Psicologia Fisiologica Tema 7 Aprendizaje

PSICOLOGÍA FISIOLÓGICA TEMA 7.
NEUROBIOLOGÍA DEL APRENDIZAJE Y MEMORIA
1. NATURALEZA DEL APRENDIZAJE

Aprendizaje es proceso mediante el cual experiencias modifican nuestro SN y, conducta. A cambios llamamos recuerdos.
Aprendizaje puede presentar al menos 4 tipos básicos:
 Aprendizaje perceptivo. Capacidad para aprender a reconocer estímulos percibidos antes. Función básica es
aportar capacidad de identificar y catalogar objetos y situaciones. En cada uno de nuestros sist sensitivos puede
darse aprendizaje perceptivo (podemos aprender a reconocer objetos por aspecto visual, por sonidos que emite).
Aprendizaje perceptivo se lleva a cabo mediante cambios en corteza sensitiva de asociación: aprender a
reconocer estímulos visuales complejos implica cambios en corteza visual de asociación, aprender a reconocer
estímulos auditivos complejos implica cambios en corteza auditiva de asociación y así sucesivamente.
 Aprendizaje estímulo-respuesta. Consiste en capacidad de aprender a ejecutar conducta det cuando se presenta
estímulo det. Involucra establecimiento de conexiones entre circuitos que participan en percepción y los que
participan en mov. Conducta podría ser:
o Respuesta automática (reflejo de defensa).
o Compleja secuencia de mov previamente aprendidos.
Aprendizaje estímulo-respuesta incluye 2 categorías principales de aprendizaje:
o Condicionamiento clásico. Implica respuestas automáticas, típicas de especie. Supone asociación entre
2 estímulos. Estímulo que previamente tenía escasa repercusión en conducta llega a ser capaz de
producir conducta refleja, típica de especie. Dicha respuesta se llama respuesta incondicionada (RI);
estímulo que la produce de forma natural se llama estímulo incondicionado (EI). Una vez que se produce
en CC, existirá estímulo condicionado (EC), que producirá respuesta condicionada (RC).
¿Qué tipo de cambios se dan en cerebro cuando tiene lugar CC? PRINCIPIO DE HEBB: Si una sinapsis se
activa repetidamente al mismo tiempo que neurona postsnáptica emite potenciales de acción, tendrá
lugar serie de cambios en estructura o en neuroquímica de sinapsis que la reforzarán.
Hebb propuso hipótesis que podría explicar cómo experiencia
cambia neuronas de modo que ocasionaría cambios en conducta.
Ppio de Hebb defiende que si sinapsis se activa repetidamente al
mismo tiempo que neurona postsináptica emite potenciales de
acción, tendrá lugar serie de cambios en estructura o en
neuroquímica de sinapsis que reforzarán. Si tono 1.000Hz se
presenta 1o; sinapsis débil T (de tono) se activa. Si soplo se
administra inmediatamente después, entonces sinapsis fuerte S
se activa y hace que motoneurona descargue impulsos nerviosos.
Descarga neural refuerza cualquiera de sinapsis con
motoneurona que acaban de estar activas. Implica a sinapsis T. Después de varios emparejamientos de
los 2 estímulos, y tras varios aumentos de fuerza sináptica, sinapsis T llega a ser lo suficientemente
fuerte como para hacer por sí misma que motoneurona se active. Se ha producido aprendizaje.
o Condicionamiento instrumental. Supone asociación entre R y E. CI es tipo más flexible de aprendizaje,
permite que organismo modifique su conducta en función de consecuencias que conlleva. En conjunto,
se alude a “consecuencias favorables” como Es reforzadores y a “consecuencias desfavorables” como
Es punitivos.
Analicemos proceso del refuerzo. En pocas palabras, refuerzo produce cambios en SN de animal que
aumentan probabilidad de que det estímulo induzca det respuesta. Proceso del refuerzo, refuerza
conexión entre circuitos neurales implicados en percepción y los implicados en mov.
 Aprendizaje motor. Es tipo especial de aprendizaje estímulo-respuesta. Simplificando, se puede considerar

aprendizaje motor como establecimiento de cambios en sist motores. Aprendizaje motor no puede suceder son
guía sensorial del entorno. Aprendizaje motor diferencia de otros tipos de aprendizaje principalmente en grado
en que se aprenden nuevos tipos de conducta: cuanto más desconocidos sean, más circuitos neurales de sist
motores cerebrales han de modificarse.
 Aprendizaje relacional. Supone aprender relaciones que existen entre estímulos individuales. Percepción de
localización espacial implica tbm aprender relaciones existentes entre diversos estímulos.
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PSICOLOGÍA FISIOLÓGICA TEMA 7. NEUROBIOLOGÍA DEL APRENDIZAJE Y MEMORIA
2. MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

APRENDIZAJE IMPLICA PLASTICIDAD NEURONAL: Capacidad de neuronas de reorganizar sus conexiones sinápticas y
maquinaria bioquímica implícita. Fenómeno celular por el que sinapsis pueden llevar a cabo cambios permanentes en sus
propiedades como consecuencia de patrones específicos de actividad.
Permite aprender nuevas habilidades, establecer recuerdos o adaptarnos a presiones ambientales o a daños cerebrales.
Actividad neuronal mediada por receptor NMDA q, cuando es estimulado suficientemente a través de repetición, regula
expresión de distintos genes q finalmente modifican conexiones sinápticas. Cambios representan base física de la MLP.
2.1. Potenciación a largo plazo (PLP)
Formación hipocámpica: estructura del prosencéfalo
situada en lóbulo temporal que constituye parte
importante del sist límbico. Incluye hipocampo en sí
(asta de Amón), circunvolución dentada y subículo. Su
estructura es sistemática: sección de cualquier parte
perpendicular de su eje longitudinal de curvatura
contiene mismos circuitos.
Potenciación a largo plazo (PLP): aumento a largo plazo
de excitabilidad de neurona ante det aferencia sináptica
debido a repetitiva actividad de alta frecuencia de dicha aferencia. Es resultado de incremento en concentración de Ca2+,
tanto en neurona presináptica como en postsináptica, q conlleva cambios en sist de 2os mensajeros intracelulares y
fosforilación de proteínas. Cambios generan mayor nº de receptores en membrana plasmática, lo q produce cambio al
alza en sensibilidad al neurotransmisor q llega a hendidura sináptica.
Modificaciones en transmisión sináptica q originan PLP pueden deberse a mayor cantidad de neurotransmisor liberado o
a mayor sensibilidad del receptor postsináptico o a ambas.
Estimulación eléctrica de circuitos de formación hipocámpica puede desembocar en cambios sinápticos a largo plazo que
podrían ser responsables del aprendizaje.
 Input básico que recibe formación hipocámpica procede de corteza entorrinal.

o Axones de neuronas de corteza entorrinal penetran a través de vía perforante y forman sinapsis con
células granulosas de circunvolución dentada.
o Se administra único pulso de estimulación eléctrica a vía perforante y luego se registra población de PEP
resultante en circunvolución dentada.
 Población PEP: es medida extracelular de PEP producidos por sinapsis de axones de vía
perforante con neuronas granulosas de circunvolución dentada.
 Amplitud de 1a población de PEP: indica fuerza de conexiones sinápticas antes de que haya
ocurrido potenciación a largo plazo.
 Prueba de que ha ocurrido potenciación a largo plazo: si al administrar descargas a vía
perforante, se registra en circunvolución dentada respuesta mayor que antes de administración.
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 PLP puede provocarse en otras regiones de formación hipocámpica y en secciones

aisladas de la misma, en otros lugares del cerebro, y en cerebros de animales vivos.
 Puede persistir varios meses.
 PLP en secciones hipocámpicas puede seguir ppio de Hebb: cuando sinapsis débiles y
fuertes de 1 misma neurona se estimulan aprox al mismo tiempo, sinapsis débil se
fortalece  potenciación a largo plazo asociativa (se produce debido a asociación (en
tiempo) entre actividad de 2 grupos de sinapsis).
Potenciación a largo plazo no asociativa requiere efecto aditivo: serie de pulsos administrados con alta frecuencia en 1
sola ráfaga producirá PLP, pero no así misma cantidad de pulsos administrados con baja frecuencia. Ritmo rápido de
estimulación hace que potenciales excitadores postsinápticos se sumen porque cada 1 de sucesivos PEP ocurre antes de
que se haya extinguido el anterior  estimulación rápida despolariza membrana postsináptica mucho más que la lenta.
PLP o fortalecimiento sináptico requiere 2 sucesos: activación de sinapsis y despolarización de neurona postsináptica.
 En PLP implicado receptor de glutamato NDMA: se encuentra en formación hipocámpica (campo CA1).
o Receptor NMDA es canal iónico dependiente de voltaje y dependiente de neutransmisor:
 Cuando membrana postsináptica presenta potencial de reposo, MG2+ bloquea canal iónico
impidiendo entrada de CA2+.
 Cuando membrana está despolarizada, ión de magnesio es desalojado y adhesión del glutamato
a lugares de unión hace que canales iónicos se abran, permitiendo que iones de calcio entren
en espina dendrítica y que se establezca así PLP.
 AP5, sust que bloquea receptores NMDA, impide que iones de calcio penetren en espinas
dendríticas y que se establezca PLP.
Mecanismos de plasticidad sináptica.
 Espinas dendríticas de células piramidales CA1 contienen 2 tipos de receptores de glutamato: receptores NMDA
y receptores AMPA.
o Receptores AMPA: refuerzan sinapsis individual mediante su inserción adicional en membrana
postsináptica de espina dendrítica. Con mayor cantidad de receptores AMPA, liberación de glutamato por
botones terminales causa potencial excitador postsináptico mayor (sinapsis más fuertes).
 ¿Cómo causa entrada de iones calcio en espinas dendríticas que receptores AMPA se desplacen en membrana
postsináptica? Proceso implica a diversas enzimas:
o Enzima CaM-KII (Calcio calmodulina cinasa tipo II): se halla en espinas dendríticas.
 Controlada por calcio que está inactiva hasta que ión de calcio se une a ella y la activa.
 Desempeña función esencial en PLP:
 En estudio, al producir mutación dirigida del gen responsable de producción de CaM-KII
en campo CA1 de secciones hipocámpicas.
 En otro estudio, al inyectar directamente CaM-KII activada en células piramidales, se
reproducían efectos de PLP: transmisión sináptica en dichas células se reforzaba.
 Después de que se induzca PLP, moléculas CaM-KII se concentran en densidades
postsinápticas en espinas dendríticas, donde se localizan receptores postsinápticos.
 Otros 2 cambios que acompañan a PLP son:
o Alteración de estructura sináptica: PLP incluye cambios en forma y tamaño de espinas dendríticas.
Aumento de tamaño de espinas delgadas convirtiéndose en otras más gruesas con forma de hongo.
o Producción de nuevas sinapsis: PLP puede implicar cambios presinápticos en sinapsis existentes tales
como aumento de cantidad de glutamato que liberan botones terminales.
 El que PLP (proceso que comienza a nivel postsináptico en espinas dendríticas) pueda causar
cambios presinápticos, puede deberse a acción del óxido nítrico (ON), que se produce a partir
de enzima óvido nítrico sintasa.
 ON sería mensajero retrógrado: enviaría mensajes desde espinas dendríticas hacia atrás, a
botones terminales.
 Se ha encontrado que sust que bloquean enzima óxido nítrico sintasa, impiden que se
establezca PLP.
 Se han encontrado que 1 sintasa del ON activada por calcio se encuentra en diversas
regiones del cerebro, entre ellas: circunvolución dentada y campos CA1 y CA3 del
hipocampo.
 ON tbm actúa estimulando producción de GMP cíclico, 2o mensajero en terminales
presinápticos.
DLP (depresión a largo plazo) tiene lugar en respuesta a incremento más limitado de concentración de Ca 2+, lo q viene
acompañado de una menor sensibilidad.
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PRINCIPIO DE HEBB O TEORÍA DE LA ASAMBLEA CELULAR: Aprendizaje implica fortalecimiento de sinapsis cuando
neuronas pre y postsinápticas se activan simultáneamente.
Propiedades de la PLP: Puede ser generada rápidamente; es dependiente de la actividad específica de sinapsis activas;
cuenta con características asociativas
PLP se puede dividir en 2 fases temporal y fisiológicamente distintas:
1. Fase temprana  Dura de 1 a 3h y requiere la modificación de proteínas ya existentes
2. Fase tardía (PLP de larga duración)  Dura de 10h a semanas y requiere de la síntesis de ARN
 Sust que bloquean síntesis de proteínas bloqueaban establecimiento de PLP de larga duración en campo
CA1.
o Si se administran sust antes, durante o inmediatamente después de estimular sinapsis, ocurría
PLP pero desaparecía unas horas después.
o Si se administran 1h después de estimular sinapsis, PLP (potenciación) persiste  síntesis de
proteínas necesaria para que se establezca fase más tardía de PLP de larga duración se efectúa
en plazo de 1h de estimulación.
Según Raymond (2007), existen 3 tipos de PLP:
o PLP1: implica cambios casi inmediatos en fuerza sináptica causados por inserción de receptores AMPA. Esta
forma de PLP dura 1 ó 2h.
o PLP2: implica síntesis de proteínas local.
 Dendritas contienen ARN mensajeros (ARNm) que se pueden convenir en proteínas.
 ARN incluyen códigos para variar enzimas componentes de receptores y proteínas estructurales.
o PLP3: la más duradera.
 Participa en producción de ARNm en núcleo que luego se transporta a dendritas, donde tiene lugar
síntesis de proteínas.
 Requiere presencia de dopamina, la cual estimula receptores D1 existentes en dendritas.
PLP involucra a sinapsis individuales: solo se fortalecen sinapsis que se activan cuando membrana postsináptica está
despolarizada. ¿Cuál es mecanismo por el que proteínas producidas en soma celular trasladan ARNn a espinas de
dendritas adecuadas?
 PLP da lugar a 2 procesos:
o Producción de proteínas relacionadas con plasticidad mediante síntesis normal de ARNm en núcleo de
célula.
o Producción de “etiqueta” química en espinas dendríticas donde ha tenido lugar PLP.
 Nuevas proteínas se difunden por todas dendritas de célula y son captadas por etiquetas y
utilizadas para estabilizar cambios sinápticos temporales y establecer PLP de larga duración.
Potenciación a largo plazo (PLP): Aumento duradero en la eficiencia de la transmisión sináptica glutamaérgica (amplitud
de los potenciales postsinápticos excitatorios) entre neuronas. Estos cambios en la fuerza sináptica observados en la PLP
son considerados los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al aprendizaje y la memoria.
RESUMEN: activación de botón terminal libera glutamato, se une con receptores NMDA en membrana postsináptica de
espinas dendríticas. Si membrana es despolarizada por espiga dendrítica, iones de calcio entran a través de canales
controlados por receptores NMDA y activan CaM-KII, proteína cinasa controlada por calcio. CaM-KII se desplaza a densidad
postsináptica, de espinas dendríticas, donde causa inserción de receptores AMPA en densidad postsináptica. Además,
PLP inicia rápidos cambios en estructura sináptica y producción de nuevas sinapsis. Entrada de calcio activa ON sintasa
dependiente del calcio, y ON que se acaba de producir se difunde fuera de espina dendrítica, de vuelta a botones
terminales. Allí, puede desencadenar reacciones químicas desconocidas la liberación de glutamato. Por último, tipos de
PLP de larga duración (PLP2 y PLP3) requieren presencia de dopamina y síntesis local y remota de nuevas proteínas que
estabilicen cambios efectuados en estructura de sinapsis potenciadas.
2.1.1. Desencadenando la PLP
Aprendizaje hace ref a cambios en fuerza sináptica de circuitos neuronales concretos y perseverancia de cambios
representan forma en q memoria se almacena. MCP es consecuencia de cambios funcionales en redes neuronales
preexistentes mediados x múltiples sist de transducción de señales intracelulares.
Cambios de corta duración pueden desvanecerse con tiempo (olvido) o sinapsis pueden reforzarse y hacer q se
transformen en MLP por consolidación. Para consolidarse tienen q ir acompañados x transcripción de genes específicos y
subsiguiente síntesis de proteínas, dará lugar a cambios fenotípicos permanentes en neurona.
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2.1.2. Papel crítico de los receptores NMDA y de catión Ca2+

Desencadenamiento de PLP requiere activación de receptores postsinápticos de glutamato tipo NMDA.
Durante transmisión sináptica basal, glutamato liberado se une a 2 subtipos diferentes del receptor ionotrópico de
glutamato, AMPA y NMDA, q se localizan en espinas dendríticas. Cuando se une a AMPA, se abren canales iónicos
produciendo potencial excitatorio. Una vez q glutamato es eliminado de hendidura sináptica, canales iónicos se cierran y
potencial de membrana vuelve al valor de reposo.
Receptores NMDA tienen fuerte dependencia del
potencial de membrana. Resultado, contribuyen poco
a respuesta postsináptica durante actividad sináptica
basal. Cuando sinapsis se activan x impulsos rápidos
y múltiples (se despolariza neurona postsináptica x
gran actividad sináptica mediada a través de
receptores AMPA), se libera Mg2+ del canal iónico del
receptor NMDA permitiendo q Ca2+ y Na+ entren a
neurona postsináptica.
Receptores de NMDA requieren unión del glutamato y
de despolarización de neurona para activarse y
permitir flujo iónico. Es dependiente tanto de voltaje
como de ligando. Aumento del Ca2+ intracelular es necesario y suficiente para desencadenar PLP y explica su especificidad.
Flujo de Ca2+ activa varias vías de señalización celular q implican proteínas kinasas y
fosfatasas. 1 de kinasas activadas x entrada de Ca2+ a través del receptor NMDA es
Ca2+/calmodulina proteína kinasa II (CaMKII), a la q algunos autores llaman molécula
de memoria. Desfosforilada, unión de CaMKII a GluN2B (subunidad del receptor NMDA)
en densidad postsináptica parece ser crítica para inducción y mantenimiento de PLP.
Receptor AMPA tbm es sustrato de CaMKII y fosforila subunidad GluA1, provoca
aumento en conductancia, x lo q se cree q es 1 de ppales responsables de aumentar
eficacia de sinapsis glutamaérgicas en hipocampo durante PLP.
Consecuencia de activación del receptor NMDA y flujo de Ca2+, nuevos receptores
AMPA son insertados en membrana postsináptica (externalización de receptores).
Incremento hace q transmisión sináptica se haga más fuerte. Mayor actividad en
receptores AMPA, sea x aumento del nº o x aumento de conductividad o ambos, sería
mecanismo postsináptico clave q conduce al aumento de potenciales postsinápticos
excitadores q se observan en respuesta a PLP.
Evidencias de q fosforilación de complejos proteicos TARPs (proteínas transmembrana
reguladoras de receptores AMPA) se produce tras activación de CaMKII, y es crítica
para PLP.
Conclusión: Durante inicio o 1as fases de inducción de PLP tiene lugar activación de vías de transducción de señales
dependientes de Ca2+, principalmente a través de CaMKII, resulta en fosforilación de subunidades GluA1 del receptor
AMPA q aumenta su conductancia. Al mismo tiempo, receptor AMPA se trasloca a densidad sináptica x difusión desde
zonas laterales de sinapsis. Nuevos receptores AMPA sinápticos son estabilizados a través de su interacción con complejo
TARP.
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2.1.3. May the Force be with you

Mantenimiento de PLP es dependiente de síntesis de nuevas proteínas. Proteína kinasa A (PKA dependiente del AMPc)
puede modificar transcripción génica x fosforilación de distintos factores de transcripción, entre ellos CREB, y ha sido
involucrada en mantenimiento de PLP.
1 de proteínas regulada x factor de transcripción CREB es factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF).
MAPF (kinasas activadas x mitógenos) fosforilan amplia variedad de factores de transcripción. Vías promueven expresión
de genes efectores q se requieren para mantenimiento de sinapsis reforzadas. EKR (proteína kinasa reguladora de señal
extracelular) desempeña papel crucial en PLP, es responsable de fosforilar distintos factores de transcripción, q
transcriben distintos ARNm q son conducidos a espinas dendríticas donde forman parte del grupo de proteínas funcionales
de sinapsis.
CAMBIOS INDUCIDOS POR POTENCIACIÓN A LARGO PLAZO EN ESPINAS DENDRÍTICAS
Activación sináptica del tipo q desencadena PLP provoca crecimiento de espinas,
dependientes del receptor de NMDA. Actividad conduce a aumento en tamaño de zona
activa, de forma q sinapsis potenciadas son agrandadas de forma permanente.
Mantenimiento de cambios durante más de unas pocas horas depende de
transcripción y síntesis de proteínas dendríticas.
Figura 9. Mecanismos
celulares implicados en
inicio y mantenimiento de
plasticidad sináptica. A)
Liberación de glutamato
desde neuronas
presinápticas conduce a
activación del receptor
AMPA y a despolarización
de neurona postsináptica.
B) Despolarización de
neurona postsináptica
conduce a eliminación del
Mg2+ del canal del
receptor de NMDA y
permite paso del Ca2+ a
través de dicho receptor. Despolarización tbm activa canales de calcio dependientes de voltaje,
otra fuente de calcio (VGCC). C) Entrada de calcio activa a distintas kinasas que inducen
cambios sinápticos como alteraciones morfológicas (sinapsis perforadas), o transcripción de
ARNm mediante regulación de distintos factores de transcripción. D) ARNm se traduce en
proteínas que son capturados por sinapsis activadas y contribuyen a estabilización sináptica.
Activación sináptica q da lugar a PLP implica síntesis de proteínas específicas q tienen

x objeto estabilizar sinapsis reforzadas. Hipótesis propone q se genera “marca
sináptica” en proteínas recién sintetizadas, y ya “marcadas”, son transportadas hacia
espinas dendríticas.
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2.1.4. Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos
Espinas dendríticas tienen capacidad de
remodelarse constantemente. Se consideran ppal
lugar de procesamiento y almacenaje de info en
cerebro. Longitud y ramificación dendrítica,
densidad, forma y distribución de espinas
dendríticas, parece estar influido x procesos de
aprendizaje, desnutrición, privación sensorial o
estrés.
Espinas dendríticas se componen de cabeza
esférica y cuello estrecho, pero varían en forma y son
clasificadas como:
• Gruesa y corta sin cuello
• En forma de champiñón y de cabeza grande
• Fina y de cabeza pequeña
Existe relación entre tamaño de cabeza de espina y niveles de receptores AMPA: espinas delgadas y pequeñas (espinas
inmaduras) son más plásticas y más susceptibles a PLP, mientras q las de mayor tamaño son más estables y con menor
plasticidad (espinas de memoria).
Estructuralmente, espinas dendríticas dependen ppalmnt de actina (proteína globular q forma microfilamentos del
citoesqueleto) y proteína es limitante para morfología de espina. Se concentra ppalmnt en densidades postsinápticas y en
“cuellos”. Cambios observables en espinas son consecuencia del proceso de polimerización-despolimerización de
monómeros de actina.
2.1.5. Otras actrices… las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)

Espina dendrítica es estructura neural dedicada al almacenamiento de info. Familia Rho GTPasas son conjunto de
proteínas G monoméricas pertenecientes a superfamilia Ras. Son 1 de reguladores de vías de señalización q conectan
estímulos extracelulares o intracelulares con ensamblaje y organización de actina. Proteínas Ras son protooncogenes con
mayor índice de mutación en cáncer humano. Trabajan como interruptores para gran variedad de rutas de transmisión de
señales, generalmnt desde membrana plasmática al núcleo, donde interviene en distintos procesos celulares de gran
importancia.
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En espinas dendríticas de distintos tipos neuronales se expresan 3 GTPasas:

• Rho A  determinante en morfogénesis de espinas dendríticas. Se activa cuando Ca 2+ entra en neurona a través
de receptores de NMDA, se une a calmodulina y activa a CaMKII. Activación de Rho A conduce a inhibición de
proteína cofilina, q tiene como función despolimerizar segmentos de actina.
 Rac
 Cdc42  tbm inhibe cofilina, lo q conduce a mayor polimerización de actina.
Hipótesis propone q polimerización de actina sustenta cambios estructurales asociados a plasticidad estructural.
Se cree q cambios a largo plazo en conexiones sinápticas son base de formación de
memoria. Cambios tienen lugar en espinas dendríticas y están sustentados x actina.
Actina proporciona soporte estructural y es esencial para anclaje de receptores AMPA
en membrana. Nº de receptores AMPA en sinapsis se rige x tasa relativa de exocitosis
y endocitosis, da lugar a cambios en vol de espina, q depende de Rho GTPasas.
PLP está asociada a aumento del vol en espina, mientras q DLP a disminución:
aumento de fuerza sináptica está asociada con espina agrandada y agrandamiento
procede al incremento en nº de receptores AMPA, mientras q reducción en fuerza
sináptica se correlaciona con espinas más pequeñas.
Figura 12. Receptor NMDA regula dinámica de actina durante PLP. Entrada de calcio a través
de receptores de NMDA activa a CaMKII, y regula otras cascadas de señalización intracelular
que modulan actividad de proteínas de unión a actina, una de ellas cofilina (y profilina). Se
pueden dividir en 2 vías: vía de Rho A (de acción rápida, en menos de 2min) y, paralelamente,
vía de Cdc42, en periodos posteriores. Ambas rutas confluyen en efecto final común: inhibición
de despolimerización de actina fibrilar y aumento drástico del vol de espina dendrítica, mientras
que tbm se induce PLP
Estas proteínas tbm son responsables del desarrollo de tr neurológicos como síndrome de X frágil, donde mayor densidad
de espinas dendríticas con mayor proporción de formas aparentemente inmaduras se ha observado en neuronas
piramidales de corteza cerebral.
2.2. El mensajero retrógrado
Mensajero retrógrado: Molécula biológica liberada desde neurona postsináptica para inducir modificación en neurona
presináptica. Mensajeros retrógrados más comunes son óxido nítrico y endocannabinoides.
Óxido Nítrico (NO) participa en numerosos procesos biológicos dirigidos al mantenimiento de homeostasis. Características:
• vida media muy corta, no más de 5 seg
• permea libremente a través de membrana celular
• se libera tan pronto como es sintetizado y no media su acción uniéndose
a receptores de membrana, si no q actúa directamente sobre
componentes intracelulares
• Tiene naturaleza de radical libre y se sintetiza sólo bajo demanda.
Incremento de concentración de Ca2+ activa CaMKII, estimula síntesis de NO
mediante NOS (óxido nítrico sintetasa). NO se difunde las membranas
presinápticas y desencadena activación de cascada de PKG dependiente de GMPc
(vía Rho GTPasa) q promueve polimerización de actina y formación de espinas
dendríticas.
Figura 15. Papel del óxido nítrico en PLP. Conforme a hipótesis de que NO actúa como
mensajero retrogrado, Ca2+ se une a calmodulina y activa a NO sintetasa, produce NO a
partir de arginina. NO difunde al terminal presináptico donde activa a guanilato ciclasa (GC)
que sintetiza GMPc. GMPc activa a proteína kinasa G (dependiente de GMPc), es la que
regula al fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), es el que procesos endocitosis-exocitosis de
vesículas sinápticas
Señal retrógrada NO-PIP2, q es dependiente de cantidad de glutamato liberado, ajusta procesos endocitosis-exocitosis de
vesículas sinápticas para mantenimiento de transmisión sináptica perdurable en tiempo: ajusta liberación de glutamato
a tasa de reciclaje de vesículas presinápticas.
NO está implicado en cambios:
 A corto plazo: tasas de reciclaje y disponibilidad de vesículas sinápticas

 A largo plazo: aumento de disponibilidad de neurotransmisor por formación de nuevos terminales sinápticos.
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2.3. Depresión a largo plazo (DLP)

Depresión a largo plazo (DLP): disminución a largo plazo de excitabilidad de neurona a aferencia sináptica det debido a
estimulación del botón terminal mientras membrana postsináptica está hiperpolarizada o solo ligeramente despolarizada.
DPL tbm tiene función en aprendizaje: circuitos neurales que contienen recuerdos se establecen fortaleciendo ciertas
sinapsis y debilitando otras.
 Estudio, se halló que estimulación de alta frecuencias (superior a 10Hz) aplicadas a secciones hipocámpicas,
ocasionaban aumento de fuerza sináptica o potenciación a largo plazo.
 Estimulación a baja frecuencia (inferior a 10Hz) disminuye eficacia sináptica, fenómeno llamado depresión a largo
plazo, que tbm juega papel importante en aprendizaje.
o Ambos efectos (potenciación y depresión) resultaban bloqueados cuando se aplicaba AP5, un bloqueante
del receptor NMDA, lo que indica que ambos efectos requieren activación de este tipo de receptores.
Depresión asociativa a largo plazo: se produce cuando aferencias sinápticas se activan al mismo tiempo que membrana
postsináptica esté, o bien débilmente despolarizada, o bien hiperpolarizada.
DPL implica disminución de cantidad de receptores AMPA en membrana postsináptica de espinas dendríticas (lo contrario
que potenciación a largo plazo).
Tbm, durante DPL, receptores AMPA son retirados de espinas dendríticas (en PLP se insertan).
DLP, al igual q la PLP, implica activación de receptores NMDA para su inducción en el campo CA1, requiere de síntesis de
proteínas y tienen cursos temporales similares, y AP5 bloquea su establecimiento. Los 2 se consideran como sustrato
celular de procesos de aprendizaje y memoria. ¿Cómo puede activación de 1 mismo receptor producir efectos opuestos?
 Receptores NMDA presentan, al menos, 2 formas: una de ellas contiene tipo de subunidad y la otra contiene otro
tipo diferente.
o Sust que bloquea tipo de receptor NMDA impide PLP y sust que bloquea el otro tipo de receptor NMDA
impide DLP.
o Receptores que producen PLP permiten flujo hacia interior de célula de grandes cantidades de CA2+ si
se les estimula repetidamente durante corto periodo de tiempo.
o Por el contrario, receptores que producen DLP permiten que entre en célula menos cantidad de calcio,
pero si se les estimula lentamente durante largo tiempo permiten que se produzca aumento, modesto
pero prolongado, del calcio intracelular.
o Aumento mayor o menor de iones de calcio intracelular activaría estos diferentes mecanismos.
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Otras formas de potenciación a largo plazo.

En campo CA1, PLP y DLP se establecen mediante formas algo diferentes
de receptores NMDA.
Hecho de que PLP y DLP se produzcan en formación hipocámpica y
además en otras regiones del cerebro, sugiere que juegan papel
importante en muchos tipos de aprendizaje.
2.3.1. Inducción de PLP frente a la inducción de DLP
Para inducción de PLP neuronas pre y postsinápticas requieren estar activas al mismo tiempo. PLP dependiente de NMDA
es forma de plasticidad asociativa y cumple criterios propuestos x Hebb.
DLP se puede inducir x estimulación repetida de neurona presináptica con bajas frecuencias y sin activación postsináptica.
Respuesta de neurona postsináptica es pequeño pero significativo aumento de flujo de Ca2+ y bloqueo no completo del
receptor NMDA x parte del Mg2+ del canal de Ca2+. Flujo de Ca2+ es desencadenante de DLP, a diferencia de PLP q requiere
aumento de Ca2+ más allá del umbral crítico.
2.3.2. ¿Es el Ca2+ el q decide si se desencadena la PLP o la DLP?
Característica importante de plasticidad dependiente de receptores NMDA es especificidad sináptica: sólo se activan
aquellas sinapsis cuyos receptores NMDA son estimulados x glutamato liberado presinápticamente, podemos inducir PLP
en 1 sola sinapsis. PLP se desencadena a través de proteínas kinasas. DLP se desencadena a través de proteínas
fosfatasas, concretamente calcineurina (PP2B) y fosfatasa 1 (PP1).
Calcineurina:
 desfosforila (elimina grupos fosfato) residuos de serina y treonina. Es acción contraria a de CaMKII
 tiene mayor afinidad x Ca2+ q CaMKII x lo q menor incremento en concentración de catión durante DLP activa
preferente calcineurina y no CaMKII
 tiene actividad opuesta a CaMKII y es capaz de revertir su
autofosforilación (tbm PP1). CaMKII puede mantenerse activa
mediante autofosforilación tras estimulación inicial
Ca2+/calmodulina
MODELO DE LISMAN: Existe hipotético equilibrio entre enzimas
kinasas y fosfatasas q opera en neuronas para controlar eficacia
sináptica.
Figura 16. Modelo hipotético relativo al balance kinasa/fosfatasa.
Concentración de Ca2+ basal activa a calcineurina (proteína fosfatasa) que
elimina grupo fosfato de otra proteína, denominada proteína inhibidora (I-1), y
la desactiva. Hecho implica que PP-1 no queda inhibida (desfosforilada) por I-
1, sino que conserva su grupo fosfato con ella, puede defosforilar a CaMKII
desactivándola. Si concentraciones de Ca2+ aumentan, además de inactivarse
calcineurina se activa PKA dependiente de AMPc, activa a I-1 (PKA es kinasa,
de forma que fosforila a I-1 activándola). Una vez activa, defosforila a PP-1,
con lo que se corta bloqueo que ejerce sobre CaMKII
Mecanismo de expresión de DLP dependiente de NMDA es debido a endocitosis del receptor AMPA de membranas
sinápticas glutamaérgicas. DLP está acompañada x mengua en tamaño de espinas dendríticas, podría ser consecuencia
de pérdida de receptores AMPA mediante su desfosforilación y de acción inhibitoria de calcineurina sobre CaMKII.
2.3.3. Alois Alzhemer y el acúmulo anómalo de la proteína β-amiloide, Aβ
Síntoma inicial y más característico de demencia cortical tipo Alzheimer es incapacidad para adquirir nuevos recuerdos.
Dx requiere visualización de placas amiloides y ovillos neurofibrilares post-mortem. Acúmulos de proteína β-amiloide son
responsables de problemas iniciales de memoria, ya q interfieren con mecanismos celulares de PLP y de DLP.
Oligómeros Aβ inhiben PLP e inducen cambios similares a los q desencadena en DLP. Resultado son sinapsis más débiles
q tienen dificultad para generación de PLP, xq oligómeros Aβ activan receptores de glutamato metabotrópicos (mGlu) q
conducen a internalización de receptores AMPA y a DLP. Inducen sobreactividad de calcineurina, q desfosforila e inactiva
CaMKII. Inhibición e internalización de receptores AMPA parecen ser procesos iniciales q desencadenan problemas
mnémicos característicos de demencia tipo Alzheimer.
Se cree q estos cambios son la base del deterioro cognitivo temprano.
10
2.3.4. Aprendizaje perceptivo.

Aprendizaje perceptivo: supone aprender acerca de cosas (no qué hacer cuando se presentan).
 Este aprendizaje puede implicar aprender a reconocer estímulos absolutamente nuevos o a reconocer cambios
o variaciones en estímulos conocidos (p.e., si amigo se cambia de peinado, nuestra memoria visual de esa
persona cambia).
 Tbm aprendemos que det estímulos se hallan en det lugares o contextos o cuando se dan otros estímulos.
 Incluso podemos aprender y recordar episodios concretos: secuencias de acontecimientos que ocurren en
momento y lugar det.
Aprender a reconocer estímulos.
En mamíferos con encéfalo grande y complejo reconocimiento visual de objetos se efectúa mediante circuitos neuronales
de corteza visual asociativa.
Aprendizaje visual puede darse muy rápidamente y cantidad de elementos que pueden recordarse es enorme.
Otros primates pueden recordar elementos que solo han visto durante unos cuantos seg, y tal experiencia cambia
respuesta de neuronas de corteza visual de asociación.
Corteza visual primaria recibe info del núcleo geniculado lateral del tálamo y, tras 1er nivel de análisis, info se envía a
corteza extraestriada, que rodea a corteza visual primaria (corteza estriada).
 Después de analizar características particulares de escena visual (forma, color y mov), regiones específicas de
corteza extraestriada envían resultado de su análisis al siguiente nivel de corteza visual de asociación que se
divide en 2 vías:
o VÍA VENTRAL: implicada en reconocimiento de objetos (reconocer qué es objeto), continúa su recorrido
por zona ventral de corteza temporal inferior.
o VÍA DORSAL: implicada en percepción de localización de objetos (dónde aparece dicho objeto), continúa
su recorrido por zona dorsal de corteza parietal posterior
Lesiones que dañan corteza temporal inferior (parte de vía ventral), alteran capacidad de discriminar entre diferentes
estímulos visuales.
 Lesiones deterioran capacidad de percibir (y de aprender a reconocer) tipos particulares de info visual.
 Personas con lesiones en corteza temporal inferior pueden tener buena visión, pero no pueden reconocer objetos
familiares y cotidianos (tijera, alfileres, ni rostros de familiares y amigos).
Aprendizaje perceptivo implica cambios en conexiones sinápticas de corteza de asociación visual que establecen nuevos
circuitos neurales.
 Cuando se ve otra vez mismo estímulo y se transmite a corteza misma pauta de actividad, dichos circuitos se
vuelven a activar.
 Actividad es base del reconocimiento del estímulo (<<lectura>> de memoria visual).
 En estudio, en que previamente se entrenaron a monos en tarea visual:
o Pudieron detectar diferencias mucho menores en estímulos presentados en 1 parte específica de retina,
que las que podían detectar cuando comenzaron.
o No pudieron detectar dichas diferencias cuando patrones se proyectaban a otras regiones de retina.
o Registros de neuronas individuales de corteza visual de asociación mostraron que propiedades de
respuesta de neuronas que recibieron info de región <<entrenada>> de retina (pero no de otras regiones)
se habían hecho sensibles a pequeñas diferencias de estímulos (circuitos neurales de dicha región
habían sido modificados por entrenamiento).
Datos de estudios con seres humanos a favor de hipótesis de que activación de circuitos neurales de corteza sensitiva de
asociación establece «lectura» de memoria perceptiva.
 Estudio descubrió que al estimular corteza visual y auditiva de asociación mientras se realizaba a pacientes
cirugía local de epilepsia, relataban recuerdos de imágenes o sonidos (imágenes de calle conocida o sonido de
voz de su madre).
 Lesiones de regiones del cerebro que participan en percepción visual no solo perjudican capacidad de reconocer
estímulos visuales, sino tbm alteran memorias de persona de características visuales de estímulos conocidos.
o Otro estudio se encontró que paciente que había sufrido lesión en circunvolución fusiforme dcha, tenía
bajo rendimiento en tareas que requerían dibujar o describir características visuales de animales, frutas.
o Otras capacidades cognitivas, (incluida describir características no visuales de objetos), eran normales.
11
o Se pidió a sujetos normales de control que realizaran tareas visuales que paciente anterior con lesión,
había realizado mal, se observaba activación de región cerebral correspondiente a zona lesionada del
cerebro de dicho paciente.
 En otro estudio encontraron que tipos específicos de info visual pueden activar regiones muy específicas de
corteza visual de asociación.
o Región de corteza visual asociativa, TM/TSM, desempeña papel fundamental en percepción del mov 
fotos que implicaban mov activaban área TM/TSM (recuerdos de sujetos contenían info sobre mov que
habían visto antes).
 Estudio de neuroimagen funcional se les plantearon a sujetos cuestiones que implicaban info visual, auditiva,
táctil y gustativa.
o Se encontró que hecho de responder a preguntas activaba regiones de corteza de asociación implicadas
en percepción de info sensitiva pertinente.
 P.e., preguntas relativas al sabor activaban corteza gustativa, preguntas relativas a info táctil
activaban corteza somatosensitiva y preguntas sobre info visual y auditiva activaban corteza
visual y auditiva de asociación.
2.4. Memoria implícita y plasticidad
Condicionamiento del miedo: miedo aprendido requiere del aumento de tráfico de receptores AMPA en sinapsis de
neuronas de amígdala. Miedo aprendido y periodo de seguridad implican cambios opuestos en fuerza sináptica de
neuronas.
Reflejo de parpadeo: Cuando condicionamiento tiene lugar se observa disminución en actividad de células de Purkinje en
respuesta al tono, como resultado de regulación a la baja del nº de receptores AMPA.
Resultados apoyan idea de facilitación sináptica y depresión sináptica como mecanismos paralelos para codificación de
memoria.
3. LA MEMORIA
Aprendizaje es proceso neurobiológico x el cual adquirimos info. Memoria es proceso x el q, 1 vez adquirida, somos
capaces de utilizarla o evocarla. Son procesos vinculados.
Recuerdos se forman a partir de cambios en transmisión sináptica entre neuronas, q dan lugar a nuevas vías, de
transmisión de señales químicas entre circuitos neurales. Vías nuevas o facilitadas se llaman engramas (huellas o rastros
de memoria) y, establecidas, se pueden activar para reproducir o evocar recuerdos.
3.1. Taxonomía de la memoria
Memoria se puede clasificar en función del tiempo durante el q somos capaces de retener info, o desde punto de vista
cualitativo. Capacidad para olvidar es igualmente importante, xq contribuye a mantener capacidad de almacenar info.
3.1.1. Dependiendo del tiempo durante el cual es eficaz
Atendiendo al tiempo de “retención” de info:
 Memoria a corto plazo (MCP). Incluye:

o Memoria sensorial. Info q recogemos a través de receptores sensoriales. Dura menos de 1 seg si no se
transfiere a MCP. Es ilimitada. Cada modalidad sensorial tiene su propio registro de memoria
o MCP propiamente dicha. Info q vamos a usar en momento presente. Dura seg o pocos min. Capacidad
limitada (5-9 items). Requiere repetición continua para mantener info. Utiliza un solo sist de memoria
o Memoria de trabajo. Info reciente para llevar a cabo acción de forma inmediata y secuencial. Es necesaria
para dirigir conducta hacia obtención de objetivo cuando info ya no está presente. Es limitada en tiempo
y en capacidad. Dependiente de corteza prefrontal. Implica activación de múltiples áreas cerebrales
(distintas áreas de almacenamiento temporal)
 Memoria a largo plazo (MLP). Transferencia selectiva de memorias recientes a MLP tiene lugar por consolidación.
Consolidación de memoria no requiere como sustrato previo de memoria reciente; puede tener lugar
independientemente de ésta. Se mantiene durante tiempo prolongado
3.1.2. Dependiendo de la naturaleza de lo que recordamos (categórica)
Si pacientes con amnesia pueden aprender semejantes tareas, ¿por qué se les llama amnésicos?: aunque pacientes
pueden aprender a realizarlas, no recuerdan nada respecto a haberlas aprendido (Aunque H.M. aprendió a reconocer
dibujos incompletos decía no haberlos visto nunca).
Distinción entre lo que personas con amnesia anterógrada pueden o no pueden aprender es importante ya que refleja
organización básica del proceso de aprendizaje.
12
En función de si puede expresarse mediante el habla o no:
 Memoria declarativa o explícita. Puede expresarse mediante habla. Capacidad consciente de recuperar info
relativa a conceptos (Memoria semántica) y eventos de experiencia personal (Memoria episódica). Más fáciles de
adquirir y de olvidar. Más afectada x amnesia. “Explícitamente disponibles para evocación consciente de hechos,
acontecimientos o estímulos específicos.
o Algunos investigadores han sugerido que pacientes con amnesia anterógrada no pueden establecer este
tipo de memoria porque término declarar refleja hecho de que pacientes no pueden hablar de
experiencias vividas a partir del momento de lesión cerebral  memoria declarativa es memoria de
acontecimientos y hechos sobre los que se puede pensar y hablar.
o Memorias declarativas no son simplemente memorias verbales: si pensamos p.e. en nuestro último
cumpleaños (personas que estaban, lo que pasó, etc.), aunque podamos describir ("declarar”) episodio
con palabras, su recuerdo, en sí mismo, podría no ser verbal
 Memoria no declarativa o implícita. No puede expresarse mediante habla. No disponible para consciencia.
Requieren práctica, pero aprendidas, son difíciles de olvidar. Parece operar de forma automática: no requieren
intento deliberado de memorizar algo por parte de quien aprende (memorización consciente). Y no parecen incluir
hechos o acontecimientos, aunque controlan comportamientos. Adquisición de conductas y de capacidades
específicas es probablemente tipo más importante de memoria implícita. Incluye:
o Memoria procedimental (habilidades motoras)
o Priming (habilidades perceptuales)
o Aprendizaje asociativo (condicionamiento clásico y operante)
o Aprendizaje no asociativo (habituación y sensibilización)
Conducir, bailar, tocar instrumento, etc., son capacidades que implican coordinar mov con info sensitiva que se
está recibiendo del entorno y de partes del cuerpo que están en mov.
No tenemos que ser capaces de describir actividades para poder realizarlas. Podemos no ser conscientes de
todos mov que realizamos para llevarlas a cabo.
¿Cuáles son las regiones del cerebro que median la adquisición de memorias no declarativas?
o Memoria perceptiva implica a regiones sensitivas de corteza cerebral; núcleos basales juegan papel
esencial en aprendizaje motor y aprendizaje estímulo-respuesta.
o Personas con enf que afectan a núcleos basales tienen alteraciones que pueden atribuirse a dificultad
para aprender respuestas automáticas.
 Pacientes con enf de Parkinson les costaba aprender tarea de condicionamiento instrumental
(u operante) guiada por señales visuales.
 Pacientes con enf de Huntington no lograban aprender secuencia de pulsaciones de tecla.
Ejemplos de tareas de memoria declarativa y memoria no declarativa.
TAREAS DE MEMORIA DECLARATIVA

Recordar experiencias pasadas
Encontrar una dirección en un nuevo entorno
TAREAS DE MEMORIA NO DECLARATIVA TIPO DE APRENDIZAJE
Aprender a reconocer dibujos incompletos Perceptivo
Aprender a reconocer dibujos y objetos Perceptivo
Aprender a reconocer caras Perceptivo (¿y estímulo-respuesta?)
Aprender a reconocer melodías Perceptivo
Condicionamiento clásico (parpadeo) Estímulo-respuesta
Condicionamiento instrumental (elegir círculo) Estímulo-respuesta
Aprender una secuencia de presionar un botón Motor
3.1.3. La amnesia
AMNESIA: pérdida grave de memoria o de capacidad para aprender.
AMNESIA RETRÓGRADA: pérdida de capacidad para recuperar recuerdos establecidos o pérdida de memoria declarativa
aprendida previa al traumatismo No suele afectar a toda memoria declarativa, sólo a meses o años previos preservándose
recuerdos más antiguos.
AMNESIA ANTERÓGRADA: Incapacidad para formar nuevos recuerdos tras alteración cerebral, como traumatismo craneal
o ciertas enf cerebrales degenerativas. Se conservan capacidades básicas de aprendizaje (aprendizaje perceptivo,
aprendizaje estímulo-respuesta y aprendizaje motor), pero no se conserva capacidad de aprendizaje relacional complejo.
13
3.1.4. Amnesia anterógrada.

Naturaleza de amnesia anterógrada en seres humanos y su base anatómica.
Término amnesia anterógrada se refiere a dificultades para aprender info nueva.
 Persona con amnesia anterógrada pura puede recordar sucesos ocurridos en pasado (antes del daño cerebral)
pero no puede retener info que ha recibido después del daño cerebral.
 En contraposición, término amnesia retrógrada alude a incapacidad de recordar acontecimientos que ocurrieron
antes de que tuviera lugar lesión cerebral.
 Amnesia anterógrada pura es poco frecuente, ya que habitualmente se da tbm cierto grado de amnesia
retrógrada.
Síndrome de Korsakoff: amnesia anterógrada permanente causada por daño cerebral debido a alcoholismo crónico o
malnutrición. Síntoma más acentuado es gran amnesia anterógrada: pacientes parecen incapaces de fijar nuevos
recuerdos, aunque aún consiguen recordar los antiguos.
Lesiones del lóbulo temporal:
 Tbm puede ser causa de amnesia anterógrada: extirpación bilateral de región medial del lóbulo temporal producía
en seres humanos deterioro amnésico aparentemente idéntico al observado en síndrome de Korsakoff.
 Caso de paciente H.M. al que realizó intervención de neurocirugía en intento de tratar su grave epilepsia, aunque
intervención solucionó crisis epilépticas, le produjo grave deterioro de memoria  se descubrió que hipocampo
era estructura fundamental destruida por cirugía (lobulectomia temporal medial provoca amnesia anterógrada).
Muchos psicólogos opinan que aprendizaje consta al menos de 2 fases:
 Memoria a corto plazo: modo de almacenar temporalmente cantidad limitada de info.

 Memoria a largo plazo: medio de almacenar cantidad ilimitada (o por lo menos, cantidad considerablemente
elevada) de info de forma permanente.
o Se puede recordar nuevo elemento de info (num tlf) durante tanto tiempo como se quiera practicando
tipo particular de conducta: repetición.
o Una vez que se deja de repetir info, ésta podrá ser almacenada o no, como memoria a largo plazo.
Modelo más sencillo del proceso de memoria sostiene que: info sensitiva ingresa en memoria a corto plazo; repetición la
mantiene allí e info sigue su camino hasta memoria a largo plazo, donde se almacena de modo permanente.
 Transformación de MCP a MLP

se ha llamado consolidación
(ya que recuerdos se
“solidifican”).
 En caso del paciente H.M. si
memoria a corto plazo está
intacta y puede recordar
acontecimientos previos a
intervención, problema ha de
ser que consolidación no
ocurre  papel de formación
hipocámpica (destruida en
este paciente) en memoria
consiste en consolidar
(convertir MCP en MLP).
3.2. Localización de la memoria: Karl Lashley y Donald Hebb
Lashley estudió efecto de lesiones corticales sobre aprendizaje y comprobó q, según aumentaba tamaño de lesión
(ablación experimental) más errores cometían animales y más repeticiones necesitaban para aprendizaje.
Hebb: Representación de objeto en cerebro consta de todas neuronas corticales q son estimuladas x objeto, q se
encuentran interconectadas recíprocamente. Representación se mantiene en memoria mientras actividad sináptica se
mantenga entre todas esas neuronas, lo q se conoce como Circuito Reverberante. Si actividad se mantiene en tiempo,
conlleva modificaciones estructurales a través de las que sinapsis se refuerzan (umbral de disparo disminuye o conexiones
se vuelven más eficientes), de forma q cuando mismo objeto vuelva a estimular total o parcialmente dicho conjunto
neuronal, se volverá a activar recuperándose imagen completa del objeto.
14
3.2.1. Circuito reverberante

Circuitos estás constituidos x neurona sensitiva aferente, grupo de neuronas q constituyen circuito reverberante, y par de
neuronas eferentes.
Activación del circuito reverberante tiene lugar cuando neurona aferente genera nueva estimulación, prolongando su
actividad. Estimulación puede ocurrir a través de acción de axón q hace sinapsis con sus propias dendritas o a través de
interneurona.
3.2.2. Estudio del paciente H.M. y la memoria declarativa
A H.M. le hicieron lobectomía de 8cm de corteza temporal bilateral como tto para epilepsia. Tras operación presentaba
amnesia retrógrada de años y amnesia anterógrada grave. Era capaz de aprender distintos tipos de tareas implícitas pero
no recordaba componente declarativo de este aprendizaje.
Lóbulo temporal medial es estructura q subyace al aprendizaje y a memoria explícita.
3.2.3. Los lóbulos temporales mediales
Estructuras con gran importancia para adquisición y consolidación de
memoria:
 Formación hipocámpica (y vías aferentes y eferentes):

hipocampo, giro dentado y subículo o
 Corteza límbica del lóbulo temporal: corteza entorrinal,
corteza perirrinal y corteza parahipocampal
AFERENCIAS Y EFERENCIAS HIPOCAMPALES
3.2.4. Casos R.B., L.M. y W.H.

R.B. sufrió lesión bilateral en hipocampo (pérdida de neuronas de región CA1) durante proceso isquémico. Tenía dificultad
para crear nuevas memorias de tipo declarativo, aunque no tan severa como H.M.
L.M. sufrió lesión en áreas CA1 y CA3 del hipocampo, giro dentado y corteza entorrinal. Presentaba amnesia retrógrada
de 15 años.
W.H. tenía afectado además subículo y presentaba amnesia retrógrada de 25 años.
Lesiones del hipocampo producen amnesia anterógrada, preservando la memoria retrógrada.
15
Lesiones de corteza temporal adyacente

(entorrinal y perirrinal) o del tálamo
dorsomedial y cuerpos mamilares producen
amnesia retrógrada, conservando capacidad
para adquirir nueva info. Extensión temporal
de amnesia es consecuencia de extensión de
lesión del lóbulo temporal.
3.2.5. Papel del diencéfalo
N.A. sufrió daños en tálamo dorsomedial y en
cuerpos mamilares x florete q le atravesó
cerebro. Presentaba amnesia retrógrada de 2
años y amnesia anterógrada relativamente
grave.
Estudios con pacientes con Síndrome de
Korsakoff apoyan el papel del diencéfalo en la
memoria. Al inicio de la enfermedad hay
amnesia anterógrada similar a la de N.A. y
H.M. y amnesia retrógrada severa (hasta la
infancia). Las autopsias revelan daños en los
cuerpos mamilares hipotalámicos y los
núcleos dorsomediales del tálamo.
Síndrome de Korsakoff es enf producida por consumo continuado en tiempo de cantidades importantes de alcohol, lleva
al organismo a deficiencia de vitamina B1 (tiamina), importantes efectos en cerebro (tbm psicosis de Korsakoff), alterando
funciones de memoria, puede ir acompañado de episodios psicóticos que complican más diagnóstico y tto. Caracterizado
por amnesias anterógradas (con dificultad para formar nuevos recuerdos), inquietud y descoordinación motora (ataxia), y
alucinaciones, según gravedad en deterioro cerebral. Tbm pueden llegar a presentarse como amnesia retrógrada,
desembocará en dificultad para tener acceso a recuerdos del pasado (memoria autobiográfica). Vacíos de recuerdos
tienden a llenarse con confabulaciones, sit pasadas que sujeto inventa sin ser consciente. Tbm se manifiestan dificultades
importantes en aprendizaje.
3.2.6. Corteza cerebral y memoria declarativa
Recuerdos se forman a partir de activación de redes neuronales (huellas de memoria) localizadas difusamente en corteza
de asociación cerebral: PRINCIPIO ASOCIATIVO DE HEBB. Neurona puede formar parte de más de una red, lo q posibilita
q pasemos de recuerdo a otro fácilmente.
Recuperación de memoria declarativa adquirida depende de corteza prefontal, mientras q para recuperación de memoria
declarativa durante consolidación y almacenamiento en corteza depende del hipocampo. Estudios con humanos
evidencian q, a medida q pasa tiempo, actividad hipocampal va declinando, y q, cuanto más antiguos son recuerdos,
mayor es actividad prefrontal.
Consolidación de memoria puede extenderse durante periodos de tiempo muy largos. Terapia electroconvulsiva impide
consolidación de recuerdos no consolidados y borra tareas consolidadas si son retrotraídas justo antes de aplicar corriente
eléctrica.
3.2.7. Endel Tulving y las memorias episódicas y semánticas

Tulving clasificó la memoria explícita en:
• Episódica. Acontecimientos pasados relacionados en el tiempo y el espacio.
o Específica de un lugar y momento concreto
o Dependiente del estado emocional del individuo
o Muy sensible a olvido e interferencias
• Semántica. Conocimientos en general
o De adquisición gradual
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Memoria episódica se almacena en áreas de asociación sensorial unimodales y plurimodales. Hipocampo sería estructura
q “une” las distintas características de evento en 1 lugar y tiempo concreto cuando info le llega a través de:
• Vía del “qué”: corteza perirrinal y entorrinal lateral
• Vía del “dónde”: corteza retrosplenial (áreas de Brodmann 29 y 30), corteza postrinal y corteza entorrinal
Memoria semántica se almacena en áreas corticales, incluyendo áreas lateral y ventral de lóbulos temporales.
Una vez q info se ha independizado del hipocampo, corteza prefrontal regula actividad del hipocampo. Si nueva info
entrante coincide con info ya almacenada, corteza prefrontal inhibe al hipocampo, y si no coincide, permite q éste actúe.
3.3. Memoria espacial

Hipocampo, junto con corteza retrosplenial, se encarga de memoria espacial, concretamente, de orientación.
Ejemplo: taxistas londinenses tienen mayor zona posterior del hipocampo, mientras q controles (no taxistas) tienen mayor
parte anterior. Incremento del tamaño correlaciona con años de experiencia.
Parece existir lateralización funcional: correcta orientación espacial implica mayor actividad del hipocampo posterior dcho.
Área anterior del hipocampo está involucrada en codificación de nuevas representaciones espaciales, y área posterior se
encarga del almacenaje una vez codificadas.
Pacientes con lobectomía temporal unilateral derecha pierden capacidad de orientarse.
Figura 25 A. Modelo de consolidación de recuerdo.
Codificación de info perceptual, motora y cognitiva tiene lugar
inicialmente en varias áreas sensoriales primarias y de
asociación. Hipocampo integra info (distintas características
del evento en cuestión) constituyendo lo que se llama una
traza de memoria. Activación continuada de red hipocampo-
cortical conduce al fortalecimiento progresivo de conexiones
cortico-corticales (p.e., mediante fortalecimiento de
conexiones ya existentes o por creación de otras nuevas).
Fortalecimiento permite a nuevos recuerdos que se
independizan del hipocampo y se integren gradualmente con
recuerdos corticales ya existentes. Característica de modelo
es que cambios en fuerza de conexiones entre hipocampo y
diferentes áreas corticales es rápida y transitoria, mientras
que cambios en conexiones entre distintas áreas corticales
es lenta y de larga duración
17
Orientación dependiente del hipocampo se realiza a través de puntos de ref y aprendizaje es tipo estímulo-respuesta y
depende de ganglios basales.
Figura 25 B. Corteza prefrontal y recuerdos remotos.
Inicialmente, recuerdos están codificados en redes hipocampo-
corticales, como A. En este punto inicial, hipocampo es crucial
en integración de distintos componentes individuales que
representan memoria (a). Según se fortalecen conexiones
corticocorticales, memoria se independiza del hipocampo, por
lo que papel integrador es asumido por corteza prefrontal (b) a
través de conexiones reciprocas entre áreas corticales
sensoriales, motoras o límbicas. Según este modelo, corteza
prefrontal regula actividad del hipocampo durante
recuperación de memoria. Cuando info entrante coincide con
memoria cortical previamente almacenada, corteza prefrontal
inhibe actividad del hipocampo, posiblemente para prevenir
redundancia de info. En ausencia de coincidencia, no hay
inhibición e hipocampo participa en elaboración de memoria
3.3.1. David Olton y Richard Morris, y sus laberintos

D. Olton desarrolló laberinto radial de 8 brazos para estudiar aprendizaje declarativo episódico. Es memoria q usamos
cuando extraviamos algo y nos permite no acudir a lugares q ya hemos visitado, mantener conversación…
Animales lesionados en hipocampo aprenden rápidamente a no entrar en aquellos brazos
q no contienen comida, pero no discriminan si ya han entrado en brazo cebado o no.
Figura 26 A. Laberinto de brazos radiales de Olton. Está formado por 8 brazos equidistantes
dispuestos radialmente y elevados sobre nivel del suelo. Al final de cada brazo hay depositada pieza
de comida. Se trata de que animal no visite más de una vez cada brazo, de forma que animal
optimice búsqueda de comida
R.Morris desarrolló laberinto de agua.

Animales sin lesionar aprenden rápidamente a escapar de agua independientemente del punto de partida. Animales con
lesiones hipocampales son capaces de aprender tarea siempre q partan de mismo punto (aprendizaje estímulo-
respuesta), pero no si comienzan desde puntos aleatorios (aprendizaje relacional).
Sugiere q recuerdo de localización en relación a estímulos externos depende de mismas estructuras necesarias para
formación de memorias declarativas. Aprendizaje en piscina de agua opaca es dependiente de receptores NMDA.
Figura 26 B. Laberinto de
agua de Morris. Igual que
otros animales, ratas
intentan evitar agua, y en
esto se basa paradigma. En
pequeña piscina de agua
opaca hay plataforma
sumergida en la que rata
puede subirse y escapar del
contacto con agua. Plataforma está siempre en misma posición con
respecto a pistas que se encuentran fuera de piscina, y cuando rata encuentra por 1a vez plataforma (rata necesita asociar pistas
externas con posición de plataforma) y después de distintos intentos, animal aprenden a localizarla, independientemente del punto de
partida inicial
3.3.2. Tolman, los mapas cognitivos y las células de lugar de John O’Keefe
Tolman propuso idea de q animales formaban mapas cognitivos relativos a su entorno.
J. O’Keefe descubrió patrón de disparo característico de tipo de neuronas piramidales q llamó células de lugar, y a
localización donde neurona tiene respuesta máx campo de posición. Diferentes células de lugar se activaban
exclusivamente cuando animal se encontraba en ubicaciones concretas del campo abierto, y combinación de actividades
de distintas células de lugar crearía mapa neural interno q representaría entorno concreto (mapa de ref espacial).
Patrón de disparo de células de lugar está det x pistas visuales, vestibulares, propioceptivas y de señales del propio mov
del animal (se conoce como navegación a estima o “dead reckoning”). Células tbm son capaces de asociar localizaciones
concretas con experiencias.
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Nuevo campo de posición conlleva inhibición de actividad gabaérgica lo q podría facilitar modificaciones sinápticas
necesarias para codificar nueva info espacial. Células de lugar se configuran en pocos min y permanecen estables durante
semana o meses.
TEORÍA DEL MAPA COGNITIVO DE O’KEEFE: Hipocampo está especializado para crear mapa espacial del medioambiente
y desempeña papel esencial en memoria espacial.
3.3.3. El matrimonio Moser: May-Britt y Edward, y las células de rejilla/malla (grid cells)
Células de rejilla son otro tipo de neuronas selectivas a posición en corteza entorrinal medial y en subículum, pero a
diferencia de células de lugar, se activan en múltiples lugares del campo abierto. Si tomamos juntos los puntos en q se
han activado, se forman vértices de hexágono. Campos, denominados cuadrícula o rejilla, se extienden acordes al sist de
coordenadas cartesiano.
Otra diferencia con células de lugar es q actividad de células de rejilla es independiente del contexto, de puntos de ref y
de señales específicas.
Células de rejilla, junto con otras neuronas de corteza entorrinal q reconocen dirección de cabeza y otras q detectan límites
de espacio, forman redes con células de lugar. Circuitos constituirían sist de posicionamiento o GPS interno.
Células del hipocampo parecen formar asociaciones entre estímulos sensoriales incluso cuando info no es espacial.
Integraría info de amplio espectro sensorial muy elaborada y relevante para comportamiento y procesaría tipos de
asociaciones y secuencias de eventos. Interconexión es característica clave de memoria declarativa.
3.4. Reconsolidación de la memoria
RECONSOLIDACIÓN: Actualización de memorias ya consolidadas. Requiere de reactivación de huellas de memoria, q
convierte en lábil y permite q se actualice e incorpore nueva info, conlleva a su modificación. Parece ser mecanismo
encaminado a “poner al día” recuerdos mediante fortalecimiento de conexiones sinápticas de huellas de memoria.
TEORÍA DE CONSOLIDACIÓN DE MEMORIA: Una vez q memoria se almacena en cerebro ésta permanece fija durante vida
útil de memoria. Se ha demostrado q tanto memorias nuevas como las ya consolidadas pueden verse alteradas mientras
estén activas (mientras puedan ser evocadas).
Cuando reactivamos huella de memoria tras su recuerdo, 2 procesos opuestos son reclutados para “labilización” de huella:
1. Proceso de desestabilización: es consecuencia de degradación de proteínas relacionadas con andamiaje
sináptico de densidades postsinápticas excitatorias (proteínas Shank) así como degradación de otras proteínas
“marcadas” x ubiquitina (poliubiquitinación)
2. Síntesis de proteínas dependiente de reactivación: depende reconsolidación. Contrarresta proceso de
desestabilización y preserva huella.
Consolidación y reconsolidación comparten mecanismos moleculares comunes q median en plasticidad, pero son
procesos distintos xq requieren activación de distintas áreas y circuitos cerebrales.
Consolidación de memoria: Mecanismos celulares que dan lugar a cambios duraderos en estructura o función de neuronas
que forman parte de «traza de memoria». En otras palabras, estabilización de traza de memoria recién adquirida. Hasta
que no es consolidada es susceptible de disrupción.
Reconsolidación de memoria: Proceso por el que hecho de recuperar info desestabiliza trazas de memoria, previamente
formadas, para así permitirles incorporar nueva info o actualizarla, y almacenarla nuevamente.
3.5. Memoria no declarativa
Ganglios basales, cerebelo, corteza prefrontal, amígdala y distintas áreas de corteza de asociación son imprescindibles
para sustentar distintos tipos de memoria no declarativa.
3.5.1. Priming. Memoria perceptiva
Priming se evoca sin participación de consciencia, mejorando rendimiento en reconocimiento de estímulos q previamente
han sido expuestos incluso cuando no se recuerdan. Detección de estímulo crea huella mnésica q, cuando es activada x
mismo estímulo o similar, es recuperada más ágilmente.
Área cortical q se activa cuando se presenta estímulo depende de corteza de asociación q procesa dicho estímulo.
Memoria perceptiva a corto plazo.
Memoria a corto plazo: recuerdo de estímulo o acontecimiento que perdura corto periodo de tiempo.
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Aprender, reconocer y MCP (recordar).

 Aprender a reconocer estímulo conlleva que se den cambios sinápticos en regiones correspondientes de corteza
sensitiva asociativa, las cuales establecen nuevos circuitos neuronales.
 Reconocimiento de estímulo tiene lugar cuando aferencias sensitivas activan esta serie de circuitos neurales.
 Memoria a corto plazo de estímulo implica actividad de estos circuitos, actividad que continua incluso después
de que estímulo desaparezca.
Estudios de neuroimagen funcional encontraron pruebas de que memoria a corto plazo de rostros y lugares específicos
se asociaba con actividad neural en 2 regiones diferentes de vía ventral de corteza visual de asociación.
 Área facial fusiforme: interviene en reconocimiento de rostros.
 Área de lugar hipocámpica: participa en reconocimiento de lugares.
Estimulación magnética transcraneal (EMT) de corteza visual de asociación interfiere en percepción visual.
 Estudio donde participantes tenían que recordar o bien figuras abstractas, o bien localización de cuadrado blanco
en pantalla de vídeo, investigadores aplicaron EMT en vía ventral o dorsal.
 Se encontró que:
o Estimulación de vía ventral: interfería memoria a corto plazo de configuraciones visuales.
o Estimulación de vía dorsal: alteraba memoria a corto plazo de localización.
Memoria perceptiva a corto plazo implica tbm a otras regiones cerebrales (además de corteza visual de asociación),
especialmente corteza prefrontal.
 Función de corteza prefrontal en memoria a corto plazo: manejar y organizar info que ha de ser recordada,
elaborar estrategias para recuperarla, y supervisar resultado de esos procesos.
3.5.2. Condicionamiento clásico. Ivan Pavlov
CC parece depender del cerebelo siempre y cuando estímulo incondicionado se presente después del estímulo
condicionado. Si no terminan al mismo tiempo, parece depender tanto del cerebelo como del hipocampo. Requerimiento
hipocampal es debido a q se necesita huella de memoria del estímulo condicionado cuando ha desaparecido.
Amígdala forma parte de importante sist implicado en tipo particular de aprendizaje estímulo-respuesta: respuestas
emocionales condicionadas clásicamente.
 Estímulo aversivo (descarga eléctrica dolorosa), produce serie de respuestas comportamentales,
neurovegetativas y hormonales: paralización, aumento de tensión arterial.
 Respuesta emocional condicionada clásicamente se establece emparejando estímulo neutro (tono) con estímulo
aversivo (descarga).
 Después de estímulos se emparejen, tono se convierte en EC: cuando se presenta solo, provoca mismo tipo de
respuestas que EI.
Componentes subcorticales de respuesta emocional condicionada.
 Info sobre EC (tono) llega al núcleo lateral de amígdala.
 Este núcleo tbm recibe info del EI (descarga), procedente del sist somatosensitivo.
 Estas 2 fuentes de info convergen en núcleo lateral, lo cual significa que cambios sinápticos responsables del
aprendizaje pueden tener lugar en esta zona.
En núcleo lateral de amígdala hay células piramidales cuyos axones proyectan al núcleo central.
 Botones terminales de neuronas que transmiten info auditiva y somatosensitiva al núcleo lateral establecen
sinapsis con espinas dendríticas de estas células piramidales.
 Cuando rata se enfrenta a estímulo doloroso, se activan sinapsis fuertes del núcleo lateral y neuronas piramidales
de dicho núcleo comienzan a descargar, lo que activa a neuronas del núcleo central, evocando respuesta
emocional no aprendida (incondicionada).
 Si estímulo doloroso se empareja con un tono, sinapsis débiles de amígdala lateral resultan reforzadas gracias al
ppio de Hebb.
 Datos que apoyan esta hipótesis:
o Lesiones del núcleo lateral o central de amígdala alteran respuestas emocionales condicionadas en que
intervienen estímulo auditivo sencillo como EC y descarga eléctrica como EI (cambios sinápticos
responsables de este aprendizaje al parecer tienen lugar en este circuito).
o En estudios se encontraron pruebas de cambios sinápticos en núcleo lateral de amígdala:
 Registraron actividad de neuronas de este núcleo en ratas con libertad de mov, antes, durante
y después de emparejar tono con descarga.
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 Después de unos ensayos, neuronas se hicieron más sensibles al tono y muchas neuronas que
previamente no habían respondido a él comenzaron a hacerlo.
 Cuando presentaron repetidamente tono sin descarga, respuesta se extinguió y frecuencia de
descarga de neuronas del núcleo lateral volvió a niveles iniciales.
Datos que apoyan hipótesis de que cambios en amígdala lateral responsables de adquisición de respuesta emocional
condicionada implican PLP.
 PLP en muchas partes del cerebro (incluida amígdala) se lleva a cabo mediante activación de receptores NMDA.
o En estudio usaron sust que bloquea subunidad NR2B del receptor NMDA y encontraron que infusión de
esta sust en amígdala lateral impedía adquisición de respuesta emocional condicionada (inyecciones de
sust que bloquean PLP en amígdala impiden adquisición de respuestas emocionales condicionadas).
 En otro estudio utilizaron virus inocuo para insertar gen para tinte fluorescente acoplado a subunidad del receptor
AMPA en amígdala lateral de ratas.
o Emparejaron tono con descarga, estableciendo así respuesta emocional condicionada, y encontraron
que experiencia de este aprendizaje hacía que receptores AMPA se dirigieran a espinas dendríticas de
sinapsis entre neuronas de amígdala lateral y axones que proporcionan input auditivo.
 Tbm insertaron gen para tinte fluorescente acoplado a subunidad anómala del receptor AMPA en amígdala lateral,
y esta subunidad impidió que receptores AMPA fueran impulsados a espinas dendríticas y no se produjo
condicionamiento.
 Infusión en amígdala lateral de serie de sust que impiden potenciación a largo plazo de este núcleo altera
adquisición de repsuesta emocional condicionada.
 Conclusión: PLP en amígdala lateral, mediada por receptores NMDA, juega papel decisivo en establecimiento de
respuestas emocionales condicionadas.
3.5.3. Condicionamiento instrumental y operante. Edward Thorndike y Burrhus Skinner
Circuitos neuronales donde subyace condicionamiento instrumental (fortalecimiento sináptico) incluyen desde áreas de
asociación sensorial donde tiene lugar aprendizaje perceptivo, hasta áreas de asociación motora del lóbulo frontal,
controlan mov voluntario. Hay vía de comunicación directa entre 2 áreas corticales (vías transcorticales) y otra a través de
ganglios basales y tálamo. Ganglios basales son importante punto de control de mov voluntarios y corteza prefrontal
orienta y dirige conducta hacia objetivos en función de experiencias previas y sus consecuencias. 3a vía, a través del
cerebelo y tálamo, parece no estar involucrada en aprendizaje instrumental pero sí en aprendizaje procedimental.
Igual q en condicionamiento clásico, PLP juega papel esencial en condicionamiento instrumental.
Condicionamiento instrumental u operante es medio a través del cual seres humanos (y animales) nos beneficiamos de
experiencia. Si en sit concreta nuestra respuesta tiene consecuencias favorables, tenderemos a dar esa R otra vez.
Núcleos basales.
Condicionamiento instrumental conlleva fortalecimiento de conexiones entre circuitos neurales que detectan det estímulo
con otros circuitos que producen det respuesta.
 Circuitos subyacentes al condicionamiento instrumental surgen de diversas regiones de corteza sensitiva de
asociación, donde tienen lugar percepción y terminan en corteza motora de asociación del lóbulo frontal que
controla mov.
Vías responsables de conexiones y dónde ocurren cambios sinápticos responsables de que suceda aprendizaje. Existen 2
vías ppales:
1. Entre corteza sensitiva de asociación y corteza motora de asociación (conexiones de área de corteza a otra).
2. Conexiones a través de núcleos basales y tálamo.
• Hay 3a vía (cerebelo-tálamo) menos importante y menos estudiada.
Conexiones transcorticales:
 Junto con formación hipocámpica, participan en adquisición de memorias episódicas (memorias perceptivas
complejas de secuencias de acontecimientos de los que fuimos testigos o que nos contaron).
 Tbm intervienen en adquisición de conductas complejas que implican deliberación o conocimiento.
Al principio, ejecutar conducta basándose en observación o siguiendo conjunto de reglas resulta laborioso (aprender a
conducir) y no podemos responder a otros estímulos (realizar otras tareas), debido a que gran parte de recursos cerebrales
se dedican a recordar reglas y aplicarlas a nuestra conducta (no nos podemos distraer). Luego, con práctica, conducta se
hace mucho más fluida. Finalmente, se realizar sin pensar y podremos realizar con facilidad la mismo tiempo otras cosas
(conducir y hablar al mismo tiempo)  conducta se vuelve automática.
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Cuando conductas aprendidas se vuelven automa´ticas y rutinarias, se transfieren a núcleos basales (éstos intervienen
en condicionamiento instrumental).
 Cuando llevamos a cabo deliberadamente conducta compleja, núcleos basales reciben info acera de estímulos
presentes y de respuestas que estamos dando.
o Al ppio, núcleos basales son observadores pasivos de sit, pero a medida que conducta se repite,
empiezan a aprender qué es lo que llenen que hacer.
o Al final, acaban por encargarse de casi todos detalles del proceso, dejando libres a circuitos
transcorticales para hacer otras cosas (ya no necesitamos pensar en lo que estamos haciendo).
 Neoestriado (núcleo caudado y putamen) recibe info sensitiva de todas regiones de corteza cerebral.
o Tbm recibe info procedente de lóbulos frontales respecto a mov que se han planificado o están en curso.
o Eferencias del núcleo caudado y putamen se envían al globo pálido (otro componente de núcleos
basales).
o Eferencias de estructura se transmiten a corteza frontal: a áreas premotora y motora suplementaria,
donde se planifican mov, y a corteza motora primaria, desde donde se ejecutan.
 Lesiones de núcleos basales afectan al condicionamiento instrumental, pero no a otros tipos de aprendizaje.
 En estudio se mostró que a medida que monos aprendían tarea (reforzándolos con zumo), aumentaba frecuencia
de descarga de neuronas individuales del núcleo caudado  actividad de neuronas del núcleo caudado estaba
relacionada con tasa de aprendizaje.
o Al aumentar activación de neuronas del núcleo caudado durante periodo de refuerzo, monos aprendieron
más rápidamente asociación estímulo-respuesta det.
Potenciación a largo plazo tbm participa en condiconamiento instrumental.
 Si se bloquean receptores NMDA de núcleos basales inyectando AP5, aprendizaje guiado por clave visual simple
resulta afectado.
Refuerzo.
Cuando suceden cosas buenas (cuando ocurren estímulos reforzantes), se activan mecanismos cerebrales del refuerzo y
se facilita que se establezca cambios sinápticos.
Circuitos neurales implicados en refuerzo.
 Aunque existen varios mecnaismos de refuerzo diferentes, actividades de neuronas dopaminérgicas juega papel
especialmente importante en refuerzo.
o Sist mesolímbico de neuronas dopaminérgicas se origina en área tegmental ventral (ATV) del
mesencéfalo y proyecta en dirección rostral a varias regiones del prosencéfalo, entre las que se incluyen
amígdala, hipocampo y núcleo accumbens (NAC).
 Núcleo accumbens: se localiza en prosencéfalo basal, en posición rostral respecto al área
preóptica e inmediatamente adyacente al septum.
 Neuronas del NAC proyectan a la parte ventral de núcleos basales, que están implicados en
aprendizaje.
 En investigaciones con técnica de microdiálisis (permite analizar contenido del líquido intersticial
en región específica del cerebro), se ha demostrado que estimulación eléctrica reforzante del
haz prosencefálico medial o del área tegmental ventral, así como administración de cocaína o
anfetamina, ocasionan liberación de dopamina en núcleo accumbens.
 Tbm se ha observado que refuerzos naturales (agua, comida o pareja sexual), estimulan
liberación de dopamina en núcleo accumbens (efectos de estimulación cerebral reforzante son
similares en muchos aspectos a los de refuerzos naturales).
 En estudios con microdiálisis se ha hallado que tanto estímulos aversivos como reforzantes,
pueden provocar que se libere dopamina en varias partes del cerebro, incluyendo núcleo
accumbens  refuerzo no es única función de neuronas dopaminérgicas ya que, parece ser que
neuronas juegan papel tbm en estrés.
 Estudios de neuroimagen funcional han demostrado que sucesos reforzantes activan núcleo
accumbens en seres humanos.
 Núcleo se hace más activo cuando a grupo de personas se les presentaron estímulos
indicativos de que recibirían dinero.
 En jóvenes heterosexuales, al ver fotos de hermosas mujeres aumentaba actividad del
núcleo accumbens.
 Sist mesocortical tbm interviene en refuerzo.
o Sist se origina en área tegmental ventral, pero proyecta a corteza prefrontal, corteza límbica e hipocampo.
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Funciones del sist de refuerzo.
 Sist de refuerzo ha de realizar 2 funciones:

o Detectar presencia de estímulo reforzante (reconocer que acaba de suceder algo bueno).
o Fortalecer conexiones entre neuronas que detectan estímulo discriminativo (p.e., ver palanca) y neuronas
que producen respuesta instrumental (presionar palanca).
Detección de estímulos reforzantes:
 Refuerzo se produce cuando circuitos neurales detectan estímulo reforzante y provocan activación de neuronas
dopaminérgicas del área tegmental ventral.
 Detección de estímulo reforzante no es algo sencillo:
o Estímulo que sirve de refuerzo en 1 ocasión puede no hacerlo en otra (presencia de comida reforzará
conducta de animal hambriento pero no la de 1 que acaba de comer)  sist de refuerzo no se activa
automáticamente cuando están presentes det estímulos, su activación depende del estado del animal.
En estudios donde se registraron actividad de neuronas dopaminérgicas del núcleo accumbens, indicaron que sist de
refuerzo es activado por estímulos reforzantes inesperados.
 Schuhz y cols en tarea operante donde monos tenían que responder ante estímulo auditivo, durante
entrenamiento, neuronas dopaminérgicas del ATV respondían rápidamente cuando se administraba estímulo
reforzante (líquido sabroso). Una vez que animales habían aprendido tarea, neuronas del ATV se activaban cuando
se presentaba estímulo auditivo, pero no cuando se administraba estímulo reforzante.
 En otro estudio se obtuvieron resultados similares en seres humanos: cuando se vertía inesperadamente cantidad
de zumo de fruta en boca de personas, núcleo accumbens se activaba; pero cuando administración de zumo era
previsible, no se daba tal actividad.
o Estudios sugieren que actividad de neuronas dopaminérgicas del ATV envía señal de que hay algo que
aprender. Si ya se espera que se administre reforzador, no hay nada que aprender.
En ciertas condiciones, novedad en sí misma activa neuronas dopaminérgicas y facilita PLP y aprendizaje.
 Estudio encontró que PLP podía establecerse más fácilmente en campo CA1 de ratas a las que se acaba de
exponer brevemente a nuevo entorno  sust que bloquea receptores de dopamina impidió incremento.
 Estudio de neuroimagen funcional investigó efecto de novedad en aprendizaje de seres humanos.
o Leyeron palabras que se les presentaron junto con estímulos familiares como novedosos  novedosos
activaron tegmento ventral y cuando se les solicitó que recordaran palabras, recordaron más aquellas
que se habían presentado con estímulo novedoso, cuando neuronas dopaminérgicas en mesencéfalo al
parecer estaban activas.
Corteza prefrontal proporciona importante input al área tegmental ventral.
 Botones terminales de axones que conectan 2 áreas, segregan glutamato, neurotransmisor excitador, y actividad
de sinapsis hace que neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral descarguen en salvas (varias
descargas seguidas), aumenta en gran manera cantidad de dopamina que segregan en núcleo de accumbens.
 Corteza prefrontal participa en elaboración de estrategias, realizando planes, evaluando progresos hacia metas
y juzgando adecuación de la propia conducta.
o Puede que corteza prefrontal active mecanismo de refuerzo cuando det que conducta lleva a meta
establecida (que estrategia que está empleando funciona correctamente).
Conductas íntimas como pensar y planificar, tbm pueden estar sujetas a refuerzo. P.e., cuando después de estar
reflexionando sobre problema nos viene idea a cabeza nos sentimos entusiasmados y contentos.
Fortalecimiento de conexiones neurales: dopamina y plasticidad neural.
Condicionamiento instrumental, al igual que clásico, involucra fortalecimiento de sinapsis de neuronas que acaban de
estar activadas, con diferencia de que implica 3 elementos: estímulo discriminativo, respuesta y estímulo reforzante.
 Estudios sugieren que PLP es imprescindible para que se dé condiconamiento insturmental y que dopamina
refuerza potenciación a largo plazo duradera (dopamina fortalece sinapsis débiles).
 Otro estudio, encontraron que presencia de dopamina y activación de receptores NMDA en núcleo accumbens
parecen ser necesarios para que se dé condicionamiento instrumental.
o Observaron que dosis baja de antagonista de receptores dopaminérgicos D1 o dosis baja de AP5 en
núcleo accumbens no repercutían en capacidad de ratas para aprender a apretar palanca.
o Infusión simultánea de mismas dosis de las 2 sust alteraba gravemente capacidad de animales para
aprender dicha tarea.
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 En otro estudio, en que a sujetos se les administro L-dopa (aumenta liberación de dopamina en cerebro) antes
de sesión de aprendizaje de vocabulario, y a otros solo placebo, se observó: sujetos que recibieron L-dopa
aprendieron vocabulario más rápidamente y lo recordaron mejor, que los que recibieron placebo.
Corteza prefrontal es objetivo de neuronas dopaminérgicas así como fuente de su control.
 Estudio se encontró que si se estimula eléctricamente corteza prefrontal de rata mientras animal se halla en lugar
preciso, aprenderá a preferir dicho lugar a otros en los que no recibió estimulación  aprendizaje implica
liberación de dopamina, inyección de sust que bloquee receptores dopaminérgicos lo impide.
 Estudio de microdiálisis se descubrió que niveles de dopamina en corteza prefrontal aumentaban cuando ratas
estaban ejecutando tarea de presionar palanca, reforzada por comida.
Dopamina modula PLP en corteza prefrontal así como en núcleo accumbens.
 Estudio se descubrió que estimulación del ATV reforzaba PLP, producida por estimulación eléctrica del
hipocampo, en corteza prefrontal.
 Otro estudio, halló que dopamina tbm facilita PLP en amígdala lateral.
 Dopamina juega papel de modulación de plasticidad sináptica en regiones del cerebro que están implicadas en
aprendizaje.
3.5.4. Aprendizaje procedimental
Al iniciar aprendizaje procedimental, tiene gran componente explícito, va disminuyendo según vamos adquiriendo práctica.
Automatización del aprendizaje conlleva q se liberen centros corticales desde corteza prefrontal, q realiza “seguimiento”
constante de lo q se está haciendo, de errores cometidos y de su subsanación, hasta ganglios basales y cerebelo.
Cuerpo estriado recibe info sensorial de distintas áreas corticales y de corteza motora frontal relativa a mov q se van a
ejecutar según órdenes de corteza prefrontal, y es conducida hasta globo pálido. Info elaborada en ganglios basales es
transmitida a corteza premotora y suplementaria, donde mov son planificados, previo paso x núcleos talámicos.
Finalmente, corteza motora primaria recibe info y ejecuta mov voluntarios requeridos. Lesiones en núcleo estriado (enf de
Huntington) alteran memoria procedimental, permaneciendo intacta memoria declarativa. Degeneración de neuronas
productoras de dopamina en enf de Parkinson, produce déficits similares, dopamina es esencial para control del mov y
para aprendizajes procedimentales.
Enf de Huntington (corea de Huntington) es grave y rara enf neurológica, hereditaria y degenerativa. Fruto de mutación
específica de proteína de huntingtina y de factores hereditarios. Produce alteración psiquiátrica y motora, de progresión
muy lenta, durante periodo 15-20ª. Rasgo externo: mov exagerado de extremidades (mov coréicos) y aparición de muecas
repentinas. Se hace progresivamente difícil hablar y recordar. En fases finales, duración de mov se alarga, manteniendo
miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse horas. Desencadena
episodios depresivos reiterados, facultades cognitivas disminuyen y memoria y capacidad de concentración empeora.
Núcleos basales, cerebelo, vías corticoestriacorticales y vías corticocerebelocorticales son estructuras fundamentales
para aprendizaje procedimental. En cerebelo se observan modificaciones estructurales propias del aprendizaje y su
actividad es más alta durante proceso de adquisición de destrezas motoras. Ganglios basales presentan actividad
constante durante todo proceso de adquisición y/o recuperación. Su papel está dirigido hacia adaptación motora.
3.6. El refuerzo
3.6.1. Sistema de recompensa cerebral y sistema de placer
Corteza orbitofrontal participa en selección de conducta dirigida a meta (obtención del reforzador). En ejecución
conductual para consecución del refuerzo estaría involucrada corteza prefrontal.
3.6.2. James Olds y Peter Milner y el placer de la autoadministración de descargas eléctricas en el cerebro
J. Olds y P.Milner encontraron q animales y humanos son capaces de realizar conducta det si como consecuencia reciben
descarga eléctrica en ciertas áreas del encéfalo. Colocaron electrodos en trayectoria de axones dopaminérgicos q se
originan en área tegmental ventral del mesencéfalo y se proyectan al núcleo accumbens. Autoestimulación eléctrica tiene
lugar independientemente de situación homeostática en q se encuentre animal.
Estimulación del área tegmental ventral produce liberación de dopamina en núcleo accumbens y q ocurre en presencia
de reforzadores naturales como comida, agua, drogas….
3.6.3. Vías dopaminérgicas
Sist dopaminérgico mesotelencefálico es sist de neuronas dopaminérgicas q se proyectan desde mesencéfalo al
telencéfalo a través de distintas vías. Somas de estas neuronas están agrupados en 2 áreas encefálicas:
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1. Área tegmental ventral

2. Sustancia negra
De estas áreas parten las siguientes vías:
1. Vía nigroestriada. Proyecta desde sust negra al núcleo estriado
2. Vía mesolímbica. Proyecta desde área tegmental ventral al núcleo accumbens. Considerada como sustrato
anatómicocentral de comportamientos relacionados con motivación, recompensa y conducta hedónica.
3. Vía mesocortical. Proyecta desde área tegmental ventral a corteza frontal
4. Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. Proyecta desde hipotálamo a hipófisis
Figura 33. Rutas dopaminérgicas que regulan

liberación de dopamina. Neuronas del área
tegmental ventral/sust negra proyectan al núcleo
accumbens (vía mesolímbica, de color anaranjado),
a corteza prefrontal (vía mesocortical; amarillo) y al
putamen/caudado (vía nigroestriatal; púrpura).
Fibras glutamaérgicas excitatorias (verde) se
proyectan desde corteza prefrontal, amígdala y
hipocampo, al núcleo accumbens. Tasa de disparo
de neuronas del ATV está regulado por acción que
ejerce sobre éste el pálido ventral. Al mismo tiempo
NAC envía proyecciones gabaérgicas (rojo) al pálido
ventral que suprimen inhibición del pallidum ventral
sobre ATV, facilitando disparo fásico de neuronas
dopaminérgicas del ATV
3.6.4. El núcleo accumbens

Núcleo accumbens es estructura clave en circuitos cerebrales responsables de motivación y en involucrados en refuerzo.
Mayoría de neuronas son neuronas espinosas gabaérgicas y sus proyecciones regulan ejecución motora de distintos
comportamientos. Tbm está implicado en numerosos tr neurológicos y psiquiátricos como depresión, TOC, tr bipolar,
ansiedad, enf de Parkinson, Alzheimer y Huntington y en adicción.
3 áreas proporcionan aferencias excitatorias glutamaérgicas al núcleo accumbens:
• Hipocampo. Info contextual y espacial
• Amígdala basolateral. Info afectivo-emocional
• Corteza prefrontal medial y lateral. Programación premotora, procesos atencionales y evaluación cognitiva
Equilibrio de aferencias está bajo control modulador de neuronas dopaminérgicas del área tegmental ventral.
Mayoría de neuronas espinosas tienen campos dendríticos con entradas hipocámpicas, amidalinas y corticales, pero no
existe solapamiento:
• Aferencias hipocampales y amigdalinas se sitúan en tallos proximales
• Aferencias de corteza prefrontal se sitúan en extremos más distales
Distribución no es azarosa; info procedente de estructuras límbicas puede bloquear info de corteza prefrontal, pero no al
revés.
Principal proyección del núcleo accumbens es al pálido ventral, proporciona entrada inhibitoria a núcleos medio dorsales
talámicos, q envían proyecciones a áreas corticales prefrontales y cierra bucle cortico-estriado-pálido-tálamo-cortical.
Núcleo accumbens es considerado “interface” límbico-motor de info acerca de refuerzos es traducida a respuesta
conductual cuyo objetivo es obtener refuerzo. Papel ppal de dopamina es modular sensibilidad de neuronas del núcleo
accumbens a proyecciones glutamaérgicas prefrontales y límbicas. Existen 2 tipos de receptores dopaminérgicos:
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 Tipo D1 - metabotrópico, q incrementa actividad adenilato ciclasa y aumenta AMPc. Tienen baja afinidad y se
activan con concentraciones altas de dopamina. D1 y D5.
 Tipo D2 – metabotópico, q inhibe actividad adenilato ciclasa. Tienen alta afinidad y se estimulan con
concentraciones bajas de dopamina. D2, D3 y D4
Liberación de dopamina en núcleo accumbens presenta 2 estadíos, q dependen del tipo de estímulo q estimule área
tegmental ventral:
• Tónico o basal. Se estimulan receptores D2. Facilita las entradas límbicas.
• Fásico o en ráfagas. Se estimulan receptores D1. Facilita las entradas corticales.
Condiciones q dan lugar a recompensas promueven liberación de dopamina de forma fásica, y sirve para mantener
comportamiento en curso. Comportamientos q no cumplen con expectativas de refuerzo disminuyen liberación de
dopamina, favoreciendo atenuación prefrontal e impulsando nuevas estrategias conductuales. Cambios resultantes en
transmisión dopaminérgica en núcleo accumbens parecen ser responsables de inducir fortalecimiento en sinapsis de
estas neuronas.
3.7. En busca del rastro molecular del engrama
Engrama son cambios perdurables, tanto físicos como químicos, en población de neuronas interconectadas, incitados x
aprendizaje. “aquellas neuronas q disparan juntas, permanecen juntas”.
Engrama: Huella o cambios producidos en neuronas que representan recuerdo.
TEORÍA DEL ENGRAMA DE R. SEMON: Cuando conjunto de estímulos de det experiencia activan población de neuronas se
induce serie de modificaciones físicas y/o químicos en neuronas (células del engrama) así como en sus conexiones, de
forma q cada una de neuronas contribuye con almacenamiento de info. Después, cuando parte de estímulos originales
aparecen nuevamente, células se reactivan para evocar recuerdo de memoria. Afirmación ya no se considera cierta.
Lashley concluyó q engramas de memoria se extienden x toda corteza cerebral sin localización obvia.
Engramas de memoria episódica se localizan en lóbulo temporal medial e hipocampo es crucial para formación de
recuerdos q incluyen término “qué-dónde-cuándo”.
Genes de expresión inmediata temprana o IEGs son considerados como 1a respuesta a estímulo. No requieren síntesis
de proteínas previa. Patrón de expresión celular de genes varía según contexto, pero no varía cuando re-exponemos al
animal a ambiente ya conocido, indica q engrama es altamente específico, lo suficientemente lábil sinápticamente como
para permitir flexibilidad necesaria para actualizaciones de memoria.
3.7.1. La optogenética de Karl Deisseroth en Stanford
OPTOGÉNICA: técnica neurobiológica en q haz de luz de det longitud de onda permite controlar, en tiempo real, actividad
de det neuronas q hemos modificado genéticamente x inserción de genes codificantes de proteínas sensibles a
estimulación x haz de luz de longitud de onda det. Cuando neurona es activada x sit, promotor c-fos se activa y, además
de transcribir proteína c-fos, se transcribe proteína transactivadora tTa. Se une al promotor del gen de proteína canal (TRE)
y estimula transcripción del gen fotorreceptor. Si durante condicionamiento, inyectamos en giro dentado de ratones
transgénicos (TegTag) virus modificado con secuencia del fotorreceptor y del promotor TRE en momento en q induzcamos
condicionamiento, serie de neuronas del giro dentado se activarán y expresarán proteína transactivadora, activando
síntesis de proteína canal. Aprendida tarea, si activamos proteínas canal con luz azul, animal evocará lo aprendido. Fue
1a prueba de del enagrama.
Tonegawa ha demostrado q durante formación de nueva memoria se “reclutan” conjunto de neuronas, distribuidas en
distintas áreas cerebrales, estableciéndose patrón de conectividad específico durante proceso de codificación y retención
de memoria, e independiente de síntesis de proteínas. Conectividad sináptica proporciona sustrato para memoria,
mientras q fortalecimiento de sinapsis se requiere para recuperación de la misma.
4. EPIGENÉTICA O XQ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPANCÉ AUNQUE COMPARTAMOS 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL
Del genoma del homo sapiens sapiens menos del 2% es codificante para proteínas. 98% restante fue llamado DNA
“oculto”. Proyecto ENCODE demostró q mayor parte del ADN son elementos reguladores.
Epigenética: Cambios en expresión génica que no conlleva alteraciones en alfabeto genético. Modificaciones pueden ser
heredables por mitosis y meiosis, y reversibles. Principalmente se hace ref a modificaciones post-transcripcionales de
histonas y a metilación del ADN.
C.H.Waddington acuñó palabra epigenética para hacer distinción entre info codificada en genes y la q realmente se
expresa (fenotipo). Epigenética es estudio de cambios en expresión de genes q son heredables x mitosis y/o meiosis, sin
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alterar secuencia del DNA y a pueden ser reversibles. Cambios en expresión génica conllevan cambios heredables en
fenotipo.
Metilación (unión covalente de grupo metilo a citosina) del ADN podría ser mecanismo importante para control de
expresión génica y es considerado mecanismo epigenético básico de células.
4.1. Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes
Todas células de nuestro organismo tienen misma secuencia de ADN. Procesos epigenéticos det q genes se activan y q
genes se silencian en cada célula y grado de transcripción o represión de dichos genes, para dar lugar a 200 tipos de
células. Fenotipo depende del epigenoma.
ADN se encuentra empaquetado en núcleo junto con proteínas denominadas histonas para formar cromatina.
Cromatina se puede encontrar es 2 estadios de condensación:
1) muy condensada o heterocromatina
2) poco condensada o eucromatina
Grado de condensación de cromatina depende del tipo celular, de fase del ciclo celular, momento de desarrollo… y det
procesos vitales como transcripción, replicación, recombinación o reparación del ADN (Heterocromatina facultativa).
Cromatina condensada reduce o impide accesibilidad a otras proteínas, dificulta procesos como transcripción génica. Pero
estructura no es rígida y puede ser “modelada” localmente mediante acción de complejos enzimáticos q modifican
covalentemente al ADN y a histonas. Estas modificaciones son:
• Metilación del ADN: es adición de grupo metilo a citosina situada previa y contigua a guanina, conlleva
silenciamiento del gen
• silenciamiento génico a través de microARNs no codificantes: está en relación con inactivación del cromosoma X
femenino
• modificaciones post-traduccionales en colas de histonas (metilación, acetilación, fosforilación, ubiquitinación...)
Histonas: complejo multiproteico q regula expresión génica controlando acceso al ADN de distintos factores de
transcripción. Control es consecuencia de modificaciones, q se pueden combinar de distinta manera, generando:
 cromatina activa (histonas hiperacetiladas): nucleosoma relajado y transcripción génica

 cromatina inactiva (histonas hipoacetiladas): nucleosoma condensado y gen silente.
A modificaciones se han llamado código de histonas. Consecuencia: se forman dominios de cromatina funcionalmente
distintos q alteran transcripción de gen.
4.2. Moléculas mnemogénicas en la cromatina
Cromatina puede ayudar a almacenar info relacionada con memoria por modificaciones epigenéticas. Modificaciones de
cromatina son parte esencial en formación de memoria y su consolidación.
Acetilación de histonas aumenta rápidamente tras actividad neuronal, sustentaría cambios en expresión génica q tienen
lugar en procesos como PLP y memoria. Código de histonas propone conjunto específico de cambios bioquímicos en
respuesta a tipos de experiencias conductuales concretas, siendo combinación necesaria para formación y/o
consolidación de memoria.
Cambios en metilación del ADN podrían representar componente molecular crítico tanto en formación como en
mantenimiento de memoria. Metilación y desmetilación subyacen al aprendizaje y memoria.
Propuesto modelo sobre formación de memoria según el que genes se clasifican como permisivos o disruptivos para
memoria. Actividad neuronal conduce a inducción de cascada de señalización molecular mediada a través de MAPK, q
actúa sobre maquinaria responsable de metilación del ADN dando lugar a represión transcripcional de supresores de
memoria y a activación transcripcional de potenciadores de memoria. Represión transcripcional es crítica para
establecimiento de plasticidad sináptica y formación de memoria.
4.3. ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?
Se acepta q modificaciones epigenéticas participan en gran nº de procesos: desde adquisición de memoria inmunológica
y del aprendizaje y memoria, a respuesta al estrés o a patologías como esquizofrenia y depresión.
Periodo embrionario, lactancia y pubertad son periodos más susceptibles para modificar patrón de marcas químicas de
cromatina. Dieta es ppal factor medioambientales capaces de influir en patrón epigenético. Durante periodo postnatal se
modifica epigenoma del receptor de glucocorticoide en hipocampo de crías q reciben mejores cuidados de limpieza y
27
acicalamiento de sus madres (ratas). Conlleva menor nivel de metilación en promotor de gen, supone mayor expresión de
receptor y menor respuesta al estrés y menor posibilidad de desarrollar ansiedad de adultas. En humanos, maltrato en
infancia tbm correlaciona con mayor metilación del promotor de ese gen. Severidad del abuso correlaciona con grado de
metilación. Grado de metilación del ADN puede conducir a distintos tipos de cáncer, se requiere metilación y desmetilación
simultánea de distintos genes. Islas CpG q normalmente no están metiladas, se metilan para silenciar genes como
supresores de tumores, y q normalmente están metiladas, se desmetilan para activar genes en momentos y/o tejidos no
adecuados. Envejecimiento tbm está asociado tanto al aumento como a disminución de metilación del ADN, da lugar al
desarrollo de tr neurológicos, inmunológicos o cancerígenos.
No hay evidencias directas de q factores ambientales puedan alterar epigenoma, pero gemelos monocigóticos de mayor
edad tienen más diferencias epigenómicas q sus homólogos más jóvenes. Indicaría q diferencias epigenómicas inducidas
x factores ambientales pueden contribuir a desarrollar distintos fenotipos neurológicos. Modificaciones en actividad
desacetilasa pueden dar lugar a patologías como Sdr. Rett, Alzheimer o Huntington y cambios en patrón de metilación del
ADN dan lugar a Sdr. X frágil o esquizofrenia.
5. EL FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DEL CRERBRO: LA EPIGENÉTICA Y LA PLASTICIDAD SINÁPTICA
Estimulación eléctrica q conducen a PLP en sinapsis glutamaérgicas induce liberación de proteína llamada factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Secreción de BDNF a partir del terminal presináptico puede contribuir a PLP
temprana a través de modificación de proteínas ya existentes, mientras mantenimiento a largo plazo de PLP depende de
suministro continuo de BDNF a través de actividad transcripcional y traduccional de neuronas postsinápticas.
NEUROTROFINAS: Familia de 4 factores específicos del SN involucrados en procesos como supervivencia, diferenciación
y proliferación neuronal durante desarrollo del SN (son moduladores de plasticidad neuronal):
 Factor de crecimiento nervioso (NGF)

 Neutrofina 3 (NTR3)
 Neutrofina 4/5 (NTR4/5)
 Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Es liberado principalmente x mecanismo exocitótico dependiente
del Ca2+.
BDNF se une y activa, pre y postsinápticamente, a 2 proteínas receptoras transmembranales:
 Receptor TrkB. Alta afinidad. Relacionado con PLP. Actualmente todos efectos sinápticos del BDNF se atribuyen
a su activación.
 Receptor de neurotrofina p75NRT. Baja afinidad. Relacionado con DLP.
BDNF y PLP:
BDNF a bajas concentraciones causa despolarización de membrana de neuronas del hipocampo, conduciendo al “disparo”
de potencial de acción. Inducción de PLP conlleva incremento en expresión de BDNF, como la de su receptor TrkB e
inserción y endocitosis de éste.
BDNF ejerce efectos rápidos sobre transmisión sináptica mediante modificaciones postraduccionales de proteínas
sinápticas a nivel pre y postsináptico. En sinapsis glutamaérgicas aumenta liberación de glutamato mediado x aumento
del nº de vesículas sinápticas “ancladas” en zonas activas de sinapsis y de fosforilación de proteínas relacionadas con
proceso.
Papel del BDNF en plasticidad estructural está mediado x vía de MAPK q induce aumento en nº de espinas dendríticas e
induce polimerización de actina, desempeña papel clave en mantenimiento de PLP.
BDNF es capaz de aumentar su propia transcripción a través de mecanismo mediado x CREB, y puede aumentar expresión
de sus receptores plasmáticos o regular su propia liberación. Propiedades contribuyen a estabilización de conexiones
sinápticas.
BDNF y aprendizaje y memoria:
BDNF es producto génico necesario para formación de memoria. Además de fortalecer sinapsis, regula supervivencia y
diferenciación neuronal durante desarrollo, así como estructura y función de distintos circuitos neuronales a lo largo de
vida o regeneración neuronal, etc.
Niveles aberrantes de BDNF tbm han sido implicados en enf neurológicas como Alzheimer, Parkinson, Huntington o
esclerosis lateral amiotrófica.
Expresión génica de BDNF se ve reducida como consecuencia del estrés agudo y/o crónico o x la edad.
28
NOTAS .
Función de la formación hipocámpica en la consolidación de la memoria declarativa.
Hipocampo no es sede de MCP ni de MLP ya que pacientes con daño de formación hipocámpica pueden recordar
acontecimientos que ocurrieron antes de que cerebro quedara dañado, y su MCP es relativamente normal.
En lo que si interviene formación hipocámpica es proceso por el que se forman memorias declarativas:
o Hipocampo recibe info sobre lo que está ocurriendo procedente de corteza sensitiva y de algunas regiones
subcorticales (núcleos basales y amígdala).
o Procesa esta info y después, a través de conexiones eferentes con dichas regiones modifica memorias que allí se
están consolidando, relacionándolas de modo que nos permita recordar relación entre componentes de memorias
(p.e., orden en que ocurrieron acontecimientos, contexto en que percibimos elemento concreto, etc.)
o Sin formación hipocámpica nos quedaríamos con recuerdos individuales, aislados, sin el nexo que hace posible
recordar episodios y contextos.
Si hipocampo modifica recuerdos según se vayan formando, experiencias que conducen a memorias declarativas deberían
activar formación hipocámpica (y de hecho es así).
o Información gráfica o espacial activa formación hipocámpica derecha (recordar fotografías por ej).
o Información verbal activa formación hipocámpica izquierda (recordar una lista de palabras).
Amnesia anterógrada suele acompañarse de amnesia retrógrada (incapacidad de recordar acontecimientos previos al
daño cerebral).
o Extensión temporal de amnesia retrógrada parece relacionarse con extensión de lesión del lóbulo temporal
medial.
o Lesiones que se limitan al hipocampo (incluyendo a circunvolución dentada y subículo) producen amnesia
retrógrada que abarca unos cuantos años.
o Si además está dañada corteza entorrinal, amnesia retrógrada comprende una o dos décadas.
o Daño que implica al hipocampo y a gran parte del lóbulo temporal medial produce amnesia retrógrada que solo
salvaguarda recuerdos de etapa temprana de vida.
o Recuerdos preservados en todos estos casos incluyen memorias semánticas adquiridas en etapa temprana de
vida, memorias de episodios personales de cuando paciente era más joven y capacidad de desplazarse
mentalmente, etc.
Amnesia retrógrada se extienda hacia el pasado durante periodo de tiempo limitado sugiere que proceso gradual,
controlado por formación hipocámpica, transforma recuerdos localizados en otra parte.
o Antes de que finalice esta transformación, se requiere a formación hipocámpica que recupere dichos recuerdos
o Más adelante, recuperación de recuerdos se puede realizar si formación hipocámpica ha resultado dañada 
hipocampo interviene en recuperación de recuerdos tempranos, pero tarea se transfiere a corteza prefrontal
según pasa tiempo.
¿por qué el hipocampo estaría implicado, en primer lugar, en la memoria perceptiva?
o Cuando se muestran a personas con amnesia anterógrada imágenes que han visto previamente (pero después
del comienzo de su amnesia), negarán haberlas visto antes
o Si se les obliga a elegir entre imagen antigua y nueva, señalaran la que han visto antes, sin mostrar signos de
reconocimiento real
Memorias episódicas y memorias semánticas.

Datos sugieren que memoria semántica y memoria episódica son tipos distintos de memoria declarativa.
o Memorias episódicas:
 Implican contexto: incluyen info sobre cuándo y en qué condiciones sucedió episodio concreto y orden
en que tuvieron lugar sucesos del mismo.
29
 Son específicas: en cuanto a un tiempo y a un lugar concreto, ya que un episodio ocurre tan solo una vez.
o Memorias semánticas:
 Involucran hechos, pero no incluyen info sobre contexto en que se aprendieron  son menos específicas
que memorias episódicas.
 Pueden adquirirse gradualmente, con tiempo (memorias episódicas han de aprenderse de 1 vez).
Adquisición de estas 2 categorías de memoria declarativa requiere participación del hipocampo.
 En estudio se encontró que pacientes con lesión limitada a formación hipocámpica presentaban amnesia
anterógrada tanto de info semántica como de info episódica.
Localización de memoria episódica y memoria semántica:
 Memoria episódica (que consiste en secuencia integrada de memorias perceptivas), igual que perceptiva, podría
localizarse en corteza sensitiva de asociación, regiones donde se producen percepciones.
 Memoria semántica no consiste solo en memoria perceptiva. Enf neurodegenerativa, llamada demencia
semántica, sugiere que lóbulo temporal desempeña importante función en almacenamiento de info semántica.
o Demencia semántica: se debe a degeneración de neocorteza de región anterolateral del lóbulo temporal
lateral.
o En fases iniciales del proceso degenerativo, formación hipocámpica y resto del lóbulo temporal medial
no están afectados.
o Síntomas de demencia semántica son bastante diferentes de los de amnesia anterógrada: info
semántica se pierde, pero memoria episódica de acontecimientos recientes se conserva.
Formación hipocámpica y corteza límbica del lóbulo temporal medial parecen estar implicadas en consolidación y
recuperación de memorias declarativas, tanto episódicas como semánticas; pero memorias semánticas, en sí mismas,
parece que se almacenan en neocorteza (en concreto en neocorteza de región anterolateral del lóbulo temporal).
 Estimulación magnética transcraneal del lóbulo temporal anterior izquierdo, que altera actividad neuronal normal
de dicha región, producía síntomas de demencia semántica.
 Sujetos tenían dificultades para comprender significado de palabras, pero no para realizar otras tareas no
semánticas (decir cifras de 6 dígitos).
Región anterolateral del lóbulo temporal se activaba cuando sujetos realizaban tarea de denominación de dibujos
Memoria espacial.
Aunque info espacial no necesita relatarse (demostrar memoria topográfica yendo correctamente de sitio a otro), personas
con amnesia anterógrada no pueden consolidar info relativa a localización de habitaciones, pasillos, edificios, y otros
elementos de su entorno.
 Lesiones bilaterales del lóbulo temporal medial producen deterioro más acentuado de memoria espacial, pero
tbm lesiones limitadas al hemisferio dcho pueden causar problemas significativos.
 Estudios de neuroimagen funcional se ha comprobado que formación hipocámpica dcha se activa cuando se está
recordando o realizando tarea de orientación espacial.
 Estudio se demostró que vol de región posterior del hipocampo de taxistas londinenses (que realizan aprendizaje
topográfico intensivo de calles), era mayor que el de sujetos control.
 Región dorsal del hipocampo de rata (que corresponde a región posterior del hipocampo de seres humanos)
contiene células de lugar (neuronas que están directamente implicadas en orientarse en espacio).
 Estudio se comprobó que tarea espacial activaba hipocampo, mientras que tarea de respuestas activaba núcleo
caudado (componente de núcleos basales).
 Estudio se demostró que personas que tendían a seguir estrategia espacial en laberinto virtual tenían hipocampo
de tamaño mayor que media, mientras que las que tendían a seguir estrategias de respuesta tenían núcleo
caudado mayor que media (cuanto mayor es núcleo caudado de persona (y menor es hipocampo), menor nº de
errores comete).
30
Aprendizaje relacional en animales de laboratorio.

Percepción espacial y aprendizaje.
Lesiones hipocámpicas alteran capacidad de seguir pista de localización espacial y recordarla (H.M. nunca aprendió a
encontrar camino a su casa nueva después de operación). Animales de laboratorio presentan problemas de orientación
similares.
 Morris y cols. (1982): prueba habitual para evaluar la capacidad espacial de roedores
o Laberinto de agua de Morris requiere aprendizaje relacional: para navegar por laberinto, animales
consiguen orientarse por localización relativa de estímulos que están fuera del laberinto (muebles,
ventanas).
o Laberinto puede utilizarse tbm para estudiar aprendizaje estímulo-respuesta que no es aprendizaje
relacional.
o Si a una rata con lesión del hipocampo:
 Se la deja partir siempre del mismo punto de salida, aprende tarea estímulo-respuesta de tipo
no relacional, casi tan bien como rata normal.
 Pero si en cada ensayo se la deja partir desde nuevo punto, nada de modo que parece errático
hasta que finalmente encuentra plataforma.
 Especies de aves y de roedores que normalmente almacenan semillas en escondrijos y más tarde las buscan
(cuya memoria de localización espacial es excelente) tienen formación hipocámpica más desarrollada que
animales sin tal capacidad
Células de lugar de la formación hipocámpica.
Células de lugar: neurona que se activa cuando el animal se halla en un lugar particular del entorno (tienen campos
receptores espaciales). Lo más frecuente es que se localice en la formación hipocámpica.
 Hecho de que neuronas de formación hipocámpica tengan campos receptores espaciales no significa que cada
neurona codifique localización particular  info se representa mediante determinadas pautas de actividad en
circuitos formados por gran cantidad de neuronas de formación hipocámpica.
 En roedores, mayoría de células de lugar hipocámpicas se encuentran en región dorsal del hipocampo, la cual
corresponde a región posterior del hipocampo en seres humanos.
 Descarga de células de lugar hipocámpicas parece reflejar ubicación en que animal cree que esta.
 Hipocampo recibe su info espacial del lóbulo parietal a través de corteza entorrinal.
o Neuronas de corteza entorrinal tienen campos receptores espaciales, aunque campos no están tan bien
definidos como los de células piramidales del hipocampo.
o Daño en corteza entorrinal altera campos receptores espaciales de células de lugar del hipocampo y
afecta a capacidad del animal de orientarse en tareas espaciales.
 Actividad de circuitos de células de lugar hipocámpicas proporciona info sobre algo más que el espacio
o Células no solo codificaban localización de rata en laberinto, sino que tbm indican si iba a girar a dcha o
a izqda después de alcanzar punto elegido  células piramidales de CA1 codifican tanto localización
actual como destino al que se pretende llegar.
Papel de formación hipocámpica en consolidación de memoria.

Estudios con animales de laboratorio, apoyan datos obtenidos en estudios de neuroimagen funcional y efectos de lesiones
cerebrales en seres humanos, que indican que formación hipocámpica participa en consolidación de memoria relacional.
 Estudios apoyan hipótesis de que hipocampo está implicado en consolidación de memoria espacial durante
tiempo limitado, y que resultado de actividad es contribuir a que se establezcan memorias en corteza cerebral.
 Otros estudios muestran que hipocampo es necesario para info espacial aprendida recientemente, pero no para
la que se aprendió 30 días antes. En algún momento durante esos 30 días corteza cerebral intervino en retención
de info.
Sueño de ondas lentas facilita consolidación de memoria declarativa en sujetos humanos, mientras que sueño REM
facilita consolidación de memorias no declarativas.
31
Reconsolidación de las memorias.
¿Qué ocurre con las memorias de los acontecimientos según pasa el tiempo?
 Reconsolidación: proceso de consolidación de memoria que ocurre posteriormente a consolidación original y que
puede ser desencadenado por algo que recuerde al estímulo original. Se piensa que proporciona medios para
modificar recuerdos existentes (memorias pueden alternarse o conectarse con memorias más recientes).
 Efecto colateral del procedimiento llamado terapia electrocompulsiva (TEC, para tratar casos de depresión grave)
es periodo de amnesia retrograda.
o Si TEC se aplicaba justo después de experiencia de aprendizaje impedía consolidación, pero no si se
aplicaba día después ya que memoria ya se ha consolidado.
o Si al animal se le presentaba estímulo recordatorio día después del aprendizaje (que reactivaba
memoria), tto con TEC aplicado inmediatamente después provocaba amnesia de dicha tarea cuando se
examinaba al animal al día siguiente.
 Proceso de reconsolidación requiere potenciación a largo plazo.
o Inyección de anisomicina, sust que impide síntesis de proteínas y que consecuentemente interfiere en
consolidación de memoria, alteraría memoria de tarea de evitación aprendida previamente solo en caso
de que se presentara estímulo recordatorio.
o Si se infundía 1o en amígdala (región involucrada en aprendizaje de tarea) inyección de antagonista del
receptor NMDA, anisomicina no ejercía efecto alguno sobre memoria, incluso si se presentaba estímulo
recordatorio.
 Resultados indican que cuando se impide plasticidad sináptica, no puede darse reconsolidación.
 Estudios más recientes han encontrado que memorias de tipo relacional a largo plazo, bien consolidadas, son
tbm susceptibles de ser alteradas.
o Proceso de reconsolidación, que implica fenómenos neurales similares a responsables de consolidación
original, hace posible que memorias establecidas se alteren o se unan a nueva info.
 Acontecimientos que interfieren en consolidación también interfieren en reconsolidación, e incluso pueden borrar
memorias o al menos hacerlas inaccesibles.
32

Psicologia Fisiologica Tema 7 Aprendizaje

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PSICOLOGÍA FISIOLÓGICA TEMA 7.

NEUROBIOLOGÍA DEL APRENDIZAJE Y MEMORIA

1. NATURALEZA DEL APRENDIZAJE

 Aprendizaje motor. Es tipo especial de aprendizaje estímulo-respuesta. Simplificando, se puede considerar

2. MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

 Input básico que recibe formación hipocámpica procede de corteza entorrinal.

 PLP puede provocarse en otras regiones de formación hipocámpica y en secciones

2.1.2. Papel crítico de los receptores NMDA y de catión Ca2+

2.1.3. May the Force be with you

Activación sináptica q da lugar a PLP implica síntesis de proteínas específicas q tienen

2.1.5. Otras actrices… las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)

En espinas dendríticas de distintos tipos neuronales se expresan 3 GTPasas:

 A corto plazo: tasas de reciclaje y disponibilidad de vesículas sinápticas

2.3. Depresión a largo plazo (DLP)

Otras formas de potenciación a largo plazo.

2.3.4. Aprendizaje perceptivo.

 Memoria a corto plazo (MCP). Incluye:

En función de si puede expresarse mediante el habla o no:

TAREAS DE MEMORIA DECLARATIVA

3.1.4. Amnesia anterógrada.

 Memoria a corto plazo: modo de almacenar temporalmente cantidad limitada de info.

 Transformación de MCP a MLP

3.2.1. Circuito reverberante

 Formación hipocámpica (y vías aferentes y eferentes):

AFERENCIAS Y EFERENCIAS HIPOCAMPALES

3.2.4. Casos R.B., L.M. y W.H.

Lesiones de corteza temporal adyacente

3.2.7. Endel Tulving y las memorias episódicas y semánticas

3.3. Memoria espacial

3.3.1. David Olton y Richard Morris, y sus laberintos

R.Morris desarrolló laberinto de agua.

Aprender, reconocer y MCP (recordar).

Funciones del sist de refuerzo.

 Sist de refuerzo ha de realizar 2 funciones:

1. Área tegmental ventral

Figura 33. Rutas dopaminérgicas que regulan

3.6.4. El núcleo accumbens

 cromatina activa (histonas hiperacetiladas): nucleosoma relajado y transcripción génica

 Factor de crecimiento nervioso (NGF)

¿por qué el hipocampo estaría implicado, en primer lugar, en la memoria perceptiva?

Memorias episódicas y memorias semánticas.

Adquisición de estas 2 categorías de memoria declarativa requiere participación del hipocampo.

Localización de memoria episódica y memoria semántica:

Aprendizaje relacional en animales de laboratorio.

Células de lugar de la formación hipocámpica.

Papel de formación hipocámpica en consolidación de memoria.

Reconsolidación de las memorias.

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