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ar

CAPITULO 59

HORMONA SUPRARRENOCORTICOTROPICAj
ESTEROIDES SUPRARRENOCORTICALES
y SUS ANALOGOS SINTETICOSj
INHIBIDORES DE LA SINTESIS y
LOS EFECTOS DE LAS HORMONAS
SUPRARRENOCORTICALES

r
Bernard P. Schimmer y Keith L. Parker

.a
om
La hormona suprarrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina), y las hormonas esteroides
que se producen en la corteza suprarrenal se consideran juntas en este capítulo porque los

s.c
principales efectos fisiológicos y farmacológicos de la hormona suprarrenocorticotrópica
dependen de su acción para incrementar la secreción de esteroides suprarrenocorticales. Se
describen los usos diagnósticos de la hormona suprarrenocorticotrópica; dado que todas
ico
las acciones terapéuticas de dicha hormona pueden lograrse con glucocorticoides, esta
última ha quedado reemplazada en gran parte por las hormonas esteroides en casi todas las
aplicaciones clinicas.
ed

Los corticosteroides y los análogos sintéticos con actividad biológica se analizan con
respecto a sus actividades como glucocorticoides (metabólicas) y mineralocorticoides
m

(reguladoras de electrólitos) relativas. Esos medicamentos se emplean tanto para trata­

miento de restitución como para terapéutica de diversas enfermedades no endocrinas. Los
es

corticosteroides ejercen profundos efectos sobre casi todos los sistemas y, debido a esas
acciones diversas, se encuentran entre las clases de fármacos que se utilizan más a menudo.
nt

Como consecuencia de sus efectos pleiotrópicos, el uso clínico de los corticosteroides, y la

supresión de los mismos se complican por diversos efectos secundarios graves, algunos de
pu

los cuales ponen en peligro la vida. Por ende, la decisión de instituir tratamiento con gluco­
corticoides siempre requiere consideración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos
a

en cada paciente.
Se analizan los medicamentos que bloquean diversas reacciones de la via esteroidogénica,
w.

y que, así, alteran los patrones de secreción de esferoides suprarrenocorticales, así como
esteroides sintéticos, como la mifepristona (cap. 57), que inhiben la acción de los glucocor­
ww

ticoides. Los compuestos que bloquean la actividad de la aldosterona se presentan en el

capitulo 29; los fármacos utilizados para inhibir el crecimiento de neoplasias dependientes
de esteroides se comentan en el capítulo 51.

Historia. Addison apreció por vez primera la importancia elí-'
o¡ea de las glándulas suprarrenales; durante una presentación en
la South London Medical Society, en 1849, describió resultados
letales en sujetos con destrucción suprarrenal. Esos estudios,
publicados después (Addison, 1 855), pronto fueron ampliados
por Brown-Séquard, quien demostró que la suprarrenalectomía
bilateral era letal en animales de laboratorio. Más tarde se de­
mostró que la corteza suprarrenal, más que la médula, era esen­
cial para la supervivencia en esos experimentos; estudios adi­
cionales mostraron que la corteza suprarrenal regulaba tanto el
metabolismo de carbohidratos como el equilibrio de líquidos y
electrólitos. Los esfuerzos efectuados por varios investigadores
condujeron finalmente al aislamiento de los diversos suprarre­
nocorticosteroides y la caracterización de los mismos. Los estu­
dios de los factores que regulan el metabolismo de carbohidra­
tos (denominados glucocorticoides) culminaron con la síntesis
de la cortisona, el primer glucocorticoide con actividad biológi­
ca disponible en grandes cantidades. Posteriormente, Tate y co­
laboradores aislaron y caracterizaron a un corticosteroide dis­
tinto, la aldosterona, que tenía efectos potentes sobre el equilibrio
de líquidos y electrólitos (y que por ende se denominó mineralo­
corticoide). El aislamiento de distintos corticosteroides que re-
1551
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1552 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
gulan el metabolismo de carbohidratos o el equilibrio de Iiqui­
dos y electrólitos condujo, en última instancia, al concepto de
que la corteza suprarrenal comprende dos unidades en gran par­
te independientes: una zona externa que produce mineralocorti­
coides, y una región interna que sintetiza glucocorticoidcs y an­
drógenos débiles.
Los estudios referentes a los eSleroides suprarrenocorticales
también tuvieron una participación clave al definir la partici­
pación de la parte anterior de la hipófisis en la función endo­
crina. Desde 1912, Cushing describió pacientes (entre ellos,
Minnie G.) con hipercorticismo, y más tarde reconoció que la
basotilia hipofisaria constituía la causa de la actividad suprarre­
nal excesiva (Cushing, 1932), con lo que estableció el enlace
entre las funciones de la parte anterior de la hipófisis y las su­
prarrenales. Esos estudios condujeron finalmente a la puritica­
ción de la hormona suprarrenocorticotrópica (Astwood y col.,
1952), así como a la determinación de su estructura química. Se
demostró además que esa hormona es esencial para conservar
la integridad estructural y la capacidad esteroidogénica de las
zonas corticales internas. Harris (1948) estableció la participa­
ción del hipotálamo en el control hipofisario; postuló además
que un factor soluble producido por el hipotálamo activaba la
liberación de hormona suprarrenocorticotrópica. Esas investi­
gaciones culminaron con la detenninación, por Vale y colabora­
dores, de la estructura de la hormona liberadora de corticotropi­
ico
na (CRH), péptido hipotalámico que regula la secreción de
hormona suprarrenocorticotrópica a partir de la hipófisis (Vale y
ed
col., 1981).
Poco después de que la cortisona sintética quedó disponible,
m
Hench y colaboradores demostraron la acción notoria de los glu­
cocorticoides y la hormona suprarrenocorticotrópica en la tera­
es
péutica de la artritis reumatoide (Hcnch y col., 1949). Esos
estudios prepararon el terreno para el uso clínico de los glu­
cocorticoides en una amplia variedad de estados patológicos,
t
como se comenta más adelante.
un
ap
HORMONA
SUPRARRENOCORTICOTROPICA
(ACTH; CORTICOTROPINA)
w.
En la figura 59-1, se muestra la secuencia de la honnona
ww
suprarrcnocorticotrópica humana, un péptido de 39 ami­
noácidos. En tanto la eliminación de un aminoácido único
en el amino terminal altera mucho la actividad biológica,
es posible eliminar varios aminoácidos del extremo car­
boxilcrminal, sin efecto notorio. Las relaciones entre es­
tructura y actividad de la hormona suprarrenocorticotrópica
se han estudiado de manera extensa, y se cree que un alar­
gamiento de cuatro aminoácidos básicos en las posiciones
15 a 18 es un deternlinante de importancia de la unión de
alta afinidad al receptor de hormona suprarrenocortico­
trópica, en tanto los aminoácidos 6 a lOsan importantes
en la activación del receptor (Imura, 1994). La hormona
suprarrenocorticotrópica se sintetiza como parte de una
proteína precursora más grande, la pro-opiomelanocortina
(POMC) (cap. 23; fig. 59-1), Y se libera del precursor
mediante desdoblamiento proteolitico. A partir de los mis-
I I
'- __ --'__=_
, /'-
POMC
C:==J� 1 I I �-LPH
/1'- /'-
C::==:J_ D
".
.... I I! I
y-MSI-j,. ,. ACTH .. .... ..y':::LPH p-Endorfina
.. ' ... ...
, ��
,
" ��
Ser·TY r-Ser-Met-G Iu- t-tls·P�e -Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-GIy­
o,!: >:
LyS-Lvs-Arg-Arg.Pro.Val-Lys-Vill-Tyr-Pro-Asn-Gly-Ala-Glu-
Asp-Glu-Ser-Ala-Glu-Ala-Phc-PrO-Lcu·Glu-Phe
. _.
-. •
r
Fig. 59-l. Procesamiento de la .\·íntesb" de hormona suprarrenocor­
.a
ticotrópica, JI la secuencia de esta última.
Esquema de los aspectos generales de la vía por la cual la pro-opio­
om
melanocortina (POMe) se convierte en hormona suprarrenocor­
ticotrópica y otros péptidos en la parte anterior de la hipófisis. Los
cuadros de color azul claro debajo de la estructura de la hormona
s.c
suprarrenocorticotrópica indican regiones identificadas como impor­
tantes para la actividad esteroidogénica (residuos 6 a 10) Y unión
al receptor de hormona suprarrenocorticotrópiea (15 a 18). Se mues­
tra la secuencia de aminoácidos de la hormona suprarrenocorticotró­
pica humana. LPH, 1ipotropina; MSH, hormona estimulante de mela­
nocitos.
mos precursores también se producen varios otros pépti­
dos que tienen importancia biológica, entre ellos endor­
finas, lipotrofínas y las hormonas estimulantes de los me­
lanocitos (MSH).
Acciones en la corteza suprarrenal. La hormona supra­
renocorticotrópica estimula a la corteza suprarrenal para
que secrete glucocorticoides, mineralocorticoides y pndró­
genos débiles como androstenediona y deshidroepiandros­
terona, que pueden convertirse en la periferia en andróge­
nos más potentes. Con base en análisis histológicos, la
corteza suprarrenal originalmente se separó en tres zonas:
glomerulosa, fasciculada y reticular. Desde el punto de vista
funcional, es más útil considerar que la corteza suprarre­
nal tiene dos compartimientos separados: la zona glome­
mlasa externa, que secreta el mincralocorticoide aldoste­
rona, y las zonas fasciculadalreticular internas, que secretan
el glucocorticoidc cortisol, así como los andrógenos su­
prarrenales (fig. 59-2). Las bases bioquimicas de esas di­
ferencias en la esteroidogénesis se han definido con con­
siderable detalle. Las células de la zona externa tienen
receptores para angiotensina 11, y expresan aldosterona
sintasa, una enzima que cataliza las reacciones terminales
de la biosintesis de mineralocorticoides. En contraste, las
células de las zonas más internas carecen de receptores
para angiotensina lI, y expresan dos enzimas, la esteroidc
17a-hidroxilasa (P45017a) y la II¡S-hidroxilasa (P450"p),
que catalizan la producción de glucocorticoides.
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Capílll/o 59 Hormona suprarrenocorticotrópica: esferoides suprarrenocorficales y sus análogos sintéticos
I mentar la producción de hormonas esteroides están media­
Aldoste rona
Zonas
fasciculadal
reticu lar
Cortisol,
andrógenos
Médula
Fig. 59-2. La corteza suprarrenal contiene dos compartimientos dis­
tinlos desde los puntos de vista anatómico yfuncional.
Se muestran los principales compartimientos funcionales de la corteza
suprarrenal, junto con las enzimas esteroidogénicas que determinan
los comportamientos singulares de los productos corticosteroides.
También se muestran los reguladores fisiológicos predominantes de
la producción de esreroides: angiotensina II (A ll) Y KI para la zona
glomerulosa, y hormona suprarrenocorticotrópica para las zonas
fasciculada/reticular.
ed
m
En ausencia de la adenohipófisis, las zonas internas de
la corteza se atrofian, y sobreviene notorio deterioro de la
es
producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrena­
les. Aun cuando la hormona suprarrenocorticotrópica puede
nt
estimular de manera aguda la producción de mineralocor­
ticoides por la zona glomerulosa, esta última se encuentra
pu
regulada de modo predominante por la angiotensina II y el
K' extracelular (cap. 3 1 ), y no sufre atrofia en ausencia de
estimulación activa por la hipófisis. En presencia de hor­
a
mona suprarrenocorticotrópica persistentemente alta, las
w.
cifras de mineralocorticoides aumentan al principio, y des­
pués vuelven a lo normal (fenómeno denominado escape
ww
de Ir&mona suprarrenocorticotrópica).
Las concentraciones persistentemente altas de honnona
suprarrenocorticotrópica, por administración repetida de
dosis grandes de la misma, o por producción endógena
excesiva, inducen hiperplasia e hipertrofia de las zonas
internas de la corteza suprarrenal, con producción excesi­
va de cortisol y andrógenos suprarrenales. La hiperplasia
s uprarrenal es más notoria en trastornos congénitos de la
csteroidogénesis, en los cuales las cifras de hormona
suprarrenocorticotrópica muestran aumento continuo como
una reacción secundaria a la biosÍntesis alterada de cortiso1.
Mecanismo de acción. La hormona suprarrenocortico­
trópica estimula la síntesis de hormonas suprarrenocorti­
cales y la liberación de las mismas. Puesto que no se han
definido mecanismos específicos para la secreción de hor-
1553
monas esteroides, y dado que los esteroides no se acumu­
lan de manera apreciable en la glándula, se cree que las
acciones de la hormona suprarrenocorticotrópica para au­
das de modo predominante a nivel de la biosíntesis de novo.
La hormona suprarrenocorticotrópica, al igual que casi to­
das las hormonas péptidas, interactúa con un receptor de
membrana específico. La clonación reciente del receptor
humano de dicha hormona reveló que es un miembro de la
familia de receptores acoplados a proteína G, cuya estruc­
tura semeja de manera estrecha los receptores para hormo­
nas estimulantes de melanocitos (Cone y Mountjoy, 1993).
La hormona suprarrenocorticotrópica actúa por medio de
la proteína G G, para activar a la adenilil ciclasa e incre­
r
mentar el contenido intracelular de AMP cíclico (cAMP).
.a
Este último es un segundo mensajero obligatorio para casi
todos los efectos, si no es que para todos, de la hormona
om
suprarrenocorticotrópica sobre la esteroidogénesis. En es­
tudios recientes se han identificado mutaciones en el re­
ceptor de dicha hormona, que se relacionan con resistencia
s.c
familiar a esta última (Clark y col., 1993).
ico
Temporalmente, la reacción de las células suprarrenocorticales
a la hormona suprarrenocorticotrópica posee dos fases: una agu­
da, que. ocurre en el transcurso de segundos a minutos, que ma­
nifiesta en gran parte aumento del aporte del sustrato colesterol
para las enzimas esteroidogénicas, así como una fase crónica
que ocurre en el transcurso de horas a días, y depende mucho
del incremento de la transcripción de las enzimas esteroidogéni­
caso Ef! la figura 59-3 se muestra un resumen de las vías de la
biosíntesis de esteroides suprarrenales y las estructuras de los
principales intermediarios esteroides y productos de la corteza
suprarrenal humana. El paso limitador de la velocidad de pro­
ducción de hormonas esteroides es la conversión de colesterol
en pregnenolona. reacción catalizada por la enzima de desdo­
blamiento de cadena lateral de colesterol. designada P450sec• Casi
todas las enzimas necesarias para la biosíntesis de honnonas
esteroides, incluso la P4505�' son miembros de la superfamilia
del citocromo P450. un grupo relacionado de oxidasas con fun­
ción mixta que tienen importancia en el metabolismo de com­
puestos exógenos como fánnacos y contaminantes ambientales.
así como en la biosíntesis de compuestos endógenos como hor­
monas esteroides, vitamina D, ácidos biliar.es,
prostaglandinas y aminas biógenas (cap. 1; Nelson y col., 1993).
Los componentes limitadores de la velocidad en esta reacción
son la movilización del sustrato colesterol, y su aporte hacia la
P450sc"", localizada en la matriz mitocondrial interna.
La corteza suprarrenal utiliza múltiples fuentes de colesterol
para asegurar un aporte adecuado de sustrato para la esteroido­
génesis. Esas fuentes comprenden: 1 ) colesterol y ésteres de
colesterol circulantes captados por medio de la vía del receptor
de LDL; 2) liberación de colesterol a partir de reservas de coles­
terol éster endógenas por medio de activación de la colestero­
lesterasa, y 3) aumento de la biosíntesis de novo.
El o los mecanismos por los cuales la hormona suprarre­
nocorticotrópica estimula la ttanslocación de colesterol hacia la
matriz rnitocondrial interna no se encuentran bien definidos. Se
han propuesto varios mediadores probables del aporte agudo de
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1554 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

H3 C 21 22
H C 20 3 2 7CH
123 18 17 24 3
11
H3 19 e o 16 25 H
C
1 1 9 26 3
15 14
A Colesterol
HO 3 4
P450scc

CH3 CH:¡
I I
c=o c-o o
H3C

H3C r

r
.a
�""- HO·A./"'V

om
HO HO
Pregnenolona 17a-Hidroxipregnenolona Deshidroepiandrosterona

s.c
CH3 CH,
3,B-HSD I 3,B-HSD I 3,B-HSD
C=O
ico c-o O
H3C

H3C P450, H,C P45017a H3C

.. �
ed

o?-...,'--"""r o,...... o
m

Progesterona 17a-Hidroxiprogester.ona Androstenediona

es

P45021
t
un

P450, 1,8
ap

o...."
..
w.

11-Desoxicortisol Cortisol
ww

Fig. 59-J. V(as de bios(ntes;s de corticosteroides.

Se muestran las vias esteroidogénicas usadas en las biosíntesis de los corticosteroides, junto- con las estructuras de los intermediarios y produc­
tos. Las vías que son singulares para la zona glomerulosa se muestran en azul, en tanto las que lo son para las zonas fasciculadalreticular se
muestran en gris. enzima de desdoblamiento de la cadena lateral de colesterol; M-HSD, 3,B-hidroxiesteroide deshidrogenasa; P45017a,
P4501l('>
esteroide 17a-hidroxilasa; P4502h esteroide 21-hidroxilasa; P450.kIo• aldosterona sintetasa; P45011.6, esteroide II,B-hidroxilasa.
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Capíllllo 59 Hormona sllprarrenocorticotrópica; esteroides sllprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1555

colesterol a las mitocondrias, entre ellos una fosfoproteína
de 30-kOa inducida por la hormona suprarrenocorticotrópica en
todos los tejidos esteroidogénicos primarios, el receptor de
benzodiacepina periférico, y proteína acarreadora de esterol-2.
A últimas fechas, se logró la clonación del cONA que codifica
para la fosfoproteína de 30 kOa (denominada Proteína Reguladora
de la Esteroidogénesis Aguda [Steroidogenic Acute Regulatory
Protejn], o StAR), y se demostró que activa a la esteroidogénesis
(Clark y coL, 1 994). Tiene importancia que al parecer las muta­
ciones del gen que codifican para la StAR se encuentran en su­
jetos con hiperplasia lipoide suprarrenal congénita, trastorno
congénito infrecuente, en el cual las células suprarrenales mues­
tran ingurgitación, con depósitos de colesterol consecutivos a
inhabilidad para sintetizar cualesquiera hormonas esteroides (Un
y col., 1 995). Este dato orienta hacia una participación clave de
tálamo endocrino que contienen hormona liberadora de
corticotropina. Esos tres órganos se denominan en con­
junto eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA), sis­
tema integrado que conserva cifras apropiadas de gluco­
corticoides (fig. 59-4). Hay tres niveles característicos de
regulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal:
ritmo diurno de la esteroidogénesis basal, regulación por
retroalimentación negativa por glucocorticoides suprarre­
nales, e incrementos notorios de la esteroidogénesis en
respuesta al estrés (Chrousos, 1995). El ritmo diurno de­
pende de centros neuronales superiores que reaccionan a
ciclos de sueño-vigilia, de modo que las cifras de hormo­
na suprarrenocorticotrópica son máximas durante las pri­
meras horas de la mañana, lo cual hace que las concentra­

r
la StAR en el suministro regulador de colesterol para la vía ciones circulantes de glucocorticoides alcancen un máximo

.a
biosintética de esteroides.
alrededor de las 8 A.M. Como se comenta más adelante, la
Un componente de importancia del efecto trófico de la hor­
regulación por retroalimentación negativa ocurre en múl­

om
mona suprarrenocorticotrópica es el aumento de la transcripción
tiples niveles del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal,
de los genes que codifican para las enzimas esteroidogénicas
individuales, con incrementos relacionados de l a capacidad
y es el principal mecanismo que opera para conservar las
concentraciones circulantes de glucocorticoides dentro de

s.c
esteroidogénica de la glándula. Aun cuando los mecanismos
moleculares todavía se encuentran en investigación, parece ser límites apropiados. Los estímulos que generan estrés pue­
que diversos reguladores de l a transcripción median la induc­ den anular esos mecanismos normales de control por re­
ción de las esteroidehidroxilasas por la hormona suprarrenocor­
ticotrópica (Waterrnan, 1994; Parker y Schirnrner, 1 995).
ico troalimentación negativa, lo cual da pie a incrementos no­
torios de las concentraciones plasmáticas de esteroides
suprarrenocorticales.
ed
Efectos extrasuprarrenales de la hormona suprarre­
nocorticotropica. A dosis grandes, el uso de dicha hor­ Sistema nervioso central. Este integra diversas inOuencias po­
mona en animales con suprarrenalectomía causa diversos sitivas y negativas sobre la liberación de hom10na suprarreno­
m

cambios metabólicos, entre ellos, cetosis, lipólisis, hipo­ corticotrópica (fig. 59-4). Esas señales convergen en las neufO-
es

glucemia (inmediatamente después del tratamiento), y re­

sistencia a la insuliJla (en etapas más tardías después de la
administración de hormona suprarrenocorticotrópica).
t
un

Debido a las dosis grandes de hormona suprarrenocorti­ IL-1

cotrópica que se requieren, hay dudas con respecto a la IL-2
IL-6
importancia fisiológica de esos efectos extrasuprarrenales.
ap

TNF·cx
Esta honnona también mejora el aprendizaje en animales
de experimentación; esta última acción parece ser no en.­
w.

docrina y es mediada por medio de receptores distintos en

el sistema nervioso central. Es clásico que los individuos Unfocitos
ww

con insuficiencia suprarrenal primaria e incremento per­

sistente de las cifras de hormona suprarrenocorticotrópica
presenten hiperpigmentación. Esta última quizá depende
de la activación del receptor de MSH sobre los melanoci­
tos por la hormona suprarrenocorticotrópica, quizá como
consecuencia de la identidad de esta última y la MSH en
los primeros 13 aminoácidos de cada una de sus secuencias.

Regulación de la secreción de hormona suprarrenocor­

ticotrópica. Eje hipotalámico-hipojisario-sllprarrenal.
Las fluctuaciones de las velocidades de secreción de glu­
cocorticoides están determinadas por fluctuaciones de la
liberación de hormona suprarrenocorticotrópica por los
corticotropos hipofisarios. Estos, a su vez, están regulados
por la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hor­
mona péptido liberadora generada por neuronas del hipo-
Fig. 59-4. Eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA) y su co­
municación biqireccional con el sistema inmunitario.
Se muestran las interacciones réguladoras complejas entre el eje hi­
potalámico-hipofisario·<:.uprarrenal y la red inmunitaria·inflamato­
ria. G indica un regulador positivo.e indica un regulador negativo.
IL-l, intcrleucina-I; I L-2, interleucina-2; IL-6, interleucina-6; TNF­
a, factor de necrosis tumoral a; CRH, honnona liberadora de corli­
cotropina.
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1556 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
nas que contienen hormona liberadora de corticotropina, que
están agrupadas en gran parte en la región parvocelular del nú­
cleo hipotalárnlco paraventricular, y hacen conexiones axónicas
con la eminencia media del hipotálamo (Chrousos, 1995; cap.
12). Después de la liberación hacia el plexo hipofisario, la hor­
mona liberadora de corticotropina se transporta por medio de
este sistema porta hacia la hipófisis, donde se une a recepto­
res de membrana específicos sobre corticotropos. En el momen­
to de la unión a hormona liberadora de corticotropina, el receptor
de la misma activa a la adenilil ciclasa e incrementa las concen­
traciones de cAMP dentro de corticotropos, lo que aumenta en
última instancia tanto la biosíntesis de hormona suprarrenocor­
ticotrópica como la secreción de la misma. El receptor de hor­
mona liberadora de corticotropina humano ha sido objeto de clo­
nación, y se ha demostrado que su secuencia semeja de modo
más estrecho a la de la familia de los receptores (acoplados a
proteína G) de calcitoninalpéptido intestinal vasoactivo/hormo­
na liberadora de la hormona del crecimiento (Chen y col., 1993).
Arginina-vasopresina. La arginina-vasopresina (AVP) también
actúa como secretagogo para corticotropos, lo que potencia mu­
cho las acciones de la hormona liberadora de corticotropina.
Según se determina a partir de estudios en animales, la poten­
ciación del efecto de la hormona liberadora de corticotropina
por la arginina-vasopresina quizá tiene una participación de im­
portancia fisiológica en la magnitud completa de la reacción al
estrés. La arginina-vasopresina también se produce en las neu­
ronas parvocelulares del núcleo paraventricular, así como en
ed
neuronas magnocelulares del núcleo supraóptico, y se secreta
hacia el plexo hipofisario a partir de la eminencia media. Des­
pués de unión B: receptores de membrana específicos, la argini­
m
na-vasopresina, por medio de proteínas G, activa a la fosfolipa­
es
sa C, lo que genera diacilglicerol y 1 ,4,5-inositol tri fosfato como
mensajeros para la liberación de hormona suprarrenocorticotró­
pica (caps. 4 y 12); en contraste con la hormona liberadora de
nt
corticotropina, la arginina-vasopresina al parecer no incrementa
la síntesis de hormona suprarrenocorticotrópica.
pu
Retroacción negativa de los glucocorticoides. Los gIucocor­
ticoides inhiben la secreción de hormona suprarrenocorticotró­
pica mediante efectos directos e indirectos sobre neuronas que
a
contienen hormona liberadora de corticotropina para disminuir
w.
las cifras de mRNA de dicha hormona, así como la liberación de
esta última, y por medio de efectos directos sobre los corticotro­
ww
pos. La acción sobre la liberación de hormona liberadora de
corticotropina puede estar mediada por receptores de corticoste­
roides específicos en el hipocampo, que se propone tienen impor­
tancia en la inhibición por retroalimentación negativa ejercida
por glucocorticoides (Jacobson y Sapolsky, 1991). A cifras más
bajas de cortisol, el receptor de mineralocorticoide (tipo 1), que
posee más afinidad por los glucocorticoides, y se localiza de
modo primario en el hipocampo, es la principal especie ocupa­
da. A medida que aumentan las concentraciones de glucocorti­
coides, el receptor de estos últimos (tipo Il) también queda
ocupado conforme se excede la capacidad del receptor de mi­
neralocorticoides. La actividad basal del eje hipotalámico-hipo­
fisario-suprarrenal al parecer está controlada por ambas clases
de receptor, en tanto que la inhibición por retroalimentación por
glucocorticoides comprende de modo predominante
' al receptor
de glucocorticoides.
En la hipófisis, los glucocorticoides actúan por medio del re­
ceptor de los mismos para bloquear la expresión de la pro-
opiomelanocortina sobre los corticotropos, así como la libera­
ción de hormona suprarrenocorticotrópica. Esos efectos son rá­
pidos (ocurren en el transcurso de segundos a minutos, y posi­
blemente están mediados por mecanismos independientes del
receptor de glucocorticoides), y tardíos (que requieren horas, y
comprenden cambios de la transcripción de genes mediados por
el receptor de glucocorticoides).
Reacción al estrés. Las circunstancias de estrés vencen la re­
gulación por retroalimentación negativa del eje hipotalámico­
hipofisario-suprarrenal, lo cual incrementa de modo notorio la
producción de corticosteroides. Entre los ejemplos de señales
para la aparición de estrés se encuentran: lesiones, hemorragia,
infección grave, intervención quirúrgica mayor, hipoglucemia,
frío, dolor y temor. Aun cuando no se han definido por completo
los mecanismos precisos que fundamentan esta respuesta de es­
r
trés, ni los efectos esenciales de los glucocorticoides, está claro
.a
que la secreción de estos últimos es vital para conservar la he­
mostasis en esas situaciones que generan estrés. Como se co­
om
menta más adelante, las interacciones complejas entre el eje hi­
potalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema inmunitario
pueden ser un componente fisiológico fundamental de esta reac­
s.c
ción de estrés (Munck y col., 1984).
Evaluaciones para hormona suprarrenocorticotrópica.
ico
Al principio, las cifras de dicha hormona se midieron por
medio de biovaloraciones que median la producción de
esteroides inducida o la disminución de ácido ascórbico
suprarrenal; esas valoraciones se han utilizado para estan­
darizar las cantidades de hormona suprarrenocorticotrópica
en diferentes preparaciones utilizadas para propósitos tan­
to diagnósticos comO terapéuticos. Se crearon radioinmu­
novaloraciones para cuantificar las cifras de hormona
suprarrenocorticotrópica en pacientes individuales, pero
no siempre fueron reproducibles, y su sensibilidad no siem­
pre diferenció con claridad entre concentraciones bajas y
normales de la hormona. A últimas fechas, ha quedado
ampliamente disponible una valoración inmunorradiomé­
trica, que mide de modo confiable las cifras de hormona
suprarrenocorticotrópica (Findling y col., 1990). Esta eva­
luación, en la cual se utilizan dos anticuerpos separados,
dirigidos a epi topes separados en la molécula de hormona
suprarrenocorticotrópica, aumenta considerablemente la
capacidad para diferenciar entre hiposuprarrenalismo pri.
mario por enfermedad intrínseca de las suprarrenales, y
formas secundarias de hiposuprarrenalismo por trastornos
hipotalámicos o hipofisarios. Las personas con insuficien·
cia suprarrenal primaria presentan cifras altas de hormona
suprarrenocorticotrópica porque carecen de la inhibición
por retroalimentación normal de glucocorticoides, en tan­
to los pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria
tienen enfermedad hipofisaria o hipotalámica que da por
resultado cifras bajas de hormona suprarrenocorticotrópica.
La valoración inmunorradiométrica de esta últÍma también
es útil para diferenciar entre formas de hipercorticismo
dependiente de hormona suprarrenocorticotrópica e inde·
pendientes de la misma: se observan cifras altas de esta
última cuando el hipercorticismo depende de adenomas
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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esteroides slIprarrenocorticales y sus análogos sintéticos
hipofisarios (esto es, enfermedad de Cushing), o neopla­
sias no hipofisarias que secretan hormona suprarrenocorti­
cotrópica (esto es, hormona suprarrenocorticotrópica ec­
tópica), en !anta se observan concentraciones muy bajas
de dicha hormona en sujetos con producción excesiva de
glucocorticoides a consecuencia de trastornos suprarrena­
les primarios. A pesar de sus potencias considerables, un
problema con la valoración inmunorradiométrica de hor­
mona suprarrenocorticotrópica es que su especificidad para
dicha hormona intacta puede conducir a valores bajos fal­
sos en sujetos con secreción ectópica de hormona suprarre­
nocorticotrópica. Esas neoplasias a menudo secretan for­
mas de esta hormona procesadas de modo aberrante, que
poseen actividad biológica pero no reaccionan en la titula­
ción de anticuerpos.
Aplicaciones terapéuticas y diagnósticas de la hormona
suprarrenocorticotrópica, Hay informes anecdóticos de
que padecimientos seleccionados muestran mejor reacción
a esta hormona que a los corticosteroides (p. ej., esclerosis
múltiple), y algunos médicos aún recomiendan tratamien­
to con hormona suprarrenocorticotrópica. A pesar de esto,
ico
dicha hormona en la actualidad sólo tiene utilidad limita­
da como medicamento terapéutico. El tratamiento con hor­
ed
mona suprarrenocorticotrópica es menos predecible y
menos conveniente que la terapéutica con esteroides apro­
piados. Además, la hormona suprarrenocorticotr6pica es­
m
timula la secreción de mineralocorticoides y andrógenos
suprarrenales y, por ende, puede causar retención de sal y
es
agua, y virilización. En tanto la hormona suprarrenocorti­
cotrópica y los corticosteroides no son equivalentes desde
nt
el punto de vista farmacológico, todas las acciones tera­
péuticas conocidas de la primera también pueden lograrse
pu
con dosis apropiadas de los segundos, con menor riesgo
de efectos adversos. Por tanto, la hormona suprarrenocor­
a
ticotrópica ha quedado reemplazada en gran parte por hor­
w.
monas esteroides en casi todas las aplicaciones clínicas.
Pruebas de la integridad del eje hipotalámico-hipofisario­
ww
suprarrenal. En la actualidad, el principal uso clínico de la
hormona suprarrenocorticotrópica yace en probar la integridad
del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal, para identificar a
sujetos que requieren tratamiento complementario con gluco­
corticoides en situaciones que generan estrés. La cosintropina
(CORTROSYN) es un péptido sintético que corresponde a los resi­
duos I a 24 de la hormona suprarrenocorticotrópica humana; se
administra por vía intramuscular o intravenosa. A dosis de 0.25
mg, la cosintropina estimula a la corteza suprarrenal al máximo,
al mismo grado que 25 U de hormona suprarrenocorticotrópica
natural. En la prueba rápida de estimulación con cosintropina,
se administran 0.25 mg de esta última por vía intramuscular o
intravenosa; se mide el cortisol justo antes de la administración
(basal) y después de 30 mino Un incremento de las cifras circu­
lantes de cortisol a más de 20 .ug/IOO mi indica respuesta nor­
mal (otros también han incluido como una reacción positiva a
un incremento de 7 .ugIlOO mi sobre la basal) aunque esto se
acepta menos ampliamente. La prueba de estimulación con cosin-
1557
tropina puede ser desorientadora en personas con enfermedad
hipofisaria o hipotalámica de inicio reciente, o. poco después de
intervención quirúrgica por neoplasias hipofisarias, puesto que
la duración de la deficiencia de hormona suprarrenocorticotrópica
puede no haber bastado para causar atrofia suprarrenal. Quienes
reciben hidrocortisona (el término farmacológico genérico para
cortisol) deben omitir sus dosis previas a la prueba el día en que
se practica esta última. Como se mencionó, las valoraciones
mejoradas para hormona suprarrenocorticotrópica han reempla­
zado en gran parte a la prueba de estimulación con esta última,
de evolución más prolongada, para distinguir entre insuficiencia
suprarrenocortical primaria y secundaria. Se dispone de hormo­
na suprarrenocorticotrópica purificada a partir de hipófisis de
animales, en preparaciones en gp.l inyectables de duración pro­
longada como una solución de gelatina (H.r. ACTHAR GEL), Y como
r
una suspensión adsorbida a hidróxido de zinc (CORTROPHIN ZINC).
.a
Absorción y destino. La hormona suprarrenocorticotrópica se
om
absorbe con facilidad a partir de sitios parenterales. La hormona
desaparece con rapidez de la circulación después de administra­
ción por vía intravenosa; en seres humanos, la vida media en
s.c
plasma es de unos 1 5 min, principalmente debido a hidrólisis
enzimática rápida.
Toxicidad de la hormona suprarrenocorticotrópica. Además
de reacciones de hipersensibilidad infrecuentes, la toxicidad de
dicha hormona es atribuible de manera primaria al incremento
de la secreción de corticosteroides. La cosintropina, por lo ge­
neral, es menos antigénica que la hormona suprarrenocortico­
trópica natural. Además, la hormona suprarrenocorticotrópica
aislada a partir de hipófisis de animales contiene cantidades
importantes de vasopresina, que pueden conducir a hiponatremia
que pone en peligro la vida. Esos factores hacen que la cosintro­
pina sea el compuesto que se prefiere para uso clínico.
ESTEROIDES SUPRARRENOCORTlCALES
La corteza suprarrenal sintetiza dos clases de esteroides:
los corticosteroides (glucocorticoides y mineralocorticoi­
des), que tienen 2 1 átomos de carbono, y los andrógenos,
que poseen 19 (fig. 59-3). Históricamente, los efectos de
los corticosteroides se describieron como glucocorticoi­
des (reguladores del metabolismo de carbohidratos) y mi­
neralocorticoides (reguladores del equilibrio de electróli­
tos). Los corticosteroides suprarrenales difieren en sus
actividades glucocorticoides y mineralocorticoides relati­
vas. En seres humanos, la hidrocortisona (cortisoI¡ es el
principal glucocorticoide, y la aldosterona el mineralocor­
ticoide más importante. Ya se expusieron los mecanismos
por los cuales la hormona suprarrenocorticotrópica regula
la biosíntesis de glucocorticoides, y en el capítulo 3 1 se
describió la regulación de la producción de aldosterona.
El cuadro 59-1 muestra velocidades características de se­
creción de los corticosteroides de mayor importancia fi­
siológica en seres humanos (cortisol y aldosterona), así
como sus concentraciones normales en el plasma periferi­
ca. Si bien estudios más tempranos han sugerido que el
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1558 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
Cuadro 59-1. Velocidades de producción diarias normales, y concentraciones en la circulación
de los corticosteroides predominantes
Velocidad de secreción bajo situaciones óptimas
Concentración en el plasma periférico
8 A.M.
4 P.M.
cortisol se produjo a una velocidad diaria de 20 mg, estu­
dios más recientes indican que la velocidad real se acerca
más a 10 mgldía (Esteban y col., 1991).
Acciones fisiológicas y efectos farmacológicos
Acciones fisiológicas. Las acciones de los corticosteroi­
des son muchas y están difundidas. Sus efectos diversos
incluyen: alteraciones del metabolismo de carbohidratos,
proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líqui­
dos y electrólitos, y preservación de la función normal de
los sistemas cardiovascular e inmunitario, riñones, músculo
estriado, así como los sistemas endocrino y nervioso. Ade­
ed
más, por mecanismos que no se entienden por completo,
los corticosteroides permiten al organismo resistir circuns­
m
tancias que generan estrés, como estímulos nocivos y cam­
bios ambientales. En ausencia de la corteza suprarrenal, la
es
supervivencia sólo es posible al conservar un medio ópti­
mo, incluso alimentaciones adecuadas y regulares, inges­
nt
tión de cantidades relativamente grandes de cloruro de
sodio y conservación de una temperatura ambiental apro­
pu
piada.
Hasta hace poco, los efectos de los corticosteroides se
a
consideraron fisiológicos (se reflejan las acciones de los
w.
glucocorticoides a dosis que corresponden a las cifras nor­
males de producción diaria) o farmacológicos (que repre­
ww
sentan efectos únicamente observados ante dosis que ex­
ceden la producción diaria normal de corticosteroides).
Conceptos más recientes sugieren que los efectos antiin­
flamatorios e inmunosupresores de los corticosteroides, uno
"
de los principales usos "farmacológicos de esta clase de
medicamentos, también proporcionan un mecanismo pro­
tector en la situación fisiológica, puesto que muchos de
los mediadores inmunitarios relacionados con la respuesta
inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían con­
ducir a colapso cardiovascular en ausencia de oposición
por los glucocorticoides suprarrenales. Esta hipótesis re­
cibe apoyo por el hecho de que la velocidad de produc­
ción diaria de cortisol puede aumentar mucho (al menos
10 veces) en el estrés intenso. Además, como se comenta
más adelante, las acciones farmacológicas de los gluco­
corticoides en distintos tejidos, y muchos de sus efectos
fisiológicos parecen estar mediados por el mismo recep-
Cortisol Aldosterona
!O mg/dia 0.125 mg/dia
161'g/100 mi 0.01I'g/100 mi
41'g/100 mi 0.01I'g/100 mi
toro De este modo, los diversos derivados glucocorticoides
que se utilizan como compuestos farmacológicos generan
efectos adversos en procesos fisiológicos, que corren pa­
r
.a
rejas con su eficacia terapéutica.
Las actividades de los glucocorticoides están relaciona­
om
das de maneras complejas con las de otras hormonas. Por
ejemplo, en ausencia de hormonas lipolíticas, el cortisol
casi no influye sobre la velocidad de lipólisis por adipocitos.
s.c
De modo parecido, en ausencia de glucocorticoides, la
adrenalina y la noradrenalina sólo tienen efectos menores
sobre la lipólisis. No obstante, el uso de una pequefia dosis
ico
de un glucocorticoide, potencia de modo notorio la acción
lipolítica de esas aminas. Estos efectos de los corticoste­
roides, que comprenden acciones concertadas con otros
reguladores hormonales, se denominan permisivos, y lo
más probable es que manifiesten cambios de la síntesis de
proteínas inducidos por esteroides que, a su vez, modifi­
can la capacidad de reacción de los tejidos.
Los corticosteroides se agrupan según sus potencias re­
lativas en la retención de Na" las acciones sobre el meta­
bolismo de carbohidratos (es decir, depósito de glucógeno
en hígado, y gluconeogénesis), y efectos antiinflamatorios.
En general, las potencias de los esteroides según se juzga
por su capacidad para sostener la vida en animales con
suprarrenalectomía, corren parejas de modo estrecho con
las determinadas por la retención de Na'. Las potencias
basadas en los efectos sobre el metabolismo de la glucosa
son estrechamente paralelas con aquéllas para efectos an­
tiinflamatorios. Las acciones sobre la retención de Na+, y
los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos/an­
tiinflamatorios no muestran relación cercana. Con base en
esas potencias diferenciales, los corticosteroides tradicio­
nalmente se dividen en mineralocorticoides y glucocorti­
coides. En el cuadro 59-2, se listan los estimados de las
potencias de esteroides representativos en esas acciones.
Aun aSÍ, es necesario recordar que diversos esteroides que
se clasifican de manera predominante como glucocorti­
coides, como el cortisol y la prednisona, también poseen
actividad mineralocorticoide moderada pero importante.
Las acciones mineralocorticoides de esos "glúcocorticoi­
des" pueden suscitar cambios importantes en clínica del
equilibrio de líquidos y electrólitos. En contraste, la aldos­
terona es en extremo potente con respecto a la retención
de Na', pero sólo posee potencia moderada en lo que se
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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esferoides slIprarre/Jocortícales)' SIlS análogos sintéticos 1559

Cuadro 59-2. Potencias relativas y dosis equivalentes de corticosteroides representativos

Potencia Potencia para Duración de Dosis equivalente,

Compuesto antiinflamatoria retener Na+ acción'" tmg

Cortisol B 20

Cortisona 0.8 0.8 B 25

Fludrocortisona 10 125 B t
Prednisona 4 0.8 I 5

Prednisolona 4 0.8 5
6a-metilprednisolona 5 0.5 4

Triamcinolona 5 O 4

Betametasona 25 O p 0.75

Dexametasona 25 O p 0.75

'" B, breve (es decir, vida media biológica de 8 a 12 h); 1, intermedia (esto es, vida media biológica de 12 a 36 h); P, prolongada (o sea, vida media biológica

r
de 36 a 72 h).

.a
t Esas relaciones de dosis sólo se aplican al uso por vía oral o intravenosa, puesto que las potencias de los glucocorticoides pueden diferir mucho después
de administración por vía intramuscular o intraarticular.

om
:1: Este compuesto no se utiliza para obtener efectos glucocorticoides.

refiere a efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. A
velocidades normales de secreción por la corteza supra­
renal, o a dosis que tienen influencia máxima sobre el equi­
librio de electrólitos, la aldosterona no posee actividad
ed
s.c
aspecto estructural, los receptores nucleares, que transducen las
ico
acciones de una diversa gama de lígandos pequeños e hídrófobos,
entre ellos, hormonas esteroides, hormona tiroidea, vitamina D,
y retinoides (Mangelsdorf y col., 1994). Esos receptores com­
parten dos dominios altamente conservados: una región de

glucocorticoide importante y, así, actúa como un mineralo­

aproximadamente 70 aminoácidos que forman dos dominios de
corticoide puro.
unión a zinc denominados dedos de zinc, que son esenciales para
m

la interacción del receptor con secuencias de DNA específicas,

Mecanismos generales de los efectos de los corticoste­ y una región en el carboxi terminal que interactúa con ligando
es

roides. Los corticosteroides interactúan con proteínas re­ (el dominio de unión a ligando). La eliminación de este último
ceptoras específicas en tejidos blanco para regular la dominjo del receptor de glucocorticoide conduce a su activa­
nt

expresión de genes con capacidad de respuesta a corticos­ ción constitutiva (es decir, activación en ausencia de ligando),
teroides, lo cual modifica las cifras y la disposición de las lo cual indica que los glucocorticoides activan su receptor al
eliminar la influencia inhibidora de la región carboxiterminaL
pu

proteínas sintetizadas por los diversos tejidos blanco (fig.

59-5). Como consecuencia del tiempo necesario para que
Receptor de glucocorticoide. Este reside de manera predomi­
haya cambios de la expresión de genes y de la síntesis de
a

nante en el citoplasma, en una forma inactiva hasta que se une al

proteína, casi ninguna de las acciones de los corticosteroi­
w.

ligando esteroide glucocorticoide, denotado como S en la figura

des es inmediata, pero quedan de manifiesto luego de va­ 59-5. La unión a esteroide da por resultado activación del recep­
rias horas. Este hecho tiene importancia clínica porque tor y translocación hacia el núcleo. El receptor de glucocorticoide
ww

regularmente sc observa un retraso antes de que queden
de manifiesto los efectos beneficiosos del tratamiento con
corticosteroides. Si bien estos últimos actúan de modo pre­
dominante para incrementar la expresión de genes precon­
dicionados, hay ejemplos bien documentados en los cua­
les los glucocorticoides disminuyen la transcripción de
dichos genes, como se comenta más adelante. En contras­
te con esos efectos genómicos, estudios recientes han de­
tectado la posibilidad de que algunas acciones de los
corticosteroides son inmediatas y están mediadas por re­
ceptores unidos a membrana (Wehling, 1994).
Con métodos de biología molecular, se ha efectuado clona­
ción de los receptores para las hormonas corticosteroides, y se
ha determinado la estructura de los mismos. Esos receptores son
miembros de una superfamilia de proteínas relacionadas en el
inactivo se encuentra como un complejo con otras proteínas, in­
cluso la proteina de choque por calor (HSP) 90, un miembro de
la familia de choque por calor de proteínas inducidas por estrés;
HSP70, y una inmunofilina de 56 kDa, una del grupo de proteí­
nas intracelulares que se une a los inmunosupresores ciclospori­
na y tacrolimo (antes FK506; cap. 52). La HSP90, por medio de
interacciones con el dominio de unión a esteroides, puede facili­
tar la formación de pliegues en el receptor de glucocorticoides
hasta adoptar una conformación apropiada que se cree es esen­
cial para la unión a ligando.
Regulación de la expresión de genes por glucocorticoides.
Después de la unión a ligando, la HSP90 y varias otras de las
proteínas relacionadas se disocian, y el receptor de glucocorti­
coide se dirige hacia el núcleo, donde interactúa con secuencias
de DNA específicas dentro de las regiones reguladoras de los
genes afectados. Esas secuencias de DNA cortas reconocidas
por el receptor activado de glucocorticoide se denominan ele-
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1560 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
-1 CBGI
núc leo
Transcripción
gen
mRNA
proteína
ico
Función celular alterada
ed
Fig. 59�5. Mecanismo intracelular de acción del receptor de gluco�
corticoides.
m
Se muestra la vía molecular por la cual los esteroides glucocorticoi­
des (marcados como S) entran en las células e interactúan con el
es
receptor de glucocorticoides para cambiar la conformación del re­
ceptor de glucocorticoide (indicada por el cambio de la fonna del
mismo), inducir lranslocación nuclear del receptor de glucocorticoide
t
y para activar la transcripción de genes precondicionados. El ejem­
un
plo mostrado es uno en el cual los glucocorticoides activan la expre­
sión de genes precondicionados; la expresión de algunos genes, in­
clUfiO la de pro-opiomelanocortina (POMC) por corticotropos, queda
ap
inhibida mediante tratamiento con glucocorticoides. CBG, globulina
de unión a corticosteroides; GR, receptor de glucocorticoide; S. hor·
mona esteroide; HSP90, la proteína de choque por calor de 90 kDa;
w.
HSP70. la proteína de choque por calor de 70 kDa; ¡p. la inmunofilina
de 56 kDa; GRE, elementos de reacción a glucocorticoides en el DNA
ww
que reconocen al receptor de glucocorticoide y se unen al mismo, lo
cual proporciona especificidad para la inducción de la transcripción
de genes por glucocorticoides. Dentro del gen hay intrones (no
sombreados) y exones (sombreados); la transcripción y el procesa­
miento de RNA mensajero (rnRNA) generan empalme y eliminación
de intrones, y ensamblado de exones en el rnRNA.
mentos de reacción a glucocorticoide (ORE), y proporcionan
especificidad a la inducción de transcripción de genes por los
glucocorticoides. El consenso reconocido en la actualidad en
cuanto a la secuencia de DNA del elemento de respuesta a
glucocorticoide es GGTACAnnnTGTICT, donde n es cualquier
nucleótido.
También se han identificado genes cuya expresión es regula­
da de manera negativa por glucocorticoides (Saatcioglu y col.,
1 994). Un ejemplo bien caracterizado es la regulación negativa
por glucocorticoides de la expresión del gen que codifica para la
pro-opiomelanocortina en corticotropos, acción que es un com­
ponente de importancia de la regulación por retroalimentación
negativa de glucocorticoides. En este caso, se propone que el
receptor de glucocorticoide actúa de modo directo como un re­
gulador transcripcional negativo en su elemento con capacidad
de reacción a hormona. Otros genes regulados de manera nega­
tiva por los glucocorticoides incluyen los que codifican para di­
versas citocinas, moléculas reguladoras que muestran participa­
ciones clave en las redes inmunitaria e inflamatoria (caps. 27 y
52), así como para colagenasa y estromelisina, enzimas que son
clave en la destrucción de las articulaciones, como se observa
en artritis inflamatoria. Al menos en parte, la regulación negati­
va de esos genes por los glucocorticoides comprende interac­
ciones entre el receptor de glucocorticoide y miembros de la fa­
r
milia Fas y Jun de proteínas reguladoras de la transcripción.
.a
Como un complejo heteromérico, denominado proteína acliva­
dora 1 (AP- l ), esos miembros de dicha familia inducen la ex­
om
presión de múltiples genes, entre ellos los que codifican para
citocinas y colagenasa. El receptor de glucocorticoide disminu­
ye la activación de algunos genes (dependiente de proteína acti­
s.c
vadora 1 ) al interactuar de modo directo con esta última proteí­
na, con lo que queda secuestrada lejos de su sitio de unión. Para
algunos otros genes, los elementos con capacidad de respuesta a
glucocorticoides están situados cerca de sitios de proteína acti­
vadora 1 en las regiones promotora/reguladora, de modo que la
interacción del receptor de glucocorticoide con el elemento con
capacidad de reacción a glucocorticoide obstaculiza de manera
estérica la propiedad de la proteína activad ora 1 para unirse a su
sitio vecino.
Receptor de mineralocortícoíde. Al igual que el de glucocor­
ticoide, el receptor de mineralocorticoide también es un factor
de transcripción activado por ligando, y se unen a un elemento
con capacidad de respuesta a hormona muy similar, si no es que
idéntico. Aun cuando sus efectos se han estudiado con menor
detalle que los del receptor de glucocorticoide, los principios
básicos de acción parecen ser similares; en particular, el recep­
tor de mineralocorticoide también se relaciona con la HSP90, y
activa también la transcripción de grupos separados de genes
dentro de tejidos blanco. En los estudios efectuados hasta la fe­
cha, no se han identificado diferencias de los motivos de reco­
nocimiento de DNA para los receptores de glucocorticoide y de
mineralocorticoide, que explicarían sus capacidades diferencia­
les para activar grupos separados de genes precondicionados.
Con todo, los receptores de glucocorticoide y de mineralocor­
ticoide al parecer difieren en su habilidad para reprimir la induc­
ción transcripcional mediada por proteína activadora 1 , lo cual
proporciona un mecanismo potencial para efectos distintos so­
bre la función celular (Pearce y Yamamoto, 1993). Además, al
contrario del receptor de glucocorticoide, el de mineralocorticoide
tiene expresión restringida; los sitios principales son riñones (tú­
bulos corticales distales, y conductos colectores corticales), co­
lon, glándulas salivares, glándulas sudoríparas e hipocampo.
Mecanismo independiente de receptor para la especijicídad de
corticosteroíde. La disponibilidad de genes clonados que co­
difican para el receptor de glucocorticoide y el de mi nera­
locorticoide condujo al dato sorprendente de que la aldosterona
(un mineralocorticoide clásico) y el cortisol (que en general se
considera como predominantemente glucocorticoide), se unen
con igual afinidad al receptor de mineralocorticoide. Esto susci-
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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; eSleroides suprarrenocortica/es y sus análogos sintéticos
tó la pregunta con respecto a l modo en que se conservó la espe­
cificidad lllanitiestn del receptor de minemlocorticoide para la
aldosterona cuando hay cifras mucho mas altas de glucocorti­
coides circulantes ( Funder, 1 994). En estudios recientes, se ha
identilicado una enzima metabol izadora de esteroides, la 1 1f3-
hidroxiesteroide deshidrogenasa, que al parecer interviene en la
especificidad de eorticosteroide, particularmente en riñones,
colon y glandulas salivares. La 1 1f3-hidroxiesteroide deshidro­
gcnasa forma tina barrera enzimática en algunos tej idos con ca­
pacidad de reacción a mineralocorticoide a l metabolizar glu­
cocorticoides, como. cortisol, hacia derivados I I -ceto inactivos
en cuanto a receptor, como la cortisona (fig. 59-6). Se cree que
la 1lldostcrona resiste el metabolismo por la 1 1f3-hidroxiesteroide
dcshidrogemlsa porque su forma predominante en situaciones
fisiológicas es el derivado hemiacetal, que resiste la acción de
dicha enzima. En ausencia de es!,l última, como sucede en una
enfermedad hereditaria denominada silldrome de exceso apa­
rellfe de mil/('/'{//o(;orficoidcs, el receptor de m i neralocorticoide
qucda bloqueado por el cortisol, lo cual genera hipopotasemia e
h i rertensión relacionada con mineralocorticoide graves. Tam­
bién puede inducirse un estado de hipermineralocorticismo me­
diante la inhibición de la I I ,B-hidroxiesteroide deshidrogenasa
con ácido glicirrizico, un componente del orozuz (regaliz,
'l1cazuz) comprendido en la hipertensión inducida por este último.
En estudios recientes, se han identificado algunos de los me­
canismos por los cuales l a aldosterona altera el transporte de
electrólitos ( H orisberger y Rossier, 1 992). Después de unión a
receptores de ll1incralocorticoide en células con capacidad de
respuesta, la aldosterona activa la expresión de varios genes, de
m
los cuales e l 111{¡S estudiado es el que codifica para la N a ' , K ' ­
ATPa�a. Esla proteína se encuentra e n 1<1 membrana basolateral
es
de las células tubulares, y genera e l gradiente electroquímico
que impulsa a los cal iones monovalentes (esto es, N a ' y
Iravés de sus canales de mcmbrana respectivos. Además, se ha
t
identificado inducción de otros genes por la aldosterona, y las
un
,¡ceiones trcetuadas por determinar las identidades de los pro­
ductos de gen deben proporcionar nueva informadón acerca de
ap
los mecanismos de acción de los mineralocorticoides.
w.
1 1".
Cortisona I lIidrox.ifllt.roide
ww
deshidrOOlnlH
Receptor de
Receptor de
mi neratocortlcoldes
mineralocorticoides
1>< I
No se une Activación
t ra nscripc io na l
FiJ.:. 59-6. MeC:(lIli.\'II1lJ ilUlepelUliellte tle- ren!ptor pllrll conferir espe­
cijicidlltl de acciá" ¡:Iucoc.'orticoitle.
Mediante conversión del cortisol (que se une al receptor dc minera­
locorticoidc) en cortisona (que no sc une a dicho receptor), la 11f3-
hidroxiestcroidc deshidrogenasa protege al receptor de mineralocorti­
cuide eontra las concentrJcioncs circulantes altas de glucocorticoides,
lo cual rcrmitc quc haya reacciones específicas a la aldosterona en
células con capacidad de reacción clásica a [os mineralocorticoides.
1561
Metabolismo de carbohidratos y proteínas. Los corti­
costeroides originan profundos efectos sobre el metabo­
lismo de carbohidratos y proteínas. Desde el punto de vis­
ta teleológico, esos efectos de los glucocorticoides sobre
el metabolismo intermediario pueden considerarse como
protectores de los tejidos dependientes de glucosa (p. ej. ,
cerebro y corazón) contra l a inanición. Esto se logra al
estimular al hígado para que forme glucosa a partir de
aminoácidos y glicerol, y mediante estímulo del depósito
de glucosa como glucógeno hepático. En la periferia, los
glucocortieoides disminuyen la utilización de glucosa, au­
mentan la desintegración de proteínas y activan la lipólisis,
con lo que se proporcionan aminoácidos y glicerol para la
gluconeogénesis. E l resultado neto consta de incremento
r
.a
de la gluccmia. Debido a esas acciones sobre el metabo­
lismo de la glucosa, la terapéutica con glucocorticoides
om
puede empeorar el control en pacientes con diabetes ma­
nifiesta y precipitar el inicio de hipergluccmia en sujetos
por lo demás predispuestos.
s.c
No se entienden por completo los mecanismos por los cuales
los glucocorticoides bloquean la util ización de glucosa en tej i ­
ico dos periféricos. Los glucocorticoides disminuyen l a cap tac i ón
de glucosa en tejido adiposo, piel, fibroblasto, timocitos y poli-
1l1orfonucleares; se postula que tales efectos dependen de trans­
ed
locación de los transportadores de glucosa desde l a membrana
plasmática hasta una localización intracelular. Esas acciones
periféricas se relacionan con diversos efectos catabólicos, entre
ellos atrotia del tej ido linfoide, masa muscular disminuida, ba­
lance negativo de nitrógeno y adelgazamiento de l a piel.
K') a De modo simi lar, no están definidos por completo los meca­
nismos por los cuales los glucocorticoides favorecen la gluco­
neogénesis. Los aminoácidos movilizados desde diversos tej i­
dos, en reacción a los glucocorticoidcs, llegan al hígado y
proporcionan sustrato para l a producción de glucosa y glucóge­
no. En hígado. los glucocorticoides inducen la transcripción de
diversas enzimas comprendidas en l a gluconeogénesis y el me­
tabolismo de los aminoácidos, entre ellas l a fosfoenolpiruvato
carboxicinasa (PEPCK), glucosa-6-fosfatasa, y fructosa-2,6-
bisfosfatasa (Pilkis y Granner, 1992). Análisis de l a base mole­
cular para la regulación de la expresión de genes que codifican
para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa han identificado influen­
cias reguladoras complejas que comprenden una interrelacióR
entre glucocorticoides, insulina, glucagon y catecolamina. Los
efectos de esas hormonas y aminas sobre l a expresión de genes
que codifican para la fosfoenolpiruvato carboxicinasa reflejan
la regulación comp leja de la gluconeogénesis en el organismo
1I1lacto.
Metabolismo de lípidos. Dos efectos de los glucocorti­
coides sobre el metabolismo de lípidos se encuentran fir­
memente establecidos. El primero es la redistribución no­
toria de grasa corporal que ocurre en el hipercorticismo,
como el síndrome de Cushing. El otro es la facilitación
permisiva del efecto de otros compuestos, como hormona
del crecimiento y agonistas de los receptores ¡'i-adrenérgi­
cos, cn la inducción de la lipólisis en adipocitos, con in-
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1562 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
cremento resultante de los ácidos grasos libres luego de
administración de glucocorticoides. En lo que se refiere a
la distribución de grasa, hay aumento de esta última en la
parte posterior del cuello ("giba de búfalo"), la cara ("fa­
cies de luna"), y el área supraclavicular, junto con pérdida
de grasa en las extremidades.
Una hipótesis para este fenómeno es que los adipocitos peri­
féricos y del tronco difieren en sus sensibilidades relativas a la
insulina y a las acciones lipoliticas facilitadas por glucocortícoi­
des. Según esta hipótesis, los adipocitos del tronco responden
de modo predominante a cifras altas de insulina originadas por
hiperglucemia inducida por glucocorticoides, en tanto que los
adipocitos periféricos son menos sensibles a la insulina y res­
ponden en su mayor parte a los efectos de otras hormonas
lipolíticas facilitados por glucocorticoide.
Equilibrio de electrólitos y agua. La aldosterona es con
mucho el glucocorticoide que ocurre de modo natural más
potente con respecto al equilibrio de líquidos y electróli­
tos. La prueba de esto proviene del equilibrio de electróli­
tos relativamente normal que se encuentra en animales con
hipofisectomía, a pesar de pérdida de la producción de glu­
cocorticoides por las zonas corticales internas. Los mine­
ralocorticoides actúan sobre los túbulos distales y los tú­
ed
bulos colectores de los riñones para aumentar la resorción
de Na+ a partir del líquido tubular; también incrementan la
excreción urinaria tanto de K+ como de H+. Desde el punto
m
de vista conceptual, es útil considerar que la aldosterona
es
estimula un intercambio renal entre Na+ y K+ o H+, aunque
el mecanismo molecular de la manipulación de cationes
monovalentes no es un simple intercambio 1: I de cationes
nt
en los tUbulos renales.
Esos efectos renales sobre el transporte de electrólitos,
pu
junto con efectos similares en otros tejidos (p. ej. , colon,
glándulas salivares y glándulas sudoriparas), parecen ex­
a
pljcar las actividades fisiológicas y farmacológicas carac­
w.
terísticas de los mineralocorticoides. De este modo, los
datos primarios del hiperaldosteronismo son balance posi­
ww
tivo de Na+, con expansión consecuente del volumen de
líquido extracelular, concentración plasmática normal de
Na+ o incrementos leves de la misma, hipopotasemia y al­
calosis. En contraste, la deficiencia de mineralocorticoi­
des conducen a pérdida de Na+ y contracción del volumen
de líquido extracelular, hiponatremia, hiperpotasemia y
acidosis. El hiperaldosteronismo crónico puede causar hi­
pertensión, en tanto es posible que la deficiencia de aldos­
terona conduzca a hipotensión y colapso vascular. Debido
a las acciones de los mineralocorticoides sobre la ma¡tipu­
lación de electrólitos por las glándulas sudoríparas, los
pacientes con insuficiencia suprarrenal tienen predisposi­
ción especial a pérdida de Na+ y disminución de volumen
por sudación excesiva en ambientes calurosos.
La aldosterona ejerce sus efectos sobre la homeostasis del
Na+ y el K+, principalmente por medio de sus efectos sobre las
células principales de los túbulos renales distales y los conduc­
tos colectores, en tanto que los efectos sobre la excreción de H+
ocurren en su mayor parte en las células intercaladas. Si bien no
se han definido los mecanismos precisos. la aldosterona incre­
menta el número de canales de Na+ y K abiertos en la membra­
+
na lumioal, lo que da pie a incremento de la captación de Na+
hacia las células tubulares. La aldosterona también aumenta de
modo directo la actividad de la Na+,K+-ATPasa en la membrana
basolateral, con lo cual el Na+ regresa a la circulación sistémica
en intercambio por K En estudios recientes, ...e ha establecido
+.
que la subunidad P del canal de Na+ sensible a amilorida es un
componente de importancia del efecto de los mineralocorticoi­
des (Shimkets y col., 1994). El gen que codifica para esta
subunidad está mutilado en pacientes con síndrome de Líddle
(seudoaldosteronismo), enfermedad autosómica dominante ma­
r
nifestada por hipertensión e hiperpotasemia ante concentracio­
.a
nes plasmáticas bajas de renina y aldosterona. Probablemente,
la actividad constitutiva del canal de Na+ debida a esta mutación
om
imita el efecto del hiperaldosteronismo.
s.c
Los glucocorticoides también generan efectos sobre el
equilibrio de líquidos y electrólitos, debido en gran parte a
acciones permisivas sobre la función tubular, y efectos que
ico
conservan la velocidad de filtración glomerular. Los glu­
cocorticoides muestran una participación permisiva en la
excreción renal de agua libre; en algún momento se utilizó
la capacidad para excretar una carga de agua para diag­
nosticar insuficiencia suprarrenal. En parte, la incapaci­
dad de los pacientes addisonianos para excretar agua libre
depende del incremento de la secreción de arginina-vaso­
presina, que estimula la resorción de agua en los riñones.
Además de sus efectos sobre cationes monovalentes y
agua, los glucocorticoides también generan múltiples ac­
ciones sobre el metabolismo de Ca'+. En intestino, los es­
teroides interfieren con la captación de Ca'+ por medio de
mecanismos no definidos, en tanto que hay incremento de
la excreción de Ca'+ en riñones. En conjunto, esos efectos
conducen a decremento de las reservas corporales totales
de Ca'+.
Sistema cardiovascular. Como se mencionó, las accio­
nes más notorias de los glucocorticoides sobre el sistema
cardiovascular dependen de cambios (inducidos por mi­
neralocorticoides) de la excreción renal de Na+ como que­
da de manifiesto en el aldosteronismo primario. La hiper­
tensión resultante puede originar un grupo diverso de
efectos adversos sobre el sistema cardiovascular entre ellos
l
aterosclerosis aumentada, hemorragia cerebra , apoplejía
y cardiomiopatía hipertensiva. Todavía no se entiende por
completo el mecanismo que fundamenta la hipertensión,
pero la restricción del Na+ en la dieta puede disminuir de
"
modo considerable la presión arterial.
El segundo efecto importante de los corticosteroides so­
bre el sistema cardiovascular es aumentar la reactividad
vascular a otras sustancias vasoactivas. El hiposuprarrena­
lismo por lo general se relaciona con hipotensión y dismi-
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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocortícales y sus análogos sintéticos
nución de la respuesta a vasoconstrictores, como noradre­
nalina y angiotensina !l. Esta reacción presora disminuida
se explica en parte por estudios recientes en sistemas expe­
rimentales, t¡ue muestran que los glucocorticoides aumen­
tan la expresión de receptores adrenérgicos en la pared
vascular. Por el contrario, en sujetos con secreción excesi­
va de glucocorticoides se observa hipertensión; esto sobre­
viene en la mayoría de los enfermos con síndrome de Cus­
hing, así como en un subgrupo de pacientes tratados con
glucocorticoides sintéticos (incluso con los que carecen de
cualquier efecto mineralocorticoide importante).
También se desconocen los mecanismos fundamentales en la
hipertensión inducida por glucocorticoides; en la hipertensión
relacionada con secreción endógena de cortisol, como se obser�
va en individuos con síndrome de Cushing, se desconoce si las
acciones están mediadas por el receptor de glucocorticoide o el
de mineralocorticoide. Al contrario de la hipertensión causada
por concentraciones altas de aldosterona, la hipertensi6n conse­
cutiva a exceso de glucocorticoides por lo general es resistente a
la restricción de Na+.
Estudios efectuados a últimas fechas también han mostrado
efectos directos de la aldosterona sobre corazón y cubierta vas­
ico
cular; el uso de aldosterona en ratas indujo hipertensión y fibro­
sis cardiaca intersticial (Young y col., 1 994). Se propuso que la
fibrosis cardiaca aumentada depende de efectos mineralocorti�
ed
coides directos en el corazón, más que del efecto de la hiperten­
sión, porque la terapéutica con espironolactona, un antagonista
de mineralocorticoide, bloqueó la fibrosis sin alterar la presión
m
arterial. El grado al que este dato sea importante en seres huma­
nos, es posible que proporcione otro mecanismo por el cual el
es
exceso crónico de mineralocorticoides puede generar acciones
cardiovasculares nocivas.
nt
Músculo estriado. Se requieren concentraciones permi­
pu
sivas de corticosteroides para la función normal del múscu­
lo estriado; la disminución de la capacidad para trabajar es
a
un signo notorio de la insuficiencia suprarrenocortical. En
pacientes con enfermedad de Addison, la debilidad y fati­
w.
ga son síntomas frecuentes, y se cree que manifiestan en
su mayor parte falta de adecuación del sistema circulato­
ww
rio. Las cantidades excesivas de glucocorticoides o mine­
ralocorticoides también alteran la función muscular. En el
aldosteronismo primario, la debilidad muscular depende
de modo primario de hipopotasemia, más que de las ac­
ciones directas de los mineralocorticoides sobre el múscu­
lo estriado. En contraste, el exceso de glucocorticoides
durante periodos prolongados, sea a consecuencia de tra­
tamiento con glucocorticoides o hipercorticismo endóge­
no, tiende a causar emaciación del músculo estriado por
medio de mecanismos desconocidos. Este efecto, denomi­
nado miopatía por esferoides, explica en parte la debili­
dad y fatiga que se notan en pacientes cushingoides, y se
analiza con mayor detaJle más adelante.
Sistema nervioso central. Los corticosteroides generan
diversas acciones indirectas sobre el sistema nervioso cen-
1563
tral mediante conservación de la presión arterial, de las
cifras plasmáticas de glucosa y de las concentraciones de
electrólitos. El mayor entendimiento de la distribución
'
de los receptores de esteroides en el cerebro y la fun­
ción de los mismos ha conducido al reconocimiento cada
vez mayor de efectos directos de los corticosteroides so­
bre el sistema nervioso central, entre ellos acciones sobre
estado de ánimo, conducta y excitabilidad del cerebro.
Los pacientes con enfennedad de Addison pueden mostrar
una diversa gama de manifestaciones psiquiátricas, entre ellas
apatía, depresión e irritabilidad; algunos enfermos presentan
psicosis manifiesta. El tratamiento de restitución apropiado eli­
mina esas anormalidades. Tiene más consecuencias clínicas el
hecho de que la administración de glucocorticoides puede indu­
r
.a
cir múltiples reacciones en el sistema nervioso central. La ma­
yoría de los pacientes muestra respuesta con mejoría del estado
om
de ánimo, que puede generar una sensación de bienestar a pesar
de la persistencia de la enfermedad fundamental. Algunas per­
sonas muestran cambios conductuales más pronunciados, como
euforia, insomnio, inquietud y actividad motora aumentada. Un
s.c
porcentaje más pequeño, pero importante de individuos tratados
con glucocorticoides, presenta ansiedad, depresión o psicosis
manifiesta. Se ha notado incidencia alta de neurosis y psico­
sis entre sujetos con síndrome de Cushing. Esas anonnalidades
por 10 general desaparecen luego del cese del tratamiento con
glucocorticoides, o de tratamiento del síndrome de Cushing.
Se desconocen los mecanismos por los cuales los corticoste­
roides afectan la actividad neuronal. Estudios recientes sugieren
que los esteroides producidos localmente en el cerebro (deno­
minados neurosteroides) pueden regular la excitabilidad neuro­
nal (Mellon, 1994).
Elementos formes de la sangre. Los glucocorticoides
ejercen efectos menores sobre el contenido de hemoglo­
bina y eritrocitos de la sangre, según queda de manifiesto
por la aparición frecuente de policitemia ante síndrome
de Cushing, y de anemia normocrómica, normocítica en
la enfermedad de Addison. Se observan efectos más
profundos en presencia de anemia hemolítica autoinmu­
nitaria, en la cual las acciones inmunosupresoras de los
glucocorticoides pueden disminuir la autodeslrucción de
eritrocitos.
Los glucocorticoides también afectan los leucocitos cir­
culantes. La enfermedad de Addison, como notó Addison
en su informe inicial, se relaciona con incremento de la
masa de tejido Iinfoide, y Iinfocitosis. En contraste, el sín·
drome de Cushing se caracteriza por Iinfocitopenia y de­
cremento de la masa de tejido linfoide. El uso de gluco­
corticoides origina menor número de linfocitos, eosinófilos,
monocitos y basófilos en la circulación. Una dosis única
de hidrocortisona genera declinación de esas células cir­
culantes en el transcurso de cuatro a seis horas; este efecto
persiste 24 h, y depende de la redistribución de células
desde la periferia, más que de incremento de la destruc­
ción. En contraste, los glucocorticoides aumentan la cifra
de polimorfonuc1eares circulantes como resultado de in-
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1564 Sección XliI Hormonas y sus antagonistas
cremento de la liberación a partir de la médula ósea, velo­
cidad disminuida de eliminación desde la circulación, y
aumento de la desmarginación desde las paredes vascula­
res. Comoquiera que sea, la terapéutica con glucocorticoi­
des destruye algunas células malignas linfoides. Este últi­
mo efecto puede relacionarse con la acción lítica rápida
de los glucocorticoides sobre tejidos linfáticos en roedo­
res, que no se observa en tejidos humanos normales.
Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras.
Además de sus acciones sobre el número de linfocitos, los
corticosteroides alteran profundamente las reacciones in­
munitarias de los linfocitos. Esos efectos constituyen una
faceta importante de las actividades antiinflamatorias e
inmunosupresoras de los glucocorticoides. Estos últimos
pueden evitar o suprimir la inflamación en respuesta a
múltiples fenómenos incitantes, entre ellos, estímulos ra­
diantes, mecánicos, químicos, infecciosos e inmunitarios.
Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios
no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supre­
sión de la inflamación posee enorme utilidad clínica, y ha
hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescri­
ben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocor­
ticoides son inmensamente útiles para tratar enfermedades
que se originan de reacciones inmunitarias indeseables. Esas
ed
enfermedades varían desde padecimientos que sobrevie­
nen de modo predominante por inmunidad humoral, como
m
urticaria, hasta los mediados por mecanismos inmunitarios
celulares, como rechazo de trasplante. Las acciones inmuno­
es
supresora y antiinflamatoria de los glucocorticoides están
enlazadas de manera intrincada, quizá porque ambas se
nt
originan en gran parte de la inhibición de funciones espe­
cíficas de los leucocitos (Chrousos, 1995).
pu
Múltiples mecanismos participan en la supresión de la infla­
a
mación por glucocorticoides. Ahora está claro que dichos fánna­
cos inhiben la producción de factores producidas por múltiples
w.
células que son críticos en la generación de la reacción inflama­
toria. Como resultado, hay decremento de la liberación de facto­
ww
res vasoactivos y quimioatrayentes, secreción disminuida de en­
zimas lipolíticas y proteo líticas, menor extravasación de leucocitos
hacia áreas de lesión y, finalmente, fibrosis disminuida. En el
cuadro 59-3 se resumen algunos de los tipos de células y media­
dores que quedan inhibidos por los glucocorticoides. El efecto
neto de esas acciones sobre diversos tipos de células consta de
disminución notoria de la respuesta inflamatoria.
Los glucocorticoides también ejercen profundos efectos so­
bre reacciones inmunitarias del huésped específicas, al menos
en parte por sus profundos efectos sobre la producción de citoci­
na. Los factores que quedan inhibidos incluyen interferóny, fac­
tor estimulante de colonias de granulocitos/monocitos (GM­
CSF), interleucinas (IL- l , IL-2, IL-3, IL-6), Y factor de necrosis
tumoral a (TNF-a). En tanto la red de citocinas tiene participa­
ciones esenciales en los efectos integrados de los macrófagos!
monocitos, los linfocitos T y los linfocitos B en la generación de
reacciones inmunitarias a diversos microorganismos patógenos,
no sorprende que la inhibición de la síntesis de citocinas y el
efecto de las mismas por los glucocorticoides suprime de modo
considerable la reacción inmunitaria (véase también la exposi­
ción acerca de mecanismos moleculares comprendidos en la res­
puesta inmunitaria en los caps. 27 y 52).
Estudios recientes sugieren una relación íntima entre el siste­
ma inmunitario y el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.
Como se señaló, en la actualidad se cree que esas interacciones
constituyen al menos un mecanismo por el cual los glucocorti­
coides importantes funcionan en la reacción de estrés (fig:
59-4). Los glucocorticoides bloquean profundamente múltiples
sitios del sistema inmunitario; se propone que esos efectos de
los esteroides "protegen" al organismo contra las consecuencias
de una reacción inflamatoria completa, que en potencia ponen
en peligro la vida. También hay considerables pruebas que indi­
can que múltiples citocin.s regulan el eje hipotalámico-hipofi­
r
sario-suprarrenal (Reichlin, 1 993). Entre los compuestos que se
.a
han estudiado más están la IL- 1 , IL-2 e IL-6, así como el TNF-a,
todos los cuales son estimulantes. Entre ésos, la IL-I parece te­
om
ner la gama de acción más amplia. La IL-I estimula la libera­
ción de hormona liberadora de corticotropina por neuronas
hipotalámicas, interactúa de manera directa con la hipófisis para
s.c
incrementar la liberación de honnona suprarrenocorticotrópica,
y puede también interactuar de manera directa con las suprarre­
nales para incrementar la liberación de glucocorticoides. Asi, el
ico
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y el sistema inmunita­
rio poseen capacidad de interacciones bidireccionales durante la
respuesta al estrés, y esas interacciones parecen tener importan­
cia en la homeostasis.
Absorción, transporte, metabolismo y eliminación
Absorción. La hidrocortisona y muchos congéneres, in­
cluso los análogos sintéticos, son eficaces cuando se ad­
ministran por via oral. Algunos ésteres hidrosolubles de la
hidrocortisona y sus congéneres sintéticos se administran
por vía intravenosa para alcanzar con rapidez cifras altas
del medicamento en los líquidos corporales. Se obtienen
efectos más prolongados mediante inyección por vía in­
tramuscular de suspensiones de hidrocortisona, así como
de sus congéneres y sus ésteres. Cambios menores de la
estructura química pueden alterar mucho la velocidad de
absorción, el tiempo de inicio de la acción y la duración
del efecto.
Los glucocorticoides también se absorben a la circula­
ción sistémica desde sitios de administración local, como
espacios sinoviales, saco conjuntival, piel y vías respira­
torias. Cuando la administración es prolongada, cuando el
sitio de aplicación se cubre con un vendaje oclusivo, o
cuando hay áreas grandes de la piel afectadas, la absor­
ción puede bastar para originar efectos sistémicos, incluso
supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.
Transporte, metabolismo y eliminación. Luego de la
absorción, bajo circunstancias normales, 90% o más del
cortisol en plasma se une de manera reversible a proteína.
Unicamente la fracción de corticosteroide no unida puede
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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esferoides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1565

Cuadro 59-3. Efectos de los glucocorticoides sobre componentes de las reacciones inflamatoria/inmunitaria

Tipo de célula Factor Comentarios

Macrpfagos y &o�ocitos
Acido araquidónico y sus metabolitos
(prostaglandinas y leucotrienos)
Citocinas, entre ellas:
Interleucina (IL)- l , IL-6, Y TNF-a
Reactivos de fase aguda
Inhibidos en parte por inducción de una proteína (lipocortina)
por los glucocorticoides, que inhibe a la fosfolipasa A2.
La producción y liberación quedan bloqueadas. Las citocinas
ejercen múltiples efectos sobre la inflamación (p. ej. , activa­
ción de células T, estimulación de la proliferación de fibro­
blastos).
Esos incluyen el tercer componente del complemento.

Células endoteliales
Molécula de adherencia de leucocitos en­
doteliales-l (ELAM-I) y molécula de
adherencia intracelular-l (ICAM-l)
Reactivos de fase aguda
Citocinas (p. ej. , IL-l)
ELAM-l e ICAM-l son moléculas de adherencia intracelular
críticas para la localización de leucocitos.
Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.
Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.

r
Derivados del ácido araquidónico Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.

.a
Basófilos Histamina Los glucocorticoides bloquean la liberación dependiente

om
Leucotrieno C4 de IgE.

Fibroblastos Metabolitos del ácido araquidónico Igual que la anterior para macrófagos y monocitos. Los gluco­

s.c
corticoides también suprimen la síntesis de DNA y la proli­
feración de fibroblastos inducidas por factor del crecimiento

Linfocitos Citocinas (IL-l, lL-2, IL-3, lL-6, TNF-a,

ico Igual que la anterior, para macrófagos y monocitos.
GM-CSF, interferón y)

¡L, interleucina; TNF-a, factor de necrosis tumoral-a; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos.
ed
m

entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide. enlace en la posición 4,5, y un grupo cetona en C 3. Como
es

Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la regla general, el metabolismo de las hormonas esteroides
capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a comprende adiciones secuenciales de átomos de oxígeno
nt

corticosteroide (CBG, también denominada transcortina), o hidrógeno, seguidas por conjugación para formar deri­
y la albúmina. La globulina de unión a corticosteroide es vados hidrosolubles. La reducción del doble enlace 4,5
pu

una a-globulina secretada por el hígado, que tiene afini­ ocurre en sitios tanto hepáticos como extrahepáticos, lo
dad alta por los esteroides, pero capacidad total relativa­ que da por resultado compuestos inactivos. La reducción
mente baja de unión, en tanto que la albúmina, también subsecuente del sustitutivo 3-cetona al derivado 3-hidroxil,
a

producida en el hígado, posee afinidad reducida pero ca­ con formación de tetrahidrocortisol, únicamente ocurre en
w.

pacidad de unión relativamente grande. A concentracio­ hígado. Casi todos esos esteroides con reducción del ani­
nes normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte llo A se conjuga mediante el grupo 3-hidroxil con sulfato
ww

de la hormona está unida a proteína. A cifras más altas de
esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína, y
una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado
libre. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de
unión en la globulina de unión a corticosteroides. Esta úl­
tima tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y éasi
todos sus congéneres sintéticos, y afinidad baja por la
aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con
glucurónido; de ese modo, se encuentran porcentajes más
grandes de estos últimos esteroides en la forma libre.
Durante el embarazo o el tratamiento con estrógenos, la
globulina de unión a corticosteroides, el cortisol plasmáti­
co total y el cortisol libre aumentan varias veces. Queda
por establecer la importancia fisiológica de esos cambios.
Todos los esteroides suprarrenocorticales y sus congé­
neres sintéticos con actividad biológica poseen un doble
o glucurónido por medio de reacciones enzimáticas que
tienen lugar en el hígado y, en menor grado, en los riño­
nes. Los ésteres y glucurónidos sulfato resultantes forman
derivados hidrosolubles, y son las formas predominantes
que se excretan en la orina. En seres humanos, ni la excre­
ción biliar ni la fecal poseen importancia cuantitativa.
Aun cuando se encuentra establecido que la especificidad de
las honnonas esteroides está detenninada por interacciones con
sus receptores de honnonas esteroides cognados. estudios recien­
tes han revelado una participación importante para la enzima
metabolizadora de esteroides l lP-hidroxiesteroide deshidroge·
nasa en los tej idos con capacidad de reacción a mineralocorti­
coide (véase antes). Esta enzima protege al receptor de mine­
ralocorticoide al oxidar al grupo l l -hidroxil del cortisol para
generar cortisona, un metabolito inactivo. Los esteroides sintéti­
cos con un sustitutivo t l -ceto, como cortisona y prednisona, de-
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1566 Sección XIJI Hormonas y sus antagonistas
ben reducirse enzimáticamente hacia el derivado 1 1,8-hidroxi co­
rrespondiente antes de que tengan actividad biológica. Esta reac­
ción es llevada a cabo por una isozima distinta de la l IP-hidroxi­
esteroide deshidrogenasa en el hígado, que opera de un modo
reductivo; en situaciones en las cuales esta actividad enzimática
está alterada, como en la hepatopatía grave, es prudente usar es­
teroides 1 1,B-hidroxi que no requieren activación enzimática (como
cortisol y prednisolona) más que los que requieren conversión
metabólica.
Relaciones entre estructura y actividad
Las modificaciones químicas de la molécula de cortisol han ge­
nerado derivados con mayores separaciones entre la actividad
glucocorticoide y mineralocorticoide; las acciones de diversos
glucocorticoides sintéticos sobre los electrólitos son mínimas,
incluso ante las dosis más altas usadas. Además, esas modifica­
ciones han conducido a la obtención de derivados con mayores
potencias y con duraciones de acción más prolongadas. En con­
secuencia, se dispone de una amplia gama de preparaciones es­
teroides para uso por vía oral, parenteral y local. Algunos de
esos compuestos se resumen en el cuadro 59-4. Sin embargo,
dado que los efectos antiinflamatorios y metabólicos de los glu­
cocorticoides están mediados por el mismo receptor de gluco­
corticoides, es dificil distinguir con eficacia entre las acciones
antiinflamatorias y los efectos sobre el metabolismo de carbohi­
dratos, proteínas y grasas, o las acciones supresores del eje hi­
ed
potalámico-hipofisario-suprarrenal, de los diversos derivados.
En la figura 59-7, se muestran las estructuras de la hidrocorti­
m
sona (cortisol) y algunos de sus principales derivados. Los cam­
bios de la estructura química pueden desencadenar modificacio­
es
nes de la especificidad, o de la potencia, o de ambas, como
resultado de cambio de la afinidad y actividad intrínseca en re­
ceptores de corticosteroides, alteraciones de la absórción, unión
nt
a proteínas, velocidad de transformación metabólica, velocidad
de excreción o permeabilidad de membrana. En el cuadro 59-2
pu
se resumen los efectos de diversas sustituciones sobre la activi­
dad glucocorticoide y minemlocorticoide, así como sobre la du­
a
ración de acción. El doble enlace 4,5 y el grupo 3-ceto en el
anillo A son esenciales para la actividad tanto glucocorticoide
w.
como mineralocorticoide; se requiere un grupo 1 1,B-hidroxil en
el anillo C para la actividad glucocorticoide, pero no para la
ww
mineralocorticoide; en todos los corticosteroides naturales y casi
todos los análogos sintéticos activos, hay un grupo hidroxil en
e 21 en el anillo D, y esto parece ser un requerimiento absoluto
para la actividad mineralocorticoide, pero no para la glucocorti­
coide. El grupo 1 7a-hidroxil en el anillo D es un sustitutivo so­
bre el cortisol y sobre todos los glucocorticoides sintéticos que
se utilizan en la actualidad. En tanto los esteroides sin el grupo
17a-hidroxil (p. ej. , corticosterona) tienen actividad glucoc­
orticoide apreciable, el grupo 1 7a-hidroxil proporciona poten­
cia óptima.
La introducción de otro doble enlace en la posición 1,2 del
anillo A, como en la prednisolona o la prednisona, incrementa
de modo selectivo la actividad glucocorticoide (aproximadamente
cuatro veces en comparación con la hidrocortisona), lo que da
por resultado una proporción aumentada entre la potencia glu­
cocorticoide y la mineralocorticoide. Esta modificación también
origina compuestos que se metabolizan con mayor lentitud que
la hidrocortisona.
La fluoración en la posición 9a en el anillo B aumenta la ac­
tividad tanto glucocorticoide como mineralocorticoide, y quizá
se relaciona con un efecto de supresión de electrones sobre el
grupo l l¡'l-hidroxil cercano. La fludrocortisona (9a-fluorocorti­
sol) posee actividad aumentada en el receptor de glucocorticoi­
des ( l O veces en comparación con el cortisol), pero actividad
aun mayor en el receptor de mineralocorticoide (125 veces en-­
comparación con el cortisol); se utiliza en la terapéutica de res­
titución de mineralocorticoides (véase adelante) y no tiene efec­
to glucocorticoide apreciable en las dosis diarias habituales de
0.05 a 0.2 mg. Cuando se combina con el doble enlace 1,2 en el
anillo A y otras sustituciones en e 16 en el anillo D (fig. 59-7),
los derivados 9a-fluoro formados (p. ej. , triamcinolona, dexa­
metasona, betametasona) poseen actividad glucocorticoide no­
toria. Esas sustituciones en C 1 6 casi eliminan la actividad mi­
r
neralocorticoide.
.a
Otras sustituciones. La sustitución 6a en el anillo B tiene efec­
tos un poco impredecibles. El 6a-metilcortisol muestra activi­
om
dad glucocorticoide y mineralocorticoide aumentada, en tanto
que la 6a-metilprednisolona posee actividad glucocorticoide un
poco mayor, y mineralocorticoide un poco menor, que la predni­
s.c
solona. Diversas modificaciones convierten a los glucocorticoi­
des en moléculas más lipófilas con proporciones aumentadas
entre la potencia por vía local y por vía sistémica. Los ejemplos
ico
incluyen la introducción de un acetónido entre los grupos hidroxil
en e 16, C 17, esterificación del grupo hidroxil con valerato en
C 17, esterificación de grupos hidroxil con propionato en C 1 7 y
e 2 1 , y sustitución del grupo hidroxil en e 21 con cloro. Otros
métodos para lograr actividad glucocorticoide local, en tanto se
minimizan las acciones sistémicas, comprenden la formulación
de análogos que se inactivan con rapidez después de la absor­
ción. Los ejemplos de este último grupo comprenden los ésteres
de glucocorticoides carboxilato o carbotionato e 2 1 , que se me·
tabolizan con rapidez hacia ácidos 21 -carboxílicos.
To:dciclad de los esteroides suprarrenocorticales
El uso terapéutico de corticosteroides origina dos clases
de efectos tóxicos: los que sobrevienen por supresión del
tratamiento esteroide, y los que aparecen por uso continuo
de dosis suprafisiológicas. Los efectos adversos de esas
dos categorías en potencia ponen en peligro la vida y ne­
cesitan valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios
en cada paciente.
Supresión del tratamiento. La supresión de la terapéu­
tica con corticosteroides plantea diversas decisiones difi­
ciles. Tiene importancia recordar que el problema más
frecuente en la supresión de esteroides es un agravamiento
de la enfermedad fundamental, para la cual se prescribie­
ron esteroides. Según comenta Sullivan ( 1 982), la supre­
sión de esteroides se relaciona con varias cot1)Plicaciones.
La complicación más grave del cese de 'esteroides, la
insuficiencia suprarrenal aguda, depende de supresión
demasiado rápida de corticosteroides, luego de tratamien­
to prolongado, ante el cual ha quedado suprimido el eje
hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. Más adelante se de-
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Capítulo 59 HorltHJlla suprarrenocorricotrópica; esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos 1567

Cuadro 59-4.Preparaciones disponibles de esteroides suprarrenocortlcales, y sus análogos sintéticos

Nombre genérico Tipos de Nombre genérico Tipos de

(Nort¡bre comercial) preparaciones (Nombre comercial) preparaciones

Alclometasona, dipropionato Local Cortisona, acetato Oral, inyectable

(AnovATE) (CORTONE ACETATE)

Arncinonida Local Desonida Local, solución ótica

(CVCLOCORT) (DESOWEN, TRIDESILON)

Beclometasona, dipropionato Inhalación Desoximetasona Local

(BECLOVENT, VANCERIL, otros) (TOPICORT)

Betametasona Oral Dexametasona Oral, local

(CELESTONE) (DECAD¡RON , otros)

Betarnetasona, benzoato Local Dexametasona, acetato Inyectable

(BENlSONE, UTICORT) (DECADRON-LA, otros)

r
.a
Betametasona, dipropionato Local Dexametasona, fosfato sódico (DECADRON Local, oftálmica, inhala­
(DIPROSONE, otros) PHOSPHATE, HEDRAXOL PHOSPHATE, otros) ción inyectable

om
Betametasona, fosfato sódico Inyectable Diflorasona, diacetato Local
(CELESTONE, PIlOSPHATE, otros) (FLORONE, MAXIFLOR)

Betametasona, fosfato y acetato sódicos Inyectable Fludrocortisona,· acetato Oral

s.c
(CELESTONE SOLUSPAN) (FLORINEF ACETATE)

Betametasona, valerato Local Flunisolida

ico Inhalación, nasal, oral
(BETA-VAL, VALlSONE, otros) (AEROBID, NASALlDE)

Clobetasol, propionato Local Fluocinolona, acetónido Local

(TEMOVATE) (FLUONID, SYNALAR, otros)
ed

Clocortolona, pivalato Local Fluoclnonida (LIDEZ) Local

(C WOERM )
Fluorometolona Oftálmica
m

Cortisol (hidrocortisona) Local, enema, soluciones (FLUOR-OP, FML)

(CORTEr, HYDROCORTONE, otros) óticas, oral, inyectable
Flurandrenolida Local
es

Cortisol (hidrocortisona), acetato Local, supositorios, es­ (CORDRAN)

(HVDROCORTONE ACETArE, otros) puma rectal, inyectable
Halcinonida (HALOO) Local
nt

Cortisol (hidrocortisona), butirato Local

Medrisona Oftálmica
(LocOlD)
(HMS LlZUIFILM)
pu

Cortisol (hidro cortisona), cipionato Oral

Metllprednisolona (MEDROL) Oral
(CORTEF)
Metilprednisolona, acetato (DEPOMEDROL, Local, inyectable-
a

Cortisol (hidrocortisona), fosfato sódico Inyectable

MEDROL ACETATE, otros)
w.

(HYDROCORTONE rHosPHATE)
Metilprednisolona, succinato sódico Inyectable
Cortisol (hidrocortisona), succinato só­ Inyectable
(A-METHAPRED. SOLUMEDROL)
ww

dico (A-IIYOROCORT, SOLU CORTEF)

Mometasona, furoato (ELOCON) Local
Cortisol (hidrocortisona), valerato Local
(WESTCORT) Parametasona, acetato Oral
( HALDRONE)
Prednisolona (DELTA-CORTEF) Oral
Triamcinolona Oral
Prednisolona, acetato Oftálmica, inyectable
(ARISTOCORT, KENACORT)
(EcoNOrRED, otros)
Triarncinolona, acetónido Local, inhalación,
Prednisolona, fosfato sódico Oral, oftálmica,
(KENALOO, otros) inyectable
(HVDELTRASOL, otros) inyectable
Triarncinolona, diacetato (ARISTOCORT, Oral, inyectable
Prednisolona, tebutato Inyectable
KENACORT D1ACETATE, otros)
(HVDELTRA-T,B.A., otros)
Triamcinolona, hexacetónido Inyectable
Prednisona Oral
(ARISTOSPAN)
(DELTASONE, otros)

• El Florinef se fabrica para utilizarlo como mineralocorticoide.

Nota: Las preparaciones locales incluyen fármacos para aplicación en piel o mucosas en cremas, soluciones. ungüentos, geles, pastas (para lesiones
bucales) y aerosoles; las preparaciones oftálmicas incluyen soluciones, suspensiones y ungüentos; las preparaciones para inhalación incluyen compuestos
paro inhalación por vía nasal u oral.
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1568 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas

CH,OH CH,OH CH,OH

I I I
C=O C=O C=O
H3C H3C H3C
- - -OH - - -OH - - -OH
OH - --CH3

O 4 O O O
Hidrocortisona Fludrocortisona Triamcinolona Dexametasona

CH,OH CH,OH CH,OH CH,OH

I I - OH I I
H3C
C=O
H3C
C=O
0 -- H
C=O ¿ H3C
C=O

r
- - -OH - - -OH - - -OH

.a
CH3

om
O O O O
Prednisona Cortisona Aldosterona, Betametasona

s.c
derivado hemiacetal

Fig. 59-7. Estructura y nomenclatura de productos corlhw.\'Ieroides )' derÍl,ado.\" sill1éth-o.\" .HdeccioIJado.\'.
ico
La estructura de l a h idrocortisona se representa en dos dimensiones. Cabe notar que el sistema de anillo esteroide no es por completo planar, y
que la orientación de los grupos fijos a los anillos esteroides constituye una determinante de importancia de la actividad biológica. Los grupos
metil en e 1 8 y e 1 9, así como el grupo hidroxil en e 1 1 se proyectan hacia arriba (hacia adelante en la n:prcscntación bidimensional, y
ed

mostrados por una linea continua que conccla los átomos), y se designan f3. El hidroxil en e 1 7 se proyecta hacia abajo del plano (a un lado en la
representación bidimensional, y se representa por la linca punteada que conecta los átomos), y se designa (1..
m
es

talla el método terapéutico en la insuficiencia suprarrenal que a veces se relaciona con disminución del tratamiento con
aguda. Hay gran variación entre los enfermos con respec­ corticosteroides o con supresión del mismo.
nt

to al grado de supresión suprarrenal, y la duración de la

Uso contin u o de dosis supra fisiológicas de corticoste­
pu

misma, después de tratamiento con corticosteroides, lo que

dificulta establecer el riesgo relativo en cualquier pacien­ roides. Además de las consecuencias que aparecen por
te dado. Muchos enfermos se recuperan de la supresión la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal.
a

del HPA inducida por corticosteroides, en el transcurso de hay varias otras complicaciones que sobrevienen por trataw
w.

varias semanas a meses; empero, en algunos individuos, miento prolongado con corticostcroides. Esas incluyen
el tiempo necesario para la recuperación puede ser de un anormalidades de líquidos y electrólitos, hipertensión, hi­
ww

año o más. perglllccmia, incremento de la sensibilidad a infección, os­

En un esfuerzo por disminuir el riesgo de insuficiencia supra­
renal aguda yatrógena, se han propuesto protocolos para sus­
pender la terapéutica con corticosteroides en sujetos que la reci­
bieron durante un periodo prolongado (Byyny, 1 976). En general,
debe considerarse que los individuos que han recibido dosis
suprafisiológicas de glucocorticoides durante un periodo de dos
semanas, en el transcurso del año previo, poseen cierto grado de
teoporosis, miopatía, alteraciones conductuales, cataratas,
interrupción del crecimiento, así como el hábito caracte­
rístico originado por dosis excesivas que incluye redistri­
bución de grasa, estrías, equimosis, acné e hirsutismo.
Equilibrio (/e líquido.\' y e/edrú/ilmi. Las alteraciones del equi­
librio de líquidos y electrólitos pueden causar alcalosis hipopo­
tasémica, edema e hipertensión, particularmente en sujetos COIl

alteración del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal ante si­
tuaciones de estrés agudo, y debe tratarse en consecuencia.
Además de esta forma más grave de supresión, un síndrome
característico de supresión de glucocorticoides consta de fiebre,
mialgias, artralgias y malestar general, que puede ser dificil de
distinguir de las enfermedades fundamentales para las cuales se
instituyó tratamiento con esteroides. Por último, el seudotlll11ol"
cerehral, un síndrome clínico que incluye incremento de la pre­
sión intracraneal con papiledema, es un padecimiento infrecuente
hiperaldosteronismo primario consecutivo a adenoma suprarre­
nal o en quienes reciben tratamiento con mineralocorticoides
potentes. De modo similar, la hipertensión es una manifeshlción
relativamente frecuente en personas con exceso <fe glucocortiw
coides endógenos, y puede observmse también en pacientes traw
tados con glucocorticoides que carecen de actividad mineralo­
corticoide apreciable. La hiperglucemia con glucosuria por lo
general puede tratarse con dieta. o insulina, o ambas, y su apari�
ción no debe constituir un factor importrmte en la decisión de
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Capítulo 59 Hormona slIprarrenocorticotrópica; esferoides suprarrenocorticales y SI/S análogos sintéticos
continuar la terapéutica con corticosteroides, o de iniciarlo en
diabéticos.
Rellcciolles i"munitarias. Debido a sus muchos defectos que
inhiben al sistem.a inmunitario y a la respuesta inflamatoria, el
uso de glucoco'rticoides también se relaciona con incremento de
la sensibilidad a infección, así como riesgo de reactivación de
tuberculosis latente. En presencia de infecciones conocidas que
generan consecuencias de cierta magnitud, los glucocorticoides
sólo han de proporcionarse si es absolutamente necesario, en
adición a tratamiento antimicrobiano o antimicótico apropiado
y eficaz.
Posible rie,\'Ko (le úlceras pépticas. Hay considerable debate
acerca del vínculo entre úlceras pépticas y tratamiento COn glu­
cocorticoides. El posible inicio de hemorragia y perforación en
esas úlceras, y su inicio insidioso hacen que las úlceras pépticas
sean problemas terapéuticos; la estimación del riesgo generado
por los corticosteroides ha sido objeto de muchos estudios. Un
informe indica que la mayoría de los pacientes que presenta he­
morragia gastrointestinal en tanto recibe corticosteroides también
recibió antiinflamatorios no esteroides, que se sabe favorecen la
ulceración; de este modo, la participación patógena de los corti­
costeroides aún está abierta a debates (Piper y col., 1991). Aun
así, es prudente ejercer vigilancia especial en cuanto a la fonna­
ción de úlcera péptica en quienes reciben tratamiento con corti­
casteroides, en especial cuando se administran junto con antiin­
tlamatorios no esteroides.
Mio}}at;". La miopatía, caracterízada por debilidad de los
músculos de la parte proximal de las extremidades, se observa
ed
en ocasiones en sujetos que toman corticosteroides a dosis gran­
des y forma también parte del cuadro clínico en individuos con
m
síndrome de Cushing endógeno. Puede ser de gravedad suficiente
como pan¡ alterar la umbulación y es una indicación para sus­
es
pender el tratamiento. A {Iltimas fechas, se ha enfocado la
atención en la miopatia de los músculos respiratorios por admi­
nt
nistración de esteroides en pacientes con asma o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (cap. 28); esta complicación pue­
de disminuir la función respiratoria. En quienes presentan mio­
pu
patíl.ls por esteroides, la recuperación puede ser lenta e incom­
pleta.
a
Cambio,\' cOllilucllI,,!es. Las alteraciones conductuales se ob­
w.
servnll a menudo después de administrar glucocorticoides y en
sujetos que tienen síndrome de Cushing a consecuencia de hi­
percorticismo endógeno; esas alteraciones pueden adoptar mu­
ww
chas formas, entre ellas nerviosismo, insomnio, cambios del es­
tado de únimo o de la psique, y psicosis manifiesta (Haskett,
1 9X5). Se observan con cierta frecuencia tendencias suicidas.
U n antecedente de enfermedad psiquiátrica no impide el uso de
esleroidcs en pacientes en quienes están por lo demás indica­
dos, Por el contrario, la ausencia de un antecedente de enferme­
dad psiquiátrica no asegura que un enfermo dado no presentará
trastornos psiquiátricos en tanto recibe esteroides.
Clltaratll.\'. Constituyen una complicación bien establecida de
la terapéutica con glucocorticoides, y se relacionan tanto con la
dosificación como con la duración del tratamiento. Los niños
parecen tener riesgo particular. El cese de la terapéutica puede
no generar resolución completa de las opacidades, y es posible
que las cataratas progresen a pesar de la reducción del trata­
miento o conclusión del mismo. Las personas con terapéutica a
base de glucocorticoides a largo plazo, a dosis de prednisona de
10 a 1 5 mg/día o más, deben ser objeto de examen periódico con
1569
lámpara de hendidura para detectar cataratas subcapsulares pos­
teriores Índucídas por glucocorticoides.
Osteopol"osis. La osteoporosis y las fracturas por compresión
de vértebras son complicaciones frecuentes y graves de la tera­
péutica con glucocorticoides en sujetos de todas las edades, y se
relacionan tanto con la dosificación como con la duración del
tratamiento (Adachi y col., 1993). Un estimado razonable es que
30 a 50% de los pacientes que requieren tratamiento prolongado
con glucocorticoides presentará finalmente osteoporosis. Los
sitios donde la afección es más grave son costillas y vértebras,
que poseen un alto grado de estructura trabecular. Los glucocor­
ticoides bloquean de modo directo la actividad de osteoblastos,
lo cual disminuye la fonnación de hueso. Además, debido a la
inhibición de la absorción del Ca2+ en el intestino, los glucocor­
ticoides incrementan la secreción de honnona paratiroidea (PTH);
esta última, a su vez, actúa sobre los osteoclastos para incre­
r
mentar la resorción ósea. Por último, como se mencionó, los
.a
glucocorticoides también aumentan la excreción de Ca2+ por los
riñones. El efecto neto de esas alteraciones es un decremento de
om
la densidad ósea. Cuando se diagnostica, hay acuerdo general
con respecto a la osteoporosis que es una indicación para sus­
pender la terapéutica siempre que sea posible. Persisten consi­
s.c
derables preguntas en cuanto al mejor método para identificar
enfermos que tienen mayor riesgo de osteoporosis, el uso apro­
piado de mediciones de la densidad ósea antes del tratamiento y
ico
durante la evolución del mismo, y la participación de la terapéu­
tica profiláctica con diversos regímenes (Lukert y Raisz, 1994).
Con base en la aparición relativamente frecuente de osteoporo­
sis en pacientes baj o tratamiento crónico con glucocorticoides,
muchos expertos recomiendan tratamiento profiláctico sistemá­
tico con complementos de Ca2t por vía oral para asegurar una
ingestión diaria de aproximadamente 1 . 5 g, con vitamina D o
sin ella (400 I Uldi.). De igual modo, los individuos que poseen
concentraciones notoriamente bajas de vitamina O han de reci­
bir complementos de esta última. Los pacientes con hipogona­
dismo, que tienen un riesgo independiente de osteoporosis, son
idóneos para administración de esteroides gonadales en ausen­
cia de contraindicaciones para el tratamiento. En los capítulos
57 y 6 1 , se analizan con mayor profundidad muchos de esos
compuestos.
Osteollecrosi.\'. La necrosis aséptica del hueso (osteonecrosis)
puede complicar la terapéutica a largo plazo con glucocorticoi­
des, y se ha informado también después de periodos breves de
tratamiento con dosis altas. La cabeza del fémur queda afectada
con mayor frecuencia, pero también puede haber afección de
otras articulaciones grandes. El dolor y la rigidez articulares
pueden ser los síntomas más tempranos, y el síndrome suele pro­
gresar de modo que tinalmente se requiere reemplazo de la arti­
culación (Mank¡n, 1 992).
Retraso (fel crecimiellto. Puede sobrevenir por administración
de dosis relativamente pequeñas de glucocorticoides en niños.
Aun cuando se desconoce el mecanismo preciso, hay informes
de que en esos niños es posible restituir la síntesis de colágena y
el crecimiento lineal por medio de tratamiento con hormona del
crecimiento; se requieren más estudios para detinir la participa­
ción de la terapéutica concurrente con hormona del crecimiento
en estas circunstancias. También se necesitan más estudios para
explorar los posibles efectos de la exposición a corticosteroides
in utero. Estudios en animales de experimentación han mostra­
do que la exposición prenatal a glucocorticoides muestra claro
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1570 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
enlace con paladar hendido, y puede regular el-desarrollo neuro­
nal, lo que conduce en última instancia a anormalidades con­
ductuales complejas. De este modo, si bien las acciones de los
glucocorticoides para favorecer la diferenciación celular poseen
funciones fisiológicas importantes en el desarrollo de seres hu­
manos durante el periodo neonatal (p. ej., inducción de las enzi­
mas gluconeogénicas hepáticas, y producción de agente tenso­
activo en pulmones), persiste la posibilidad de que la exposición
prenatal a esteroides puede conducir a anormalidades leves del
desarrollo fetal.
Aplicaciones t erapéu tic as
Con la excepción del tratamiento de restitución en el esta­
do de deficiencia, el uso de glucocorticoides es en gran
parte empirico. Con base en experiencia clínica extensa,
pueden proponerse diversos principios terapéuticos. En
primer lugar, dado el número de efectos adversos poten­
ciales y la gravedad de los mismos, la decisión de instituir
tratamiento con glucocorticoides siempre exige conside­
ración cuidadosa de los riesgos y beneficios relativos en
cada paciente. Para cualquier enfermedad, y en cualquier
individuo, la dosis apropiada para alcanzar un efecto tera­
péutico dado debe determinarse mediante ensayo y error,
y revalorarse periódicamente a medida que se modifica la
ed
actividad de la enfermedad fundamental, o conforme apa­
recen complicaciones de la terapéutica. Una dosis única
m
de glucocorticoides, incluso una grande, virtualmente ca­
rece de efectos peligrosos, y un tratamiento breve (de has­
es
ta una semana), en ausencia de contraindicaciones especí­
ficas, tiene pocas probabilidades de resultar peligroso. A
nt
medida que la duración del tratamiento con glucocorticoi­
des se aumenta más allá de una semana, hay incrementos
pu
(relacionados con el tiempo y con la dosis) de la inciden­
cia de efectos minusvalidantes y en potencia letales. Salvo
a
en quienes reciben tratamiento de reemplazo o de sustitu­
w.
ción, los glucocorticoides no son específicos ni curativos,
y en su lugar proporcionan paliación en virtud de sus efec­
ww
tos antiinflamatorios e inmunosupresores. Por último, el
cese repentino de los glucocorticoides después de trata­
miento prolongado se relaciona con riesgo importante de
insuficiencia suprarrenal, que puede resultar letal.
Esos principios poseen varias inferencias para la prácti­
ca clínica. Cuando han de proporcionarse glucocorticoi­
des durante periodos prolongados, la dosis debe determi­
narse mediante ensayo y error, y será la más pequeña que
alcance el efecto deseado. Cuando el objetivo terapéutico
es el alivio de síntomas que generan dolor o angustia no
relacionados con una enfermedad que pone inmediatamente
en peligro la vida, la dosis inicial debe ser pequeña y se
incrementará de modo gradual, hasta que el dolor o la an­
gustia se hayan reducido a cifras tolerables. La dosis debe
reducirse a intervalos frecuentes y de modo gradual hasta
que los síntomas empeoran, lo cual indica que se ha en­
contrado la dosis mínima aceptable. Cuando la terapéutica
se dirige a una enfermedad que pone en peligro la vida (p.
e). , pénfigo), la dosis inicial ha de ser grande, dirigida a
alcanzar control rápido de la crisis. Cuando no se observa
cierto beneficio con rapidez, es necesario duplicar la dosis
o triplicarla. Después de control inicial ante una enferme­
dad en potencia letal, la dosis debe reducirse bajo situa­
ciones que permiten observaciones frecuentes y exactas
del enfermo. Siempre es esencial sopesar con sumo cuida­
do los peligros relativos de la terapéutica y de la enferme­
dad que se está tratando.
La ausencia de efectos nocivos demostrados de una dosis única
de glucocorticoides dentro del límite terapéutico convencional
justifica su administración en pacientes muy graves que pueden
r
tener insuficiencia suprarrenal. Si el padecimiento fundamental
.a
depende de deficiencia de glucocorticoides, una sola inyección
de un glucocorticoide soluble, por vía intravenosa, puede evitar
om
la muerte inmediata y proporcionar tiempo para que se haga un
diagnóstico definitivo. Si la enfermedad fundamental no es in­
suficiencia suprarrenal, la dosis única no pondrá en peligro al
s.c
paciente.
En ausencia de contraindicaciones especificas, también pue­
den proporcionarse, por periodos breves, glucocorticoides a do­
ico
sis altas por vía sistémica en enfermedades que no ponen en
peligro la vida, pero la regla general es que los periodos prolon­
gados de tratamiento con dosis altas han de reservarse para en­
fermedad que pone en peligro la vida. En situaciones seleccio­
nadas, como cuando hay potencial de minusvalidez permanente,
está justificado que se viole esta regla.
En un intento por disociar los efectos terapéuticos de las accio­
nes secundarias indeseables, se han utilizado diversos regímenes
de administración de esteroides. Para disminuir la supresión del
eje hjpotalámico�hipofisario-suprarrenal, se ha empleado trata­
miento en días alternos con glucocorticoides de vida relativamente
breve (p. ej., prednisona). En algunos enfermos se obtienen reac­
ciones terapéuticas adecuadas con este régimen. De manera alter­
nativa, el tratamiento intennitente con dosis más grandes de gluco­
eortieoides (p. ej., dosis de hasta I a 1.5 g/día de metilprednisolona
durante tres días) se utiliza con frecuencia para iniciar la terapéu­
tica en sujetos con trastornos fulminantes, relacionados con alte­
raciones inmunitarias. como rechazo de trasplante agudo, glome­
rulonefritis neerosante y nefritis por lupus (Boumpas y col., 1993).
Queda por definir el beneficio de ese tipo de tratamiento intermi­
tente en regímenes de sostén a largo plazo.
Tratamiento de reemplazo. La insuficiencia suprarre­
nal puede sobrevenir por lesiones estructurales o funcio­
nales de la corteza suprarrenal (insuficiencia suprarrenal
primaria), o por lesiones estructurales o funcionales de la
parte anterior de la hipófisis, o del hipotálamo (insuficien­
cia suprarrenal secundaria). En uno u otro caso, el pacien­
te puede presentarse con. i!ifi)lficiencia suprarrenal aguda
y desastrosa (crisis suprarrenal) o insuficien9a suprarre­
nal crónica. Diferentes elementos de la secreción normal
de corticosteroides suprarrenales pueden estar alterados
de modo selectivo en distintas situaciones.
Insuficiencia suprarrenal aguda. Esta enfermedad que
pone en peligro la vida se caracteriza por síntomas gastro-
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Capítulo 59 Hormona suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocorticaJes y sus anci/ogos sintéticos
intestinales, deshidratación, hiponatremia, hipeIpotasemia,
debilidad, letargia e hipotensión. Por lo general, se rela­
ciona con trastornos de las suprarrenales, más que de la
hipófisis o del 'hipotálamo, y a menudo sigue a la supre­
sión repentina de glucocorticoides usados a dosis altas o
durante periodos prolongados.
Las necesidades inmediatas de este tipo de enfermos
constan de agua, cloruro de sodio, glucosa, cortisol, y tra­
tamiento apropiado de causas precipitantes como infec­
ción, traumatismo o hemorragia. Los principales líquidos
por vía intravenosa han de constar de solución isotónica
de cloruro de sodio, que debe proporcionarse junto con
glucosa para nutrición. Puesto que en personas con insufi­
ciencia suprarrenocortical suele haber reducción de la fun­
ción cardiovascular, se requiere vigilancia por si aparecie­
ran datos de sobrecarga de volumen, como presión venosa
central cada vez mayor, o edema pulmonar. Después de
una dosis inicial de 100 mg por vía intravenosa rápida,
debe administrarse hidrocortisona mediante suministro
continuo por vía intravenosa, a una velocidad de 100 mg
cada ocho horas, lo que se aproxima a la velocidad diaria
máxima de secreci6n de cortisol en la reacción a estrés.
ico
Conforme el paciente se estabiliza, puede utilizarse hidro­
cortisona por vía intramuscular, 25 mg cada seis a ocho
horas.
ed
Para tratar insuficiencia suprarrenal aguda sospechada,
pero no confirmada, la hidrocortisona se sustituirá por 4
m
mg de fosfato sódico de dexametasona puesto que ello no
interferirá en la medición del cortisol o en el uso de la
es
prueba de estimulación con cosintropina para valorar el
eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal. La falta de res­
nt
puesta a la cosintropina en estas circunstancias es diagnós­
tica de insuficiencia suprarrenal. Con frecuencia también
pu
se obtiene una muestra para medir hormona suprarreno­
conicotrópica en plasma, puesto que proporciona infor­
mación acerca de la causa fundamental si se establece el
a
diagnóstico de insuficiencia suprarrenocortical.
w.
Insuficiencia suprarrenal primaria crónica. Este tras­
torno depende de intervención quirúrgica suprarren al o de
ww
lesiones destructivas de la corteza suprarrenal, debidas con
mayor frecuencia a enfermedad suprarrenal autoinmuni­
taria, pero también depende de tuberculosis o hemorragia
suprarrenal bilateral. Del mismo modo, se reconOCe cada
vez más que los enfermos con síndrome de inmunodefi­
ciencia adquirida (SIDA) también pueden presentar mani­
festaciones de insuficiencia suprarrenal (Masharani y
/ SchambeJan, 1 993). Los individuos con insuficiencia su­
prarrenal primaria crónica requieren administración dia­
ria de glucocorticoides en dosis divididas, con mayor fre­
cuencia hidrocortisona, 20 mg cada mañana, y 10 mg al
final de la tarde. Un régimen alternativo consta de acetato
de cortisona, 25 mg cada mañana, y 1 2.5 mg al final de la
tarde. Es posible que se requiera ajuste de la dosis según la
variación individual dc la reacción, particularmente en vista
del dato recicntc de que las velocidades de producción dia-
1571
ria de cortisol en individuos normales son de sólo 10 mg/
dia (cuadro 59-1). Aunque es posible conservar en algu­
nos enfermos el consumo de hidroconisona y la ingestión
liberal de sal solas, la mayoria de ellos también requerirá
tratamiento con un mineralocortieoide; por lo general, se
utiliza acetato de fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día. La
terapéutica se guía mediante la sensación de bienestar del
individuo, estado de vigilia, apetito, peso, fuerza muscu­
lar, pigmentación, presión arterial y ausencia de hipoten­
sión ortostática.
Insuficiencia suprarrenal secundari"" La insuficiencia
suprarrenal que se origina por disfunción hipofisaria o hi­
potalámica, casi siempre se presenta de manera más insi­
diosa que el trastorno primario, a menos que haya circuns­
r
tancias precipitantes (p. ej., pérdida excesiva de líquido,
.a
traumatismo, o inaniCión). Además, los pacientes no mues­
tran el aumento de pigmentación que suele observarse en
om
personas con insuficiencia suprarrenal primaria. La hipo­
glucemia es una causa frecuente de síntomas, y la valora­
ción de laboratorio muchas veces revela hiponatremia por
s.c
dilución. El uso de glucocorticoides solos (regularmente
hidrocortisona, 20 mg cada mañana, y 10 mg cada tarde)
por lo regular es adecuada, puesto que las zonas suprarre­
noconicales externas que generan mineralocorticoides es­
tán preservadas en los trastornos secundarios. Cuando se
inicia tratamiento en sujetos con panhipopituitarismo, ha­
bitualmente se administran primero glucocorticoide� an­
tes de agregar complementos de hormona tiroidea, con base
en que la administración de esta última hormona puede
precipitar insllficiencia suprarrenal aguda. Durante perio­
dos de estrés, habitualmente se proporcionan dosis más
gran des de glucocorticoides (300 a 400 mg/dia de hidro­
cortisona o un equivalente) para aproximarse a los incre­
mentos que sobrevienen con el estrés.
Hiperplasia suprarrenal congénita. Este término deno­
ta un grupo de trastornos genéticos en los cuales hay defi­
ciencia de la actividad de una de las varias enzimas nece­
sarias para la biosíntesis de corticosteroides. La producción
alterada de cortisol, aldosterona, o ambos, asi como la fal­
ta subsecuente de inhibición por retroalimentación negati­
va, incrementan la liberación de hormona suprarrenocor­
ticotrópica, o angiotensina ll, o ambas, lo que estimula la
producción excesiva de otros esteroides con actividad hor­
monal, que están prÓximos al bloque enzimático en la vía
esteroidogénica. La presentación clínica, los datos de la­
boratorio y el tratamiento precisos dependen de cuál de
las enzimas esteroidogénicas es deficiente, con una gama
que varía desde defectos sólo en la estero ido génesis su­
prarrenal, hasta defectos compuestos de la esteroidogénesis
suprarrenal y gonadal (White, 1994).
En alrededor de 90% de los enfermos, la hiperplasia suprarre­
nal congénita (CAH) depende de mutaciones de la P4502l, l.
enzima que lleva a cabo la reacción de 21-hidroxilación (Miller,
1994). Los pacientes se dividen en clínica en aquéllos con hi-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1572 Sección X/JI Hormonas y sus antagonistas
perplasia suprarrenal congénita clásica, relacionada con defec­
tos graves de la actividad enzimática, y que queda de manifiesto
por vez primera durante el límite de edad pediátrica, e hiperpla­
sia suprarrenal congénita, no clásica, vinculada con defectos re­
lativamente más leves de la actividad enzimática y que aparece
en mujeres j óvenes con signos y síntomas de exceso leve de
andrógenos, como hirsutismo, amenorrea, esterilidad y acné. Las
mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita clásica a menudo
nacen con genitales externos virilizados (seudohermafroditismo
femenino), en tanto que muchos niños muestran desarrollo tem­
prano de caracteres sexuales secundarios (pubertad precoz iso­
sexual). En ambos sexos, el crecimiento lineal está acelerado
durante la niñez, pero el cierre prematuro de las epífisis reduce
la talla cuando se alcanza la madurez.
En un subgrupo de pacientes con hiperplasia suprarrenal con­
génita clásica, la gravedad del defecto enzimático basta para al­
terar la producción de aldosterona. Esos enfermos son incapa­
ces de conservar el Na+ normal, y a menudo presentan colapso
consecutivo a disminución de volumen. Esos pacientes se deno­
minan "perdedores de sal". En un esfuerzo por evitar esos fenó­
menos que ponen en peligro la vida, particularmente en varones
que tienen aspecto por completo normal en el momento del na­
cimiento, en la actualidad, en diversos lugarés se efectúan prue­
bas de detección en todos los recién nacidos para medir las con­
centraciones de 1 7-hidroxiprogesterona, el precursor esteroide
inmediato del bloque enzimático.
ed
Todos los pacientes con hiperplasia suprarrenal congé­
m
nita clásica por deficiencia grave de P45021 requieren tra­
tamiento de sustitución con hidrocortisona o un congénere
es
idóneo, y los que muestran la tendenqia a perder sal, tam­
bién necesitan un esteroide que retenga Na+. Los objetivos
nt
de la terapéutica son restituir las concentraciones de hor­
monas esteroides fisiológicas hasta límites normales, así
u
como suprimir la hormona suprarrenocorticotrópica, con
ap
10 que se anulan 10'8 efectos hormonales de la producción
excesiva de andrógenos suprarrenales. La dosis diaria ha­
w.
bitual de hidrocortisona es de alrededor de 0.6 mg/kg/día
en dos o tres dosis divididas. El mineralocorticoide admi­
ww
nistrado es acetato de fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/día.
El tratamiento se guía por el aumento de peso y talla, por
la excreción de 1 7 -cetosteroides urinarios (o, de manera
alternativa, por las cifras plasmáticas de 1 7 -hidroxipro­
gesterona), y por la presión arterial. Los brotes repentinos
de crecimiento lineal a menudo indican supresión hipofi­
saria inadecuada, y secreción excesiva de andrógeno, en
tanto la falta de crecimiento a menudo sugiere tratamiento
excesivo con glucocorticoides.
Independientemente de la causa, los individuos con in­
suficiencia suprarrenal requieren tratamiento a largo pla­
zo con corticosteroides, lo que hace que la educación del
paciente sea un factor de importancia en la terapéutica
óptima. Todos los enfermos han de recibir instrucciones
para utilizar una identificación en la que se detalle su in­
suficiencia suprarrenal. Ante circunstancias que generan
estrés leve, como una infección viral aguda acompañada
de fiebre, es necesario duplicar la dosis diaria. En presen-
cia de infecciones importantes, se debe triplicar la dosis.
Cuando las náuseas y los vómitos hacen que el individuo
sea incapaz de retener medicaciones por vía oral durante
más de 1 2 h, es necesario enseñar al enfermo a proporcio­
narse glucocorticoides por vía parenteral (p. ej. , hidrocor­
tisona, 50 a 1 00 mg por vía intramuscular) y debe estable­
cer contacto de inmediato con el médico para obtener más
instrucciones.
Aplicaciones terapéuticas en enfermedades no endocri­
nas. A continuación se esbozan brevemente los usos im­
portantes de los glucocorticoides en enfermedades que no
afectan de manera directa al eje hipotalámico-hipofisario­
r
suprarrenal. No se comentan todos los trastornos;" más bien,
.a
se ilustran los principios que rigen al uso de glucocorticoi­
des en enfermedades seleccionadas para las cuales se em­
om
plean con mayor frecuencia. La dosificación de glucocor­
ticoides varía mucho, dependiendo de la naturaleza del
s.c
trastorno fundamental y de la gravedad del mismo. Por
conveniencia, en la exposición que sigue se proporcionan
dosis aproximadas de un glucocorticoide representativo
ico
(regularmente prednisona). Esta elección no es un apoyo
de una preparación de glucocorticoide particular sobre
otros congéneres, sino que sólo se efectúa con propósitos
ilustrativos.
Cuadros reumáticos. Los glucocorticoides se utilizan amplia­
mente para tratar diversos trastornos " reumáticos y constituyen
la piedra angular de la terapéutica de las enfermedades reumáti­
cas inflamatorias más graves, como lupus eritematoso sistémico
y divetsos trastornos vasculíticos como poliarteritis nodosa, gra­
nulomatosis de Wegener y arteritis de células gigantes. Para esos
trastornos más graves, la dosis inicial de glucocorticoides debe
ser suficiente para suprimir la enfermedad con rapidez, y mini­
mizar el daño tisular resultante. Al principio se utiliza a menudo
prednisona ( l mglkgldía en dosis divididas), por lo general se­
guida por consolidación hasta una dosis diaria única, con dismi­
nución progresiva subsecuente hasta una dosis mínima eficaz
según se determina por variables clínicas.
Hay controversias con respecto a la participación de los glu­
cocorticoides en la artritis reumatoide, en particular debido a las
acciones adversas graves y debilitantes relacionadas con el uso
prolongado. Algunos expertos recomiendan glucocorticoides sólo
como fármacos para ganar tiempo en enfermedad progresiva que
no muestra respuesta a tratamientos de primera elección como
fisioterapia y antiinflamatorios no esteroides. En este caso, los
glucocorticoides proporcionan alivio hasta que otros antirreu­
máticos de acción m�s lenta, como metotrexato u oro, surten
efecto. La dosis inicial debe ser pequeña, y se incrementará de
modo gradual hasta que se obtiene una reacción clínica. El efec­
to sintomático de reducciones pequeñas de la dosis (decremen­
tos de quizá 1 mg/día de prednisona cada tres semanas), debe
probarse con frecuencia para conservar la dosis más baja posi­
ble, y no se busca el alivio completo de los síntomas. Se conti­
núa la terapéutica concurrente con otras medidas. Una dosis ini­
cial característica es de 5 a 7.5 mg de prednisona/día. Cuando
hay una exacerbación ag�da, pueden emplearse dosis más altas
 Capítulo 59 Digitalizado
Hormona para www.apuntesmedicos.com.ar
suprarrenocorticotrópica; esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos
de glucocorticoides (habitualmente 20 a 40 mgldía de predniso­
na o un equiva(ente), con disminución progresiva y rápida pos­
terior. De manera alternativa, los individuos con síntomas im­
portantes confinados a una o pocas articulaciones pueden tratarse
con inyecciones de glucocorticoides por vía intraarticular. De­
pendiendo del tamaño de la articulación, las dosis característi­
cas son de 5 a 20 mg de acetónido de triamcinolona o su equiva­
lente.
En enfermedades articulares degenerativas no inflamatorias
(p. ej. , osteoartritis), o en diversos síndromes dolorosos regiona­
les (p. ej. , tendonitis o bursitis), pueden administrarse glucocor­
ticoides mediante inyección local para tratar el brote episódico
de la enfermedad. Es importante minimizar la frecuencia del
suministro de esteroides looales siempre que sea posible. En el
caso de inyección repetida de esteroides por vía intraarticular,
hay incidencia importante de destrucción indolora de la articu­
lación, que semej a artropatía de Charcot. Se recomienda que las
inyecciones por vía intraarticular se efectúen con intervalos de
al menos tres meses para minimizar esas complicaciones.
Los glucocorticoides constituyen un componente de impor­
tancia del tratamiento de casi todos los síndromes vasculíticos,
a menudo con otros inmunosupresores como ciclofosfamida. Es
necesario Ser cauto al usar glucocorticoides en algunas formas
de vasculitis (p. ej. , poliarteritis nodosa), en las cuales las infec­
ciones fundamentales por virus de la hepatitis pueden tener una
participación patógena. Aun cuando los glucocorticoides están
indicados en esas circunstancias, hay al menos una considera­
ción teórica de que dichos medicamentos pueden complicar la
ed
evolución de la infección viral al suprimir el sistema inmunita­
rio. Los glucocorticoides de acción más breve, como prednisona
y metilprednisolona, se prefieren en lugar de los esteroides de
m
acción más prolongada como dexametasona, con el fin de facili­
tar la disminución progresiva del compuesto, o la conversión a
es
regímenes de tratamiento en días alternos, o ambos aspectos.
Weisman y Weinblatt ( 1 995) han propuesto lineamientos para
nt
tratar los síndromes vasculíticos importantes.
u
Cuadros renales. La utilidad de los glucocorticoides ante ne­
ap
fropatía también han sido objeto de considerables debates. Las
personas con síndrome nefrótico consecutivo a enfermedad con
cambio mínimo por lo general muestran buena respuesta al tra­
w.
tamiento con esteroides y, en la actualidad, los glucocorticoides
se aceptan de manera uniforme como tratamiento de primera elec­
ww
ción tanto en adultos como en niños. Las dosis diarias iniciales
de prednisona son de 1 a 2 mg/kg de peso durante seis semanas,
seguidas por disminución progresiva y gradual de la dosis en el
transcurso de seis a ocho semanas, aunque algunos nefrólogos
recomiendan tratamiento en días alternos. En 85% de los enfer­
mos, se observan datos objetivos de reacción, como decremento
de la proteinuria, en el transcurso de dos a tres semanas, y más
de 95% de los pacientes tendrá remisión en el transcurso de tres
meses.
El cese de la terapéutica con esteroides suele complicarse
por recaída de la enfermedad, según se manifiesta por la protei­
nuria recurrente. Los sujetos que muestran recaídas repetidas se
denominan resistentes a esteroides y a menudo se tratan con
otros inmunosupresores, como azatioprina o ciclofosfamida. En
la nefropatía consecutiva a lupus eritematoso sistémico, regu­
larmente también se hace un intento terapéutico con .glucocorti-
coides.
1573
Los estudios con respecto a otras formas de nefropatía, como
glomerulonefritis membranosa y membranoproliferativa, y es­
clerosis focal, han proporcionado datos contradictorios acerca
de la participación de los glucocorticoides. En la práctica clíni­
ca, quienes presentan esos trastornos a menudo reciben un in­
tento terapéutico con glucocorticoides, con vigilancia cuidado­
sa de los índices de respuesta de laboratorio. En el caso de la
glomerulonefritis membranosa, muchos nefrólogos recomiendan
intentar una vez la aplicación de glucocorticoides en días alternos,
durante 8 a 10 semanas (p. ej. , prednisona, 1 20 mg cada tercer
día), seguida por un periodo de disminución progresiva de la
dosis en el transcurso de uno a dos meses.
Cuadros alérgicos. Es necesario hacer hincapié en que el ini­
cio de acción de los glucocorticoides en enfermedades alérgicas
es tardío, y los enfermos con reacciones alérgicas graves, como
anafilaxia, requieren tratamiento inmediato con adrenalina: para
r
adultos, 0.5 mi de una solución 1 : 1 000 por vía intramuscular o
.a
subcutánea (repetida hasta cada 1 5 min, hasta otras tres dosis, si
es necesario). Las manifestaciones de enfermedades alérgicas de
om
duración limitada, como fiebre del heno, enfermedad del suero,
urticaria, dermatitis por contacto, reacciones f!trmacológicas, pi­
caduras de abeja, y edema angioneurótico, pueden suprimirse por
s.c
medio de dosis adecuadas de glucocorticoides administradas como
complementos del tratamiento primario. Ante enfermedad grave,
ico
son apropiados los glucocorticoides por vía intravenosa (metil­
prednisolona, 1 25 mg cada seis horas, o su equivalente). En en­
fermedad menos grave, los antihistamínicos son los fármacos
más adecuados. En la rinitis alérgica, los esteroides por vía
intranasal también pueden proporcionar alivio de los síntomas.
Asma bronquial. Con frecuencia se utilizan corticosteroides
en asma bronquial (cap. 28). A veces se emplean en enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), en particular cuando hay
algunos datos de enfermedad obstructiva reversible. Lós datos
que apoyan la eficacia de los corticosteroides son mucho más
convincentes para el asma bronquial que para la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica. El uso aumentado de corticoste­
roides en asma r(l'fleja una apreciación mayor de la participación
de la inflamación en la inmunopatogenia de este trastorno (Golds­
tein y col., 1 994). En crisis de asma graves que requieren hospi­
talización, la terapéutica enérgica con glucocorticoides por vía
parenteral se considera esencial, aun cuando su inicio de acción
se retrasa de 6 a J 2 h. Al principio se administran 60 a 1 20 mg
de metilprednisolona (o su equivalente) por vía intravenosa cada
seis horas, seguidos por dosis diarias por vía oral de prednisona
(40 a 60 mg) conforme se resuelve la crisis aguda. A continua­
ción se procede a efectuar la disminución gradual y progresiva
de la dosis, y la supresión se planea para 1 0 días a dos semanas
luego del inicio del tratamiento con esteroides. En general, pos­
teriormente es posible tratar a los enfermos con su régimen mé­
dico previo.
Las exacerbaciones agudas menos graves de asma (así como
los brotes agudos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica)
suelen tratarse con periodos breves de glucocorticoides por vía
oral. En adultos, se administran 40 a 60 mg de prednisona a dia­
rio durante cinco días; asimismo, es posible que se requiera otra
semana de tratamiento con dosis más bajas. Cuando se suprime
la exacerbación aguda, los glucocorticoides regularmente pue­
den disminuirse de modo progresivo con rapidez sin que haya
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1574 Sección XliI Hormonas y sus antagonistas
efectos nocivos importantes. Cualquier supresi6n de la funci6n
suprarrenal casi siempre desaparece en una a dos semanas. En
la terapéutica de asma bronquial crónica grave (o, con menor
frecuencia, de enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que
no se controla por medio de otras medidas, puede requerirse
administración a largo plazo de glucocorticoides. Al igual que
con otros usos a largo plazo de esos compuestos, se utiliza la
dosis más baja eficaz, y es necesario tener cuidado cuando se
intenta la supresión. Dados los riesgos del tratamiento a largo
plazo con glucocorticoides, tiene importancia especial documen­
tar pruebas objetivas de una reacción (p. ej. , mejoría de las prue­
bas de función pulmonar). Además, esos riesgos dictan que la
terapéutica con glucocorticoide. a largo plazo se reserve para
individuos que no han presentado respuesta a regimenes ade­
coados con otros medicamentos (cap. 28).
En muchos pacientes, el uso de esteroides inhalados (con ma­
yor frecuencia dipropionato de beclometasona. acetónido de
triamcinolona, j/unisolida o budesonida) puede reducir la nece­
sidad de corticosteroide. por via oral, o reemplazarlos por com­
pleto (Bames, 1995). Además, muchos médicos recomiendan los
glucocorticoides inhalados en lugar de la teofilina por via onU
que se recomendaba con anterioridad, en el tratamiento de niños
con asma moderadamente grave, debido en parte a la toxicidad
conductual relacionada con el uso prolongado de teofilina (cap.
28). Cuando se utilizan según las recomendaciones, los gluco­
corticoides inhalados son eficaces para disminuir la hiperre­
ed
actividad bronquial, con menos supresión de la función suprarre­
nal que con los glucocorticoides por vía oral. Es posible que
aparezca disfonía o candidiasis bucofaringea, pero la incidencia
sm
de ese tipo de efectos adversos puede reducirse de manera sus­
tancial por medio de maniobras que disminuyen el depósito del
medicamento en la cavidad oral, como espaciadores y enjuagues
te
de la boca. A últimas fechas, se ha revisado el estado en evolu­
ción de los glucocorticoides en la terapéutica del asma (Goldstein
un
y col., 1994), y se comenta en detalle en el capitulo 28 .
•
ap
Cuadros Infe.clolos. Aun cuando pareceria paradójico usar
glucocorticoides inmunosupresores en enfermedades infeccio­
w.
sas, hay un número limitado de situaciones en las cuales están
indicados en el tratamiento de infecciones por microorganismos
patógenos especificas (McGowan y col., 1992). Un ejemplo no­
ww
torio de ese tipo de efectos beneficiosos se observa en pacientes
con SIDA que presentan neumonia por Pneumocystis carinti, e
hipoxia de moderada a grave; la adición de glucocorticoides al
régimen antibiótico mejora la oxigenación y disminuye la inci­
dencia de insuficiencia respiratoria y la mortalidad. De manera
similar, los glucocorticoides se han convertido en la terapéutica
estándar en lactantes y niños de al menos dos meses de edad con
meningitis por Haemophilus influenzae tipo b, con decrementos
documentados del deterioro neurológico a largo plazo.
Cuadros oculares. La farmacología ocular, incluso algunas
consideraciones en lo que se refiere al uso de glucocorticoides,
se expone en el capítulo 65. Los glucocorticoides se utilizan con
frecuencia para suprimir la inflamación en el ojo y pueden pre­
servar la visión cuando se usan de manera apropiada. Se admi­
nistran por vía local en enfermedades de la parte externa del ojo
y del segmento anterior del mismo, y alcanzan concentraciones
terapéuticas en el humor acuoso después de instilación en el fondo
de saco conjuntival. En enfermedades del segmento posterior se
requiere administración por vía sistémica. En general, se reco­
mienda que el uso ocular de glucocorticoídes se efectúe bajo la
supervisión de un oftalmólogo.
Una prescripción habitual consta de solución (oftálmica) de
fosfato sódico de dexametasona al 0.1%, dos gotas en el saco
conjuntival cada cuatro hotas durante la vigilia, y fosfato sódico
de dexamelasona al 0.05% en ungüento (oftálmico) al acostarse.
En inflamaciones del segmento posterior se requiere tratamien­
to por vía sistémica, y las dosis caracteristicas de prednisona o
su equivalente son de 30 mgldía, administrados por vía oral en
dosis divididas.
El tratamiento con glucocorticoides por vía local suele incre­
mentar la presión intraocular en ojos nonnales y exacerba la hi­
pertensión intraocular en sujetos con antecedente de glaucoma.
Este último no siempre es reversible al concluir la terapéutica
r
.a
con glucocorticoides. Cuando se aplican éstos en los ojos du­
rante más de dos semanas, es necesario vigilar la presión intra­
om
ocular.
La administración de glucocorticoides por vía local en indivi·
duos con conjuntivitis bacteriana, viral o mic6tica, puede enmas­
s.c
carar datos de progresión de la infección, hasta que hay pérdida
irreversible de la visión. Los glucocorticoides están contraindi­
cados en la queratitis por herpes simple porque la progresión de
ico
la enfermedad puede generar opacidad irreversible de la cómea.
Los esteroides por via local no han de usarse para tratar lacera­
ciones y abrasiones mecánicas del ojo porque retrasan la cicatri­
zación y favorecen la aparición de infección y la diseminación
de la misma.
Cuadros cutáneos. Los glucocorticoides son muy eficaces en
el tratamiento de una amplia variedad de dermatosis inflamato­
rias. Como resultado, se dispone de muchas preparaciones y
concentraciones, de glucocortícoides de potencias variables por
vía local. Un régimen característico en una erupción eccemato·
ss consta de hidrocortisona al 10/0 en ungüento, aplicada por vía
local dos veces al dia. La eficacia aumenta por medio de la apli­
cación del esteroide local bajo una película oclusiva, como una
cubierta de plástico; lamentablemente, los vendajes oclusivos
también incrementan el riesgo de absorción sistémica, y éste
puede constituir un problema importante cuando se aplican los
glucocorticoides más potentes en piel inflamada. Los glucocor­
titoides se administran por vía sistémica en episodios graves de
trastornos dermatológicos agudos, así 'como en exacerbaciones
de trastornos crónicos. En esas circunstancias� la dosis por lo
general es de 40 mgldía de prednisona. El uso de esteroides por
via sistémica puede salvar la vida en pénfigo, que puede reque­
rir dosis diarias de hasta 120 mg de prednisona. En el capitulo
64, se expone con mayor profundidall la terapéutica de enferme­
dades cutáneas.
Cuadros del tubo digestivo. El tratamiento con glucocorti­
coides está indicado en pacientes seleccionados con enfermedad
intestinal inflamatoria (colitis ulcerosa crónica y enfermedad de
Crohn). Los glucocorticoides pueden resultar beneficiosos
en individuos que no muestran reacción ante tratamiento más
conservador (esto es reposo, dieta y súlfasalazina); los esteroi·
des son más iltiles en las exacerbaciones agudas. En colitis ulce­
rosa leve puede proporcionarse hidrocortisona (100 mg) mediante
una enema de retención, con efectos beneficiosos. En exacerba­
ciones agudas más graves, suele utilizarse prednisona por vía
 Capítulo 59 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Hormona suprarrenocorticotrópica: esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos
oral (10 a 30 mgldia). Para pacientes muy graves, con fiebre,
anorexia, anemia y alteraciones del estado nutricional, deben
emplearse dosis mayores (60 a 120 mg/dia de prednisona). Es
posible que sobrevengan complicaciones importantes de la coli­
tis ulcerosa o la enfennedad de Crohn a pesar del tratamiento
con glucocorticoides, y estos últimos pueden enmascarar sínto­
mas y signos de complicaciones como perforación intestinal y
peritonitis.
Cuadros hepáticos. El uso de corticosteroides en hepatopatía
ha despertado muchas controversias. Está claro que los gluco­
corticoides resultan beneficiosos en hepatitis crónica activa au­
toinmunitaria, en la cual hasta 80% de los enfennos muestra re­
misión histológica cuando recibe tratamiento con prednisona (40
a 60 mgldía al prinCipio, con disminución lenta y progresiva hasta
una dosis de sostén de 7.5 a \ O mgldía después de que disminu­
yen las cifras séricas de transaminasa). No está por completo
definida la participación de los corticosteroides en hepatopatía
de origen alcohólico; estudios recientes, incluso un metaanálisis
de los informes publicados con anterioridad, sugieren una parti­
cipación beneficiosa de la prednisolona (40 mgldía durante cua­
tro semanas) en sujetos con indicadores de enfennedad grave
sin hemorragia gastrointestinal activa (Carey, 1 992). Se requie­
ren más estudios para confinnar o refutar la participación de los
esteroides en estas circunstancias. En hepatopatía grave hay ra­
ico
zones al menos teóricas por las cuales debe utilizarse predniso­
lona en lugar de prednisona, que requiere conversión en el híga­
do para tener actividad.
ed
Cuadros malignos. Los glucocorticoides se utilizan en la qui­
sm
mioterapia de leucemia linfocítica aguda y linfomas. debido a
sus efectos antilinfocíticos. Con mayor frecuencia, los gluco­
corticoides son lID componente de la quimioterapia cQmbinada
te
que se administra bajo protocolos programados. En el capítulo
5 1 . se comenta con mayor profundidad. la quimioterapia de la
un
enfermedad maligna. Los glucocorticoides alguna vez-se usaron
con frecuencia en hipercalcemia propia de enfermedad maligna,
pero han quedado en gran parte suplantados por medicamentos
ap
más eficaces cemo los bisfosfonatos.
Aplicaciones diagnósticas de los esteroides
w.
suprarrenocorticales
Edema cerebral. Los corticosteroides son útiles en la reduc­
ción o la prevención del edema cerebral relacionado con parási­
ww
tos y con neoplasias, en especial las metastásicas. Aunque sue­
len utilizarse para tratar edema cerebral causado por traumatismos
o enfermedades cerebrovasculares, estudios clínicos controla·
dos no apoyan su utilización en esas situaciones.
Cuadros diversos. Sarcoidosis. La sarcoidosis se trata con
corticosteroides (alrededor de 1 mg/kgldía de prednisona, o una
dosis equivalente de esteroides alternativos) para inducir remi­
sión. Las dosis de sostén, que a menudo se requieren durante
periodos prolongados, pueden ser tan bajas como de 10 mgldia
de prednisona. Esos enfennos, al igual que todos los pacientes
que requieren tratamiento crónico con glucocorticoides a dosis
que exceden la velocidad de producción diaria nonnal, tienen
incremento del riesgo de tuberculosis secundaria; por ende, los
individuos con una reacción positiva a tuberculina u otros datos
de tuberculosis han de recibir tratamiento profiláctico contra esta
última.
1575
Trombocitopenia. En trombocitopenia, se utiliza prednisona
(0.5 mglkg de peso) para disminuir la tendencia a la hemorragia.
En pacientes con enfennedad más grave, y para el inicio de la
terapéutica de trombocitopenia idiopática, se emplean dosis dia­
rias de prednisona ( 1 a 1 . 5 mg/kg de peso). Los sujetos con trom­
bocitopenia idiopática resistente al tratamiento pueden mostrar
respuesta a la terapéutica intermitente con glucocorticoides a
dosis altas.
Destrucción autoinmunitaria de eritrocitos. Quienes presen­
tan este padecimiento (esto es, anemia hemolítíca con prueba
de Coombs positiva) reciben tratamiento con prednisona ( 1 mg/
kg/dia). En presencia de hemólisis grave pueden utilizarse
dosis más grandes, con disminución lenta y progresiva a medida
que se reduce la anemia. En sujetos que muestran reacción,
tal vez se requieran dosis de sostén pequeñas durante varios
_
meses.
Trasplante de órgano. En el momento de la operación, :-oe ad­
r
ministran dosis altas de prednisona (50 a 100 mg), junto con
.a
otros inmunosupresores, y la mayoria de los enfermos permane­
om
ce bajo un régimen de sostén que incluye dosis más bajas de
glucocorticoides.
Apoplejía y lesión de la médula espinal. Estudios recientes
s.c
han mostrado grandes decrementos de los déficit neurológicos
en personas con lesión aguda de la médula espinal tratadas con
metilprednisolona a dosis grandes (30 mglkg de peso al princi­
pio, seguidos por administración por vía intravenosa lenta de
5.4 mg/kg de peso por hora, durante 23 h), en el transcurso de
ocho horas luego de la lesión. La capacidad de los corticosteroi­
des a dosis altas para proteger contra lesión celular mediada por
radicales libres, como ocurre después de isquemia y reperfusión,
ha conducido a la creación de una serie de análogos 21-aminos�
teroides (Hall, 1993), con efectos aumentados contra la peroxi­
dación de lipidos. En algunos paises de Europa, se ha aprobado
un fármaco de este tipo, el mesilato de tirilazad, para usar des�
pués de hemorragia subaracnoidea. Se encuentra bajo investiga­
ción en otros sitios para el mismo uso, y para emplear después
de apoplejía y lesiones de la médula espinal y el encéfalo.
Los glucocorticoides sintéticos potentes como la dexametasona
se utilizan como compuestos diagnósticos en posibles casos de
hipercorticismo (Drth, 1995). Con el fin de distinguir entre las
diversas causas de síndrome de Cushing, se utiliza ampliamente
la prueba expresa de supresión COn dexametasona. La adminis­
tración de 0.5 mg de esta última cada seis horas durante dos días
suprime de modo notorio la excreción de metabolitos de cortísol
en sujetos normales. no a.sí en aquéllos con síndrome de Cus­
hing. Esta prueba distingue entre sindrome de Cushing y au­
mentos inespecíficos de la excreción de esteroides, como en
obesidad o estrés. Después de tratamiento con dosis más altas (2
mg cada seis horas) durante otras 48 h, los individuos con sín­
drome de Cushing dependiente de la hipófisis (es decir, enfer­
medad de Cushing) regularmente muestran respuesta con excre­
ción disminuida de metabolitos del cortisol. Por último, los
pacientes con producción ectópica de honnona suprarrenocorti­
cotrópica o con neoplasias suprarrenocorticales, casi nunca mues­
tran supresión de los metabolitos de corticosteroides, aunque en
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1576 Sección X/ll Hormonas y sus antagonistas

ocasiones se han informado ejemplos de neoplasias sensibles de ma macular transitorio. La dosis habitual es de 250 mg
supresión. Con base en las considerables dificultades logísticas cada seis horas, con incrementos graduales de 250 mgl
en la prueba expresa de supresión con dexametasona, se ha uti� día a intervalos de una a dos semanas hasta que se alcanza
lizado una prueba de supresión con dexametasona durante toda el efecto bioquímico deseado, las acciones adversas impi­
la noche para distinguir entre personas con síndrome de Cus­
den los incrementos adicionales. o se alcanza una dosis
hing y quienes presentan aumentos falsos de las cifras de corti�
diaria de 2 g. Dado que la aminoglutetimida puede causar
costeroides. Después del uso de l mg de dexametasona a las
insuficiencia suprarrenal manifiesta, a veces relacionada
1 1 P. M , en pacientes normales se suprimirá la concentración de
.

cortisol a las 8 A.M. hasta menos de 5 mg/ l 00 mI. Posee impor­
tancia recordar que esas pruebas no son perfectamente sensibles
ni específicas, lo cual exige que los resultados se interpreten en
el contexto del paciente individual. Pueden requerirse otras prue�
bas para establecer el diagnóstico.
con signos de deficiencia de mineraloeorticoides, se re­
quiere tratamiento de reemplazo con glucocorticoides, y
quizás estén indicados los complementos de mineraloeor­
ticoides.

I<etoconazol. El ketocollazol (NIZORAL) es un antimicó­

r
tICO, y esto constituye su principal utilización clinica cap.

.a
INHIBIDORES DE LA BIOSINTESIS
49). A dosis mayores que las que se utilizan en tratamiento
DE ESTEROIDES

om
antimieótico, es un inhibidor eficaz de la esteroidogénesis
SUPRARRENOCORTICALES
suprarrenal y gonadal, principalménte debido a su bloqueo
y LA ACCION DE LOS MISMOS
de la actividad de C , ,,,o liasa de la P45017u' A dosis aun

s.c
altas. el ketoconazol también inhibe a la P450"" lo cual
Cinco fármacos han resultado útiles como inhibidores de
bloquea con eficacia la esteroidogénesis en todos los teji­
la secreción suprarrenocortical. El mitotano (o p -DDD),
, '

dos esteroidogénicos primarios. Se ha informado que el

un suprarrenocorticolítico, se comenta en el capítulo 5 1 .
ico
ketocoílazol es el inhibidor más eficaz de la biosíntesis de
Los otros inhibidores de la biosíntesis de hormonas esteroi­
hormonas esteroides en sujetos con enfermedád de Cus­
des, me/irapona, aminoglu/etimida, ketoconazol y tri/os­
ed

hing, pero se requieren más estudios para definir su parti­

/ano, se analizan aquí; los tres primeros actúan al inhibir
cipación precisa en esos pacientes, y otros, con manifesta�
las enzimas citocromo P450 que participan en la biosíntesis
ciones de producción excesivas de hormonas esteroides.
sm

de suprarrenocorticosteroides. La selectividad diferencial

Un régimen de dosificación característico para supresión
de esos compuestos para las distintas esteroidehidroxilasas
suprarrenal es de 600 a 800 mgldía administrados en dos
proporciona cierto grado de especificidad a sus efectos. El
te

dosis. Los efectos adversos comprenden disfunción hepá­

trilostano es un inhibidor competitivo de la conversión de
tica, que varía desde aumentos asintomáticos de las cifras
pregnenolona en progesterona, reacción catalizada por la
un

de transaminasa hasta lesión hepática grave. A últimas fe­

3¡3-hidroxisteroide deshidrogenasa. Además, aquí se co­
chas, se han informado interacciones infrecuentes, pero
mentan los compuestos que actúan como antagonistas de
que en potencia ponen en peligro la vida, entre el ketoeo­
ap

los receptores de glucocorticoides (antiglucocorticoides)

nazol y los antihistamínicos no sedantes (p. ej. , terfenedina,
(los antagonistas de los mineralocorticoides se analizan
astemizol) (Honig y col., 1 993). La inhibición de las enzi­
w.

en el capítulo 29).
mas citocromo P450 hepáticas por el ketoconazol dismi­
nuye el metabolismo de esos antihistamínicos. lo que pro­
ww

Aminoglutetimida. La aminoglutetimida (a-etil-p-ami­

nofenil-glutarimida: CYTADREN) inhibe de manera prima­
ria a la P450"" que cataliza el paso inicial y limitador de
la velocidad en la biosíntesis de todos los esteroides fisio­
lógicos. Como resultado. hay alteraciones de la produc­
ción de todas las clases de hormonas esteroides. La ami­
noglutetimida también bloquea la P450"p y la enzima
aromatasa, que convierte a los andrógenos en estrógenos.
La aminoglutetimida se ha usado para disminuir la hiper­
secreción de cortisol en pacientes con síndrome de Cus­
hing consecutivo a neoplasias suprarrenales autónomas e
hiperseereción relacionada con producción ectópica de
hormona suprarrenocorticotrópica. Debido a sus efectos
para bloquear la aromatasa, la aminoglutetimida también
se ha valorado como un compuesto terapéutico promisorio
para tratar cáncer mamario (cap. 5 1 ). Los efectos adver­
sos gastrointestinales y neurológicos, dependientes de la
dosis, son relativamente frecuentes, así como un exante-
longa el intervalo Q-T y conduce a la posible aparición de
taquiarritmias ventriculares (cap. 35).
Trilostano. El trilos/ano ([2a,4a,5a,1 7¡3]-4,5 -epoxi-1 7-
hidroxi-3-oxoandrostano-2-carbonitril; MODRASTANE) es un
inhibidor reversible de la 3¡3-hidroxiestcroide deshidroge­
nasa, que convierte la pregnenolona en progesterona (Iig.
59-3). El trilostano reduce la sintesis suprarrenocortical
tanto de cortisol como de aldosterona c incrementa la ex­
creción urinaria de 1 7-cetosteroides. El medicamento se
ha empleado para tratar síndrome de Cushing cuando es
imposible utilizar u n tratamiento más definitivo. El trilos­
tano está disponible para administración por vía oral; la
dosificación inicial es de 30 mg cuatro veces al día. y se
incrementa de manera gradual a intervalos de tres a cuatro
días hasta una dosis máxima de 480 mg. Se ha informado
insuficiencia suprarrenal vinculada con el tratamiento. En
 Capítulo 59 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Hormol'a suprarrenocorticotrópica: esteroides suprarrenocorticales y sus análogos sintéticos
general, fa reacción al trilostano ha sido desorientadora, y
no se ha utilizado de modo extenso.
Metirapona. La metirapona (METOPIRONE) reduce la biosínte­
sis de corticosteroides al inhibir la P4501 1{J. la enzima que lleva a
cabo l IP-hidroxilación; se observan efectos menores sobre la
P450= (la enzima de desdoblamiento de la cadena lateral) y la
P450,,'d" (aldosterona sintetasa). Debido a esta inhibición, hay
notorio deterioro de la biosíntesis de cortisoI, y las cifras de los
intermediarios esteroides proximales al bloque están muy au­
mentadas. La reducción de la síntesis de cortisol disminuye el
bloqucQ por retmalimentación de glucocorticoides. lo cual in­
crementa la liberación de hormona suprarrenocorticotrópica y la
producción de esteroides por medio de los pasos proximales de
la vía biosintética (fig. 59 3). El efecto neto consta de incremen­
..
to considerable de las cifras de 1 7-hidroxiesteroides como el 1 1 ..
desoxicortisol. La metirapona ya no está disponible en Estados
Unidos en su foOlla de tabletas original (METOPIRONE); es pro­
porcionada por el fabricante original como fármaco experimen­
tal en una formulación diferente, por una necesidad compasiva,
'
para usos tanto diagnósticos como terapéuticos.
La metirapona se utiliza para probar la integridad del eje hi­
potalámico-hipofisario-suprarrenal. Los pacientes con deficiencia
de la función de dicho eje por trastornos suprarrenales (insufi­
ciencia suprarrenocortical primaria) o a consecuencia de defectos
hipotalámicos-hipofisarios (insuficiencia suprarrenal secunda­
ria) son incapaces de alcanzar incrementos compensadores de la
producción de 17-hidroxlcorticosteroides. La prueba también es
ed
útil para verificar la causa del síndrome de Cushing. Los indivi­
duos con enfennedad de Cushing (esto es. síndrome de Cushing
consecutivo a enfermedad hipoftsaria) presentarán respuesta
sm
exagerada, en tanto la mayoría de las personas con dicho síndro­
me, consecutivo a producción ectópica de hormona suprarreno­
corticotrópica, no mostrará reacción al fármaco.
te
Antes de que se emplee metirapona, es necesario demostrar
la capacidad de la corteza suprarrenal para reaccionar a la hor­
un
mona suprarrenocorticotrópica por medio de la prueba de esti­
mulación con cosintropina, debido a dos razones: 1 ) la infonna­
ap
ción acerca de la función hipotalámica-hipofisaria sólo tiene
importancia si las suprarrenales poseen capacidad de reacción a
la hormona suprarrenocorticotrópica, y 2) el medicamento pue­
w.
de inducir insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con fun­
ción suprarrenal reducida. Si bien la metirapona puede inhibir a
ww
la P450ul¡Ju. lo que qisminuye la biosíntesis de aldosterona, este
efecto queda anulaqo por la producción de l l -desoxicorticoste­
rooa, que también tiene actividad mineralocorticoide. En conse­
cuencia, no ocurren las manifestaciones clínicas de deficiencia
de mineralocorticoide; en realidad, la terapéutica prolongada con
metirapona puede producir hipertensión a consecuencia de ex..
ceso de mineralocorticoides.
La metirapona se ha usado con buenos resultados para tra­
tar el hipercorticismo que sobreviene por neoplasias suprarrena­
les o por producción ectópica de hormona suprarrenocorticotrópica
por ne0plasias. Hay controversias con respecto a su uso, sea sola
o en combinación con otros medicamentos, en el tratamiento de
síndrome de Cushing consecutivo a hipersecreci6n de honnona
suprarrenocorticotrópica por la hipófisis (Miller y Crapo, 1 993).
Un efecto secundario frecuente en el tratamiento prolongado es
el hirsutismo. que se retaciona con la síntesis de andr6genos su­
prarrenales a cifras altas debido al bloqueo enzimático.
1577
ANTIGLUCOCORTICOIDES
El antagonista de los receptores de progesterona, mife­
pristona [RU-486; ( 1 1¡'i-4-dimetilaminofenil)- 1 7¡'i-hidroxi-
7-a-(propil-l-inil)estra-4,9-dien-3-ona] ha recibido con­
siderable atención debido a su uso como antiprogestágeno
que puede terminar el embarazo temprano (cap. 57). No
obstante, a dosis más altas, la mifepristona también blo­
quea al receptor de glucoeortieoide, lo cual inhibe la regu­
lación por retroalimentación del eje hipotalámico-hipofi­
sario-suprarrenal, e incrementa de manera secundaria las
concentraciones de hormona suprarrenocorticotrópica y
cortisol endógenos. Debido a su capacidad para inhibir el
efecto de los glucocorticoides, la mifepristona también se
ha estudiado como un compuesto terapéutico potencial en
sujetos con hipercorticismo. Una dificultad con ese tipo
r
.a
de regímenes yace en la determinación de la dosis apro­
piada y en el establecimiento de métodos para vigilar a
om
esos enfermos, porque el bloqueo excesivo de los recepto­
res de glucocorticoides plantea el riesgo de precipitar in­
suficiencia suprarrenal aguda.
s.c
ico
PERSPECTIVAS
Muchos de los usos clínicos actuales de los corticosteroi­
des se basan en métodos empíricos, más que en compren­
sión detallada de los mecanismos de acción de los corti­
eosteroides. Los notorios aumentos de la comprensión de
las vías de acción de los corticosteroides, en tanto todavía
no se pueden aplicar de manera directa a la medicina clí­
nica, se muestran promisorios para nuevos métodos de tra­
tamiento, mientras que las acciones antiinflamatorias y
metabólicas de los glucocorticoides estén mediadas por el
mismo receptor, los esfuerzos por separar los efectos tera­
péuticos deseados de las acciones secundarias indeseables,
en gran parte no han dado buen resultado. Sin embargo, se
han emitido informes en cuanto a nuevos análogos este­
roides que poseen un comportamiento terapéutico más
beneficioso. Se ha sugerido que el deflazacort, un deriva­
do de la prednisolona con menor Iiposolubilidad, tiene
menos efectos sobre el metabolismo óseo, de carbohidra­
tos y de IIpidos, que la prednisolona. Se ha informado que
la budesonida, cuando se utiliza por vía local en enferme­
dad intestinal inflamatoria o rinitis alérgica, posee efectos
sistémicos disminuidos debido a metabolismo hepático
extenso de primer paso. Si esos resultados se confirman
en otros estudios, quizá sea posible reducir un poco la fre­
cuencia de efectos adversos vinculados cón el tratamiento
con glucocorticoides.
De manera alternativa, es posible que el mejor entendi­
miento de la patogenia de algunos efectos adversos de la
terapéutica con glucocorticoides identifique fármacos cuya
administración concurrente pueda aminorar tales efectos.
Por ejemplo, algunos expertos recomiendan medidas para
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1578 Sección XIll Hormonas y sus antagonistas
disminuir la incidencia de osteoporosis inducida por glu­
cocorticoides, como complementos de Ca'+ y vitamina D
junto con ejercicio con levantamiento de peso (cap. 61).
De modo similar, se han emitido informes de que la tera­
péutica concurrente con hormona del crecimiento puede
disminuir el retraso del crecimiento relacionado con corti­
costeroides que se observa en niños. El grado en que la
comprensión mejorada de mecanismos pueda generar me­
didas preventivas para esos efectos adversos y otros, po­
drá disminuirse la morbilidad relacionada con el uso de
corticosteroides.
Un método potencial final para reducir las complica­
ciones por la administración de corticosteroides se deriva
del mayor entendimiento de las maneras en que los recep­
tores de corticosteroides interactúan con otras vías de trans­
ducción de señal dentro de la célula. A medida que se apren­
de más acerca de los mecanismos precisos por los cuales
los glucocorticoides interactúan con esas vías para ejercer
acciones antiinflamatorias, pueden crearse nuevas clases
de medicamentos que imitan los efectos de los corticoste­
roides. Por ejemplo, la creación de inmunosupresores po­
tentes como la ciclosporina y el tacrolimo (FK506) ha
mejorado de modo notorio las tasas de resultados satisfac­
torios del trasplante de órganos, lo cual permite el uso de
ed
dosis más bajas de glucocorticoides y disminuye las com­
plicaciones a largo plazo (cap. 52). Como se mencionó,
esos fármacos tienen al menos intersección parcial con la
sm
vida de activación de la transcripción de proteína activa­
dora I en los linfocitos, lo cual proporciona un fundamen­
te
to para sus efectos inmunosupresores comunes. Los nue­
vos medicamentos, que también influyen sobre la cascada
un
de activación de linfocitos, pueden proporcionar fárma­
cos antiinflamatorios e inmunosupresores con menos ac­
ap
ciones colaterales.
Otro tema que recibirá cada vez más hincapié es el uso
prenatal de corticosteroides. Con base en las acciones be­
w.
neficiosas en la maduración pulmonar y en la disminución
de la hemorragia intraventricular, a últimas fechas un pa­
ww
nel de consenso de los National Institutes of Health reco­
mendó que en todos los fetos de 24 a 34 semanas de gesta-
Véase una exposición adicional con respecto a enfermedades de la corteza suprarrenal en el capítulo 335 en HarrisQn:
Principios de Medicina Interna. l3a ed., McGrawHill-Interamericana de España, 1994.
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tratamiento con corticosteroides (Anónimo, 1 994). Dado
que alrededor de 7 a 10% de los embarazos se complica
por parto pretérmino, un número considerable de madres
(y fetos) recibirá inyecciones prenatales de glucocorticoi­
des si esas recomendaciones se convirtieran en el estándar
de cuidado. Se espera que este método conducirá a un de­
cremento importante de la insuficiencia respiratoria con­
secutiva a deficiencia de agente tensoactivo en pulmones
inmaduros. Con base en informes de defectos vinculados
con el desarrollo en animales que recibieron tratamicnto
prenatal con esteroides, es dificil emitir pautas definitivas
en cuanto a las indicaciones absolutas para tratamiento con
glucocorticoides. Aun cuando el panel del consenso de los
r
National Institutes of Health sugirió que ese tratamiento
.a
no plantea mayor riesgo de deterioro del desarrollo neuro­
om
lógico (Anónimo, 1 994), no se encuentran definidos por
completo los efeetos a largo plazo sobre el crecimiento y
el desarrollo neurológicos.
s.c
Una segunda situación en la cual se han empleado este­
roides durante el periodo prenatal es la terapéutica de fe­
tos en riesgo de portar hiperplasia suprarrenal congénita
ico
(Speiser y New, 1994). Aquí, el objetivo es suprimir la
producción anormal de andrógenos in utero, lo cual prote­
ge a los fetos femeninos contra masculinización de los
genitales externos. Los estudios en un número limitado de
pacientes en riesgo apoyan la eficacia de este método para
disminuir el grado de masculinización de fetos con errores
congénitos de la esteroidogénesis, lo que disminuye la ne­
cesidad de cirugía reconstructiva en esos pacientes. Que­
dan por definir el régimen terapéutico óptimo, las accio­
nes a largo plazo sobre el crecimiento y el desarrollo, así
como la participación del tratamiento con glucocorticoi­
des en embarazos bajo riesgo de hiperplasia suprarrenal
congénita. Los datos actuales sugieren que las acciones
beneficiosas de la terapéutica con glucocorticoides sólo
se obtienen cuando el tratamiento se inicia en el transcur­
so del primer trimestre, antes de que pueda efectuarse de
manera sistemática un diagnóstico definitivo de hiperpla­
sia suprarrenal congénita.
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Los autores desean agradecer al Dr. Robert C. Haynes, Jr., autor de este capítulo en la octava edición de Goodman and Gilman 's The
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