CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

FARMACOLOGÍA –PRÁCTICA - SEMANA 10

1. Horario: día MIÉRCOLES 03 DE OCTUBRE – horario según grupos de

práctica.
2. Entregable: Cuestionario resuelto y hoja de “STEP” para fármacos elegidos

3. MÉTODO DE TRABAJO EN AULA:

a. Deben formar 5 grupos como en seminario y preparar la exposición de
la resolución de las preguntas del caso UNA PREGUNTA POR GRUPO
EN ORDEN y desarrollar además los fármacos que se mencionan la
pregunta en forma breve (STEP)
b. Uno de los miembros del grupo saldrá exponer al azar y los otros deben
complementar, corregir o acrecentar lo expuesto.
c. Deben desarrollar diapositivas que ayuden a su exposición.
d. TODO EL TIEMPO SE DEBE IR EXPLICANDO Y DESARROLLANDO
EL CASO

4. Materiales para la práctica:

a. Indispensables:
i. Libro Goodman
ii. Guías de Manejo (buscar en UPTODATE o similar y llevar
impreso o en formato pdf por lo menos 1 guía completa de
procedencia norteamericana o europea)
b. No indispensables pero muy recomendables para la práctica
i. Dispositivo con acceso a UPTODATE
ii. Dispositivo con acceso a internet y facilidad de navegación

CASO CLÍNICO 10 - ANTIDIABÉTICOS

Paciente varón de 42 años que ingresa a emergencia con cuadro de Cetoacidosis

diabética, con infección urinaria, al salir de alta solo recibe Insulina. Su hemoglobina
A1c es de 10.2%. dos se amas después estando trabajando queda en silencio,
sudoración fría y pálido, se le realiza hemoglucotest obteniendo 41 mg% recibiendo
dulces y bebidas dulces. Se le reduce la insulina. Este cuando se le repite varias veces
horas después de las comidas por lo que se le indica snacks. Tres meses después su
Hb A1c está en 10.8%, se le inicia Metformina tres veces al día 850 mg. Abandona el
tratamiento por náuseas y diarreas, además de dispepsia, la medicación la tomaba
antes de comer. Reevaluado cambia de tratante, y reinicia Metformina en forma correcta
llegando a la tercera semana a la dosis de 3 tabletas de 850 al día. Pese a ello se
comprueba que hace cuadros de Hiperglicemia post prandial inmediato en valores
encima de 400. Se le diseña un esquema entre Insulina Glargina y Lispro. Mantiene
Metformina, su A1c baja a 8% y se mantiene. Dos años después reinicia cuadros de
hipoglicemia, se denota cierta palidez terrosa y su creatinina es de 2.8 mg%.

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

PREGUNTAS DEL CASO:

1. Cuáles son las características de la Cetoacidosis diabética (CAD) y

explique la fisiopatología de este problema y del estado hiperosmolar
Hiperglicémico (EHH).
2. Cuál es el medicamento que se utiliza en la CAD y EHH, cuáles son sus
características y como se usa en estas condiciones agudas.
3. Cuáles son las características de la Hipoglicemia, cual es el diferencial,
como se maneja, defina bien este efecto adverso y de quien es más
característico.
4. Porque no tolero la Metformina, cual es la característica de este fármaco,
como se debió iniciar y porque el segundo medico logro que el paciente lo
tolerara, y porque se insistió en su uso.
5. Caula es la característica de las insulinas por su vida media, expliquen las
curvas, porque de la Glargina y las Lispro, y porque reinicio la hipoglicemia
2 años después.

Monoterapia : la metformina generalmente reduce las concentraciones de glucosa

en sangre en ayunas en aproximadamente un 20 por ciento y la A1C en un 1,5 por
ciento, una respuesta similar a la obtenida con una sulfonilurea [ 10,11,26-28 ]. El
Grupo de estudio de metformina multicéntrico de los Estados Unidos, por ejemplo,
asignó al azar a pacientes obesos con diabetes tipo 2 que no estaban adecuadamente
controlados con dieta solo con metformina o placebo [ 29 ]. Después de 29 semanas,
la concentración media de A1C fue de 7.1 por ciento en el grupo de metformina en
comparación con 8.6 por ciento en el grupo de placebo.

Terapia de combinación : las combinaciones de medicamentos a menudo son

necesarias para lograr un control glucémico óptimo. La metformina se puede
administrar en combinación con sulfonilureas, insulina, glinidas, inhibidores de la alfa-
glucosidasa, tiazolidindionas (TZD), co-transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2),
agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y diponidil. Inhibidores de la
peptidasa-4 (DPP-4). En metanálisis de ensayos controlados con placebo que evalúan
diferentes fármacos (sulfonilureas, TZD, meglitinidas, inhibidores de la alfa-
glucosidasa, agonistas del GLP-1, inhibidores de la DPP-4) como terapia
complementaria a la metformina, reducciones de la A1C con diferentes clases de
fármacos osciló entre 0,42 y 1 puntos porcentuales [ 30,31 ]. La terapia de
combinación se discute en detalle por separado

PÉRDIDA DE PESO : en las personas obesas, la metformina promueve una

reducción de peso moderada o al menos estabilización del peso ( figura 1 )
[ 10,32 ]. Esto contrasta con el aumento de peso a menudo asociado con el
tratamiento con insulina o sulfonilurea [ 10,32 ]. En un gran estudio, por ejemplo, los
pacientes tratados con gliburida ganaron un promedio de 1,6 kg, mientras que los que
recibieron metformina perdieron 2,9 kg [ 33 ]. En un ensayo que comparó la
metformina con un agonista del receptor péptido 1 de glucagón de acción prolongada

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

(GLP-1), la pérdida de peso a las 52 semanas fue similar en los dos grupos (-2,29 y -
2,22 kg para dulaglutida 1,5 mg y metformina, respectivamente) [ 34].

EFECTOS CARDIOVASCULARES : la metformina no tiene efectos cardiovasculares

adversos y parece disminuir los eventos cardiovasculares en ciertas poblaciones [ 35-
38 ]. Como ejemplos:

●En el estudio prospectivo de diabetes del Reino Unido (UKPDS, por sus siglas
en inglés), los pacientes obesos que fueron asignados inicialmente a
recibir metformina en lugar de sulfonilurea o terapia con insulina tuvieron un
riesgo menor del punto final relacionado con la diabetes agregada (los puntos
finales incluyeron complicaciones tanto macrovasculares como microvasculares)
y todos causa mortalidad [ 38 ]. Durante el período de observación post-
intervención del UKPDS, las reducciones en el riesgo de complicaciones
macrovasculares se mantuvieron en el grupo de metformina. (Consulte "Control
glucémico y complicaciones vasculares en la diabetes mellitus tipo 2", sección
sobre 'UKPDS' ).

●En otro ensayo, 390 pacientes tratados con insulina fueron asignados
aleatoriamente a metformina versus placebo [ 35 ]. Después de cuatro años, la
media de A1C (7.5 versus 7.9 por ciento) y el peso corporal (85 versus 90 kg)
fueron significativamente menores en el grupo de metformina. Además, hubo una
disminución en el riesgo del punto final macrovascular secundario, que fue un
compuesto de 13 eventos vasculares que incluyeron infarto de miocardio (IM),
insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, amputación y muerte súbita
(tasas de eventos 15 versus 18 por ciento, ajustadas) cociente de riesgo [HR] 0.6,
IC 95% 0.4-0.9).

En un metaanálisis posterior de 170 ensayos y 25 estudios observacionales que

evaluaron los efectos de los medicamentos orales o inyectables para la diabetes como
monoterapia y en combinación con otros agentes orales o insulina sobre la mortalidad
cardiovascular, resultados intermedios (A1C, peso corporal, perfiles de lípidos), y En
los eventos adversos, la metformina se asoció con una menor mortalidad
cardiovascular a largo plazo en comparación con la monoterapia con sulfonilurea
(según los hallazgos de dos ensayos aleatorios y tres estudios observacionales)
[ 37 ]. Como ejemplo:

●En un ensayo, 304 pacientes chinos con enfermedad coronaria establecida y

diabetes tipo 2 fueron asignados aleatoriamente
a metformina versus glipizida [ 36]. La intervención en el estilo de vida y otros
tratamientos para la cardiopatía coronaria fueron similares en ambos
grupos. Después de tres años, la media del nivel de A1C alcanzado fue similar (7
y 7.1 por ciento) en los dos grupos. Sin embargo, el peso corporal, la
circunferencia de la cintura y el índice de masa corporal (IMC) fueron
significativamente más bajos en el grupo de metformina. Una proporción similar
de pacientes en cada grupo recibió insulina (30 y 25 pacientes en grupos de
metformina y glipizida, respectivamente). Después de una mediana de
seguimiento de cinco años, hubo menos eventos cardiovasculares (compuesto de

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

infarto de miocardio no fatal [5 versus 6], accidente cerebrovascular [10 versus

15], revascularización arterial [21 versus 25], o muerte cardiovascular o por
cualquier causa [7 versus 14]) en el grupo de metformina (43 eventos totales
versus 60; HR 0,54; IC del 95%: 0,3-0,9). La principal limitación de este ensayo
fue el pequeño número de eventos. En adición, no es posible distinguir el efecto
beneficioso potencial de la metformina del supuesto efecto adverso de la
sulfonilurea. Sin embargo, los resultados apoyan el uso de metformina,
particularmente en pacientes con enfermedad coronaria.

La metformina tiene una actividad reductora de lípidos, lo que resulta en una

disminución de las concentraciones séricas de triglicéridos y ácidos grasos libres, una
pequeña disminución en las concentraciones séricas de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) y un aumento muy moderado en las lipoproteínas séricas de alta
densidad (HDL) concentraciones [ 11,26,27 ].

Un hallazgo inesperado en un subestudio UKPDS fue que la adición temprana

de metformina en pacientes que ya recibían una sulfonilurea se asoció con un
aumento del 96 por ciento en el riesgo de muerte relacionada con la diabetes en
comparación con la continuación de la sulfonilurea sola (p = 0.04) [ 38 ] . No está claro
cómo interpretar estos datos, ya que los análisis son secundarios y no son
consistentes internamente. Por un lado, la metformina parece ser beneficiosa como
monoterapia inicial en pacientes con sobrepeso con diabetes tipo 2. Sin embargo, la
evidencia de un efecto adverso con la adición temprana de metformina a la terapia con
sulfonilurea es preocupante.

Los resultados de ensayos más grandes son tranquilizadores, aunque no fueron

diseñados específicamente para abordar este problema [ 39-41 ]. En el ensayo Acción
en Diabetes y Enfermedades Vasculares: Preterax y Diamicron MR Evaluación
Controlada (ADVANCE), la mayoría de los sujetos tomaban metformina ,
independientemente de la asignación de tratamiento (74 y 67 por ciento de los
asignados a terapia intensiva versus convencional, respectivamente). Sin embargo, se
utilizó una sulfonilurea ( gliclazida ), por diseño, por una proporción significativamente
mayor de sujetos en el grupo intensivo (90 versus 16 por ciento). No hubo diferencias
en la mortalidad entre los sujetos intensivos y tratados convencionalmente en el
ensayo ADVANCE.

INCIDENCIA DE CANCER : los datos de observación sugieren que el uso

de metformina disminuye la incidencia de cáncer [ 42-44 ]. En el metanálisis de
estudios predominantemente de casos y controles y de cohortes en pacientes con
diabetes tipo 2, el uso de metformina en comparación con el no uso o con otro
tratamiento para la diabetes se asoció con un riesgo reducido de todos los cánceres
(riesgo relativo [RR] 0,61, 95 % IC 0.54-0.70) [ 45,46 ], cáncer colorrectal (RR 0.64, IC
95% 0.54-0.76) [ 45-47 ] y menor mortalidad por cáncer (RR 0.66, IC 95% 0.49-0.88)
[ 45,48 ]. Entre los metanálisis, las estimaciones del efecto resumen fueron
similares. Con la excepción del cáncer colorrectal, hubo heterogeneidad significativa
entre los estudios individuales.

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

En contraste con los datos observacionales, un metanálisis de ensayos aleatorios que

comparan metformina con un inhibidor comparativo (tiazolidindiona [TZD], sulfonilurea,
dipeptidil peptidasa-4 [DPP-4] o placebo) no mostró una reducción en la incidencia de
cáncer [ 49 ]. La mayoría de los ensayos no fueron diseñados para explorar los
resultados del cáncer, que no se recopilaron o adjudicaron de manera uniforme; por lo
tanto, los tumores malignos se observaron como eventos adversos graves. Además, el
seguimiento promedio de los resultados del cáncer fue de solo cuatro años. Se puede
requerir un intervalo más largo para evaluar adecuadamente los resultados del
cáncer. Por lo tanto, se requieren datos de ensayos clínicos prospectivos para
confirmar o refutar este efecto protector.

Un posible mecanismo por el cual la metformina puede disminuir la incidencia de

cáncer es la regulación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) a través de
LKB1 [ 21 ]. LKB1 es un supresor de tumores, y la activación de AMPK a través de
LKB1 puede desempeñar un papel en la inhibición del crecimiento celular. Los
estudios en Caenorhabditis elegans han sugerido que la inactivación de mTORC1 con
inhibición subsiguiente del crecimiento mediante la inducción de ACAD10 puede
explicar los efectos anticancerígenos de la metformina [ 50 ]. (Ver 'Mecanismo de
acción' arriba).

EFECTOS SECUNDARIOS

Gastrointestinal : los efectos secundarios más comunes de la metformina son

gastrointestinales, incluido un sabor metálico en la boca, anorexia leve, náuseas,
molestias abdominales y movimientos intestinales blandos o diarrea [ 27 ]. Estos
síntomas suelen ser leves, transitorios y reversibles después de la reducción de la
dosis o la interrupción del tratamiento. En los ensayos clínicos, solo el 5 por ciento de
los sujetos del estudio suspenden la metformina debido a los efectos secundarios
gastrointestinales.

Deficiencia de vitamina B12 : la metformina reduce la absorción intestinal de la

vitamina B12 en hasta el 30 por ciento de los pacientes y disminuye las
concentraciones séricas de vitamina B12 en el 5 al 10 por ciento, pero rara vez causa
anemia megaloblástica [ 51,52 ]. En algunos pacientes con deficiencia de vitamina
B12, la neuropatía periférica puede preceder al desarrollo de anemia megaloblástica
[ 53 ]. La dosis y la duración del uso de metformina se correlacionan con el riesgo de
deficiencia de vitamina B12 [ 52,54 ]. En un estudio, esta reducción pareció deberse a
una mala absorción de B12 en el íleon y se corrigió mediante la administración
de carbonato de calcio por vía oral (1,2 g diarios) [ 55]. En otro estudio, la
suplementación con un multivitamínico diario se asoció con una menor prevalencia de
deficiencia de B12 [ 56]. (Consulte "Dosificación y control" a continuación
y "Tratamiento de las deficiencias de vitamina B12 y folato" .)

Acidosis láctica : el tratamiento con biguanida en la diabetes tipo 2 con fenformina

en el pasado o en la actualidad con metformina puede provocar acidosis láctica
[ 57,58 ]. Los síntomas de la acidosis láctica son inespecíficos y pueden incluir
anorexia, náuseas, vómitos, dolor abdominal, letargo, hiperventilación e
hipotensión. Las concentraciones séricas de lactato generalmente son menores de

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

2 mmol / L en pacientes que toman metformina, valores que no son clínicamente

importantes. La acumulación de ácido láctico más grave ocurre con el shock
superpuesto o en condiciones de predisposición a la toxicidad de la metformina, como
se describe a continuación [ 59 ]. (Consulte 'Factores predisponentes' a continuación).

La acidosis láctica inducida por metformina puede ocurrir en pacientes con función
renal y hepática normal. Una de estas situaciones es una sobredosis
de metformina intencionada [ 60,61 ]. Además, los pacientes con el síndrome de
diabetes genética conocido como diabetes hereditaria y sordera (MIDD) tienen un
mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica con terapia con
metformina. (Ver "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos
diabéticos", sección sobre 'Defectos genéticos en el ADN mitocondrial' y "Causas de
acidosis láctica".)

Incidencia : la incidencia de acidosis láctica en usuarios de metformina parece ser

muy baja [ 58,62-64 ]. En una revisión de 11,800 pacientes tratados con metformina
durante una media de aproximadamente dos años, solo dos pacientes desarrollaron
acidosis láctica (incidencia 9 casos por 100,000 persona-año de exposición)
[ 58 ]. Esto se compara con una tasa de 40 a 64 por 100,000 pacientes-año en
aquellos que toman fenformina, una biguanida aprobada previamente que se retiró del
mercado debido a este efecto secundario.

La muy baja incidencia de acidosis láctica con metformina se confirmó mediante una
revisión sistemática de 347 ensayos aleatorios y estudios prospectivos de cohorte que
representan 70,490 pacientes-año de uso de metformina y 55,451 pacientes-año en el
grupo comparador [ 63 ]. No hubo casos de acidosis láctica. Casi la mitad de los
estudios permitió la inclusión de pacientes con una creatinina sérica por encima de
1,5 mg / dL (133 micromol / L),y casi todos permitieron la inclusión de pacientes con al
menos una contraindicación estándar para el tratamiento con metformina. Sin
embargo, no se presentó el número de pacientes que realmente tenían estas
contraindicaciones y, por lo tanto, no se pudo evaluar la seguridad de la metformina en
presencia de contraindicaciones estándar. En un estudio de cohorte retrospectivo
posterior que evaluó el riesgo de hospitalización por acidosis en usuarios de
metformina en todo el espectro de la función renal, el riesgo de acidosis fue similar en
los usuarios y no usuarios de metformina cuando la tasa de filtración glomerular
(eGFR) estimada fue ≥30 ml / min [ 65 ]. Un menor eGFR se asoció con un mayor
riesgo de acidosis tanto en usuarios de metformina como en no usuarios; sin embargo,
hubo un mayor riesgo de acidosis en los usuarios de metformina cuando la eGFR era
<30mL / min . (Ver 'Contraindicaciones' a continuación.)

Factores predisponentes : a pesar de su rareza, la acidosis láctica relacionada con

la metformina sigue siendo una preocupación debido a la alta tasa de letalidad. La
mayoría de los casos han ocurrido en pacientes con afecciones que predisponen a
hipoperfusión e hipoxemia (insuficiencia renal aguda o progresiva, insuficiencia
cardíaca aguda o progresiva, descompensación pulmonar aguda, sepsis,
deshidratación) [ 27,57,66 ]. Este hallazgo ha resultado en el desarrollo de
contraindicaciones estándar para la metformina, incluida la función renal alterada,

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

insuficiencia cardíaca, enfermedad hepática y consumo excesivo de

alcohol. (Ver 'Contraindicaciones' a continuación.)

Varios pacientes tratados con metformina tienen una o más de estas

contraindicaciones (la mayoría de las veces insuficiencia renal o insuficiencia
cardíaca). La frecuencia con la que esto ocurre ha variado en diferentes series, con un
rango de 14 a 27 por ciento en la mayoría de los informes [ 67-72 ].

A pesar del desprecio apreciable de las contraindicaciones, la incidencia de acidosis

láctica inducida por metformina no está aumentando. Este hallazgo ha conducido a
una reevaluación de las contraindicaciones estándar para
el tratamiento con metformina , particularmente en pacientes con un eGFR de más de
30 ml / min [ 73 ]. (Ver 'Contraindicaciones' a continuación.)

Tratamiento : el papel de la terapia con bicarbonato en pacientes con acidosis láctica

y shock o hipoxia tisular no está bien establecido, excepto en la acidosis metabólica
grave, debido a la preocupación por el posible empeoramiento de la acidosis
intracelular. (Ver "Terapia de bicarbonato en la acidosis láctica" .)

Sin embargo, esto puede no aplicarse a la acidosis láctica asociada con metformina,
ya que, en pacientes con insuficiencia renal concurrente, la hemodiálisis con
bicarbonato puede corregir la acidosis y eliminar la metformina [ 74,75 ]. El tratamiento
de la acidosis láctica inducida por metformina se discute en otra
parte. (Ver "intoxicación por metformina" ).

CONTRAINDICACIONES : la metformina está contraindicada en pacientes con

factores que predisponen a la acidosis láctica.

Estos factores / contraindicaciones predisponentes son:

●Función renal deteriorada (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] <30 ml

/ min)

●Enfermedad hepática activa o progresiva concurrente.

●Abuso activo de alcohol

●Insuficiencia cardiaca inestable o aguda con riesgo de hipoperfusión e

hipoxemia

●Antecedentes de acidosis láctica durante el tratamiento con metformina.

●Disminución de la perfusión tisular o inestabilidad hemodinámica por infección u

otras causas.

Los umbrales de eGFR precisos para el uso seguro de metformina siguen siendo
inciertos. Se han informado mejores resultados clínicos con metformina en estudios
observacionales de pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca [ 76-78 ],

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

insuficiencia renal (eGFR 45 a 60 ml / min) [ 78-80 ] o enfermedad hepática crónica

con insuficiencia hepática [ 78] ]. En una revisión sistemática de 17 estudios
observacionales que compararon regímenes con y sin metformina, el uso de
metformina se asoció con una menor mortalidad por todas las causas entre los
pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal o enfermedad hepática crónica
con insuficiencia hepática [ 78]]. Además, el uso de metformina en pacientes con
insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca se asoció con menos reingresos por
insuficiencia cardíaca.

Sobre la base de estos y otros estudios, la Administración de Drogas y Alimentos de

los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) revisó su etiquetado
de metformina , que previamente había identificado a la metformina como
contraindicada en mujeres y hombres con niveles de creatinina sérica ≥1.4 mg /
dL (124 micromol / L) y ≥1.5 mg / dL (133 micromol / L), respectivamente [ 73 ]. El uso
de metformina está contraindicado en pacientes con un eGFR <30 ml / min, y no se
recomienda el inicio de metformina en pacientes con un eGFR entre 30 y 45 ml /
min . Para pacientes que toman metformina cuyo eGFR cae por debajo de 45 ml /
min,Los beneficios y el riesgo de continuar el tratamiento deben evaluarse, mientras
que la metformina debe suspenderse si la eGFR cae por debajo de 30 ml / min .

El siguiente es nuestro enfoque a la administración de metformina :

●Para los pacientes con una eGFR <30 ml / min, no prescribimos metformina .

●Para los pacientes con una eGFR ≥45 mL / min, prescribimos la dosis completa.

●Para los pacientes con una eGFR de 30 a 44 ml / min y en ausencia de

enfermedad renal activa (p. Ej., Una glomerulonefritis), algunos autores y editores
de UpToDate no iniciarían la metformina , mientras que otros reducirían la dosis
de metformina a la mitad (no más de 1000 mg por día) y aumente la frecuencia de
la monitorización de la función renal, aunque existen pocos datos o ninguno para
respaldar la eficacia glucémica [ 72,81 ] y la seguridad de este último
enfoque. Las dosis más bajas de metformina pueden no producir la disminución
deseada de la glucemia y pueden no ser más seguras.

●Para los pacientes que toman metformina cuyo eGFR cae por debajo de 45 ml /
min, reducimos la dosis de metformina a la mitad (no más de 1000 mg por día)
con pruebas más frecuentes de eGFR, aunque hay pocos datos que respalden la
eficacia y seguridad de este enfoque.

●Para los pacientes que toman metformina cuya eGFR cae por debajo de 30 ml /
min, descontinuamos la metformina.

●No consideramos la insuficiencia cardíaca compensada estable como una

contraindicación para el uso de metformina .

●Recomendamos a los pacientes con una eGFR entre 30 y 60 ml / min o

insuficiencia cardíaca estable que dejen de tomar metformina si desarrollan
hipoxemia o cualquier afección asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

(p. Ej., Influenza, infección del tracto urinario) hasta que la afección haya
resuelto. (Consulte "Insuficiencia cardíaca en la diabetes mellitus", sección sobre
'Metformina' .)

●No consideramos la enfermedad del hígado graso generalmente como una

contraindicación a menos que haya manifestaciones importantes, como una
reducción de la función sintética o cirrosis.

●Preferimos mantener la metformina en pacientes que están a punto de recibir

material de contraste yodado intravenoso (con potencial de insuficiencia renal
inducida por contraste) si tienen un mayor riesgo de acidosis láctica
independiente de la metformina. Tales pacientes incluyen aquellos con
inestabilidad vascular, hipotensión e hipoperfusión potencial. Además, debido al
potencial de acumulación de metformina en el contexto de insuficiencia renal y la
contraindicación actual para el uso de metformina en pacientes con eGFR <30 ml
/ min,La metformina debe suspenderse en dichos pacientes antes de cualquier
procedimiento radiológico con contraste intravenoso o intraarterial. La metformina
no debe reiniciarse en tales pacientes hasta que ya no tengan riesgo de acidosis
láctica y se demuestre que tiene una eGFR> 30 ml / min . La creatinina sérica se
evalúa típicamente dos o tres días después de la administración de contraste.

La relación entre el uso de metformina , la administración de contraste intravenoso y la

aparición de acidosis láctica no está bien estudiada. El fundamento para detener la
metformina antes del contraste yodado intravenoso es evitar el potencial de altas
concentraciones plasmáticas de metformina (y acidosis láctica) si el paciente
desarrolla insuficiencia renal aguda inducida por contraste. La mortalidad de los
pacientes en los casos informados de acidosis láctica inducida por metformina puede
llegar al 50% [ 82 ].

En una revisión sistemática de estudios y guías basadas en la evidencia sobre el uso

de contraste intravenoso en pacientes que toman metformina , los únicos datos
disponibles fueron de informes de casos y series de casos [ 83 ]. La mayoría de los
casos de acidosis láctica relacionada con metformina ocurrieron en pacientes con
función renal anormal que recibieron medio de contraste intravenoso. El riesgo de
acidosis láctica inducida por metformina en pacientes con función renal normal que
reciben contraste intravenoso es desconocido, pero parece ser poco frecuente.

El American College of Radiology sugiere que no hay necesidad de suspender

la metformina antes o después de la administración intravenosa de medios de
contraste yodados en pacientes sin evidencia de lesión renal aguda y con eGFR de
≥30 ml / min [ 84 ]. Presumiblemente, esta recomendación se basó en la creciente
incertidumbre con respecto al papel de los procedimientos de tinte de contraste en la
lesión renal aguda [ 85 ] y la rareza general de la acidosis láctica en pacientes tratados
con metformina (ver "Incidencia"encima). Sin embargo, hasta que haya más datos
disponibles, y teniendo en cuenta la morbilidad y la mortalidad de la acidosis láctica
asociada a la metformina, preferimos mantener la metformina en pacientes con mayor
riesgo de acidosis láctica (por ejemplo, inestabilidad vascular, hipotensión, posible
hipoperfusión) independiente de la metformina. , como se describe en la bala

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

anterior. (Consulte "Patogénesis, características clínicas y diagnóstico de nefropatía

inducida por contraste" ).

DOSIFICACIÓN Y SEGUIMIENTO : la metformina se absorbe rápidamente desde el

intestino delgado, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas en dos
horas. No está unido a las proteínas plasmáticas, no se metaboliza y se excreta
rápidamente en la orina [ 27,86 ].

La metformina está disponible en tabletas de 500, 850 o 1000 mg y debe tomarse con
las comidas. Comenzamos con 500 mg una vez al día con la comida de la noche y, si
es tolerado, agregamos una segunda dosis de 500 mg con el desayuno. La dosis se
puede aumentar lentamente (una tableta cada una o dos semanas) [ 27 ].

La dosis efectiva habitual es de 1500 a 2000 mg / día; la dosis máxima recomendada

de 2550 mg / día (850 mg tres veces al día) proporciona un control glucémico solo
ligeramente mejor y, a menudo, no se tolera debido a los efectos secundarios
gastrointestinales [ 1 ]. Para los pacientes con una tasa de filtración glomerular (eGFR)
estimada entre 30 y 45 ml / min, generalmente aumentamos la frecuencia de
monitoreo de la función renal y potencialmente reducimos la dosis de metformina a
la mitad (no más de 1000 mg por día), aunque hay poco o no hay datos que respalden
la eficacia glucémica y la seguridad de este último enfoque. La metformina no se debe
utilizar en pacientes con eGFR <30 ml / min . (Ver 'Contraindicaciones' encima.)

Los comprimidos de liberación prolongada también están disponibles [ 87,88 ], aunque

los pacientes que se encuentran bien con metformina de liberación
inmediata probablemente deberían continuar con esta preparación, ya que hay pocos
beneficios adicionales, si los hay, documentados con la preparación de acción
prolongada. También están disponibles tabletas combinadas de metformina y
sulfonilureas, tiazolidindionas (TZD) o inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4).

Para los pacientes que toman metformina , medimos la A1C cada tres a seis
meses; creatinina sérica al año; y los índices de hemoglobina, hematocrito y glóbulos
rojos en el momento del diagnóstico y en otras ocasiones si el paciente presenta
síntomas que sugieren anemia, neuropatía o deterioro de la función renal. Si hay
anemia, la vitamina B12 y el folato se deben medir y tratar en consecuencia. Debido a
que los datos sugieren que la anemia no es un indicador sensible de la deficiencia de
B12 y con una prevalencia de la deficiencia de B12 que puede acercarse al 10 por
ciento con el tiempo en pacientes tratados con metformina [ 52 ], se puede considerar
la monitorización rutinaria de B12. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la
deficiencia de folato y vitamina B12" .)

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

Diabetes mellitus, tipo 2, prevención (uso no indicado ): Nota: Para pacientes

seleccionados con prediabetes, particularmente para aquellos con IMC ≥35 kg /
m 2 , edad <60 años y mujeres con diabetes mellitus gestacional previa, en
quienes el estilo de vida las intervenciones no mejoran los índices de glucemia
(ADA 2018i; McCulloch 2018a).

Versión inmediata: Oral: Inicial: 850 mg una vez al día durante 1 mes, luego
aumente a 850 mg dos veces al día; a menos que los efectos adversos GI
justifiquen un período de titulación más largo (Knowler 2002)

Diabetes mellitus, tipo 2, tratamiento: Nota: Para los pacientes que no cumplen con
los objetivos glucémicos a pesar de la dieta, el ejercicio y la metformina, la terapia
de combinación es necesaria para lograr resultados óptimos (McCulloch 2018b).

Lanzamiento inmediato: Oral:

Inicial: 500 mg una o dos veces al día o 850 mg una vez al día (Nathan
2009)

Ajustes de dosis: la dosis debe aumentarse gradualmente para minimizar los

efectos adversos gastrointestinales. Las estrategias de valoración
varían ampliamente, pero generalmente se realizan en incrementos de
500 mg u 850 mg cada 7 días (rango: 5 días a 1 mes).

Dosis de mantenimiento habitual: 1.000 mg dos veces al día u 850 mg dos

veces al día (Nathan 2009)

Máximo: 2,550 mg / día. Se ha observado un beneficio adicional modesto

con dosis de hasta ~ 2,500 mg / día; sin embargo, los efectos adversos
GI pueden limitar el uso (Nathan 2009). Si se necesitan dosis> 2,000
mg / día, considere la administración en 3 dosis divididas para
minimizar los efectos adversos gastrointestinales.

Versión extendida: Oral:

Inicial: 500 mg a 1,000 mg una vez al día.

Ajustes de dosis: la dosis debe aumentarse gradualmente para minimizar los

efectos adversos gastrointestinales. Las estrategias de valoración
varían ampliamente, pero generalmente se realizan en incrementos de
500 mg cada 7 días (rango: 7 días a 6 semanas).

Máximo: 2,000 mg / día (Glucophage XR, Glumetza) o 2,500 mg / día

(Fortamet). Si el control glucémico no se alcanza con la dosis máxima
administrada una vez al día, puede dividir la dosis máxima y
administrarse dos veces al día.

Diabetes mellitus gestacional, tratamiento (agente alternativo) (uso no indicado

en la etiqueta) : Versión inmediata : Oral: Inicial: 500 mg una o dos veces al
día; aumente la dosis para cumplir con los objetivos glucémicos, generalmente

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

durante 1 a 2 semanas, hasta un máximo de 2.000 a 2.500 mg al día en 2 a 3

dosis divididas. Si los objetivos no se logran solo con metformina, se puede
agregar insulina (Nachum 2017; Niromanesh 2012; Rowan 2008; Tertti
2013). Nota: la insulina es el medicamento preferido para la diabetes gestacional,
ya que no atraviesa la placenta en una medida mensurable; todos los agentes
orales carecen de datos de seguridad a largo plazo (ADA 2018c).

Síndrome de ovario poliquístico (SOP): Nota: ya no se recomienda la metformina

para la infertilidad anovulatoria en mujeres con PCOS (ASRM 2017).

Oligomenorea debida a PCOS, tratamiento (agente alternativo) (uso no

indicado en la etiqueta): Versión inmediata: Oral: Rango de dosis
estudiado en ensayos: de 1.500 mg a 2.000 mg al día en 2 a 3 dosis
divididas; para minimizar los efectos adversos gastrointestinales, la mayoría
de los ensayos iniciaron el tratamiento con 500 mg una o dos veces al día y
aumentaron gradualmente la dosis en incrementos de 500 mg cada 7 días
(Costello 2007; Moghetti 2000; Morin-Papunen 2003; Nestler
2002). Nota: La terapia con progestina cíclica se puede agregar durante los
primeros 6 meses de tratamiento con metformina, hasta que se establezcan
ciclos regulares (Barbieri 2018).

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) en mujeres con PCOS debido

a la fertilización in vitro (FIV) / inyección intracitoplasmática de
espermatozoides (ICSI), prevención (agente alternativo) (uso no
indicado en la etiqueta): Liberación inmediata: Oral: Intervalo de dosis
estudiado en ensayos: 1,000 a 2,550 mg diarios en 2 a 3 dosis divididas
(Doldi 2006; Palomba 2011; Palomba 2013; Tang 2006; Tso 2014). Nota: en
la mayoría de los ensayos, la metformina se usó como pretratamiento y se
coadministró con gonadotropinas; un ensayo coadministrado con metformina
solo con gonadotropinas. La metformina se administró hasta la recuperación
de ovocitos, la administración de hCG o la transferencia de embriones en la
mayoría de los ensayos; en algunos ensayos, se administró hasta la prueba
de embarazo o la gestación de 12 semanas (Palomba 2013).

Recomendaciones de conversión de metformina:

Conversión de tabletas de liberación inmediata a tabletas de liberación

prolongada: los pacientes que reciben liberación inmediata de metformina
pueden cambiar a liberación prolongada de metformina una vez al día con la
misma dosis diaria total, hasta 2,000 mg una vez al día (Glucophage XR,
Glumetza) o 2,500 mg una vez al día ( Fortamet). Sin embargo, en pacientes
a los que les va bien la metformina de liberación inmediata, algunos expertos
recomiendan que sigan usándola, ya que hay pocos beneficios adicionales
documentados con las tabletas de liberación prolongada (McCulloch 2018c).

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

Utilizar
Diabetes mellitus, tipo 2: manejo de la diabetes mellitus tipo 2 cuando la
hiperglucemia no se puede controlar con dieta y ejercicio solo.

Nota: Si no está contraindicado y si se tolera, la metformina es el agente

farmacológico inicial preferido para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (ADA
2018a).

Mecanismo de acción
Disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de
glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina (aumenta la captación y utilización de
glucosa periférica)

Farmacodinamia / Cinética
Inicio de la acción: en unos días; Efectos máximos hasta 2 semanas.

Distribución: Vd : 654 ± 358 L; particiones en eritrocitos; Concentrados en hígado, riñón y

tracto gastrointestinal.

Unión de proteínas: despreciable

Metabolismo: No metabolizado por el hígado.

Biodisponibilidad: Absoluta: En ayunas: 50% a 60%

Eliminación de la vida media: Plasma: 4 a 9 horas; Sangre ~ 17.6 horas

Tiempo hasta el pico, suero: liberación inmediata: 2 a 3 horas; Versión extendida: 7

horas (rango: 4 a 8 horas)

Excreción: orina (90% como fármaco inalterado; secreción activa)

Reacciones adversas
> 10%:

Gastrointestinal: diarrea (tableta IR: 12% a 53%, tableta ER: 10% a 17%),
náuseas y vómitos (tableta IR: 26%, tableta ER: 7%), flatulencia (4% a 12%)

Infección: Infección (21%)

1% a 10%:

Cardiovascular: molestias en el pecho, enrojecimiento, palpitaciones

Sistema nervioso central: dolor de cabeza (5% a 6%), escalofríos, mareos,

trastorno del gusto

Dermatológico: diaforesis, enfermedad de las uñas, erupción cutánea

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

Endocrino y metabólico: Disminución del concentrado sérico de vitamina

B 12 (7%), hipoglucemia

Gastrointestinal: náuseas (7% a 9%), dispepsia (≤7%), malestar abdominal (6%),

dolor abdominal (3% a 4%), distensión abdominal, heces anormales,
estreñimiento, acidez estomacal

Neuromuscular y esquelético: debilidad (9%), mialgia

Respiratorio: Rinitis (4% a 6%), disnea, síntomas parecidos a la gripe, infección

del tracto respiratorio superior

Varios: lesiones accidentales (6% a 7%)

<1%, informes posteriores a la comercialización y / o casos: Hepatitis (colestásica,

hepatocelular y mixta), acidosis láctica

Acidosis láctica : el mecanismo de acidosis láctica asociada con metformina es

complejo. La metformina promueve la conversión de glucosa a lactato en el lecho
esplácnico del intestino delgado [ 10 ]. La metformina también inhibe el complejo 1 de
la cadena respiratoria mitocondrial, lo que lleva a una disminución de la
gluconeogénesis hepática del lactato, piruvato y alanina [ 11 ]. Esto da como resultado
lactato y sustrato adicionales para la producción de lactato [ 12 ].

En ausencia de sobredosis aguda, la acidosis láctica asociada a la metformina rara

vez se desarrolla en pacientes sin comorbilidades como insuficiencia renal o hepática
o infección aguda. Una revisión sistemática encontró que la incidencia de dicha
acidosis láctica es inferior a 5,1 casos por 100.000 pacientes / año [ 13 ]. (Ver "Causas
de la acidosis láctica", sección sobre 'Diabetes mellitus' ).

Múltiples series de casos informan altas tasas de mortalidad entre los pacientes que
desarrollan acidosis láctica asociada con el uso de metformina [ 11,14,15 ]. En una
serie de casos de 49 pacientes tratados con metformina, la mortalidad fue del 45 por
ciento [ 14 ]. Ni los niveles de lactato arterial ni las concentraciones plasmáticas de
metformina predijeron la mortalidad. La muerte en estos pacientes se correlaciona más
estrechamente con las condiciones comórbidas subyacentes. Otra serie de casos de
42 pacientes informó una tasa de mortalidad del 48 por ciento entre los pacientes con
intoxicación no intencional por metformina [ 15].]. En este estudio, el predictor de
muerte más preciso fue la disfunción hepática, como lo demuestra un tiempo de
protrombina elevado. En una serie de casos de 66 pacientes con acidosis láctica
asociada con metformina, las concentraciones de metformina se correlacionaron con
los niveles de creatinina y lactato, aunque las concentraciones absolutas de
metformina y lactato no fueron diferentes en los supervivientes y los no supervivientes
[ 11 ].

La acidosis láctica asociada con metformina también puede ocurrir después de una
sobredosis aguda [ 16-21 ]. En una serie de casos, 11 de 13 pacientes con sobredosis
aguda tenían niveles elevados de lactato [ 22 ]. Una revisión sistemática de estudios
con sobredosis aguda confirmada de metformina encontró que un pH sérico más bajo

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

y concentraciones más altas de lactato sérico se correlacionaban con una mayor

mortalidad [ 23 ]. En esta revisión, los 16 sobrevivientes tuvieron un pH sérico superior
a 6,9 y un lactato sérico inferior a 25 mmol / l,mientras que 5 de los 6 pacientes con un
pH inferior a 6,9 o un lactato superior a 25 mmol / l murieron.

Debido a que los informes de dosis en sobredosis a menudo no son confiables, no

está claro qué dosis mínima de metformina conduce a la toxicidad. El médico debe
tener un alto índice de sospecha de toxicidad en niños que ingieren más de una o dos
tabletas, cualquier persona que presente una sobredosis intencional y pacientes con
comorbilidades como insuficiencia renal, enfermedad hepática o insuficiencia cardíaca.

La acumulación de ácido láctico clínicamente significativa casi siempre ocurre en

presencia de condiciones comórbidas, tales como:

●Función renal deteriorada (los umbrales precisos varían; los detalles se

proporcionan por separado (consulte "Metformina en el tratamiento de adultos
con diabetes mellitus tipo 2", sección "Contraindicaciones" ))

●enfermedad hepática concurrente

●Abuso activo de alcohol

●Insuficiencia cardíaca inestable o aguda

●Historia de acidosis láctica durante la terapia con metformina

●Disminución de la perfusión tisular o inestabilidad hemodinámica.

●estados hipóxicos o enfermedad aguda grave

INDICACIONES PARA UN SEGUNDO AGENTE : para la mayoría de los pacientes,

agregamos un segundo medicamento cuando el objetivo del tratamiento de glucemia
individualizado no se logra dentro de los tres meses con metformina más intervención
de estilo de vida. Esto es coherente con las directrices de la Asociación de Diabetes
de Estados Unidos (ADA) y la guía de consenso de la Asociación Europea para el
Estudio de la Diabetes (EASD) para el tratamiento médico de la hiperglucemia ( figura
1 ) [ 1,2 ]. Los objetivos del objetivo de la hemoglobina glucosilada (A1C) en pacientes
con diabetes tipo 2 deben adaptarse al individuo, equilibrando la posibilidad de
complicaciones microvasculares reducidas con los efectos adversos y el costo de los
tratamientos adicionales. La mayoría de los pacientes más jóvenes sin complicaciones
establecidas deben tener un objetivo de A1C de <7 por ciento (53mmol /
mol) ( calculadora 1 ), si esto se puede lograr sin hipoglucemia significativa, otros
efectos secundarios o una carga excesiva de medicamentos (debido a la complejidad
o el costo que puede limitar la adherencia). Los adultos mayores y aquellos con
condiciones comórbidas o con una esperanza de vida limitada pueden tener objetivos
de A1C de hasta el 8 por ciento (64 mmol / mol), el 8,5 por ciento (69 mmol / mol),o
incluso más alto debido a la limitada probabilidad de beneficio de una terapia intensiva
equilibrada con los efectos secundarios de los medicamentos [ 3 ]. Los objetivos
glucémicos se revisan en más detalle por separado. (Consulte "Control glucémico y

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

complicaciones vasculares en la diabetes mellitus tipo 2", sección "Objetivos

glucémicos" ).

Para alcanzar un objetivo de A1C <7 por ciento, se proponen convencionalmente los
siguientes objetivos de glucosa, pero pueden ser suficientes niveles ligeramente más
altos [ 4,5 ]:

●Glucosa en ayunas de 80 a 130 mg / dL (4.4 a 7.2 mmol / L)

●Glucosa posprandial (90 a 120 minutos después de una comida) menos de

180 mg / dL (10 mmol / L)

Después de una respuesta inicial exitosa a la terapia oral, los pacientes no logran
mantener los niveles de A1C objetivo (<7 por ciento) a una tasa de 5 a 10 por ciento
por año ( figura 2 ) [ 6-8 ]. Un análisis del Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino
Unido (UKPDS) encontró que el 50 por ciento de los pacientes "recién
diagnosticados", identificados clínicamente y originalmente controlados con un solo
medicamento, requirieron la adición de un segundo medicamento después de tres
años; en nueve años, el 75 por ciento de los pacientes necesitaron medicamentos
adicionales para alcanzar el objetivo de nivel de glucosa plasmática en ayunas
<108 mg / dL (6 mmol / L) y un valor medio de A1C del 7 por ciento [ 9 ]. Se
desconoce si los pacientes con una diabetes de inicio reciente, identificados mediante
cribado, se comportan de manera similar.

Entre los factores que pueden contribuir a empeorar el control glucémico se

encuentran:

●Disminución del cumplimiento con la dieta, el ejercicio o el régimen médico.

●Ganancia de peso.

●Una enfermedad intercurrente.

●El uso de medicamentos que pueden aumentar la resistencia a la insulina,

interferir con la liberación de insulina o aumentar la producción de glucosa
hepática, en particular los glucocorticoides, los antipsicóticos atípicos y los
inmunosupresores ( tabla 1 ) [ 10 ].

●Progresión del proceso de la enfermedad de la diabetes subyacente, incluida la

disminución de la secreción de insulina y el aumento de la resistencia a la
insulina.

●Diabetes tipo 1 no diagnosticada con destrucción gradual de las células beta

pancreáticas, a veces denominada "diabetes autoinmune latente en adultos"
(LADA). (Consulte la sección "Clasificación de la diabetes mellitus y los
síndromes genéticos diabéticos", en la sección "Diabetes autoinmune latente en
adultos (LADA)" ).

●Es posible que el equipo de atención médica del paciente no haya realizado los
cambios apropiados en la terapia con la frecuencia suficiente ("inercia

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

terapéutica") [ 11-14 ]. Un estudio basado en la población de más de 7200

pacientes con diabetes tipo 2 demostró que muchos pacientes permanecen con
niveles de A1C más altos que los ideales durante años porque los cambios en la
terapia para mejorar el control glucémico no se realizaron o solo se realizaron
lentamente [ 11 ]. La adherencia a los algoritmos que dictan cambios en el
tratamiento a intervalos designados y ayudas informáticas para la toma de
decisiones puede mejorar la A1C de manera más eficiente que la atención
estándar [ 13,15,16 ].

NUESTRO ENFOQUE : las opciones terapéuticas para pacientes que fallan en la

terapia inicial con intervención en el estilo de vida y metformina son agregar un
segundo agente oral o inyectable, incluida la adición de insulina como opción, o
cambiar a insulina ( tabla 2 ) [ 1,2 ].

Fracaso de la monoterapia : para los pacientes que fallan en la monoterapia oral

inicial, hay muchas clases de medicamentos disponibles que pueden usarse
con metformina o en combinación entre sí, si la metformina está contraindicada o no
es tolerada.

Debido a que la metformina tiene un excelente perfil de seguridad, generalmente es

bien tolerada, ayuda a estabilizar el peso, reduce la dosis requerida del segundo
medicamento y es económica, continuamos y agregamos otros medicamentos según
sea necesario ( figura 1 ). Para los pacientes que desarrollan contraindicaciones o
intolerancia a la metformina, reemplazamos la metformina con otros medicamentos
[ 1,2 ]. Todos los medicamentos tienen ventajas y desventajas, con perfiles de efectos
secundarios muy variables ( tabla 2 ). Todos los medicamentos más nuevos que no
están disponibles en forma genérica son relativamente caros.

La elección de un segundo medicamento debe ser individualizada según la eficacia, el

riesgo de hipoglucemia, las condiciones comórbidas del paciente, el impacto en el
peso, los efectos secundarios y el costo.

Como ejemplos, para los pacientes que toman metformina en monoterapia a 2000 mg
por día o una dosis máxima más baja tolerada que tienen:

●A1C> 8.5 por ciento (69.4 mmol / mol) o síntomas persistentes de

hiperglucemia - En esta circunstancia, la insulina o un agonista del receptor del
péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) son los medicamentos de segunda línea
sugeridos. La diferencia en el costo, especialmente cuando se usa NPH como
insulina basal, es sustancial.

La insulina siempre es efectiva y se prefiere en la diabetes catabólica deficiente

en insulina (p. Ej., Poliuria, polidipsia, pérdida de peso) (consulte "Iniciación e
intensificación de la insulina" a continuación). Mientras que la insulina basal ha
sido históricamente el medicamento preferido para agregar a
la metformina cuando la A1C está marcadamente elevada (incluso en ausencia
de síntomas catabólicos), los agonistas del receptor de GLP-1 son una alternativa
muy razonable y, para muchos, preferible. Para pacientes con enfermedad

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

cardiovascular establecida (ECV) o insuficiencia cardíaca congestiva, en

particular, agonistas específicos del receptor de GLP-1 que han demostrado un
beneficio cardiovascular ( liraglutida o semaglutida).) puede ser preferible,
asumiendo que logran el objetivo glucémico deseado. Los efectos secundarios
gastrointestinales (GI) y las contraindicaciones para los agonistas del receptor de
GLP-1, así como el costo, pueden limitar su uso
generalizado. (Consulte "Agonistas del receptor del péptido 1 tipo glucagón para
el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección "Efectos
cardiovasculares" y "Agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón para
el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección " Precauciones y efectos
adversos ' .)

•Insulina : mientras que la insulina Hagedorn protamina neutral (NPH) se

ha usado comúnmente a la hora de acostarse para complementar la terapia
con medicamentos hipoglucemiantes orales, los análogos de insulina de
acción prolongada, como la insulina glargina (una vez al día), detemir (una o
dos veces al día) y degludec ( una vez al día) agregados a los agentes
orales son igualmente efectivos para reducir los valores de A1C y pueden
causar un poco menos de hipoglucemia nocturna dependiendo de la
dosificación y los objetivos glucémicos, con las desventajas importantes de
un mayor costo. Estos ensayos se revisan por
separado. (Consulte "Tratamiento con insulina en la diabetes mellitus tipo 2",
sección "Insulina basal" ).

Parte de la justificación de la combinación de metformina y terapia con

insulina es que al suprimir la producción de glucosa hepática, el paciente
puede conservar la conveniencia de los agentes orales al tiempo que
minimiza los requisitos totales de insulina y, por lo tanto, el grado de
hiperinsulinemia [ 17 ]. Sin embargo, hay pocos ensayos que evalúen
resultados clínicamente importantes, como la mortalidad cardiovascular o
por todas las causas, con metformina e insulina combinadas [ 18 ].

En varios ensayos y un metanálisis, el control glucémico fue equivalente o

mejoró con las combinaciones de metformina e insulina en comparación con
la monoterapia con insulina o con las combinaciones de sulfonilurea e
insulina, con dosis de insulina más bajas y menos ganancia de peso ( figura
3 ) [ 18-21 ]. En el estudio prospectivo sobre la diabetes en el Reino Unido
(UKPDS), la combinación de insulina con metformina también se asoció con
un aumento de peso significativamente menor al observado con inyecciones
de insulina dos veces al día o insulina combinada con sulfonilureas
[ 22 ]. Esto es consistente con otras observaciones de que la metformina
sola no suele producir aumento de peso [ 7]. La combinación de insulina y
sulfonilurea generalmente no está respaldada, ya que tienen mecanismos de
acción similares (que proporcionan más insulina) y el mismo efecto reductor
de la glucosa generalmente se puede lograr con una dosis ligeramente
mayor de insulina sola.

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

•Agonistas del receptor de GLP-1 : los datos que respaldan la selección de

agonistas del receptor de GLP-1 versus insulina basal (como terapia
complementaria a la metformina ) en este umbral glucémico están limitados
por el hecho de que la mayoría de los estudios no han realizado esta
comparación directa ni se han incluido exclusivamente. Pacientes con un
elevado A1C. Además, en algunos ensayos, la insulina a menudo no se
ajustó como podría o debería haberse basado en el etiquetado y la práctica
clínica habitual [ 23,24 ]. Con esas advertencias, sin embargo, parece que
los agonistas potentes del receptor de GLP-1 son al menos tan efectivos
como la insulina basal [ 25].]. Se han comparado con la insulina basal en
combinación con metformina, a menudo como un tercer agente agregado a
la metformina y otro medicamento oral hipoglucemiante. En la mayoría de
estos ensayos, los agonistas del receptor de GLP-1 han logrado al menos un
control glucémico equivalente como la adición de insulina basal con el
beneficio agregado de pérdida de peso, en lugar del aumento de peso, como
se ve a menudo con la insulina basal. En un ensayo de 26 semanas que
incluyó pacientes con A1C tan alto como 11 por ciento (A1C promedio de 8.3
por ciento), la reducción de A1C fue mayor con liraglutida (-1.33 versus -1.09
puntos porcentuales con glargina), con una pérdida de peso de 1.8 kg. El
brazo de liraglutida y el aumento de peso de 1,6 kg en el brazo de glargina
[ 23] Estos ensayos y ensayos que evalúan la metformina, un agonista del
receptor de GLP-1 y la insulina se revisan por
separado. (Consulte "Agonistas del receptor de péptido-1 tipo glucagón para
el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2" .)

●A1C ≤8.5 por ciento y :

•Preocupaciones de costos : en esta circunstancia, las sulfonilureas son

segundos agentes razonables porque son económicos, efectivos, están
disponibles universalmente y tienen un historial a largo plazo, incluida la
demostración de un riesgo reducido de complicaciones
microvasculares. Estos beneficios son compensados por los riesgos de
hipoglucemia y aumento de peso. Las sulfonilureas se pueden usar de
manera segura y efectiva con el ajuste de la dosis, incluso en personas con
riesgo de hipoglucemia, pero esto requiere un poco más de
atención. Preferimos las formas de acción más
corta, glipizida o glimepirida, ya que la gliburida deacción más prolongada se
asocia con un mayor riesgo de hipoglucemia, especialmente en pacientes
ancianos y frágiles. Una ventaja importante de las sulfonilureas es su costo
muy bajo.

•Historial de ECV o riesgo cardiovascular alto : para pacientes con ECV

existente o riesgo cardiovascular alto, un agonista del receptor de GLP-1
( liraglutida o semaglutida ) o co-transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2)
( empagliflozina o canagliflozina).) que ha demostrado beneficio
cardiovascular es el preferido. Aunque los cuatro de estos fármacos parecen
disminuir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes con

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, el equilibrio entre

beneficios y riesgos no se ha examinado a largo plazo. No se ha demostrado
el beneficio cardiovascular de estos medicamentos en personas sin ECV
establecida o con bajo riesgo cardiovascular. Todos estos medicamentos
tienen un bajo riesgo de hipoglucemia. (Consulte "Agonistas del receptor de
péptido-1 tipo glucagón para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2",
sección "Efectos cardiovasculares" e "Inhibidores del cotransportador de
sodio-glucosa 2 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección "
Efectos cardiovasculares ' .)

•Riesgo de hipoglucemia : para los pacientes en los que es deseable evitar

la hipoglucemia, los agonistas del receptor de GLP-1, los inhibidores de
SGLT2, la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o las opciones
de pioglitazona están asociados con un bajo riesgo de hipoglucemia.

•Problemas de peso : cuando la pérdida de peso es una prioridad, los

medicamentos que promueven la pérdida de peso, como los agonistas del
receptor de GLP-1 o los inhibidores de SGLT2, o los medicamentos de peso
neutro, como los inhibidores de la DPP-4, pueden seleccionarse como un
segundo agente. Los inhibidores de SGLT2 se asocian con pérdida de peso
modesta. Sin embargo, en ausencia de ECV, los riesgos de los inhibidores
de SGLT2, particularmente en personas mayores (por ejemplo,
deshidratación, caídas, fracturas), pueden superar los beneficios. Con
ambas clases de medicamentos, los efectos de pérdida de peso son más
fuertes cuando el medicamento se combina con esfuerzos sostenidos en la
modificación de la dieta.

•Insuficiencia renal leve : para pacientes con insuficiencia renal leve (tasa
de filtración glomerular estimada [eGFR]> 45 ml / min) que se tratan
con metformina como terapia inicial, se pueden usar muchas clases de
medicamentos de acuerdo con el etiquetado de su paquete con la dosis
adecuada reducción. Una opción que aún no se ha discutido es
la repaglinida , que actúa en el receptor de sulfonilurea para aumentar la
secreción de insulina, pero tiene una acción mucho más corta que las
sulfonilureas. La repaglinida se metaboliza principalmente en el hígado, con
menos del 10 por ciento de excreción renal. Por lo tanto, se puede utilizar de
forma segura en pacientes con enfermedad renal crónica. (Ver "Sulfonilureas
y meglitinidas en el tratamiento de la diabetes mellitus", sección sobre
'Eficacia glucémica'y "Manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes
tipo 2 y enfermedad renal crónica en etapa pre-diálisis o enfermedad renal
en etapa terminal", sección sobre "Tratamiento" .

•NASH : para los pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH),

cualquier medicamento que cause la pérdida de peso puede ser
beneficioso. En pacientes con diabetes mellitus y NASH comprobada por
biopsia, la pioglitazona mejora la fibrosis, así como la inflamación y la
esteatosis. Aunque menos estudiado, la liraglutida parece mejorar la
evidencia de biopsia hepática de NASH. Los inhibidores de SGLT2 también

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

están bajo investigación. (Consulte "Manejo de la enfermedad del hígado

graso no alcohólico en adultos", sección "Pacientes con NASH y diabetes" .)

Los beneficios potenciales de estos medicamentos deben equilibrarse con

sus efectos adversos asociados. En particular, la pioglitazona no suele ser
un agente de primera elección, debido a los efectos adversos, incluido un
mayor riesgo de aumento de peso, retención de líquidos, insuficiencia
cardíaca, fracturas y el posible aumento del riesgo de cáncer de
vejiga. Puede jugar un papel en el tratamiento de pacientes seleccionados
con resistencia severa a la insulina, NASH (o enfermedad del hígado graso
no alcohólico), con bajo riesgo de fractura. (Consulte "Manejo de la
enfermedad del hígado graso no alcohólico en adultos", sección "Pacientes
con NASH y diabetes" y "Tiazolidinedionas en el tratamiento de la diabetes
mellitus", sección "Seguridad" y"Agonistas del receptor del péptido 1 tipo
glucagón para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección "Efectos
adversos" .

Nuestra selección de medicamentos descrita anteriormente se basa en la evidencia de

los ensayos clínicos y la experiencia clínica en el logro de objetivos glucémicos, con el
reconocimiento de que hay una escasez de ensayos comparativos de medicamentos
de alta calidad, a largo plazo, de cabeza a cabeza, en particular los ensayos clínicos.
Resultados de salud importantes (eventos cardiovasculares, mortalidad).

En un metanálisis de 179 ensayos y 25 estudios observacionales que evaluaron los

efectos de la monoterapia (terapia oral o inyectable) y combinaciones seleccionadas
basadas en metformina en resultados intermedios (A1C, peso corporal, perfiles de
lípidos), la terapia de combinación con metformina disminuyó los niveles de A1C más
que Monoterapia en aproximadamente 1 punto porcentual [ 26 ]. La mayoría de las
combinaciones redujeron de manera similar la A1C [ 26,27 ]. Hubo pruebas
moderadas a favor de la metformina más un agonista del receptor GLP-1 sobre la
metformina más un inhibidor de la DPP-4 para reducir los niveles de A1C [ 26]]. Como
era de esperar, el uso de tiazolidinedionas, sulfonilureas e insulina se asoció con el
aumento de peso, mientras que la metformina, los agonistas de GLP-1, los inhibidores
de SGLT2 y los inhibidores de DPP-4 se asociaron con pérdida de peso o sin
cambios. Las sulfonilureas se asociaron con mayores tasas de hipoglucemia.

Las tabletas de combinación de metformina y todos los agentes orales están

disponibles en varias dosis. Para los pacientes que están bien con estas dosis
particulares, las tabletas combinadas ofrecen la conveniencia de tomar menos
píldoras. Sin embargo, si el paciente necesita que se cambie la dosis de cualquiera de
los dos medicamentos independientemente del otro, entonces una combinación fija no
es útil. Además, el costo de las combinaciones de marca es sustancialmente mayor
que el de tomar los componentes genéricos individualmente. (Consulte "Metformina en
el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2", sección sobre 'Terapia de
combinación' ).

La eficacia glucémica de las sulfonilureas en combinación con otros agentes orales se

ilustra mediante los resultados de un metanálisis de ensayos en los que se agregaron

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

sulfonilureas a los agentes orales (predominantemente metformina o tiazolidinedionas)

[ 28 ]. En comparación con el placebo, la adición de sulfonilureas al tratamiento de la
diabetes oral disminuyó la A1C en 1.62 puntos porcentuales. El uso clínico, los efectos
secundarios y las preocupaciones sobre la seguridad cardiovascular de las
sulfonilureas se revisan por separado. (Consulte "Sulfonilureas y meglitinidas en el
tratamiento de la diabetes mellitus" .)

Los ensayos que comparan otras combinaciones se revisan por separado en los
temas individuales. (Consulte "Agonistas del receptor del péptido 1 tipo glucagón para
el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Eficacia
glucémica" y "Dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4) inhibidores para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2", sección sobre 'Eficacia glucémica' y ' Inhibidores del
cotransportador de sodio-glucosa 2 para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 ",
sección sobre' Eficacia glucémica ' ).

Falla del agente doble : para los pacientes que no logran la terapia dual, las
opciones incluyen:

●Insulina (inicio o intensificación)

●Dos agentes orales y un agonista del receptor GLP-1.

●Un agente oral (generalmente metformina ), insulina basal y un agonista del

receptor GLP-1

●Muchas permutaciones de tres agentes orales (p. Ej., Metformina y sulfonilurea

de acción corta, más inhibidor de SGLT2 o inhibidor de DPP-4; muchas otras
combinaciones son posibles, pero no se deben combinar el inhibidor de DPP-4 y
el agonista del receptor de GLP-1)

La elección de un tratamiento adicional debe ser individualizada, como se explicó

anteriormente para los pacientes con fracaso de la monoterapia, según la eficacia, el
riesgo de hipoglucemia, las comorbilidades subyacentes del paciente, el impacto en el
peso, los efectos secundarios y el costo. (Ver 'Fallo de monoterapia' arriba.)

●Para la mayoría de los pacientes que no alcanzan el objetivo A1C con el

tratamiento de combinación inicial, sugerimos iniciar o intensificar el tratamiento
con insulina o iniciar un agonista del receptor de GLP-1 (consulte "Iniciación e
intensificación de la insulina" a continuación). En los pacientes con sulfonilureas
y metformina que están iniciando el tratamiento con insulina, las sulfonilureas
generalmente se reducen y descontinúan, mientras que la metformina
continúa. En pacientes en un inhibidor de la DPP-4 que están comenzando un
agonista del receptor de GLP-1, el inhibidor de la DPP-4 debe suspenderse.

●Para los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o accidente

cerebrovascular, los agonistas del receptor de GLP-1 ( liraglutidao semaglutida ) o
los inhibidores de SGLT2 ( empagliflozina o canagliflozina ) son opciones
razonables (que se agregarán a la metforminay la insulina), según los resultados
de estudios de resultados. Los requisitos de dosis de insulina pueden disminuir

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

precipitadamente con la adición de uno de estos medicamentos, lo que requiere

la educación del paciente y un seguimiento cercano a corto plazo para reducir el
riesgo de hipoglucemia. (Consulte "Agonistas del receptor de péptido-1 tipo
glucagón para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección "Efectos
cardiovasculares" y"Inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 para el
tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2", sección "Efectos cardiovasculares" .

En un metanálisis de ensayos aleatorios que evaluaron la adición de un tercer agente

en pacientes inadecuadamente controlados con dos agentes
(predominantemente metformina y una sulfonilurea o metformina y una
tiazolidindiona), las combinaciones de agentes triples redujeron la A1C en mayor
medida que dos agentes [ 29 ] . En ensayos con una duración de 52 a 54 semanas, la
adición de tiazolidinedionas, agonistas del receptor de GLP-1 o inhibidores de SGLT2
a la metformina y la sulfonilurea redujeron la A1C en un grado similar. Sin embargo,
estos ensayos no compararon directamente los agentes de tercera línea entre sí.

Para los pacientes que no están bien controlados con dos agentes orales, cambiar a
insulina puede ser menos costoso que agregar un tercer agente oral o inyectable,
dependiendo de la insulina seleccionada. Esto se demostró en un estudio de 188
pacientes con diabetes tipo 2 con control glucémico inadecuado en dos agentes orales
que fueron asignados al azar para recibir un tercer agente oral o cambiarse a insulina
dos veces al día junto con metformina [ 30]]. Los pacientes con tres agentes orales
(una sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona) tuvieron un control glucémico
similar pero más efectos secundarios, un perfil más aterogénico y costos
sustancialmente más altos que los pacientes que reciben insulina dos veces al día
junto con metformina. Estos hallazgos seguirían siendo válidos si se usa insulina de
bajo costo como la NPH, pero es posible que no pertenezcan a pacientes que
requieren altas dosis de insulina y se les prescribe formulaciones de insulina más
caras.

Inicio e intensificación de la insulina : si se tomó la decisión de agregar insulina a

la terapia hipoglucemiante oral en pacientes con diabetes tipo 2, se debe administrar
una sola dosis diaria de insulina NPH o detemir a la hora de acostarse o insulina
glargina o degludec administrada por la mañana o al acostarse. Es un régimen inicial
razonable [ 1 ]. La metformina , los agonistas de GLP-1, los inhibidores de DPP-4 y los
inhibidores de SGLT2 pueden continuarse cuando se agrega insulina, mientras que las
sulfonilureas y pioglitazona generalmente se suspenden debido a una eficacia
reducida en comparación con otras combinaciones y a efectos adversos [ 2]. Los
pacientes deben medir la glucosa en la sangre dos a cuatro veces al día durante el
ajuste de la dosis de insulina y cuando los cambios en las actividades diarias (viajes,
cambios en la dieta o el patrón de ejercicio) o enfermedades agudas hacen necesarios
los ajustes de insulina. La dosis de insulina basal o de acción prolongada puede
ajustarse cada tres o cuatro días hasta que se alcancen los objetivos de glucosa en
ayunas. Una vez que un régimen de insulina es estable, la monitorización menos
frecuente de la glucosa puede ser suficiente. (Consulte "Tratamiento con insulina en la
diabetes mellitus tipo 2", sección sobre 'Dosificación' ).

LVB
CATEDRA DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y BÁSICA USMP

Para los pacientes que continúan teniendo un control deficiente de la insulina basal
después de la titulación, se deben revisar los patrones de dieta y ejercicio. Los
siguientes pasos potenciales incluyen agregar insulina de acción rápida antes de la
comida más grande y luego dos o tres comidas (si es necesario), agregar un agonista
del receptor GLP-1 o cambiar a insulina premezclada dos veces al día ( figura 4 ). Se
encuentran disponibles varias combinaciones premezcladas de insulina basal y
prandial o insulina basal y un agonista de GLP-1. (Consulte "Terapia de insulina en la
diabetes mellitus tipo 2", sección sobre "Diseño de un régimen de
insulina" y "Principios generales de la terapia de insulina en la diabetes
mellitus" y "Agonistas del receptor del péptido-1 tipo glucagón para el tratamiento de la
diabetes mellitus tipo 2" .)

El uso de un régimen intensivo de insulina con múltiples inyecciones diarias (MDI;

similar al utilizado en la diabetes tipo 1) puede ser necesario en la diabetes tipo 2
deficiente en insulina. Los pacientes con diabetes tipo 2 con MDI o con deficiencia de
insulina pueden beneficiarse de los dispositivos que se usan más comúnmente en la
diabetes tipo 1: bombas de insulina o monitores continuos de
glucosa. (Consulte "Manejo de la glucosa en sangre en adultos con diabetes mellitus
tipo 1", sección "Infusión subcutánea continua de insulina (bomba de
insulina)" y "Autocontrol de la glucosa en sangre en el tratamiento de adultos con
diabetes mellitus", sección "Glucosa continua monitoreo ' .)

El MDI produce concentraciones séricas más altas de insulina y un mejor control

glucémico que el obtenido con un fármaco oral o con una terapia basal de insulina sola
[ 7 ]. El MDI en la diabetes tipo 2 puede requerir grandes dosis de insulina para
superar la resistencia a la insulina y puede asociarse con un aumento de peso
sustancial (un promedio de 8,7 kg en un estudio) [ 17 ]. Los pacientes con diabetes
tipo 2 con obesidad generalizada o con sobrepeso central, a menudo con enfermedad
del hígado graso no alcohólico, con frecuencia requieren dosis de insulina en el rango
de 65 a 100 unidades por día o mucho más. Esto podría llevar a la consideración de
las insulinas concentradas, como la glargina U-300 o la insulina regular U-500.. Las
formulaciones de insulina más concentradas se suministran en volúmenes más
pequeños, lo que es menos engorroso para los pacientes y conduce a una mejor
absorción de la insulina. (Consulte "Principios generales del tratamiento con insulina
en la diabetes mellitus", sección "U-300 insulin glargine" y "Principios generales del
tratamiento con insulina en la diabetes mellitus", sección sobre "U-500 insulina
regular" .)

Si bien el uso de insulinas concentradas a menudo es eficaz para el control glucémico,

el empeoramiento de la obesidad asociada con altas dosis de insulina puede resultar
en un aumento progresivo de los requisitos de insulina. Este fenómeno puede llevar a
reconsiderar la adición de un agente ahorrador de insulina (p. Ej., Agonista del
receptor de GLP-1 o tiazolidindiona) o cirugía bariátrica. (Consulte "Tratamiento
quirúrgico de la obesidad" más abajo y "Consideraciones nutricionales en la diabetes
mellitus tipo 2" .)

LVB