Colinérgicos,

Anticolinesterásicos e
Antagonistas colinérgicos
 Sistema Nervoso

Sistema Nervoso Sistema Nervoso

Periférico Central

Divisão Eferente Divisão Aferente

(motor) (sensorial) Encéfalo

Medula
Sistema Autônomo Sistema Somático
(Sistema Neurovegetativo)
Espinhal

Simpático Parassimpático Entérico

 Sistema
Nervoso
Parassimpático

Divisão Crâniosacral
 Transmissão colinérgica
(1875-1968)
Sir Henry Dale em 1894.-
Estudo das ações
farmacológicas da
acetilcolina

Premio Nobel de
fisiologia 1936
Experimento de Dale mostrando a ação da ACh
na Pressão Arterial do gato
Neurotransmissão Colinérgica

Colina
Colina + AcCoA
Na+ CAT
ACh Ca++ Ca++
ACh

(+)

Colina
AChE ACh
+ acetato

Receptores G Receptores
Muscarínicos Nicotínicos
Alvos para a interação Farmacológica

Hemicolínio
Colina
Colina + AcCoA
Na+ CAT
ACh Ca++ Ca++
Vesamicol
ACh Bloq. Canais de Ca++
Toxina botulínica
(+)

Colina
Agonistas
AChE ACh
+ acetato
Antagonistas
Inibidores da AchE

Receptores G Receptores
Muscarínicos Nicotínicos
Os receptores colinérgicos foram classificados
pelo uso de dois alcalóides:

Muscarina: princípio ativo do cogumelo

Amanita muscaria
Nicotina: extraída da folha do tabaco
 Classificação dos Receptores Colinérgicos

TIPOS Localização Efeitos Celulares

Nicotínico Muscular JNM Transmissão neuromuscular
Nicotínico neuronal Gânglios Transmissão ganglionar
SNC
Muscarínico M1 Neural Excitação SNC (“memória”)
“Neural” SNC (córtex e Motilidade GI
hipocampo) Secreção ácido gástrico
Gânglios entéricos
Células parietais
Muscarínico M2 Coração Cronotropismo e Inotropismo
“Cardíaco” negativo

Muscarínico M3 Glândulas Secreção

“Glandular” M, Lisa Contração
Endotélio Liberação NO - vasodilatação

Muscarínico M4 ? Pulmão, SNC Pouco conhecido

Muscarínico M5 SNC desconhecido
 Mecanismos de Transdução
Receptores Nicotínicos Receptores Muscarínicos
M1, M3 e M5

Gq PLC DAG

IP3
Na+
Liberação de
M2 e M4 Ca++ do retículo

Gi/o AC

 AMPc
Abertura IK
Fechamento ICa
 Receptores Colinérgicos – Efeitos Mediados
TECIDOS EFEITOS MEDIADOS

Olhos:
Pupila (M3) Contração M. constrictor – Miose
Musc. Ciliar (M3) Contração M. ciliar
 PRESSÃO INTRAOCULAR
Coração (M2) FC - Força - DC - Veloc. Condução
Vasos Sang. (M3) Vasodilatação (NO) - hipotensão
Pulmão (M3) Broncoconstricção -Dispnéia
Glândulas (M3) Estimulação das secreções – SALIVAR, lacrimal, sudorípara e
brônquica
Trato GI:
Músc. Liso (M3) TÔNUS E DA MOTILIDADE
Esfincters (M3) Relaxamento de esfincters
Céls parietais (M1) Secreção de HCl
Bexiga:
Músc. Detrusor (M3) CONTRAÇÃO
Esfincter (M3) RELAXAMENTO
Órgão sexual (M3) Ereção
SNC (M1, M4, M5) Tremor, hipotermia, aumento da atividade locomotora, cognição
Irritabilidade, cansaço, ataxia, alucinação, delírio
COLINÉRGICOS E ANTICOLINÉRGICOS

Fármacos que
COLINÉRGICOS mimetizam
os efeitos da ACh

Fármacos que
ANTICOLINÉRGICOS
antagonizam
os efeitos da ACh
Classificação dos fármacos colinérgicos

Mecanismo de Ação dos fármacos :

AÇÃO DIRETA
OCUPAM E ATIVAM OS RECEPTORES
muscarínicos e nicotínicos

AÇÃO INDIRETA
INIBEM A ACETILCOLINESTERASE
AUMENTAM OS NÍVEIS DE ACh E POTENCIALIZA
SEUS EFEITOS
 Agentes Colinomiméticos

Ação Direta Ação Indireta

Agonistas de Receptores Inibidores da acetilcolinesterase

Ésteres de Colina Alcalóides e Derivados Reversíveis Irreversíveis

Acetilcolina Pilocarpina Neostigmina Paration
Metacolina Muscarina Fisostigmina Malation
Carbacol Nicotina Piridostigmina Fention
Betanecol Arecolina Edrofônio Dimipilato
Aceclidina Ambemônio Carbamatos
Oxotremorina Demecário Di-isopropil-fosforofluoridato (DFP)
Tabun
Sarin
Soman
COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA –
Agonistas Colinérgicos
Relação entre a estrutura e a atividade:
Fármacos Estrutura Especificidade Hidrólise
Musc Nic AChE
Acetilcolina O +++ +++ +++
||
(CH3)3 N+CH2CH2OCCH3
Metacolina O ++ + +
||
(CH3)3 N+CH2CHOCCH3

CH3

Carbacol O ++ +++ -
||
(CH3)3 N+CH2CH2OCNH2
Betanecol* O +++ - -
||
(CH3)3 N+CH2CHOCNH2

CH3
Muscarina OH +++ - -
(CH3)3 N+CH2 CH3

Pilocarpina* ++ -
H 3CCH2 CH2 CH3
N

O O N
 Propriedades dos ésteres da colina e dos alcalóides:

Agonistas CV GI Bexiga Olhos Antagonismo pela

Atropina

Ach ++ ++ ++ + +++

Metacolina +++ ++ ++ + +++

Carbacol + +++ +++ ++ +

Betanecol + +++ +++ ++ +++

Pilocarpina + +++ +++ ++ +++

 Indicações Clínicas
 Glaucoma –Pilocarpina 0.5-4% solução oftálmica
 Atonia gástrica - Betanecol – 10-20mg oral 3-4 x dia
 Retenção urinária não-obstrutiva - Betanecol
 Xeroftalmia - Pilocarpina – 5-10mg
 Benefícios da Pilocarpina no Glaucoma

Câmera anterior do olho, mostrando a via de secreção e drenagem do humor aquoso

Em aplicação tópica ocular, a pilocarpina induz miose e contração do músculo ciliar e

abre a malha trabecular em volta do canal de Schlemn, causando queda imediata da
pressão intra-ocular resultante da drenagem aumentada do humor aquoso.
 MIOSE INDUZIDA PELA
PILOCARPINA

MIDRÍASE INDUZIDA PELA

ATROPINA
 Efeitos Adversos
Efeitos CV: bradicardia, hipotensão, rubor

Cefaléia (vasodilatação dos leitos

vasculares cerebrais)

Efeitos GI: náuseas, vômitos, diarréia e dor

abdominal

Bexiga: micção

Olhos: miose e dificuldade de acomodação

visual

Glândulas: sudorese, salivação,

lacrimejamento, secreção ácido gástrico.

 Efeitos Neurológicos (pilocarpina):

irritabilidade, ataxia, delírios, alucinação e
convulsão.
Farmacocinética:
-Ésteres de colina:
- Hidrofílicos – são precariamente absorvidos e precariamente
distribuidos para o SNC
- Menos ativos por via oral

-Alcalóides:
- Bem absorvidos e bem distribuídos
- Nicotina – absorvida pela pele devido lipossolubilidade
INTOXICAÇÃO COM PILOCARPINA, MUSCARINA
E COGUMELOS

Sintomas (30-60 min após a ingestão) :

- Salivação, lacrimejamento, náuseas, vômitos,
cefaléia, distúrbios visuais, cólicas abdominais,
diarréia, broncoespasmo, bradicardia, hipotensão e
choque.

Efeitos Neurológicos: irritabilidade, ataxia,

alucinação, delírio, sonolência e sedação intensa.
Lavagem gástrica + Carvão ativado
SULFATO DE ATROPINA 0,5 – 1 mg Adulto SC ou IV

ANTAGONISTA COMPETITIVO DOS

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

ADRENALINA 0,3 – 1 mg SC ou IV

EFEITOS CARDIO- EFEITO PULMONAR

VASCULARES
 COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA –
Anticolinesterásicos
Distribuição e função da colinesterase
Acetilcolina
Acetilcolina Éster – procaína
Metacolina succinilcolina
AChE BChE Metabólitos
Metabólitos
Sinapses colinérgicas Plasma, Fígado
LCR Pele, músculo liso GI
 Mecanismo de hidrólise da Ach pela AChE
N Sítio Sítio
esterásico aniônico Acetato
N
O
COO- +
|| HO
H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3 Colina
HOCH2CH2 N+(CH3)3

Hidrolise
rápida
O O
N || N
||
H3CCOCH2CH2 N+(CH3)3 CCH3
N N
HO COO- O COO-

Transferência do grupo acetil para

o -OH da serina
 ANTICOLINESTERÁSICOS

Anticolinesterásicos reversível:
Carbamatos: Edrofônio
Neostigmina
Fisostigmina
Piridostigmina
Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho)
Anticolinesterásicos irreversível:
Organofosforados:
Ecotiopato* (Glaucoma)
Diflos (inseticidas)
Paration, Malation (inseticidas)
Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC,
Aldrin-dieldrin
Tabun – Sarin – Soman (gás dos nervos)
 Enzima Ativa
N
N
HO COO-
Neostigmina Organofosforados
OPr
O |
N O N+ HO -P – OPr
N N
N Carbamil-serina N
HO COO- O COO-
Hidrólise lenta

Reativação da enzima
Pralidoxima OPr
|
N HO -P – OPr Pralidoxima
N N
=O
N N
O COO- O COO-

Transferência do Carbamil Transferência do Fosfato

para o –OH da serina Para a Pralidoxima
 INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Atonia da musculatura lisa do TGI e da bexiga
 Reversão do bloqueio neuromuscular.
 Intoxicação por drogas antagonistas
muscarínicos (Atropina, antihistamínicos,
antidepressivos tricíclicos e fenotiazídicos)
 Miastenia Grave
 Glaucoma – facilita a drenagem do humor
aquoso pela contração do músculo ciliar,
abrindo a rede trabécular.
 Doença de Alzheimer ( Donepezil,
Rivastigmina – Galantamina)
TOXICIDADE COM Anti-AChE
INSETICIDAS AGRÍCOLAS - RATICIDAS - SUICÍDIO

-Olhos: Miose, dor ocular, congestão conjuntival, redução da acomodação

visual.
-Trato respiratório: rinorréia, hiperemia, aumento das secreções,
broncoconstricção
-TGI: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal e diarréia.
- Defecação e urinação; ereção peniana, hipotensão, bradicardia (intoxicação
severa)
-Glândulas: salivação, sudorese, lacrimejamento.
-Ações nicotínicas: fasciculações musculares  Paralisia muscular
-SNC: confusão, ataxia, fala arrastada, perda dos reflexos, depressão
respiratória, convulsão, coma e paralisia respiratória.

Causas de Morte: Depressão respiratória e/ou cardiovascular (coma)

Envenenados: agrotóxicos contaminam
cidades, intoxicam pessoas e já chegam às
mesas dos brasileiros

Todos os anos, milhares de habitantes do campo

são intoxicados. Alunos atingidos por pesticidas,
resíduos no leite materno e alta em taxas de
câncer acendem um alerta entre pesquisadores
sobre falta de controle das substâncias no Brasil
 TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES COM
ORGANOFOSFORADOS
MEDIDAS DE SUPORTE:
1. Evitar ou reduzir a absorção: remover roupas contaminadas,
lavar a pele exposta com água e sabão; lavagem gástrica se
ingerido;
2. Respiração artificial se necessário; anticonvulsivante (5-10 mg
IV) e tratamento do choque.
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO:
A atropina antagoniza (1-4 mg IM ou IV; BPM = 100; 1-2
ATROPINA dias) a salivação, secreção brônquica, broncoconsticção,
mas não influi na paralisia muscular esquelética, nem a
respiratória.

A aplicação imediata da pralidoxima (1-2 g infusão

PRALIDOXIMA lenta 30 min) regenera a enzima na periferia (não
atravessa BHE), reduzindo o bloqueio da placa
mioneural.
ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
ATROPINA – Atropa belladonna e Datura stramonium
ESCOPOLAMINA (hioscina) – Hyoscyamus niger
AMINAS 3árias: AMINAS 4árias:

propantelina

Estrutura da Escopolamina Não atravessam a BHE – efeitos

[1] ausência de Oxigênio – Atropina periféricos sem efeitos SNC
Homatropina – substituição do grupo
hidrometil [2] por –OH.
 MECANISMO DE AÇÃO
Antagonistas competitivos reversíveis dos
receptores muscarínicos

ACh ACh + Antagonista

100 %
muscarínico
% da Resposta

50 %

Log [Agonista]
ED50 ED50
agonista agonista + antag.competitivo
 Classificação
ALCALÓIDES NATURAIS:
ATROPINA (antespasmódico, midriático, bradicardia vagal)
ESCOPOLAMINA (anti-espasmódico, anticinetose)
Aminas quaternárias com aplicações GI (úlceras pépticas e
hipermotilidade)
PROPANTELINA GLICOPIROLATO
Aminas terciárias com aplicações periféricas:
PIRENZEPINA (úlceras)
DICICLOMINA (úlcera, hipermotilidade)
TROPICAMIDA (midriático, cicloplegia)
Aminas quaternárias para uso na asma E DPOC:
IPRATROPIO TIOTRÓPIO
Aminas terciárias para o tratamento do Parkinson:
BENZTROPINA
 FARMACOCINÉTICA
Aminas 3árias Aminas 4árias
Absorção oral Absorção oral

Boa absorção Pobre absorção

10-30%

Aminas 3árias Aminas 4árias

Amplamente distribuída Isento de Ef. SNC

Efeitos Centrais Efeitos Periféricos

Atropina – T1/2 = 2h
Excreção: 60% renal não-modificada + produtos de hidrólise e conjugação
 INDICAÇÕES CLÍNICAS

ANTAGONISTAS INDICAÇÕES CLÍNICAS

ATROPINA Adjuvante da anestesia (secreção e
broncodilatação)
Intoxicação por anticolinesterásicos
Bradicardia sinusal
Hipermotilidade GI (antiespasmódico)
ESCOPOLAMINA Cinetose (oral ou transdérmica)
Principalmente como antiespasmódico
IPRATRÓPIO Broncodilatador (Asma)

TROPICAMIDA Uso oftálmico para dilatar a pupila

(midríase) e cicloplegia
CICLOPENTOLATO Igual da tropicamida (ação
prolongada)
PIRENZEPINA Úlceras pépticas

•INTOXICAÇÃO COLINÉRGICA (Agonistas colinérgicos e IAChE)

 EFEITOS FARMACOLÓGICOS DA ATROPINA E DERIVADOS

 Inibição das secreções das glândulas salivar, lacrimal, brônquica e

sudoríparas.
Efeitos cardíacos: bradicardia paradoxal em baixas doses, taquicardia
modesta.
 Efeitos oculares: dilatação da pupila (midríase)
Relaxamento musc. Ciliar – paralisia de acomodação
(ciclopegia) – impedimento para visão proxima -  Pressão intraocular
(importante no glaucoma)
Efeitos GI: Inibição da motilidade GI
Efeitos em outros músculos lisos: relaxamento dos ML brônquios, biliar e do
trato urinário
 SNC: Efeitos excitatórios no SNC
irritabilidade, cansaço (baixas doses)
Agitação e desorientação (altas doses)
Febre atropínica
 EFEITOS ADVERSOS

 Midríase e cicloplegia – quando usado para reduzir a

secreção e a motilidade GI
 Boca seca (xerostomia)
Redução da motilidade GI e das secreções.
Retenção urinária
 Sintomas da Intoxicação

Correlação entre doses e efeitos da atropina

> 10 mg Alucinação, delírio e coma

Irritabilidade, fadiga, pele seca, febre

5 mg Taquicardia; palpitação;
Acentuada secura na boca – dificuldade
para falar e engolir, midríase, ciclopegia
2 mg
Bradicardia discreta; secura da boca
0,5 mg Inibição da sudorese

Efeitos Dose-dependente da Atropina

 TRATAMENTO DAS INTOXICAÇÕES COM DROGAS
ATROPÍNICAS

 Lavagem gástrica
 Administração iv de anticolinesterásicos
 Convulsão – anticonvulsivante (diazepam iv)
 Suporte respiratório e circulatório
 Controle da hipertermia (sacos de gelo e esponja de alcool)
 AGONISTAS NICOTÍNICOS

Nicotina, Lobelina, Dimetilfenilpiperazínio

(DMPP)
Efeitos Farmacológicos – Agonistas nicotínicos
Nicotina
• Cigarro – causa estado de alerta
• Altas doses – tremor, vômito, estimulação do centro
respiratório
• Superdosagem: convulsão, coma e morte

Importância clínica:
• Adesivos para interrupção do tabagismo
•Ferramentas experimentais