Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas

ISSN: 1870-0195
rmcf@afmac.org.mx
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
México

Fuentes N., Inés; Rubio C., Kenneth; Hernández Z., Laura P.; Portilla B., Margarita; Aguilar C., Ana E.
Estudios de perfiles de disolución, calorimetría diferencial de barrido y tamaño de partícula como
elementos para determinar la calidad de materias primas
Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas, vol. 37, núm. 4, octubre-diciembre, 2006, pp. 43-57
Asociación Farmacéutica Mexicana, A.C.
Distrito Federal, México

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Comunicación Técnica

Estudios de perfiles de disolución, calorimetría di-

ferencial de barrido y tamaño de partícula como ele-
mentos para determinar la calidad de materias primas
Dissolutions profiles, differential scanning calorimetry and particle size like quality
control of raw materials
Inés Fuentes N1., Kenneth Rubio C1., Laura P. Hernández Z1, Margarita Portilla B2., Ana E. Aguilar C3.
1) Laboratorio de posgrado de Biofarmacia 2) USAI, 3) Depto. Biología. Facultad de Química UNAM.

RESUMEN: las diferencias en la propiedades fisicoquímicas como solubilidad y polimorfismo de los principios activos ocasio-
nan diferencias en la calidad de las materias primas de uso farmacéutico y pueden dar como resultado grandes variaciones
en el proceso de formulación y desarrollo de genéricos que repercutirán en la biodisponibilidad y/o bioequivalencia de los
productos.
En el presente trabajo se evaluó la calidad de diferentes principios activos que presentan problemas de solubilidad entre ellos
ampicilina trihidratada, fenilbutazona, nitrofurantoína, rifampicina y clorhidrato de verapamilo, aplicando algunas pruebas tales
como calorimetría diferencial de barrido, análisis térmico diferencial, perfiles de disolución, tamaño de partícula y pruebas
reológicas de polvos, con el objetivo de reforzar las medidas de control de calidad para materias primas.

ABSTRACT: quality differences of raw materials, like solubility and polimorfism, may cause variations in physicochemical pro-
perties results of drugs, mainly in solubility and therefore in drug formulation, generics development and drug bioavailability.
In the present work the quality of different drugs was evaluated. They present solubility problems: trihydrated ampicillin, phen-
ylbutazone, nitrofurantoin, rifampicin, and verapamil hydrochlorate. Some tests were applied, such as differential calorimetric
scanning, dissolution profiles and reologic dust control to reinforce quality control for raw materials.

Palabras clave: disolución, disolución intrínseca, control de polvos, Key Words: dissolution, intrinsic dissolution, dust controls, polymor-
polimorfismo, hidratos farmacéuticos, calorimetría diferencial de barrido, phism, pharmaceutical hydrates, differential scanning calorimeter,
ampicilina trihidratada, fenilbutazona, nitrofurantoína, rifampicina, trihydrated ampicilin, phenylbutazone, nitrofurantoin, rifampicin and
clorhidrato de verapamilo. verapamil clorhydrate.

Correspondencia: Fecha de recepción: 10 de febrero de 2005

Inés Fuentes Noriega, Fecha de aceptación: 13 de octubre de 2006
Laboratorio de posgrado de Biofarmacia (112,113)
Facultad de Química UNAM.
CP. 04510 Coyoacán. México, D.F.
Tel: 5622-5282,
Fax: 5622-5334
e-mail: ifnoriega@usa.net.

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Volumen 37 • No. 4 • octubre - diciembre 2006
Introducción
Actualmente se establece que un producto genérico intercam-
biable es aquel que es equivalente a un producto innovador y por
ende es un producto terapéutico equivalente. Para lograr esto
es necesario conocer toda la información de los productos para
un mejor desarrollo de la fabricación, muchos sólidos farma-
céuticos existen en varias formas cristalinas y pueden presentar
polimorfismo que es una de las propiedades fisicoquímicas de un
principio activo y la variabilidad en esta propiedad puede llevar a
que un producto genérico sea bioinequivalente de un producto
innovador. Es por esto que se debe tener cuidado en el efecto del
polimorfismo en productos genérico.1
El control de calidad de un producto farmacéutico, es co-
tidiano, para lo cual debe contarse con especificaciones deta-
lladas, así como los métodos adecuados para su evaluación. Las
especificaciones comprenden los criterios y los límites para la
aceptación o rechazo.
En algunos casos la biodisponibilidad de un fármaco en una
formulación, representa un parámetro de calidad de enormes pro-
porciones por lo que la atención que se presenta en la actualidad
a la equivalencia de los productos farmacéuticos provenientes
de fuentes múltiples, pone mucho énfasis a la formulación de
tales productos.
Las características de biodisponibilidad de los productos
farmacéuticos, pueden ser muy variables, y esta variación en la
mayoría de los casos, se relaciona en modo directo con conside-
raciones de formulación especialmente en tabletas y cápsulas,
tales como excipientes y aditivos, tiempo de mezclado, tamaño
de partícula, agentes granulantes, etc. En la actualidad el control
de calidad de las materias primas es un paso muy importante,
debido a que los laboratorios cuentan en algunos de los casos
con distintos proveedores de materia prima, ocasionando alguna
variación en las propiedades fisicoquímicas del fármaco, sobre
todo en su solubilidad, lo que a su vez se verá reflejado en la
biodisponibilidad del mismo.
El control de disolución siempre ha sido un aspecto im-
portante en el aseguramiento de calidad y es un requerimiento
farmacopéico para las formas de dosificación oral sólidas, donde
la absorción del fármaco es necesario para que éste lleve a cabo
el efecto terapéutico. Actualmente es de mayor interés el perfil
de disolución utilizándolo como una herramienta predictiva del
desarrollo del producto in vivo, cuando existe una correlación
in vitro-in vivo, éste se debe realizar cuando existen cambios
en la formulación y manufactura de los productos, no sólo nos
permite determinar la liberación del fármaco a partir de su forma
farmacéutica, sino también establecer que formulación permite
mayor biodisponibilidad, por lo cual es muy útil en los análisis
de control de laboratorio, ya que se ha demostrado en diversas
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ocasiones el papel importante que juega este proceso en la efi-
ciencia de una forma farmacéutica sólida (comprimido, cápsula,
etc) en la biodisponibilidad de los medicamentos y además nos
permite distinguir en un momento dado los lotes buenos de los
lotes defectuosos.
La disolución tiene un papel importante en la liberación de
fármacos de preparaciones farmacéuticas. El enfoque principal
de la prueba de disolución está en el área del control de calidad
y del desarrollo de producto, con el fin de obtener y utilizar la
información sobre la composición y las variables de manufactu-
ra2, ejemplo fuerza de comprensión3, selección de excipientes4 y
efecto del mezclado.5
La caracterización de la disolución en estado sólido de los
diferentes principios activos, es una función no solamente de las
dimensiones de las partículas (tamaño, forma, área superficial
efectiva, etc) sino también de las propiedades micrométricas,
tales como la distribución de tamaño de partícula y adicional-
mente factores tales como ángulo de contacto, humectabilidad
y propiedades fisicoquímicas que afectan el desempeño de la
disolución de los polvos.6
La rifampicina presenta una disponibilidad muy variable en
las formulaciones administradas en la terapia para el tratamiento
de la tuberculosis, tanto en formulaciones únicas como en com-
binación, por esto la Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomienda el uso de formulaciones donde se halla probado su
biodisponibilidad. La variabilidad que presenta puede deberse
a que la biodisponibilidad de rifampicina está limitada por la
velocidad de disolución y ésta por los diferentes polimorfismos
que presentan las formas de dosificación sólidas orales.6
La fenilbutazona, se ha reportado que presenta una biodis-
ponibilidad variable por presentar polimorfismo, en dos formas
polimórficas, así como grandes diferencias en lotes de diferentes
proveedores con diferentes tamaño de partículas.7-9
El verapamilo, generalmente se formula como mezcla racémi-
ca y esto origina que presente diferente solubilidad, influenciada
por los cambios de pH y ocasionando alta solubilidad a pH de
2.0 - 6.3, pero arriba de estos valores de pH, la solubilidad es
baja. Por otro lado se ha reportado que al preparar formulaciones
de verapamilo con polimetacrilatos, los perfiles de disolución
muestran diferencias ya que las microesferas con diferente
morfología superficial presentan variación en la distribución del
tamaño de partícula.10,11
La nitrofunrantoína, presenta problemas de bioinequivalen-
cia debido a su formulación, tamaño de cristal y solubilidad. Se
ha investigado los efectos de humedad en la dehidratación del
monohidrato de nitrofuntoína ya que presenta estado cristalino
en la forma hidratada y en la forma anhidra presenta estado
amorfo.12,13
 Los hidratos de ampicilina son complejos moleculares que tienen
incorporados moléculas de agua dentro del cristal y se caracterizan
como pseudopolimorfos, la ampicilina existe en su forma anhidra y
trihidratada, la forma trihidratada puede transformarse a anhidra en
presencia de calor y secado y la velocidad de disolución entre cada
una de las formas es diferente.14
Por lo anterior, mediante el presente trabajo se pretende reforzar
los controles de calidad de algunas materia primas, que presentan
problemas de solubilidad (ampicilina trihidratada, fenilbutazona,
nitrofurantoína, rifampicina, y clorhidrato de verapamilo), aplicando
algunas pruebas tales como los perfiles de disolución, calorimetría
diferencial de barrido, además de los controles de polvos, por medio
de los cuales se podrá determinar cuál de los lotes estudiados tienen
una mejor calidad.
Materiales y métodos
Se estudiaron un total de 22 lotes de materias primas (principios activos)
los cuales fueron donados por los proveedores y laboratorios. En la tabla
I se muestran los diferentes lotes con su respectiva clave asignada.
Las pruebas de control de calidad que se realizaron a cada lote
fueron; descripción, flujo, densidad aparente y compactada, tamaño
de partícula, análisis térmico (calorimetría diferencial de barrido) y
perfil de disolución, los cuales se describen de manera general.
La descripción de su apariencia física, para cada fármaco, se
realizó de acuerdo a la FEUM 7ª edición y USP XXVII.15,16
Para la realización de la prueba de flujo se pesaron 5.0 gramos
de muestra, mismo que se hicieron pasar por un embudo de tallo corto
(diámetro 6 cm, largo 6 cm), activando el cronómetro en el momento en
que pasa la primera fracción de muestra por el tallo del embudo,y deteniendo
el cronómetro cuando terminó de pasar la muestra, que se recibe en una
probeta graduada de 25 mL. Se reporta gramos por segundo.17
La densidad aparente se determinó, utilizando una muestra de
5.0 gramos, la cual se coloca en una probeta graduada de 25 mL y
se lee el volumen ocupado por la materia prima. Se reporta en g/mL
de acuerdo a la fórmula d=m/v. 17,18
La densidad compactada se determinó, utilizando 5.0 gramos
de muestra, que se coloca en la probeta de 25 mL. Posteriormente

Tabla I. Materias primas y proveedores utilizadas en el estudios

FÁRMACO PROVEEDOR CLAVE Y LOTE

Ampicilina Trihidratada Proveedor A A-1, A-2

Proveedor B B-1, B-2, B-3

Fenilbutazona Proveedor A A-1, A-2, A-3

Proveedor B B-1, B-2

Nitrofurantoína Proveedor A A-1

Proveedor B B-1, B-2, B-3

Rifampicina Proveedor A A-1, A-2

Proveedor B B-1

Proveedor C C-1, C-2

Verapamilo clorhidrato Proveedor A A-1

Proveedor B B-1

Proveedor C C-1

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se deja caer la probeta 200 veces de una altura de 1 cm, leyéndo-
se el volumen ocupado por el fármaco. Se reporta en g/mL de
acuerdo a la fórmula d=m/v. 17,18
La determinación del tamaño de partícula en las materias
primas se realizó por dos métodos:
a) El método con uso de microscopio: se calibró el
microscopio con el objetivo micrométrico, en cada uno de los
objetivos a utilizar 40X y 60X, una vez calibrado, se procedió
a colocar una muestra en el portaobjeto y se midieron 100
partículas.
b) Método de mallas: Se emplearon tamices de acero
inoxidable de las siguientes medidas 20, 30, 40, 60, 80, 100
correspondientes a un diámetro de abertura de tamiz en mm
de 0.84, 0.59, 0.42, 0.25, 0.177 y 0.149 respectivamente.18
Se colocaron los tamices de mayor abertura en la parte de
arriba y los de menor abertura en la parte de abajo. Se colo-
caron 5.0 gramos de muestra en el primer tamiz de la serie,
se colocaron en el vibrador y se accionó durante 2 minutos.
Se recuperó la fracción de muestra retenida en cada tamiz y
se pesó, conociendo así el porcentaje de la muestra retenida a
cierto número de malla.18
El punto de fusión se determinó colocando una pequeña
muestra en el portamuestra de aluminio del Fischer-Johns
Melting Point, y se comenzó el calentamiento lento, para
observar, cualquier tipo de cambio físico en la muestra, punto
de fusión, hasta su descomposición y la posible interacción
del portaluminio con la muestra.
Para el análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido
se empleó un calorímetro Perkin-Elmer DSC-7, obteniéndose
una línea base horizontal (sin ruidos), posteriormente se cali-
bró con cada uno de los estándares metal puro de estaño (pf.
231.90C), ácido benzoico (pf. 112-123 0C), metal puro de indio
(pf. 156..60C) y metal puro de zinc (pf. 419.50C), a una tasa de
calentamiento de 200C/min, en atmósfera de nitrógeno, utili-
zando portamuestras de aluminio.
En el estudio de materias primas se utilizaron 2.0 mg de
muestra, que se colocaron en el portamuestras de aluminio efec-
tuándose el análisis a una tasa de calentamiento de 200C/min, en
atmósfera de nitrógeno. Obteniéndose la curva calorimétrica ca-
racterística para cada fármaco, la entalpía y punto de fusión.16
Posteriormente las muestra con resolución crítica, se reanali-
zaron en un calorímetro Dupont 2000, utilizando para ello 3-5
mg de muestra, con portamuestras de aluminio, en este caso la tasa
de calentamiento al inicio fue de 20 0C/min y bajando a 10C/min
hasta 25 0C antes de llegar al punto de fusión de cada muestra
hasta su descomposición, para obtener los valores necesarios para
determinar la pureza.
A cada una de estas muestras se realizaron análisis termo-
gravimétrico, utilizando de 3-5 mg de muestra, la cual se colocó
en el portamuestras de platino (Pt) y efectuándose el análisis
a una tasa de calentamiento de 20 0C/min, desde temperatura
ambiente 20 0C hasta 500 0C y observándose las diferentes
pérdidas de peso.
Antes de proceder a realizar los perfiles de disolución, los
métodos analíticos para cuantificar los fármacos bajo estudio

Tabla 2. Metodologías de disolución para las diferentes materias primas reportadas en la FEUM y USP

Fármaco Cantidad Aparato Medio de Volumen Velocidad Tiempo de Longitud

de fármaco disolución (mL) de agitación muestreo de onda
(mg) (rpm) (min) (nm)
Ampicilina trihi- 250 Canastilla Agua destilada 900 100 120 320
dratada

Fenil- 200 Canastilla Sol. Amortigua- 900 100 120 264

butazona dora de fosfatos
pH 7.5
Nitrofurantoína 50 Canastilla Sol. Amortigua- 900 100 90 375
dora de fosfatos
pH 7.2

Rifampicina 300 Canastilla Ac. Clorhídrico 900 50 90 475

0.1N

Verapamilo 40 Paletas Ac. Clorhídrico 900 50 60 278

Clorhidrato 0.1N

46
fueron validados, en sus respectivos medio de disolución, y bajo
las condiciones metodológicas que se describen en la tabla 2.
De manera general para llevar la prueba de disolución se
empleó un disolutor Hanson Research (Modelo SR6), espectro-
fotómetro Beckman UV-Vis (Modelo DU-68) y potenciómetro
Conductronic.
La prueba de disolución se realizó incorporando el polvo en
una cápsula de gelatina dura de diferentes tamaños, la cual debe
desintegrarse antes de 45 segundos. El peso fue de acuerdo al
contenido indicado en cada forma farmacéutica.
El método analítico para el estudio de disolución de las ma-
terias primas, se llevó a cabo por un método espectrofotométrico
en la región UV-VIS, a las longitudes de onda señaladas en la
tabla 2 para cada materia prima.
Figura 1. Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para
ampicilina trihidratada Lote: B-1
Figura 2. Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para
ampicilina trihidratada Lote: A-1
Las fotografías de caracterización se pueden observar en las
figuras del 1 al 10. Las gráficas correspondientes al tamaño de
partícula se presentan en las figuras 11, 12, 13, 14 y 15.
En la tabla 3 se muestran los resultados de la descripción
física, densidad aparente y compactada y velocidad de flujo
efectuados a las materias primas, en las tablas 4 y 5 se pueden
observar los resultados de calorimetría diferencial de barrido
obtenidos de difenilbutazona, verapamilo, rifampicina y nitro-
furantoína. El análisis de calorimetría diferencial de barrido de
ampicilina trihidratada no se realizó ya que presentó problemas
de descomposición en la celda del equipo.
Los perfiles de disolución se muestran en las figuras 16, 17,
18, 19 y 20 y los resultados de constantes de disolución (kd),
vida media de disolución (t1/2), y tiempo medio de disolución
(TMD) en la tabla 6.
Figura 3. Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para
fenilbutazona Lote: A-1
Figura 4 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para
fenilbutazona Lote: B-1
47
Volumen 37 • No. 4 • octubre - diciembre 2006

Figura 5 . Fotografía microscópica con el objetivo de 10X para Figura 8 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para
nitrofurantoína Lote: A-1 rifampicina Lote: B-1

Figura 6 . Fotografía microscópica con el objetivo de 10X para Figura 9 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para
nitrofurantoína Lote: B-1 clorhidrato de verapamilo Lote: A-1

Figura 7 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X para Figura 10 . Fotografía microscópica con el objetivo de 40X
rifampicina Lote: A-1 para clorhidrato de verapamilo Lote: B-1

48
Tabla 3. Resultados de los controles efectuados a las materias primas
Descripción Densidad (g/mL) Velocidad de
Lote Flujo(g/seg)
Aparente Real
Ampicilina trihidratada
A-1 Polvo fino blanco 0.296 0.479 0.328
A-2 Polvo fino blanco 0.324 0.507 0.309
B-1 Polvo fino blanco 0.228 0.426 0.180
B-2 Polvo fino blanco 0.251 0.464 0.261
B-3 Polvo fino blanco 0.243 0.424 0.229
Fenilbutazona
A-1 Polvo fino blanco 0.204 0.303 0.079
A-2 Polvo fino blanco 0.200 0.313 0.027
A-3 Polvo fino blanco 0.200 0.303 0.202
B-1 Polvo fino blanco 0.181 0.288 0.060
B-2 Polvo fino blanco 0.161 0.293 0.080
Nitrofurantoína
A-1 Polvo fino Amarillo-limón 0.359 0.530 1.17
B-1 Cristales Amarillo-limón 0.775 0.839 2.09
B-2 Cristales Amarillo-limón 0.767 0.822 2.19
B-3 Cristales Amarillo-limón 0.761 0.833 2.79
Rifampicina
A-1 Cristales finos anaranjado-rojizo 0.281 0.420 0.358
A-2 Cristales finos anaranjado-rojizo 0.286 0.417 0.458
B-1 Polvo amorfo café rojizo 0.435 0.625 0.863
C-1 Polvo amorfo rojo obscuro 0.555 1.0 0.796
C-2 Polvo amorfo rojo claro 0.389 0.615 1.002
Verapamilo Clorhidrato
A-1 Polvo blanco 0.238 0.455 0.217
B-1 Polvo blanco 0.294 0.454 0.159
C-1 Polvo blanco 0.385 0.625 0.250
% partículas

% partículas

Figura 11.Control de tamaño de partícula de ampicilina Figura 12. Control de tamaño de partícula de fenilbutazona

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% partículas

% partículas
Figura 13. Control de tamaño de partícula de nitrofurantoína Figura 15. Control de tamaño de partícula de verapamilo HCl
% partículas

% Disuelto

Figura 14. Control de tamaño de partícula de rifampicina Fig.16 Perfiles de Disolución de fenilbutazona

Tabla 4. Resultados de entalpía y puntos de fusión en DSC

Lote Tasa de Calentamiento (oC/min) Entalpia ( J/g) Punto de fusión (oC)

Fenilbutazona
A-1 20 70.81 102.32
A-2 20 94.36 102.75
A-3 20 79.20 102.10
B-1 20 70.28 102.21
B-2 20 95.15 102.96
Verapamilo
A-1 20 107.58 141.04
B-1 20 104.39 144.49
C-1 20 116.59 143.58

50
 % Disuelto

% Disuelto
Fig.17 Perfiles de disolución de nitrofurantoína Fig. 20 Perfiles de disolución de verapamilo
% Disuelto

Fig. 18 Perfiles de disolución de rifampicina Fig 21. Curva calorimétrica por DSC para fenilbutazona Lote A-3
% Disuelto

Fig.19 Perfiles de disolución de ampicilina Fig 22. Curva calorimétrica por DSC para fenilbutazona
Lote B-1
Tabla 5. Resultados de pureza en DSC
Lote Punto de Fusión oC Entalpia (KJ/mol) Pureza %
Fenilbutazona
A-2 107.0 25.9 99.26
A-3 107.4 23.9 98.82
B-1 105.9 25.8 99.21
Verapamilo
A-1 143.77 44.7 98.28
B-1 144.06 58.06 97.07

51
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Tabla 6 Parámetros de disolución de materias primas de que en la primera prueba, el tamaño de partícula para el pro-
diferentes proveedores veedor “A” en sus dos lotes es semejante, encontrándose que su
tamaño está entre 1- 20 micras, estando en mayor proporción
Kd (min-1) t1/2 (min) TMD (min) entre 5-10 micras. En el segundo proveedor “B” los tres lotes
Lote muestran semejanza en su tamaño de partícula, siendo la mayor
frecuencia entre 10-20 micras.
Ampicilina trihidratada
A-1 0.0623 11.11 8.99 Entre ambos proveedores existe diferencia en el tamaño
de partícula, siendo el proveedor “A” menor a “B” en su mayor
A-2 0.0567 12.21 8.09 frecuencia.
B-1 0.0607 11.42 9.33
En la densidad aparente y compactada, para los dos pro-
B-2 0.0614 11.28 7.06 veedores de ampicilina en los cinco lotes estudiados, no
mostraron diferencias significativas, (t < ttablas). La veloci-
Fenilbutazona dad de flujo es mayor en el primer proveedor “A” que en el
A-1 0.0408 16.98 20.95 proveedor “B”, lo cual refleja el menor tamaño de partícula
que presenta.
A-2 0.0211 32.84 49.11
Observándose éstas diferencias de tamaño de partícula en las
A-3 0.0334 20.75 21.53
figuras 1 y 2 para ambos proveedores “A” y “B” respectivamente.
B-1 0.0235 29.48 47.90
Los resultados obtenidos en los perfiles de disolución
B-2 0.0226 30.66 32.16 para los diferentes lotes de materia prima y tomando como
Nitrofurantoína referencia el método especificado en la USP XXVII , Q = 75%
a 45 minutos para el producto terminado, los lotes de ambos
A-1 0.1422 4.87 11.21 proveedores cumplen con lo especificado en las condiciones
de prueba aquí descritas.
B-1 0.0133 52.22 45.48
B-2 0.0156 43.38 45.84 Se observa diferencia en la forma del perfil, en los pri-
meros minutos para ambos proveedores, siendo menor para
B-3 0.0156 44.44 45.89 los lotes A-1, A-2 y B-1, este último presenta mayor tamaño
Rifampicina de partícula. No presentan diferencias significativas.

A-1 0.1416 4.89 9.04 No se realizó análisis térmico ya que la descomposición

de la materia prima atacaba la celda del equipo.
A-2 0.0933 7.43 14.74
B-1 0.0388 17.86 29.18 Fenilbutazona

C-1 0.0408 14.44 18.29 Los diferentes lotes analizados de fenilbutazona,

C-2 0.0360 26.13 22.61 muestran variación entre los tres lotes del proveedor
“A”, los lotes A-1 y A-3 son semejantes, mientras que
Verapamilo Clorhidrato el lote A-2 presenta menor tamaño de partícula. Para
el proveedor “B” ambos lotes muestran diferencias
A-1 0.1153 5.98 7.32 presentando mayor tamaño de partícula el lote B-2,
B-1 0.1342 5.16 6.02 además se observó que existe diferencia entre los dos
proveedores, encontrándose que el proveedor B tiene
C-1 0.1211 5.72 15.62 un mayor tamaño de partícula que el proveedor “A”, figuras
3 y 4.
Análisis de resultados La densidad aparente y compactada en los diferentes lotes
del proveedor “A” no presenta variación entre sí. Así de igual
Ampicilina trihidratada forma los lotes del proveedor “B” no presentan gran diferencia.
En cuanto a las pruebas físicas realizadas, tamaño de partícula, Sin embargo entre los dos proveedores, los lotes del proveedor
densidad aparente compactada y velocidad de flujo se obtiene “B” muestran menor densidad aparente y compactada.

52
 El lote A-2 presentó una velocidad de flujo menor que el lote
A-3, mientras que en los lotes del proveedor “B” no se obser-
varon diferencias entre ellos, no obstante que si hay diferencia
entre proveedores considerando el tamaño de partícula.

% Disuelto
Los resultados del análisis calorimétrico por DSC
muestra las endotermas características de fusión reportadas
en la bibliografía, para el caso del proveedor “A” el lote A-2
muestra variación en los valores de entalpía, en cuanto al
punto de fusión éste es semejante. Para el proveedor “B”
el lote B-2 muestra mayor valor de entalpía que B-1,
teniendo el segundo lote un poco mayor el punto de
Fig 23. Curva calorimétrica por DSC para la determinación
fusión, figuras 21 y 22.
de pureza de fenilbutazona Lote B-1 (segunda muestra)
Se determinó la pureza por DSC de algunos lotes (A-1,
A-2, A-3, B-1) que presentan diferencias en las otras pruebas
realizadas, figuras 23-24. Para los tres lotes diferentes del pro-
veedor “A” se obtienen los endotermas correspondientes para
la fenilbutazona de acuerdo a lo reportado en la literatura19.

% Disuelto
Para el lote B-1 se observa una pequeña endoterma junto con
la endoterma de Fenilbutazona, se realizó por triplicado el
análisis, obteniéndose lo mismo en cada caso, lo cual indica
que este lote aunque su tamaño de partícula está en el inter-
valo de los otros lotes, por la impureza que presenta, figura 24
tercer muestra, su perfil de disolución muestra valores bajos.
Se realizó posteriormente un análisis termogravimétrico, en
Fig 24. Curva calorimétrica por DSC para la determinación
el cual, los resultados no muestran mucha diferencia, entre
de pureza de fenilbutazona Lote B-1 (tercer muestra)
ambos lotes de proveedores, figuras 25 y 26.

Los resultados obtenidos en los perfiles de disolución

para los diferentes lotes analizados de fenilbutazona, mues-
tran que los lotes A-1 y A-3, cumplen con lo especificado
en la USP XXVII para producto terminado Q = 60% a los
% Disuelto

30 minutos. Para el caso del lote A-2 éste presenta el menor

tamaño de partícula y esto hace que el polvo se compacte y
su tiempo de disolución es mayor. El lote B-1 presenta alguna
impureza en su cristal, lo cual hace que descienda igualmente el
porcentaje disuelto por lo cual no pasa la prueba de velocidad
de disolución, así sucede también con el lote B-2 que presenta
porcentaje de tamaño de partículas mas altos (>50).
Fig 25. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico
Nitrofurantoína (TGA) para fenilbutazona Lote A-1

Los diferentes lotes analizados cumplen en cuanto a su des-

cripción física, según especificaciones de la farmacopea USP
XXVII, con lo que respecta a las pruebas físicas realizadas se
observa lo siguiente:

El tamaño de partícula es diferente entre ambos proveedo-

res, a pesar de que ambos consideran a su materia prima como
forma micronizada, el proveedor “B” presenta mayor tamaño
de partícula, incluso entre sus propios lotes hay diferencias,
presentando el lote B-1 un mayor tamaño de partícula que los
lotes B-2 y B-3 que son muy semejantes entre ellos.
Fig 26. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico
(TGA) para fenilbutazona Lote B-1
53
 Volumen 37 • No. 4 • octubre - diciembre 2006
La densidad aparente y compactada, es muy diferente entre
los proveedores, para el proveedor A ésta es menor, lo cual va de
acuerdo a lo reflejado en el tamaño de partícula, la cual es menor
y por ende ocupa menor volumen. Los lotes B-1, B-2 y B-3 del
segundo proveedor son semejantes.
La velocidad de flujo entre los dos proveedores de igual manera
son diferentes siendo menor para el lote del proveedor “A”.
Sólo se efectuó la prueba de TGA para nitrofurantoína, ya que
esta se descomponía con el portamuestras de aluminio utilizado
en DSC. Los resultados en TGA no mostraron variación en los
dos lotes estudiados, ya que su cambio de masa se presentó a los
258.17°C para el lote A-1 y 260.82 para el lote B-1 (100.0 %
de pureza).
La prueba de disolución para ambos proveedores cumplen
con lo especificado en la USP XXVII, Q = 25% a los 60 minutos,
sin embargo el lote A-1 presenta mayor velocidad de disolución,
lo cual refleja su tamaño de partícula pequeño. La prueba Q =
85% a los 120 minutos, que también se especifica en la USP,
no se puede observar para el proveedor B ya que no se llegó a
ese tiempo de disolución, pero es claro que el proveedor A si lo
alcanzó y el proveedor B presentó una cinética de disolución
diferente, figura 17.
Rifampicina
Para la materia prima de rifampicina se analizaron tres pro-
veedores diferentes: A, B, C. En cuanto a las especificaciones de
FEUM 7ª. Edición cumplen con su descripción, sin embargo
se encuentra gran variación entre los diferentes proveedores y
de los mismo proveedores entre sus lotes mismos. Observán-
dose esto claramente en las fotografías para determinación de
tamaño de partícula para el proveedor A se presentan cristales
en forma de agujas y el proveedor B presenta formas cristalinas
irregulares. Esto se ve reflejado en la determinación del tamaño
de partícula.
Para el caso del proveedor “A” , se observa que la mayor fre-
cuencia de tamaño está entre 20-30 micras, al igual que el otro
lote del mismo proveedor, la mayor frecuencia está en los mismos
valores 20-30 micras. El lote B-1 del proveedor “B”, muestra que
su tamaño de partícula es mayor, encontrándose también la mayor
parte de sus partículas de 50 micras. Los lotes del proveedor “C”
muestra variaciones, siendo el lote C-1 quien presenta mayor
tamaño de partícula (>50 micras), así como mayor frecuencia de
este tamaño, el lote C-2 presenta partículas pequeñas de 10 micras
y su mayor proporción está entre 10-20 micras.
La prueba física de densidad aparente y compactada, para
los tres proveedores es diferentes. Los lotes del proveedor "A”
no muestran diferencias, así mismo los lotes B-1, C-1 y C-2
son semejantes. En los proveedores se observa gran diferencia
54
entre éstos, presentando valores de compactación mas altos los
proveedores “B” y “C”.
De la misma forma hay variaciones en la velocidad de flujo
para los diferentes proveedores. El proveedor “A” muestra menor
velocidad de flujo que los proveedores “B” y “C”, lo cual puede
deberse a las diferencias en la forma cristalina.
Los resultados del análisis térmico, muestran gran variabilidad
entre los lotes, de los diferentes proveedores, figuras 27-30
Cada uno de los lotes fueron analizados por termogravimetría
encontrándose para el lote A-1 la pérdida de masa a los 251.79oC
temperatura a la cual existe la descomposición. Para el lote B-1
se observan dos puntos de inflexión, a los 178.58OC y otro a los
265.93 oC. Para el lote C-1 se observan los dos puntos de inflexión,
a los 178.58 oC y 275.0 oC, igual que en el proveedor anterior, para
el lote C-2 se muestran dos puntos que indican pérdida de masa
, sin embargo en el DSC muestra lo contrario. Para el caso de
los lotes A-1 y A-2 se observa que éstos tienen alta pureza, sin
embargo los lotes restantes, tal parece presentan algún excipiente
ya integrado en la materia prima o alguna impureza.
La prueba de disolución se realizó conforme a especificaciones
de FEUM 7ª edición, encontrándose que los lotes del proveedor
A y del proveedor B cumplen Q =75% a los 45 minutos, obser-
vando que éste último está en el límite. El proveedor C no pasa
la prueba con la especificación de Q, figura 18.
Se observan diferencias entre lote y lote de diferentes pro-
veedores en la forma del perfil de disolución. Para los lotes A-1
y A-2 hay buena respuesta, los lotes C-1, C-2 y B-1 presentan
menor velocidad de disolución y por consiguiente una vida media
de disolución más grande, tabla 6.
Verapamilo
Se analizaron tres lotes diferentes de Verapamilo A-1, B-1,
C-1 de diferentes proveedores cada uno.
Según especificaciones de USP XXVII, los lotes cumplen en
cuanto a su descripción.
Las pruebas de densidad aparente y real, para los lotes A-1
y C-1 difieren un poco siendo mayor en el lote C-1, que en los
lotes A-1 y B-1.
La velocidad de flujo para el lote A-1 y C-1 es parecido,
entre estos y el lote B-1 presenta diferencia, siendo menor que
los primeros.
El tamaño de partícula difiere entre los tres lotes, presentando
la mayor frecuencia el lote A-1 en el tamaño de 10 micras. Los
dos lotes restantes presentan la mayor frecuencia ente 10-20
 % Disuelto

Heat Flov
Tiempo (min) Temperatura (oC)

Fig 27. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote A-1 Fig 31. Curva calorimétrica por DSC de clorhidrato de vera-
pamilo Lote A-1
% Disuelto

Heat Flov
Tiempo (min) Temperatura (oC)

Fig. 28. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote A-2 Fig 32. Curva calorimétrica por DSC de clorhidrato de vera-
pamilo Lote B-1
Weight (%)
% Disuelto

Tiempo (min) Temperatura (oC)

Fig 29. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote B-1 Fig. 33. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico
(TGA) de clorhidrato de verapamilo Lote B-1
Weight (%)

Weight (%)

Temperatura (oC) Temperatura (oC)

Fig. 30. Curva calorimétrica por DSC para rifampicina Lote C-1 Fig 34. Curva calorimétrica por Análisis Termogravimétrico
(TGA) de clorhidrato de verapamilo Lote C-1
55
Volumen 37 • No. 4 • octubre - diciembre 2006
micras. Observándose esto también en las fotografías de ambas
muestras, figuras 9 y 10.
El análisis calorimétrico presentó que los tres lotes de
diferente proveedor tienen semejante punto de fusión, sin
embargo presentaron diferente entalpía a la reportada, el lote
C-1 es mayor que los lotes A-1 y B-1. El lote A-1 presentó
mayor pureza que el lote B-1, figuras 31 y 32.
Los resultados obtenidos en el análisis termogravimé-
trico, presenta semejanza en los dos lotes, sólo una caída de
pendiente con valores semejantes de pérdida de material,
figuras 33 y 34.
Para la prueba de perfil de disolución los lotes de los
diferentes proveedores cumplen con lo especificado en la
USP XXVII para el producto terminado, Q=75% a los 30
minutos, siendo el lote C-1 quién presenta diferente perfil
de disolución, figura 20, tabla 6.
Conclusiones
Las pruebas realizadas, (descripción, densidad aparente y
compactada, velocidad de flujo y determinación de tamaño de
partícula) son parámetros importantes a ser evaluados en el
control de calidad de la materia prima que se empleará pos-
teriormente en la producción de alguna forma farmacéutica,
ya que desde este punto de formulación del medicamento
podemos predecir su comportamiento en el producto final
y/o ajustar o corregir esto.
En cuanto a la prueba de Calorimetría Diferencial de
Barrido, ésta es una alternativa auxiliar en el control fisi-
coquímico del fármaco, nos indica si la materia prima del
principio activo cumple cuantitativamente con las especifi-
caciones establecidas, además los resultados se obtienen en
corto plazo.
Para las pruebas de disolución los métodos de cuantifi-
cación para cada una de las diferentes materias primas de
los principios activos estudiados fueron lineales y repetibles
con coeficientes de variación menor de 2.5% de tal manera
que los resultados obtenidos de disolución son confiables.
Para esta prueba se sugiere realizar en paralelo la prueba al
producto terminado fabricado con el mismo lote de materia
prima, para observar la correlación existente y de ser posible
utilizar el método de disolución intrínseca.
Las pruebas fisicoquímicas realizadas presentaron una
gran variación entre lote y lote de un mismo proveedor, lo cual
nos indica que se requiere mayor control en estas materias
primas en su fabricación ya que esto se va a ver reflejado en
la disolución del fármaco en su forma farmacéutica.
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