ANTIVIRALES RETROVÍRICOS O TTO VIH/SIDA
 1° antiretroviral[1987]: zidovudina[AZT]
 Antirretrovirales del grupo de los análogos nucleósidos[ITIAN]:
activos frente a la enzima transcriptasa inversa[TI] viral
 Inhibidores de la proteasa viral[IP]: 1995
 Inhibidores de la TI no análogos[ITINN]
 TARGA o HAART: tto antiretroviral de gran actividad
 Combinaciones clásicas aconsejadas: 2ITIAN+ 1IP o 2ITIAM+
1ITINN → son: +usadas
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA:
ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS[ITIAM]
 Existen 2 grupos q inhiben la transcriptasa vírica
a. Análogos nucleósidos[ITIAN]: poseen similitud estructural
con 2-desoxinucleótidos naturales con los q compiten
b. No nucleósidos[ITINN]
 Para ejercer su acción inhibitoria necesitan ser fosforilados x
enzimas © a: Trifosfato →compitiendo con: desoxinucleótidos
naturales para unirse a TI
 Al incorporarse al ADN vírico sintetizado actúa como:
terminadores de cadena x no disponer del grupo oxidrilo en
posición 3´para la formación de puentes fosfodiéster
 Las enzimas cell q catalizan la reacciones son: ≠ para
c/compuesto, tipo © y fase de ciclo cell→ explica: la sinergia o
aditivo en tto combinado
MECANISMO DE RESISTENCIA
 FACTORES QUE ESTIMULAN LA RESISTENCIA: tiempo del tto y
eficacia de la supresión de la replicación
 Mutaciones puntuales en el gen de IT
 Mutaciones en posición 151: + conocida q se asocia a 62, 75, 77
y 116[complejo 151] confiere resistencia a AZT, ddl, ddC, 3TC y
abacavir
 Complejo 151: mutaciones en 62, 75, 77, 116
 Inserción 69: incluye inserciones de nucleótidos extra ÷ aa 69 y
70→ mecanismo de multirresistencia
 Mutaciones en 69 y 75: mecanismo de multirresistencia
 Mutaciones de resistencia inicial para AZT[41, 67, 70, 210, 215,
219] o en siglas NAM : genera peor rpta al resto de los análogos
de nucleósidos
RAM´s
 Lesión  Pancreatitis EN: Px con
mitocondrial  Mielotoxicidad enfermedades
 Polineuritis  Acidosis láctica mitocondriales
ITIAN DE USO + FRECUENTE
ZIDOVUDINA[AZT]
 1° antirretroviral clínicamente eficaz contra VIH
MECANISMO DE ACCIÓN
 Necesaria para inhibir la replicación del VIH: 0, 002 y 0,6
mg/m según la línea cell→ ˂10- 20 veces a [] toxica
 Penetra la cell x trasporte pasivo→ luego es: fosforilada
en AZT Trifosfato→ AZT Trifosfato actúa como: inhibidor
competitivo de TI y finalizador de cadena al incorporarse
al ADN vírico
MECANISMO DE RESISTENCIA
 Mutaciones puntuales del gen de la TI
 Aparece gradualmente a lo largo del tto
 Mutaciones en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219:
genera resistencia a AZT
 Mutaciones 215 y 41: alta resistencia
 Mutaciones en 75, 77, 116, 62, 151[+importante]]
genera: multirresistencia frente a AZT, ddl, ddC y d4T
 Resistencia cruzadas ÷ diversos análogos nucleósidos
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
 Activa frente: VIH-1, VIH-2
 HTLV-I
 Lentivirus animales
 Retrovirus humanos
FARMACOCINÉTICA
 BD oral: 65- 70% [alta]
 BD ↓ hasta 50% con grasas
 Atraviesa BHE y placenta
 [] terapéuticas en el LCR → LCR/plasma: 0,6
 Metabolismo: hepático x glucoronidación en 75%
 Eliminación: orina de forma inalterada
DOSIS
 Adulto: 250- 300 mg/12h com pautas de 200 mg/8h
 Emplea dosis +altas en tto de trombocitopenia asociada
al VIH o para pasar BHE: 800- 1200 mg/d
RAM´s
 + importante→ hematológicas: anemia en fases
avanzadas de la enfermedad y con dosis altas o de forma
subaguda después de 6-8 semanas de tto
 Lesión mitocondrial en cell progenitoras→ requiere
suspensión de tto en 10-15%
 Macrocitosis con valores de VCM →sospecha con anemia
megaloblástica
 +ƒ y – grave: cefalea, insomnio, nauseas, vómitos,
diarrea, malestar abdominal, hiperpigmentación ungueal
y cutánea, erupciones cutáneas, fiebre y malestar
general
 Miopía asociada a AZT tras periodos prolongados
 ABACAVIR
 -ƒ: leucocitopenia, neutrocitopenia grave, trombocitopenia,
pancitopenia y aplasia medular, acidosis láctica y esteatosis  Análogo nucleósido carbocíclico
hepática con hepatitis fulminante[grave]  Análogo nucleósido de la 2- desoxiguanosina con un
GRUPO RIESGO anillo de ciclopropilamina y un ciclopentano
 Ajustar dosis en IR debido a que ↑ T ½ MECANISMO DE ACCIÓN
 Insuficiencia hepática no alterar dosis  Activación intracell única
INTERACCIONES
 No emplea las mismas enzimas q los otros análogos de
 Fármacos capaces de inhibir la glucoronidación hepática:
nucleósidos
probenecida, morfina, codeína, ácido acetilsalicílico,
 Es fosforilado x enzima adenosina fosfotransferasa a:
antiinflamatorios no esteroideos→ ↑T ½ de AZT
abacavir monofosfato→ convierte x fosforilación
 Empleo simultaneo de fármacos q producen mielosupresión
hecha x cinasas cell: carbovir-MP [guanosina
 Ribavirina: inhibe la fosforilación intracell de AZT[efecto
antagónico] carbocíclica- MP]
MECANISMO DE RESISTENCIA
LAMIVUDINA[3TC]  Muta rápidamente
 Mutaciones simples en codones 184, 74, 65 y 115: ↓
 3CT o 2´, 3´-didesoxi- 3´-tiacitidina
actividad en 2-3 veces
 Es: enantiómero (-)sintético análogo de la didesoxicitidina
 La combinación 4 a + mutaciones NAM genera: alto
 Forma activa: 3TC-TP
nivel de resistencia
MECANISMO DE ACCIÓN
 Atraviesa la membrana © x difusión pasiva→ es: fosforilada  Resistencia cruzada de bajo nivel con ddI, ddC y 3TC
intracell  Mutaciones que generan multirresistencia general
 3TC-TP[forma activa]: inhibe competitivamente la TI vírica y resistencia cruzada a abacavir
ESPECTRO ANTIBACTERIANO
finaliza la cadena de ADN provírico[efecto que ejerce en ©del
 VHI-1 y VIH-2
sist macrófago- monocitario]
 VHB
MECANISMO DE RESISTENCIA
 Barrera genética baja: selecciona cepas resistentes con facilidad FARMACOCINÉTICA
 Mutación en posición 184: confiere una pérdida de sensibilidad de  BD oral buena →no se alt con alimentos
+ 100 veces el fármaco pero que resensibilizar al virus frente a AZT Difunde bien x tej y penetra el SNC
 Resistencia cruzada frente ddl, ddC y abacavir  Índice LCR/plasma: 18-20%
 Polimorfismos en E44D y/o V1181: resistencia fenotípica al 3TC  T ½ plasmática: 1,25h → 3 veces ˂q la intracell
sin la presencia de la mutación 184  Metabolismo: hepático x glucuronidación y
ESPECTRO ANTIBACTERIANO carboxilación
 VIH-1 y VIH-2  Excreción: renal
 VHB o virus de la hepatitis B DOSIS
 Ajustar a la mitad de la dosis en IR  VO: 300 mg/12h
FARMACOCINÉTICA  Combina con: AZT, 3CT y abacavir
 BD oral buena→ altera un poco en presencia de alimentos RAM´s
 Difunde x todo los tej  +ƒ: nauseas, cefalea, astenia, insomnio y dolor
 Atraviesa mal la BHE abdominal
 UPP: baja  Reacción de hipersensibilidad cursa: fiebre, malestar
 T ½ plasmática: 2,5h general, cefalea, exantema y disnea
 T ½ intracell: 12h  ↑ transaminasas: 2-3%[poca ƒ]
 Metabolismo: hepático escaso[5- 10%]  Reacción anafiláctica grave
 Eliminación. Hepática de forma inalterada TENOFOVIR O TENOVIR DESOPROXIL FUMARATO[DF]
RAM´s
 Tolera muy bien  Astenia  Náuseas y vómitos  Es: profarmaco del tenofovir[antes PMPA]
 Diarrea  Cefalea  Neuropatías  Análogo nucleótido acíclico de la adenina nucleósido
 Pancreatitis periféricas monofosfato
INTERACCIONES
 1° análogo nucleótido comercializado
 Cotrimoxazol: ↑niveles pero no necesita ajuste
 Precaución con fármacos q interfieren en la eliminación renal
MECANISMO DE ACCIÓN  Eliminación: 86% orina x filtrado glomerular y
 Tenofivir DF es conertido x esterasa sérica y tisular en: secreción tubular activa, 14% heces de forma
tenofovir[monofosfato]→ es: bifosforilado en interior © x inalterada
adenilato cinasa y nucleótido difosfato cinasa[presentes en: DOSIS
©en reposo y en división] → resultado: difosfato de  200 mg/día en 1 sola toma
tenofovir[sustancia activa] q inhibe TI y finaliza la cadena  Coformulaciones con: 1[FTC+ tenofovir] o 2 fármacos
MECANISMO DE RESISTENCIA [FTC+ tenofovir+ efavirenz]
 Baja resistencia cruzada con otros análogos RAM´s
 Mutación 65: +ƒ q reduce poco su sensibilidad  Toleras bien
 Mutación 69: resistencia importante  Cefalea
 Mutación 151: confiere resistencia cruzada a múltiples análogos  Náuseas y vómitos
 Mutación 184: ↑susceptibilidad a tenofovir  Erupciones cutáneas leves y no muy ƒ
ESPECTRO ANTIBACTERIANO  Hiperpigmentacion en palmas y plantas de carácter
 VIH-1 y VIH-2 leve
 Otros retrovirus  Acidosis láctica con esteatosis hepática
FARMACOCINÉTICA  Escasa toxicidad mitocondrial
 BD oral: es mejorada x profármaco → ↑con administración GRUPO RIESGO
simultanea de alimentos  Vigilar a Px con hepatitis B para evitar exacerbaciones
 T ½ plasmática: 12-18h ITIAN DE USO + FRECUENTE
 T ½ intracell: 12-50h  Mayor toxicidad
 Eliminación: renal x filtración glomerular y secreción tubular  Útiles en situaciones especiales
DOSIS DIDANOSINA[ddI]
 VO: 300 mg en 1° sola toma diaria con alimentos
RAM´s  Nucleósido producto de la desaminación de la
 Bien tolerado y escasos RAM´s didesoxiadenosina[ddA]
 Trastornos gastrointestinales leves: diarrea, nauseas, vómitos,  FORMA ACTIVA: Trifosfato[ddA-TP]
flatulencia MECANISMO DE ACCIÓN
 ↑CPK:  ↑triglicéridos:  Neutropenia  []inhibitorias son ˂ que el del suero
10%Px 8% Alteraciones renales:  Índice terapéutico favorable
 ↑amilasa: tubulopatía proximal,
 Penetra las cell x difusión pasiva
6% ↑creatinina y necrosis tubular
INTERACCIONES  Activo en todas las fases del ciclo[reposo o
 Evitar asociar con: fármacos nefrotóxicos multiplicación de cell] ya que las enzimas q lo activan
EMTRICITABINA[FTC] mantienen su actividad permanente en todo el ciclo
 Metabolismo + completo q los desoxinucleósidos
 Es: enantiómero (-) sintético análogo fluorado del nucleósido primidínicos[AZT, ddc, D4t]
citidina MECANISMO DE RESISTENCIA
 Similar a: lamivudina  Mutaciones del codón 74 en el gen TI: ↓ de la
MECANISMO DE ACCIÓN sensibilidad de unas 4-10 veces
 Acción superponible a la lamivudina  Mutaciones en el codón 65, 69, 75, 184
MECANISMO DE RESISTENCIA  Resistencia cruzada con: ddC, d4T y abacavir
 Barrera genética baja ESPECTRO ANTIBACTERIANO
ESPECTRO ANTIBACTERIANO  VIH-1 y VIH-2
 VHB  HTLV-1
FARMACOCINÉTICA  Virus de la inmunodeficiencia de los simios[VIS]
 BD oral alta→ NO ES INFLUIDA X ALIMENTOS FARMACOCINÉTICA
 UPP: poca  BD oral muy variable → alimentos ↓50% absorción
 T ½ plasmática: 8-10h  Baja solubilidad a pH acido
 T ½ intracell: 39h  pKa: 9,13 → x lo que existen: capsulas gastrorresistentes
con cubierta entérica y sin tampón básico
 Administra: 1 hora antes o 2 h después de las comidad
 UPP: 5% [escasa]→ distribuye bien x tej
 Vd: 1L/kg
 Difunde poco x LCR: []20%
 Atraviesa la placenta x difusión pasiva
 T ½ sérica: 0,6- 2,8h
 T ½ intracell: 8-40h
 Administra: 1 vez al día
 T ½ del ddA-TP intracell: ˃12h
 ddA-TP actúa de forma similar al AZT-TP
 Metabolismo: 50% placenta
 Excreción: 35-60% orina x filtración glomerular y secreción
tubular y vías metabólicas de purinas[degradándose en:
hipoxantina y ácido úrico]
DOSIS
 Capsulas gastrointestinales: 1 dosis diaria
 IR grave[ClCr ˂ 10mL/min]: ↓ dosis en 25%
 Eliminación x hemodiálisis sin necesidad de dosis
suplementarias
RAM´s
 Alt pancreática→ pancreatitis en Px con antecedentes de
pancreatitis, alcoholismo o con tto hepatotóxicos
 Neurotoxicidad: neuropatía periférica, simétrica y
dustal[predomina en miembros inferiores] en Px con
antecedentes de nueropatias o tto neurotóxicos[etambutol,
isoniazida]
 +ƒ: diarrea de intensidad moderada o grave en 2%Px ,
intolerancia digestiva[náuseas y vómitos] q mejoran con
capsulas gastrointestinales
 Acidosis láctica
 Hepatitis x esteatosis hepática x toxicidad mitocondrial
 -ƒ: cefalea, insomnio, toxicidad retiniana y alargamiento de QT
en ECG
INTERACCIONES
 X ↑pH
 Modificar dosis de tenofovir
 ↓dosis de ddI para ↓toxicidad
ESTAVUDINA[d4T]
 Es: desoxinucleósido sintético análogo de la timidina con
estructura y espectro similar a AZT
MECANISMO DE ACCIÓN
 Es fosforilada a su forma activa: d4T-TP
 Actúa como los didesoxinucleósidos
 Comparte las mismas cinasas cell de AZT → no deben
administrarse juntas debido a AZT tiene + afinidad x
timidincinasa e inhibiría la fosforilación del d4T
MECANISMO DE RESISTENCIA
 Mutaciones en posición 50 y 75 del gen TI
 Patrón de multirresistencia en Px tratados
previamente con análogos
 Mutaciones clásicas para AZT en Px tratados con d4T
FARMACOCINÉTICA
 Absorción oral buena
 BD: no es modificada x alimentos
 Distribuye ampliamente x organismo y barrera
placentaria
 [] en sangre fetal: 77%
 [] en LCR: 10-40%
 T ½ intracell: 3,5h
 T ½ plasmática:1- 1,6h
 Administra: c/12h
 Eliminación: renal[filtrado glomerular y secreción
tubular] 40-45% de forma activa
DOSIS
 Adultos: ˂ 30- 20 mg
 IR[ClCr˂ 50mL/min]: reducir dosis a la mitad
RAM´s
 + importante: neuropatía periférica similar al de
didanosina[ddI]
 Macrocitosis 60% menos intensa q con AZT
 2% Px: pancreatitis
 Lipoatrofia facial y en extremidades
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA:
ANÁLOGOS NO NUCLEÓSIDOS [ITINN]
 Grupo heterogenio
 Actividad inhibitoria selectiva de la TI del VIH-1
 SOLO SON ACTIVOS A: VIH-1
 No necesitan ser activados previamente para inhibir a
TI en una zona próxima al punto catalítico en la
subunidad p66→ alt su orientación y movilidad→
bloqueando la síntesis del ADN provírico
 1°GENERACIÓN[NEVIRAPINA, DELAVIRDINA Y
EFAVIRENZ]
- Barrera genética baja: pocas mutaciones o solo 1
- Mutaciones de codones 98-108 y 181-190: codifican
las dos laminas β adyacente a sitio catalítico de la
enzima y forman la región de unión a otros
fármacos→ resistencia a alto nivel y resistencia
cruzada
 2°GENERACIÓN[ETRAVIRINA Y RILPIVIRINA]
- Actúa sobre: cepas virales resistentes a los de la 1°
- Barrera genética alta: varias mutaciones q
↓actividad
- No indicen resistencia total aun si existen
resistencias primarias
 NEVIRAPINA MECANISMO DE ACCIÓN
 Es: dipiridodiazepinoma  Actúan directamente sobre TI del VIH-1
MECANISMO DE ACCIÓN exclusivamente → inhibiendo x mecanismo no
 CI50: 10-100 nM competitivo[algo similar a la de la nevirapina]
 Alto índice terapéutico MECANISMO DE RESISTENCIA
 Une directamente al TI a través de tirosina localizada en  Rápido desarrollo de resistencia
posición 181-188 de la subunidad p66 de la enzima próxima al  Mutación en la posición 103[+ƒ]: ↓mucho la
punto catalítico→ inactivando y bloqueando: síntesis de ADN susceptibilidad al fármaco
provírico  Ʃ mutaciones 108 y 225: ↑nivel de resistencia
MECANISMO DE RESISTENCIA  Resistencias cruzada ÷ todos los miembros: ƒ
 Monoterapia provoca rápida resistencia FARMACOCINÉTICA
 Mutaciones del gen TI en posiciones 103, 106, 108, 181, 188 y  BD oral se ve poco afectada x alimentos→ las comidas
190: ↓de forma significativa la actividad del fármaco grasas mejorar BD
 Mutación del 181: provoca un gran pérdida de sensibilidad al  Vd. 2,4 L/kg
fármaco  T ½ : 40-75h[larga]
 No existe resistencia cruzada  Dosifica 1 vez al día
 Barrera genética baja → genera: resistencias altas  UPP: 99%→ albumina
ESPECTRO ANTIBACTERIANO  [] en LCR: 0,26 y 1,19%
 Acción específica frente: VIH-1  Metabolismo: hepático x isoenzima CYP3A4 y 2B6→
FARMACOCINÉTICA origina: metabolitos hidroxilados con escasa actividad
 BD oral buena  Eliminación:
 UPP: 60% - Orina 14-34% como metabolitos
 Cruza la barrera placentaria - 1% orina de forma inalterada
 [] en LCR: 45% - 16-60% heces inalterado
 Metabolismo: hepático x CYP3A4→ INDUCTOR ENZIMATICO DOSIS
 Eliminación: renal como metabolistos[glucurónidos e  600 mg/ día en 1 toma
hidroxilados] RAM´s
 Excreta: leche materna  +ƒ: neurológicos y dermatológicos
DOSIS  Efectos neurológicos: vértigo[9%], ↓capacidad de
 Iniciar dosificación de forma escalonada en 1° 2 semanas concentración, cefalea, insomnio y pesadillas q
RAM´s remiten en 1°mes
 Bien tolerada  Raro: alucionaciones y transtornos psicóticos
 +ƒ: erupciones cutáneas leves o moderadas[35%], fiebre,  Exantema maculopapular x antihistamínicos → 2%
nauseas, cefalea y ↑transaminasas necesita tto
 Erupciones graves[6%]  +ƒ largo plazo: nauseas, vómitos, dispepsia, diarreas e
 Síndrome de Stevens- Johnson hipercolesterolemia
 Hepatotoxicidad ˃ en mujeres CD4 ˃ 250 y hombres con GRUPO RIESGO
CD4˃400  Embarazadas x ser teratógeno en 1°trimestre→
INTERACCIONES CONTRAINDICADO
 ACCIÓN INHIBITORIA SOBRE: CYP3A4  Precaución: Px con hepatitis B o C, IR o insuficiencia
 Precaución al administrarse con: rifampicina, rifabutina y hepática, Px psiquiátricos o epilepsia
anticonceptivos orales INTERACCIONES
 Cimetidina y macrólidos: ↑[]plasmáticas  Carácter inductor e inhibidor simultanea de CYP3A4
 No se recomienda el uso junto: astemizol, cisaprida,
EFAVIRENZ
triazolam o midazolam
 ES: benzoxazinona potente  ↓efectividad de claritromicina y rifabutina
 Inhibidora de la TI del VIH-1  Combinaciones con algunos IP: lopinavir y saquinavir o
 Gran potencia antirretroviral indinavir→ ↑ dosis
 Activa en []nanomolares
 INHIBIDORES DE LA PROTEASA

 Combina con: análogos nucleósidos
SAQUINAVIR
 Muy selectivos y poco tóxicos
 Muy potentes→ tiene actividad en []nanomolares→ genera:  1° inhibidor de proteasa del VIH
índice terapéuticos altos  Mayor potencia
 Proteínas aspárticas ©humanas[renina, pepsina] son ≠ de  Es: peptidomimético con actividad antivírica [] 1 000
proteinasa del VIH veces˂ []citotoxicidad o para inhibir otras proteasas
MECANISMO DE ACCIÓN humanas[renina, pepsina]
 Proteasa del VIH  Índice terapéutico: ˃3 000
- Es: proteína de 99aa codificada x gen pol del virus FARMACOCINÉTICA
- Homodímero de 2 unidades idénticas q se ensamblan en forma  BD oral baja → mejora con alimentos[grasos]
de bolsillo o región catalítica→ sobre el cual el fármaco ejerce su  UPP: intenso
acción bloqueante  Difunde ampliamente x los tej
- Presenta: actividad en fases finales de la maduración vírica  No atraviesa BHE
- Transcripción del ADN vírico→ sintetizan poliproteínas grandes y  Vd medio: 700L
no Fx compuestas x proteínas estructurales y enzimas viricas→
 Metabolismo: hepático x CYP3A4→ amplio
luego: las poliproteinas se ensamblan en superficie © → forman:
metabolismo de 1° paso
viriones inmaduros q se liberan en el plasma→ las proteasas del
 Metabolitos inactivos: mono y bihidroxilados→
VIH maduran los viriones tras la escisión de las lipoproteínas en
eliminan x heces[80%]
proteínas +pequeñas y Fx
 Eliminación.: heces[80%] y orina
 Inhibidores de la proteasa: impiden la escisión de poliproteínas→
 INHIBIDOR DE CYP3A4
evitando la no maduración los viriones→ pierden la capacidad
DOSIS
infectante
 600 mg/8h con alimentos
 No tienen efecto sobre: ©infectadas con ADN provírico integrado
 Actúan directamente sobre la enzima vírica diana sin necesitar  1000/ 100 c/12h
activación metabólica previa  1600/100 en dosis única
 Eficaz en © reposo RAM´s
MECANISMO DE RESISTENCIA  Erupciones  Malestar  Fiebre
 Lapinavir: presenta 8 mutaciones para q pierda su cutáneas abdominal  Anemia
 Cefalea  Ulceras hemolítica
susceptibilidad
 Neuropatía orales  Alt de
 Mutaciones universal proteasa- asociada[UPAM] en posiciones periférica: ˂4%  Nauseas pruebas
33, 82, 84 y 90: confiere resistencia cruzada ÷IP  Diarrea  Astenia hepáticas
ESPECTRO ANTIBACTERIANO INTERACCIONES
 VIH-1 y VIH-2→ mayor selectividad al VIH-1  Potencia la acción de: terfenadina, astemizol,
 IP potenciador: dosis bajas de ritonavir+ agente potenciador cisaprida, derivados ergotamínicos
 IP SEGUNDA GENERACIÓN: darunavir y tipranavir  Rifampicina y rifabutina: ↓[]plasmática del saquinavir
 IP recomendados: lopinavir, atazanavir, derunavir y tipranavir en 80% x lo que no se deben administrar
FARMACOCINÉTICA simultáneamente
 Metabolismo: hepático x CYP3A4 y –medida[CYP2D6 y  No asociar con otros fármacos inductores como:
CYP2C19] rifabutina[40%], fenobarbital, fenitoína,
 Actúan como: sustrato o inductores dexametasona, carbamazepina
 Gran potencia inhibitoria del ritonavir sobre CYP450→ usar  Fármacos que inhiben CYP3A4: imadazólicos,
dosis bajas terfenadina, astemizol, cisaprida, bloqueantes de los
RAM´s A LARGO PLAZO canales de Ca, clindamicina, dapsona, cinina,
 Resistencia insulinita 60% Px triazolam, midazolam → ↑niveles
 Diabetes tipo II: 5-10% Px  Ranitidina y zumo de pomelo: ↑ niveles de saquinavir
 ↑[]colesterol y triglicéridos→ potente aterogénico q obliga a x lo que se debe ajustar dosis
valorar el riesgo cardiovascular a largo plazo  Asociar con otros IP[ritonavir, indinavir y nelfinavir: ↑
 Síndrome de lipodistrofia área bajo la curva
 Osteopenia y osteoporosis
RITONAVIR LOPINAVIR

 Es: peptidomimético  Es: inhibidor peptidomimético de las proteasas del

 Inhibe las proteasas del VIH-1 y VIH-2 con selectividad 10 veces VIH-1 y VIH-2
˃ VIH-1 y 500 veces ˃ q x proteasas aspárticas humanas  10 veces +potente q ritinavir
 Potencia antivírica elevada  Perfil de resistencia buena
 Índice terapéutico alto  Evita un poco los fracasos terapéuticos
FARMACOCINÉTICA  1° IP en forma de coformulación q incluye el ritonavir
 BD oral alta→ ↑con alimentos en dosis bajas para: ↑[] plasmáticas de lopinavir
 UPP: 99% mediante inhibición del metabolismo
 []+ elevada en: hígado, páncreas, riñón, tiroides, tej linfoide  IC50 ˃50 veces+
 Atraviesa mal la BHE FARMACOCINÉTICA
 Pocos datos de difusión placentaria o excreción en leche  BD oral 70%→ ↓30-40% en ayunas→ aconseja
materna administrarlo con alimentos
 Metabolismo: hepático x CYP450  UPP: 98%→ glucoproteína ácida α1[+] y albúmina
 Eliminación: 90% bilis y 10% renal  INDUCE SU PROPIO METABOLISMO
DOSIS  Estado de equilibrio alcanza en 2 semanas de tto
 Adulto: 600 mg/12h  T ½ : 5-6h
 Dosis bajas actual: 100- 200 mg/12-24h para mejorar BD de  Administra c/12h
otros inhibidores de proteasa[potenciación de otros IP]  Metabolismo: hepático x CYP3A4[+] y CYP2D6
RAM´s  13 metabolitos inactivos sin actividad antiretroviral
 Numerosas al inicio del tto  Eliminación: 20%heces de forma inalterada y ˂3%
 Molestias gastrointestinales orina
 Cefalea DOSIS
 Alt de gusto  Comprimidos: 200 mg de lopinavir y 50mg de ritonavir
 Parestesias periorales → dosis[400/100] con menos pastillas[2 c/12h]
 ↑transaminasas y triglicéridos RAM´s
 En Px hemolíticos desarrollan episodios hemorrágicos  Bien tolerada
espontáneos  Diarrea[20%] y nauseas[12%]
 POTENTE INHIBIDOR DE CYP3A4  A largo plazo: ↑colesterol[25%] e
INTERACCIONES hipertrigliceridemia[25%]
 ↑[] de otros sustratos de la isoenzima: IP, terfenadina, INTERACCIONES
ciclosporina, dapsona, bloqueantes de canales de Ca,  Inhibidora sobre CYP3A4 y CYP2D6[-potencia]
macrólidos, anticonceptivos, lovastatina, midazolam,  Interacciona con otros antirretrovirales
carbamazepina  Asociado con efavirenz: debe ↑dosis de lapinovir sin
 Acción inhibitoria menor sobre CYP2D6: antidepresivos, modificar la de efavirenz
antiarritmicos clase I, antitusígenos, astemizol, β- bloqueantes  Asociado con otros IP[amprenavir, indinavir y
 Acción inhibitoria menor sobre CYP2C9: fenitoína, tolbutamida saquinavir]: ↓ dosis de los IP
 Inductor de CYP1A2 y glucuronil transferasa q ↓[]plasmática de  Asociado a metadona: ↑dosis para mantener niveles
sustratos q emplean esta vía: teofilina, etinilestradiol previos
 Evitar asociación con: rifabutina y rifampicina→ potentes
inductores de CYP3A4
 Evitar asociación con: ketoconazol y claritromicina
 Rifabutina ocasiona: alt oculares graves
 Interacción con metadona genera: cuadro de abstinencia
 INHIBIDORES DE LA ENTRADA DEL VIRUS

 Dos dianas principales al entrar al virus: fusión de la membrana 2. ANTAGONISTA DE LOS

y unión a receptores cell CORRECEPTORES
1. INHIBICIÓN DE LA FUSIÓN
MARAVIROC
ENFUVIRTIDA[T-20]
 Inhibidor selectivo del receptor CCR5
 Es: péptido sintético MECANISMO DE ACCIÓN
 Emplea en combinación con otros fármacos aditivos o  Bloquea la unión ÷envoltura viral[gp120]
sinérgicos  CCR5 impide q las cepas R5 se introduzcan en las cell
 Mantiene actividad contra cepas resistente  No elimina los correceptores de la superficie cell, no
MECANISMO DE ACCIÓN provoca cambios en interior cell
 Reproduce la secuencia de 36 aa de la región HR2 de la  Acción no es competitiva, lentamente reversible y
glucoproteína transmembrana gp41 del VIH especifica
 Activo frente a cepas multirresistentes
 Une de forma competitiva con la región HR1 del virus→
FARMACOCINÉTICA
evitándola unión con HR2 viral → x lo que no aparece la
 Absorción oral no se modifica mucho x alimentos
estructura de 6 hélices necesaria para la fusión de las
 Multiples picos plasmáticos
membranas cell y viral  BD: 33%
MECANISMO DE RESISTENCIA  Alcanza equilibrio luego de 1 semana
 Resistencia secundaria a mutaciones en los aa 36-45 de la gp41
 []˃ en vagina
del VIH-1  Metabolismo: hepático x CYP3A4→ origina: metabolitos
FARMACOCINÉTICA inactivos
 Carácter peptídico  T ½ eliminación: 10,5h
 Administración: subcutánea  Eliminación: heces[76%] y 25%inalterado, 8% orina
 BD: 84% [medio]  NO INHIBE NI INDUCE EL CYP450
 Vd reducido DOSIS
 UPP: 92%  VO: 300 mg/12h
 Cataboliza en aa q son reciclados x el organismo RAM´s
 T ½ eliminación: 3,8h  +ƒ: astenia, cefalea, mareos, náuseas, rinitis, hipotensión
DOSIS ortostática
 Via subcutánea: 90mg[1mL]/ 12h  Exantemas
 Niños: 2mg/kg/12h  Molestias musculares y osteonecrosis
RAM´s  Alt de las cifras de transaminasas y amilasas
 90% en zonas de inyección: dolor, eritema, induración, nódulos INTERACCIONES
 11% necesita tto sintomático  Fármacos inhibidores ↑[]
 Fármacos inductores ↓[]
 5% necesita abandono de tto
 IR o insuficiencia hepática no se debe modificar dosis
 ˂!% reacciones de hipersensibilidad: exantema, fiebre,
hipotensión, escalofríos VICRIVIROC
INTERACCIONES
 Es: inhibidor potente de los virus R5
 Carece de interacciones
 En fase de ensayos
TIFUVIRTIDA[T-1249]  BD oral alta
 UPP: 84%
 Péptido de 39 aa
 T ½ : ˃24h
 Sintetizado a partir de secuencia HR2 de los VIH-1, VIH-2 y SIV
 Dosis única diaria
 Mayor potencia q la enfuvirtida
 Metabolismo: hepático x CYP3A4[+] y CYP3A5 y 2C9
 Administra 1 vez al día  Eliminación: hepática y renal
RAM´s  No induce ni inhibe el CYP3A4
 Reacciones locales en el sitio de la inyección subcutánea  NO ES SUSTRATO DE LA GLUCOPROTEÍNA P
→PRINCIPAL  RAM´S ƒ: cefalea, dolor abdominal, náuseas y faringitis,
↑neoplasias
 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

 Doble cadena de ADN vírico formado en el citosol cell x acción DOLUTEGRAVIR

de TI vírica→ transporta al núcleo→ integra al genoma de la cell
con ayuda de la integrasa vírica[única proteína necesaria para la MECANISMO DE ACCIÓN
integración]  Inhibe poderosamente la integrasa
FARMACOCINÉTICA
RALTEGRAVIR
 Metabolismo: x UGT1A1 y CYP3A[10-15%]
 1° fármaco de la nueva familia  No inhibe ni induce CYP o UGT
MECANISMO DE ACCIÓN DOSIS
 Inhibe de forma selectiva la actividad catalítica de la integrasa del  25-50 mg diarios
virus VIH → evitando la inserción covalente o integración del INTERACCIONES
genoma VIH en genoma de la cell huésped  Atazanavir: ↑ significativamente[]
MECANISMO DE RESISTENCIA  Etravirina: ↓[] de forma importante
 Mutaciones en posición 155, 148 o 143 de la integrasa  ↓[] de forma mínima x: darunavir, fosamprenavir,
 Mutaciones en 74, 92, 97, 138, 140, 151, 163, 230 tipranavir, efavirenz y rifabutina
ESPECTRO ANTIBACTERIANO  Asociado a la rifampicina: obliga a darlo en 2 dosis
 Virus con tropismo CCR5 y CXCR4
FARMACOCINÉTICA
 Variabilidad farmacocinética interindividual e intraindividual
 UPP: 83%
 [] en LCR: 5%
 Metabolismo: hepático x UGT1A1
 T ½ eliminación: 1 fase es en 1 hora y 2 fase de eliminación β es 9h
 Excreción: 5% heces[libre] y 32% orina[9% de forma libre]
DOSIS
 400 mg/ 12h con o sin alimentos
 No se necesita ajustar dosis en: IR y insuficiencia hepática
RAM´s
 Diarrea  Vértigo  Rabdomiólisis
 Nauseas  Distensión abdominal  Miopatía con ↑CPK →
 Cefalea  Exantemas precaución al administrarlo
 Fiebre  ↑transaminasas y junto fibratos, estatinas,
 Mareo amilasas doptomicina
INTERACCIONES
 Inductores de la enzima UGTIA1: rifampicina, fenitoína,
fenobarbital
 Inhibidores de la enzima UGTIA1: atazanavir
 Inhibidores de la bomba de protones y medicamentos
antiulcerosos: ↑[] del raltegravir → desaconseja asociación

ELVITEGRAVIR
 Inhibidor de la integrasa
 Absorción oral ↑3 veces con alimentos
 C máx asociado a ritonavir: 24h
 T ½ :3h y ↑ a 9h en presencia de 100mg de ritonavir
 Metabolismo: hepático x UGT1A1 y UGT1A3 → Metabolitos
inactivos
 Eliminación: 94%heces y 6% orina
 Asociado a un inhibidor del CYP3A4[cobecistat]: carece de
actividad antiviral