependientes de la dosis en 5- HT y receptores de dopamina en
la corteza frontal de ratas cuando se evaluó después de tres semanas de
tratamiento. Los receptores fueron elevados en los jóvenes, pero no en los adultos.

El tratamiento de los casos prodrómicos de la esquizofrenia por ejemplo, ha sido

prometedor hasta el momento y la evidencia está acumulando éxito para continuar
un tratamiento, sin embargo para la depresión sigue siendo un reto difícil de
alcanzar. Por otro lado los trastornos de ansiedad social en la niñez, o la propia
ansiedad, aumenta el riesgo de depresión en la adolescencia de 2 a 3 veces. Estos
hallazgos indican que el estrés temprano no sólo aumenta el riesgo de desarrollar
depresión, sino que también acelera la aparición en la adolescencia temprana.

En conclusión, las investigaciones sobre los efectos perdurables en modelos

animales permiten estudiar los efectos del fármaco a corto y largo plazo en sujetos
en desarrollo.
En ese sentido, cuales podrían ser las implicaciones clínicas del siguiente
párrafo : "Stimulants increase reward-associated function, but withdrawal
during the juvenile period manifests as reduced reward function later in life
(as discussed above). For an antipsychotic that reduces dopamine activity in
the short-term, the long-term effect could be an increase in dopamine activity
in adulthood. The former change represents a positive benefit, the latter a
negative effect".

Las implicaciones clínicas serian que si se retira un fármaco durante un período

sensible, se produce un estado de déficit funcional a largo plazo. Por ejemplo para
un antipsicótico que reduce la actividad de la dopamina en el corto plazo, el efecto
a largo plazo podría ser un aumento de la actividad de la dopamina en la edad
adulta, esto nos haría reflexionar que el uso positivo buscado ante la sintomatología
a largo plazo nos daría un efecto negativo. Varios fármacos estudiados en niños y
adolescentes mostraron causar efectos sobre la anatomía y función que no son
evidentes hasta la adolescencia o más tarde, dependiendo incluso del tiempo de
exposición al fármaco y la edad el momento de la evaluación. Entonces lo que
ocurrió durante un período sensible del desarrollo puede tener un efecto duradero.

Leer el artículo de parámetros prácticos para la prescripción en psiquiatría

infantil y anotar los 5 mensajes clave

Los 5 mensajes claves son:

 Evaluación: involucra que antes de iniciar la farmacoterapia, se requiere una

evaluación psiquiátrica completa. Obtener una historia y realizar una evaluación
médica apropiada. Debemos comunicarnos con otros profesionales involucrados
con el niño para obtener mayores datos.
 Desarrollo del plan de tratamiento y seguimiento: El prescriptor desarrolla un
tratamiento psicosocial y plan de tratamiento psicofarmacológico basado en la
mejor evidencia disponible. Se debe desarrollar un plan para monitorear al
paciente a corto y largo plazo. Teniendo el cuidado de no implementar un plan
de tratamiento que no pueda ser monitorizado.
 Psicoeducación y consentimiento: Se debe proporciona información,
educación al paciente y su familia con respecto al diagnóstico, plan de
tratamiento y seguimiento. Completar y documentar el consentimiento del niño y
de los padres antes de iniciar la medicación, centrados en los riesgos y
beneficios de los tratamientos propuestos y alternativos.
 Implementación del plan de tratamiento: Se debe implementar ensayos de
medicación utilizando una dosis adecuada para una duración adecuada del
tratamiento. Evaluar nuevamente al niño en caso de que no respondió a la
prueba de medicación inicial como se esperaba y justificar la combinación de
medicamentos.
 Gestión de intervenciones farmacológicas complejas que incluyen
discontinuación de la medicación: Antes de descontinuar cualquier
medicación, se debe obtener la historia de psiquiatría previa, los síntomas
tratados y la respuesta que se tuvo a la medicación.