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CAPITULO 49

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
(Continuación)

Fármacos antimicóticos

John E. Bennett

Las micosis o infecciones por hongos han sido divididas por costumbre en dos clases: sisté­

r
micas y superficiales. En consecuencia, se dividirán los principales antimicóticos descritos

.a
en este capítulo en dos grandes categorías que corresponden a las clases mencionadas, es
decir, los que poseen actividad sistémica y los de aplicación local, aunque tal diferenciación

om
se ha vuelto arbitraria. Por ejemplo, los antimicóticos de tipo imidazol, triazol y polieno
pueden utilizarse por vía sistémica y local y, en forma similar, muchas micosis superficiales

s.c
pueden ser tratadas con medidas sistémicas o locales. Se exponen en detalle las caracterís­
ticas de anfotericina R, ketoconazol, fluconazol e itraconazol. También se señalan diversos
antimicóticos que incluyen ácidos undecilénico, benzoico, salicílico, propiónico y caprílico.
ico
En fecha reciente, se demostró que Pneumocystis carinii, que ocasiona neumonías letales en
sujetos inmunodeficientes, es un hongo y no un protozoo, pero su tratamiento se expone en el
capítulo 41 porque los medicamentos utilizados hoy contra él son más bien antiprotozoicos
ed
y no antimicóticos.
m
es

La introducción del ketoconazol en la práctica médica, tar resistencia a azoles dependerá en forma decisiva de
en los comienzos del decenio de 1970, abrió las puertas de métodos de sensibilidad in vitro fiables. Se espera que si­
nt

una nueva era de terapéutica antimicótica. Al contar con gan mejorando los métodos para valorar la sensibilidad a
un fármaco que se absorbía después de ingerido y que te­ antimicótieos, y que éstos se vuelvan más sencillos y de
pu

nía poca toxicidad, se pudo tratar fuera de los hospitales a mayor utilidad en seres humanos.
sujetos con micosis profundas, aplicar profilaxia a largo Otro aspecto de progreso en la obtención de antimicóti­
.a

plazo en individuos inmunodeficientes y también tratar cos ha sido el contar con fórmulas o presentaciones de an­
cuadros con poca morbilidad. Las tres opciones no habían fotericina B que sean menos tóxicas en administración in­
w

sido atractivas cuando la única terapéutica sistémica era la travenosa; ninguna de las presentaciones es más eficaz que
anfotericina B, sustancia tóxica que se administraba por la fórmula original de desoxicolato, incluso cuando se uti­
ww

vía intravenosa. Más tarde, nuevos antimicóticos azólicos
han sustituido en gran medida al ketoconazol, por su ma­
yor eficacia, mínimos efectos hormonales y la posibilidad
de administración intravenosa. Los futuros productos azó­
licos pueden ampliar todavía más el espectro antimicótico,
En fecha reciente, ha aumentado en forma impresionante
el uso de azoles, y esto ha planteado dudas respecto a la
resistencia primaria que surja en especies sensibles de or­
dinario. Sin duda, se ha observado resistencia secundaria
en una situación: la candidiasis bucofaríngea en indivi­
duos con infección avanzada por virus de inmunodeficien­
cía humana de tipo 1 (VIH-l), por lo común después de
meses o años de recibir productos azólicos, Las cepas de
Candida albicans obtenidas de estos pacientes al parecer
son menos sensibles a dichos compuestos in vitro que las
cepas aisladas de otros pacientes. La posibilidad de detec-
liza a dosis altas. Se necesitan estudios en seres humanos
para definir la fórmula o presentación nueva que posea la
toxicidad menor y, al mismo tiempo, tenga como mínimo
una eficacia clínica similar a la de la fórmula del desoxi­
colato.
La medición de concentraciones sanguíneas de antimi­
cóticos sigue siendo un método de investigación (no clíni­
co), salvo en el caso de la tlucitosina. La toxicidad de esta
última depende netamente de su concentración; la hiper­
azoemia aumenta fácilmente el valor de tlucitosina hasta
llevarlo a un plano de toxicidad. En el caso de azoles y
fórmulas de anfotericina B, las cifras sanguíneas no per­
miten predecir su toxicidad o eficacia.
El progreso con los antimicóticos sistémicos en la prác­
tica médica común ha hecho que adquieran importancia
aspectos como definir su eficacia, toxicidad e interaccio-

1247
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1248 Sección IX Quimioterapia de las enformedades microbianas
nes con otros medicamentos. El número cada vez mayor
de 'compuestos de aplicación local ha complicado el pro­
ceso de selección para el médico, y también el paciente se
enfrenta a nuevos dilemas porque el número de fármacos
azólicos que se expenden sin receta está creciendo. El cua­
dro 49-1 incluye las micosis más frecuentes y los trata­
mientos más indicados.
FARMACOS ANTIMICOTICOS
DE ACCION SISTEMICA
Anfotericina B
Historia y fuentes. En 1956, Gold y colaboradores descubrie­
ron laanfotericina B al estudiar una cepa de Streptomyces
nodosus, un actinomiceto aerobio obtenido del Valle del Río
Orinoco en Venezuela.
Propiedades químicas. La anfotericina B es miembro de una
familia de casi 200 antibióticos macrólidos poliénicos. Los fár­
macos estudiados hasta la fecha comparten la característica de
poseer cuatro a siete dobles ligaduras conjugadas; un éster cícli­
co interno; poca hidrosolubilidad; toxicidad notable con la ad­
ministración parenteral, y mecanismo común de acción antimi­
ed
cótica. La anfotericina B (véase abajo su estructura) es un
macrólido heptaénico que contiene siete dobles ligaduras conju­
gadas en la posición trans y es 3-amino-6,6-dideoximanosa
m
(micosamina) unida al anillo principal por un enlace glucosídico.
es
El comportamiento anfotérico, del cual ha tomado su nombre el
fármaco, depende de la presencia de un grupo carboxilo en el
anillo principal y otro amino primario en el de micosamina; uno
nt
y otro grupos confieren hidrosolubilidad en extremos de pH. Por
medio de cristalografia de rayos X, se ha mostrado que la molé­
pu
cula es rígida, cilíndrica y los grupos hidroxilo hidrófilos del
anillo de macrólido forman una "cara" contraria a la porción
.a
poliénica lipófila.
w
Presentaciones y fórmulas de fármacos. La anfotericina B
es insoluble en agua, pero se le ha preparado para venoclisis al
ww
unirla en complejos con el desoxicolato, una sal biliar. El com­
plejo se distribuye en la forma de un polvo liofilizado (FUNGlZONE)
que contiene 50 mg de anfotericina B, 41 mg de desoxicolato y,
como amortiguador, una cantidad pequeña de fosfato sódico. El
complejo de anfotericina B-desoxicolato (OOC) forma un coloide
con agua, y sus partículas tienen un diámetro mucho menor de
ANFOTERICINA B
004 .um. Los filtros en el equipo de venoclisis que separan partí­
culas mayores de 0.22 .um de diámetro eliminarán cantidades
importantes del fármaco. La adición de electrólitos a la solución
de venoclisis causa agregación del coloide y la solución turbia
no debe ser introducida al enfermo porque es muy probable que
los valores del fármaco en sangre sean muy pequeños.
Los derivados en la N-acil u O-acil de la anfotericina B for­
man sales hidrosolubles, pero ninguna de ellas se distribuye en
el comercio. La naturaleza anfipática de la anfotericina B ha
permitido elaborar fórmulas lipídicas para goteo intravenoso. Tres
fórmulas de ese tipo están en fase de investigación clínica
(Janknegt y col., 1992; de Marie y col., 1994). La dispersión
coloide de anfotericina B (ABCO, AMPHocIL) es, como su nom­
bre lo indica, una dispersión que contiene cantidades casi equi­
r
molares de anfotericina B y sulfato de colesteril. A semejanza
.a
de OOC, ABCO forma una solución coloidal cuando se dispersa
en solución acuosa. Las partículas ABCO tienen forma de disco,
om
y 115 nm de ancho por 4 nm de espesor. El ABCO genera valo­
res sanguíneos mucho menores que OOC en ratones y seres hu­
manos. En los primeros, se recuperan en hígado 41 a 80% de 14
s.c
dosis diarias (Fielding y col., 1992). En personas que han recibi­
do dosis incluso de 7.5 mgJkg/día, se ha observado poca nefro­
toxicidad; en casi la mitad de los enfermos, se ha detectado fie­
ico
bre y escalofríos que suelen disminuir con nuevas venoclisis. El
uso actual es demasiado limitado y escaso como para evaluar su
eficacia.
En algunos países europeos se distribuye en el comercio una
vesícula unilaminar pequeña (SUV ) de anfotericina B (AMBI­
SOME). En ella se combinan 50 mg de anfotericina B con 350 mg
de lípido en una proporción molar al 10% aproximadamente. El
lípido contiene lecitina hidrogenada de soya (fosfatidilcolina),
colesterol y distearoilfosfatidilglicerol en una proporción molar
de .10:5:4. El fármaco se expende en la forma de polvo liofiliza­
do que se rehidrata con solución glucosada al 5%. En la disper­
sión completa, cada partícula tiene un tamaño aproximado de 80
nm. Los valores en sangre después de la venoclisis casi equiva­
len a los obtenidos con OOC y, dado que AMBISOME puede admi­
nistrarse a dosis mayores, se han alcanzado con ella valores san­
guíneos que rebasan los obtenidos con el complejo de anfotericina
B-desoxicolato. La acumulación del antibiótico en hígado y bazo
es mayor en el caso de AMBISOME que con OOC (de Marie y col.,
1994). En una serie de 23 personas que recibieron 3 mglkg/día
durante un lapso promedio de 27 días, el incremento medio de
creatinina plasmática era sólo de 34%, y únicamente en un en­
fermo se observó nefrotoxicidad que culminó en disminución
de la dosis (Coker y col., 1993). Se han observado escalofríos,
hipopotasemia y anormalidades de la función hepática, pero esto
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Capítulo 49 Fármacos antimicrobianos: antimicóticos 1249

Cuadro 49-1. Tratamiento de las micosis

Micosis profunda Fármacos Micosis superficiales Fármacos

Aspergilosis in�asora Candidiasis

Persona inmunodeficiente Anfotericina B Vulvovaginal De aplicación local
Persona inmunocompetente Anfotericina B, itraconazol Butoconazol
Clotrimazol
Miconazol
Blastomicosis Nistatina
De evolución rápida o ataque al SNC Anfotericina B Terconazo)
Indolente sin ataque al SNC Itraconazol, ketoconazol Tioconazol
Para disolver en la boca
Coccidioidomicosis Fluconazol
De evolución rápida Anfotericina B Bucofaringea De aplicación local
Indolente ltraconazol, ketoconazoJ, fluconazoJ ClotrimazoJ
Meníngea Fluconazol, anfotericina B intrarraquídea Nistatina

r
Orales (sistémicos)

.a
Fluconazol
Ketoconazol

m
Criptococosis Cutánea De aplicación local
En personas sin SIDA y con SIDA inicial Anfotericina B ± flucitosina Anfotericina B

o
Como producto de sostén; SIDA Fluconazol Clotrimazol

s.c
Ciclopirox
Econazol
Histoplasmosis Ketoconazol
Pulmonar crónica
Diseminada
ltraconazol ico Miconazol
Nistatina
De evolución rápida o con ataque al SNC Anfotericina B Epidermofitosis De aplicación local
Indolente sin ataque al SNC Itraconazol Clotrimazol
ed

Como fánnaco de sostén, SIDA ltraconazol Ciclopirox

Econazol
sm

Haloprogín
Mucormicosis Anfotericina B Ketoconazol
Seudoalesqueriasis Itraconazol, miconazol IV Miconazol
Naftifina
te

Esporotricosis Terbinafina
Cutánea Yoduro, itraconazol Acido undecilénico
un

Extracutánea Anfotericina B Sistémico

Griseofulvina
ltraconazol
ap

Terbinafina

SNC, sistema nervioso central; SIDA, síndrome de inmunodeficiencia adquirida; IV, intravenoso.
w.
ww

no ha causado interrupción del tratamiento (Coker y col., 1993;
Meunier y col., 1991). Cuando un enfermo recibió la séptima
dosis de 3 mglkg de peso administrados en un lapso de tres ho­
ras, ocurrió arritmia ventricular letal (Aguado y col., 1993). Se
ha demostrado actividad antimicótica en la criptococosis (Caker
y col., 1993) y quizás en la aspergilosis, aunque no se ha explo­
Fado la eficacia en relación con el complejo de anfotericina B­
desoxicolato,
La tercera presentación que está en estudio de seres humanos
es el complejo de lípido-anfotericina B (ABLC); este preparado
de dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfosfatidilglicerol en una
mezcla de 7:3, tiene en promedio 35 mol% de anfotericina B y
forma capas acintadas cuyo diámetro varia de 1.6 a 11 ,um. El
preparado se basó en una mezcla anterior y similar de lípido que
contenía solamente 5 mol% de anfotericina B y, por tal razón,
incluyó vesículas multilaminares cuyo tamaño y contenido de
anfotericina B eran variables. Con ABLC se obtienen valores
sanguineos mucho menores que con DOC y no ocasionan nefro·
toxicidad, incluso a dosis de 5 mg/kg de peso. En una investiga·
ción, en unos cuantos pacientes se detectó hepatotoxicidad leve,
pero no en fechas ulteriores (Kan y col., 1991). Se observó acti­
vidad antimicótica neta en criptococosis, candidiasis y mucor­
micosis.
Se ha elaborado una mezcla de DOC con emulsión de Iípido
al 20% (INTRALlPID) y se ha administrado en goteo intravenoso.
Se desconoce si la anfotericina B se agrega o se liga al lípido en
la solución de venoclisis. Al parecer la nefrotoxicidad es menor
que con DOC a razón de I mglkg de peso, pero hay sugerencias
de que también son mucho menores los valores en sangre y la
eficacia del fármaco (Chavanet y col., 1992). No se recomienda
el goteo intravenoso de DOC con una emulsión de Iípido y toda­
vía está en fase de estudio.
La presentación de la anfotericina B en lípido cambia de ma­
nera impresionante las propiedades farmacológicas del fármaco
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1250 Sección /X Quimioterapia de las enformedades microbianas
para administrar en goteo intravenoso por mecanismos no expli­
cados. Se desconocen la dosis óptima y la eficacia comparativa,
y se necesitan nuevos estudios de cada presentación. Excepto su
empleo en investigaciones que resolverían estos dilemas. deben
reservarse las fórmulas lfpidas comerciales para pacientes que
no toleran en absoluto DOC. En el resto de este capitulo. sólo se
expondrá la fórmula con desoxicolato.
Actividad antimicótica. La anfotericina B ha tenido utilidad
clínica contra especies de Candida, Cryplococcus neoformans,
Blastomyces dermatilidis, Histoplasma capsulalum, Candida
glabra/a, Coccidioides immilis, Paracoccidioides braziliensis,
especies de Aspergil/us, Penicil/ium marneffei y los agentes de
muconnicosis. Al parecer algunas cepas de Candida lusitaniae
son relativamente resistentes a su acción.
La anfotericina B posee actividad escasa contra los protozoos
Leishmania braziliensis y Naegleria fowleri. No posee activi­
dad antibacteriana.
Mecanismo de acción. La actividad antimicótica de la anfo­
tericina B depende cuando menos en parte de su unión a la frac­
ción esterol y, en particular, al ergosterol que está en la membra­
na de hongos sensibles. Por su interacción con los esteroides de
las membranas en los microorganismos. los polienos forman
poros o conductos. El resultado es un incremento en la permea­
ico
bilidad de la membrana que permite la salida de muy diversas
moléculas pequeñas. Otros mecanismos de acción podrían in­
ed
cluir la lesión oxidativa a los hongos. cuando menos in vitro.
sm
Resistencia de los hongos. Los mutantes que in vitro mues­
tran resistencia a nistatina o anfotericina B sustituyen al ergosterol
por otros esteroles precursores. La infrecuencia con que surge la
te
resistencia notable a la anfotericina B, durante el tratamiento, ha
dejado sin solución el dilema de si los mutantes con deficiencia
un
de ergosterol conservan suficiente patogenicidad para sobrevi­
vir en tejidos profundos o no la conservan. Algunos investiga­
dores han sugerido la incapacidad de la anfotericina B para pe­
ap
netrar en la pared de algunas especies resistentes de hongos. por
la mayor sensibilidad de los protoplastos.
w.
Absorción, distribución y eliminación. Es insignificante
ww
la absorción de anfotericina B en vías gastrointestinales.
Las soluciones diarias y repetidas de venoc1isis en adul·
tos, de 0.5 mg/kg de peso generan concentraciones plas·
máticas aproximadas de 1.0 a 1.5 ,ug/ml al final de la ve·
noc1isis, cifra que disminuye aproximadamente a 0.5 a 1 .0
,ug/ml unas 24 h después. El fármaco es separado de su
complejo con el desoxicolato en la corriente sanguínea, y
la anfotericina B que persiste en el plasma está ligada en
más de 90% a las proteínas, en particular, ,B-Iipoproteína.
En promedio, 2 a 5% de cada dosis aparece en la orina si
el individuo recibe diariamente el fármaco. La elimina­
ción del medicamento al parecer no cambia en individuos
anéfricos y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Las
enfermedades de hígado o vías biliares no ejercen efecto
conocido alguQo del metabolismo de la anfotericina en
seres humanos. Por lo menos 33% de una dosis inyectada
se recupera sin modificaciones, por extracción metanólica
de tejidos como en la autopsia; las concentraciones mayo­
res se identifican en hígado y bazo, y hay cantidades me­
nores en riñones y pulmones. Las cifras de anfotericina B
en líquidos inflamatorios de pleura, peritoneo, membrana
sinovial y en humor acuoso en promedio constituyen 66%
de las concentraciones mínimas en plasma. Poca anfoteri­
cina B penetra en líquido cefalorraquídeo (LCR), en hu­
mor vítreo y en líquido amniótico normal. Por su unión
extensa en los tejidos, se advierte una fase terminal de eli­
minación con una vida media aproximada de 15 días.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis terapéutica usual de an­
fotericina B es de 0.5 a 0.6 mg/kg de peso que se administra en
soluciÓn glucosada al 5%, en un lapso de cuatro horas. La esofa­
r
gitis por Candida en adultos mejora con 0.15 a 0.2 mg/kgldía.
.a
La mucorrnicosis de evolución rápida o las aspergilosis invaso­
m
ras son tratadas con dosis de 1.0 a 1.2 mg/kg al día, hasta dete­
ner su evolución. Quizá sea más cómodo administrar en días
o
alternos dosis dobles, pero son igualmente tóxicas y por ello
rara vez están indicadas. No hay necesidad de proteger de la luz
s.c
al recipiente con la solución, como alguna vez se recomendó. Se
han utilizado lapsos incluso de una hora como intervalos de ve­
noclisis, pero en los primeros cinco a siete días de tratamiento
pueden ocurrir más reacciones febriles (Drutz, 1992).
En sujetos con meningitis por Coccidioides, se necesita el
goteo intrarraquídeo de anfotericina B. El fármaco se inyecta en
el líquido cefalorraquídeo de la columna lumbar, en la cisterna
bulbocerebelosa o magna o en el ventrículo cerebral lateral. Sea
cual sea el sitio de inyección, el tratamiento se inicia con dosis
de 0.05 a 0.1 rng con incrementos de tres veces por semana has­
ta llegar a 0.5 mg. según lo permita la tolerancia. Después de
eilo, la terapéutica se continúa siguiendo un plan de dos veces
por semana. La fiebre y cefalea son reacciones comunes y pue·
den disminuir con administración intrarraquídea de lOa 15 mg
de hidrocortisona. El empleo de las inyecciones intrarraquídeas
puede acompañarse de problemas menos frecuentes, pero más
graves y la naturaleza de cada uno depende del sitio escogido
para la inyección. Las inyecciones locales de anfotericina B en
una articulación o en el liquido de diálisis peritoneal suelen oca­
sionar irritación y dolor. Se ha utilizado con buenos resultados,
en la endooftalmitis micótica, la inyección intraocular. después
de vitrectomía de pars plana. pero puede haber daHo retiniano.
El tratamiento más conveniente de mucormicosis, aspergilo­
sis invasora, esporotricosis intracutánea, criptococosis. fusariosis,
altemariosis, tricosporonosis y peniciliosis mameffei es la ad­
ministración intravenosa de la anfotericina B. A pesar de que los
imidazoles y triazotes son útiles.en muchos sujetos con blasto­
micosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis y paracoccidioi­
domicosis. se prefiere la anfotericina B cuando dichas micosis
muestran evolución rápida, cuando se manifiestan en el huésped
inmunodeprimido o cuando afectan el sistema nervioso central.
La anfotericina B es eficaz también en pacientes escogidos con
neutropenia intensa y fiebre que no involuciona con antibacte­
rianos de amplio espectro. La anfotericina B, ap1icada una vez
por semana. se utiliza para evitar la recaída en individuos con
SIDA que han sido tratados satisfactoriamente por criptococo­
sis o histoplasmosis.
En la cistitis por Candida. es eficaz el lavado vesical con an­
fotericina B a dosis de 50 "glml de agua estéril. La recaída es
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Capítulo 49 Fármacos an/imicrobianos: antimicóticos 1251

frecuente si la sonda se deja en la vejiga o hay bastante orina Flucitosina

residual después de la micción. La inhalación de la anfotericina
S no ha producido buenos resultados en el tratamiento de las Propiedades químicas. Laflucitosina es una pirimidina fluo­
micosis pufmonares n i ha sido útil la instilación inlranasal para rada que guarda relación con el fluorouracilo y la floxuridina. Es
evitar la aspergilosis en individuos neutropénicos. una 5-fluorocitosina cuya fórmula es la siguiente:
La anfotericina B local es eficaz sólo en la candidiasis cutá�
oea. En Europa, se distribuyen tabletas orales en el comercio
para disminuir la colonización por Candida de los intestinos.

Efectos adversos. La principal reacción aguda a la anfoterici­

na B intravenosa comprende fiebre y escalofríos. A veces se ob­
servan hiperpnea y estridor ;espiratorio o hipotensión leve, pero
rara vez ocurren broncos pasmo o anafilaxia reales. El individuo
con cardiopatías o neumopatías persistentes tal vez no tolere el FLUCITOSINA

mayor metabolismo de la reacción y, por tal razón, debe recibir

r
una dosis de prueba de I mg para evaluar la intensidad de la Actividad antimicótica. La flucitosina posee actividad útil en

.a
misma. La reacción cesa de manera espontánea en término de seres humanos contra Cryptococcus neoformans, especies de
30 a 45 min, pero la meperidina puede acortarla. La administra­ Candida. Candida glabrata y los agentes causales de la cromo­

m
ción previa de acetaminofén oral o el empleo de hemisuccinato micosis. En las especies..comentadas. la medición de la sensibi­
de hidrocortisona por vía intravenosa a razón de 0.7 mglkg, al lidad in vitro ha dependido extraordinariamente del método uti­

o
comenzar la venoclisis, reduce las respuestas. Las reacciones lizado, y los métodos de sensibilidad hechos en muestras aisladas

febriles desaparecen con nuevas venoclisis. Lactantes, niños y
pacientes que reciben dosis terapéuticas de corticosteroides
muestran menor propensión a sufrirlas. Se piensa que el meca­ ico
nismo de la reacción febril es la liberación de interleucina-l y
factor de necrosis tumoral de monocitos y macrófagos.
En 80% de individuos que reciben anfotericina B por micosis
ed
s.c
obtenidas antes del tratamiento han generado datos que no han
tenido correlación con los resultados clínicos.
Mecanismos de acción. Todos los hongos sensibles son ca­
paces de desaminar la flucitosina hasta dar 5-fluorouracilo. que
es un potente antimetabolito (fig. 49-1). Este último producto es

profunda (Carlson y Condon, 1994), se advierte hiperazoemia. metabolizado en primer término hasta dar ácido 5-fluorouridflico
La toxicidad depende de la dosis y es transitoria y aumenta por por acción de la uridinmonofosfato pirofosforilasa (UMP). Ocu­
rrido lo anterior, se le incorpora en DNA (por medio de la sínte­
sm

la administración concomitante de otros medicamentos nefro­

tóxicos, como aminoglucósidos o ciclosporina (Kennedy y col., sis de 5-fluorouridintrifosfato) o es metabolizado hasta generar
1983). Incluso durante ciclos breves se observa daño histológi­ ácido 5-fluorodesoxiuridflico. que es un inhibidor potente de la
timidilato sintetasa. La síntesis de DNA se anula como resulta-
te

co permanente en los túbulos renales, pero son infrecuentes los

déficit funcionales en individuos cuya función renal era normal
un

antes del tratamiento, salvo que la dosis total rebase los 3 a 4 g

(en un adulto). También se observa acidosis tubular renal, y pér­
dida renal de potasio y magnesio durante el tratamiento, durante citosina
ap

varias semanas después. Se necesita potasio suplementario en d e s aminasa

5-FU .......,:;.=
.: """':;;;;;::... 5-Flucitosina
33% de los individuos que reciben anfotericina por tiempo pro­
!UMP
w.

longado. La causa principal de nefrotoxicidad en ratas tratadas

piratastarilasa
con el antibiótico en cuestión es el incremento de la resistencia
vascular inlrarreoal (Tolins y Raij, 1988). En personas y anima­
ww

les de experimentación. la "saturación inicial" con cloruro de 5-FUMP - 5-FUOP- 5-FUTP

sodio ha disminuido la nefrotoxicidad, incluso en ausencia de
privación hídrica o salina. La administración �n 1 L de solución ���I��
salina por vía intravenosa, el mismo día en que se administra reductasa
5-FdUMP
¡
RNA
anfotericina B, ha sido recomendada para adultos que toleran la
carga de sodio y que no han recibido dicha cantidad en las solu­
ciones intravenosas (Branch, 1988).
La anemia hipocrómica, normocítica es común; el hematócri­
to disminuyó en promedio a 27% en un estudio. El mecanismo
! · t
probable es la menor producción de eritropoyetina. Las perso­ s
dUMP __ .:; �::.:: %: ::.:::::::��
....::. __ .. dTMP
nas con disminución de esta hormona en plasma pueden mejo­
rar si se les administra eritropoyetina recombinante. La anemia Fig. 49-1. Acción de laflucitosina en hongos.
muestra reacción lenta después del tratamiento. Entre los efec­
La 5-flucitosina es transportada al interior del hongo, sitio en que e
tos adversos frecuentes están cefalea, náusea, vómito, malestar desaminada hasta dar 5-fluorouracilo (5-FU). Este último después e
general, pérdida ponderal y flebitis en sitios de venoclisis peri­ transfonnado en S-fluorouracilmonofosfato ribosa (5-FUMP) par
férica. Se ha atribuido la encefalopatía a la anfotericina B seguir la transfonnación hasta 5-FUTP, y ser incorporado en el RNI
(Salmaceda y Walker, 1994). En raras ocasiones, surgen trom­ o convertido por acción de la ribonuc1eótido reductasa en 5-FdUM'
bocitopenia o leucopenia leve. que es un inhibidor potente de la timidilato sintetasa.
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1252 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
do final de esta última reacción. Las células de mamiferos no
transforman la flucitosina en fluorouracilo. y este hecho es cru­
cial para la acción selectiva de este compuesto.
Resistencia de hongos. La resistencia al fármaco que surge
durante su administración (secundaria) es causa importante de
ineficacia terapéutica cuando se utiliza sola la flucitosina en crip­
tococosis y candidiasis. En la cromomicosis. la reaparición de
las lesiones después de mejoria inicial ha originado la suposi­
ción de que surja resistencia secundaria. En cepas de Cryptoco­
ccus y Candida, esta última se ha acompanado de un cambio en
la concentración inhibidora mlnima, de menos de 2.5 ,ug/ml a
más de 360 ,ug/ml. El mecanismo de dicha resistencia puede ser
la pérdida de la permeasa necesaria para transporte de citosina.
o la menor actividad de la UMP pirofosforilasa o de citosina
desaminasa (fig. 49-1). En el caso de Candida albicans, que es
un hongo diploide, puede surgir resistencia parcial por la defi­
ciencia heterocigota de UMP pirofosforilasa. Se desconoce la
trascendencia clfnica de la resistencia parcial mencionada.
Absorción, distribución y eliminación. La flucitosina
se absorbe en forma completa y rápida en vias gastrointes­
tinales; se distribuye muy ampliamente en el cuerpo, y su
volumen de distribución es similar al del agua corporal
total. El fármaco apenas si se liga a las proteinas plasmáti­
cas. La concentración plasmática máxima en individuos
con función renal normal es de 70 a 80,uglml, que se logra
una a dos horas después de administrar una dosis de 37.5
sm
mg!kg de peso. En promedio, 80% de una dosis particular
se excreta sin modificaciones por la orina y las concentra­
ciones en dicho liquido varian de 200 a 500,uglml. La vida
te
media del fármaco es de tres a seis horas en sujetos norma­
les, pero en insuficiencia renal puede prolongarse a 200 h.
un
La depuración de flucitosina equivale aproximadamente a
la de crealinina. Dada la excreción obligada del fármaco
ap
por los rifiones, se necesita modificar su dosis en sujetos
que tienen una menor función de dichos órganos. En indi­
w.
viduos con insuficiencia renal, se recomienda medir pe­
riódicamente las concentraciones del fármaco en plasma,
ww
y las máximas deben variar entre 50 y 100 ,uglml. La
flucitosina se elimina por hemodiálisis y las personas que
están sometidas a ella deben recibir una sola dosis de 37.5
m g!kg de peso después de la diálisis. También es excreta­
da por diálisis peritoneal.
La flucitosina aparece en el LCR en concentración
de 65 a 90% de la que aparece simultáneamente en plas­
ma. Se sabe también que el fármaco penetra en el humor
acuoso.
Aplicaciones terapéuticas. La flucitosina (ANCOBON) se ingiere
a dosis de 100 a 150 mg/kg/dia en cuatro fracciones, que se pro­
porcionan a intervalos de seis horas. Es importante ajustar la
dosis en caso de disminución de la función renal. La anfoterici­
na B sigue siendo el medicamento terapéutico más eficaz para
combatir infecciones por hongos y levaduras. La flucitosina se
usa más bien en combinación con anfotericina B. Excepto en el
tratamiento de la cromoblastomicosis, la aparición rápida de
cepas resistentes a flucitosina ha limitado su empleo como
monofármaco. La flucitosina puede ser útil en el tratamiento de
infecciones de vías urinarias por Candida, pero no lo es si hay
una sonda en la vejiga. La administración concomitante de an­
fotericina B (0 .3 mg/kg/día) y de f1ucitosina (100 a 150 mg/kg/
dial constituye una terapéutica eficaz contra la meningitis por
criptococos y en la causada por Candida.
Efectos adversos. La flucitosina puede deprimir la fun­
ción de la médula ósea y hacer que surja leucopenia y trom­
bocitopenia; los pacientes muestran mayor predisposición
a la complicación mencionada si tienen un cuadro hema­
tológico anonnal oculto; si reciben radiación o fármacos
que dafian la médula ósea, o si presentan el antecedente de
r
haber sido tratados con ellos. También se observan otros
.a
efectos adversos como erupciones, náusea, vómito, dia­
om
rrea y enterocolitis intensa. En 5% de los sujetos, aproxi­
madamente, aumentan los valores plasmáticos de enzimas
hepáticas, pero dicho efecto desaparece una vez que ter­
s.c
mina el tratamiento. La toxicidad es más habitual en indi­
viduos con SIDA o hiperazoemia (incluidos quienes reci­
ben también anfotericina B) y cuando las concentraciones
ico
del fármaco en plasma rebasan los 100 ,uglml (Stamm y
col., 1987). La toxicidad puede ser consecuencia de la con­
versión de flucitosina en 5-fluorouracilo por parte de la
ed
flora microbiana en las vías intestinales del huésped.
Imidazoles y triazoles
Los antimicóticos azólicos incluyen dos clases generales
que son los imidazoles y los triazoles. Ambos comparten
el mismo espectro y mecanismo de acción contra los hon­
gos. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor
lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles en
el ser humano, que los imidazoles. Ante las ventajas men­
cionadas, están en fase de síntesis y estudio nuevos congé­
neres predominantemente triazoles y no imidazoles. De
los fármacos distribuidos en Estados Unidos, los siguien­
tes son imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol,
econazol, butoconazol, oxiconazol y sulconazol; son tria­
zoles: terconazol, itraconazol y fluconazol. El empleo
local de los antimicóticos azóljcos se describe en la se­
gunda sección de este capítulo. La estructura triazol es la
siguiente:
H
f.N-
1 N
��
TRIAZOL
Actividad antimicótícs_ Los métodos para valorar la sen­
sibilidad a los antimicóticos azólicos han sido inútiles para
saber qué especies de hongos reaccionarán a ellos. A pesar
de que los fármacos individuales poseen su propio espec-
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tro, los azoles como grupo han tenido actividad eficaz con­
tra Candida albicans.
Candida tropicalis. Candida glabrata.
Cryptococcus neolormans. Blastomyces dermatitidis. His­
toplasma capsulatum. Coccidioides immitis y hongos de la
tifia (dermatofitos) en seres humanos. La sensibilidad es
intermedia en casos de especies de Aspergillus. Al parecer
son resistentes Candida krusei y los agentes de mucormi­
cosis. LOS productos azólicos no tienen actividad antibac­
teriana o antiparasitaria útil, con la excepción posible de
los efectos antiprotozoicos contra Leishmania major.
Mecanismo de acción. El principal efecto de los imida­
zoles y los triazoles, a las concentraciones que se alcanzan
durante el uso sistémico, es la inhibición de la esterol 14-
a-desmetilasa en los lfongos, que es un sistema de enzi­
mas que depende de citocromo P450 de microsomas. De
ese modo, imidazoles y triazoles entorpecen la biosintesis
de ergosterol en la membrana citoplásmica y permiten la
acumulación de los 14-a-metilesteroles (Vanden Bossche
y col., 1995). Estos metilesteroles pueden alterar la dispo­
sición íntima (empacamiento) de las cadenas acil de fos­
folípidos y, con ello, alterar las funciones de algunos siste­
mas enzimáticos de la membrana como ATPasa y enzimas
del sistema del transporte electrónico, y de este modo in­
ico
hibir la proliferación de los hongos.
ed
Algunos azoles, como el clotrimazol, incrementan directamen­
te la penneabilidad de la membrana citoplásmica del hongo, pero
sm
las concentraciones necesarias para ese fin quizá se obtengan
sólo con uso local.
Las cepas de Candida albicans y Candida glabrata resisten­
te
tes a los compuestos azólicos, se han obtenido de enfermos de
SIDA con candidiasis bucofaringea y, en un caso, en la orina. La
un
falta de respuesta clfnica guarda relación con mayor sensibili­
dad in vitro. La infonnación es escasa, pero se ha dicho que
ap
intervienen como factores que contribuyen a la resistencia a los
compuestos azólicos una menor concentración intracelular del
fármaco, producción excesiva de 14-a-desmetilasa, alteración
w.
de la 14-a-desmetilasa, y mutación concomitaote de la desaturasa
C5-6. Una observación frecuente es la resistencia cruzada entre
ww
los productos azólicos.
Ketoconazol
El ketoconazol oral posee capacidad terapéutica amplia en
el tratamiento de diversas micosis superficiales y sistémi­
cas. Su fórmula estructural es la siguiente:
KETOCONAZOL
Capitulo 49 Fármacos antimicrobianos: antimicóticos 1253
Absorción, distribución y eliminación. La absorción del
ketoconazol oral varía de una persona a otra. Se necesita
un medio ácido para que se disuelva el fármaco, y por ello
la biodisponibilidad disminuye extraordinariamente en
personas que ingieren fármacos de bloqueo de receptores
H2-histaminérgicos como cimetidina, ranitidina o famoti­
dina. La administración simultánea de antiácidos también
puede disminuir la absorción, pero la ingestión de alimen­
tos no posee efecto notable alguno en la concentración
máxima del medicamento que se alcanza en plasma. Des­
pués de consumir dosis de 200, 400 Y 800 mg, las cifras
plasmáticas máximas del fármaco son 4, 8 Y 20 "g/mi,
aproximadamente. La vida media del producto aumenta
con la dosis y puede llegar a siete a ocho horas si ésta es de
r
800 mg. El ketoconazol se metaboliza en forma extensa y
.a
los productos inactivos aparecen en las heces. Las con­
centraciones de un medicamento activo en la orina son
om
pequeñísimas. En sangre, 84% del ketoconazol se liga a
proteínas plasmáticas, en particular albúmina, 15% se une
a eritrocitos y 1 % circula en forma libre. La hiperazoemia,
s.c
hemodiálisis o diálisis peritoneal no cambian el metabo­
lismo del fármaco. La moderada disfunción hepática no
ejerce efecto alguno en la concentración de ketoconazol
en sangre.
El ketoconazol llega eficazmente a los queratinocitos;
su concentración en liquido vaginal es similar al del plas­
ma. La cifra del fármaco en LCR, en sujetos con meningi­
tis micótica, es menor de 1 % de la concentración total en
plasma.
La inducción de la actividad de enzimas microscópicas
hepáticas por parte de la rifampicina y tal vez por la
fenilhidantoína acelera la eliminación metabólica del ke­
toconazol y las concentraciones de él pueden disminuir
más de 50%. El fármaco hace que aumenten las cifras plas­
máticas de ciclosporina porque uno y otro son metabo­
lizados por la enzima CYP3A4 del sistema del citocromo
P450. El ketoconazol también incrementa los valores
hemáticos de terfenadina y astemizol, lo que puede dismi­
nuir la conducción cardiaca, prolongar el intervalo QT y
causar a veces taquicardia ventricular polimórfica letal
(Hansten y Horn, 1992). También puede intensificarse el
efecto anticoagulante de la warfarina. Daneshmend y
Warnock revisaron la farmacología del ketoconazol (\ 988).
Aplicaciones terapéutica.. El ketoconazol (NIZORAL) es efi­
caz en blastomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, seu­
doalesteriasis, paracoccidioidomicosis. tinas, tifta versicolor,
candidiasis mucocutánea crónica, vulvovaginitis por Candida y
candidiasis de boca y esófago. Su eficacia es escasa en sujetos
inmunodeficientes y en meningitis. La dosis habitual en el adul­
to es de 400 mg orales. una vez al día. Los niños pueden recibir
3.3 a 6 .6 mglkgldia. El tratamiento dura cinco días en caso de
vulvovaginitis por Candida, dos semanas en esofagitis por
Candida, y seis a 12 meses en micosis profunda. La reacción
lenta al fármaco ha hecho que el ketoconazo1 sea inadecuado
para individuos con micosis graves o de evolución rápida. En lo
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J 254 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
que toca a todas las indicaciones mencionadas, el itraconazol ha
sustituido al fluconazol en individuos que pueden pagar el pro­
ducto más costoso y más nuevo.
Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes del ke­
toconazol que dependen de la dosis son náusea, anorexia y vó­
mito, que se observan en 20% de los pacientes, aproximada­
mente, que reciben 400 mg/día. La tolerancia mejora si se
administra el medicamento con alimentos, a la hora de acostar­
se, o en fracciones. En 4% aproximadamente de individuos que
reciben ketQconazol, surge una erupción alérgica y, en 2%, pru­
rito sin erupción. También se ha seftalado calda del cabello (Vidal­
Puig y col., 1994).
El ketoconazol inhibe la biosÍntesis de esteroides en los en­
fermos al igual que los hongos al bloquear al sistema de enzi­
mas que dependen del citocromo P450. De este modo, a veces
surgen algunas anormalidades endocrinas. En promedio, 10%
de las mujeres seftala irregularidades menstruales. Un número
variable de varones sufre ginecomastia y decremento de la libi­
do y potencia sexual. A grandes dosis, se ha señalado azoosper­
mia pero la esterilidad no ha sido permanente. Las dosis de ke­
toconazol, incluso de 400 mg, causan una disminución transitoria
de las concentraciones plasmáticas de testosterona libre y C-
17{3 estradiol; dosis similares también ocasionan a veces una
reducción transitoria de la respuesta del cortisol plasmático esti­
mulada por ACTH y suprimen la producción de andrógeno en
mujeres con síndrome de ovario poliquÍstico (Vidal-Puig y coL,
1994). Se han utilizado dosis diarias de 800 a l 200 mg de keto­
conazol para suprimir los valores de cortisol plasmático en suje­
to� con enfermedad de Cushing. Se evaluaron dosis similares en
sm
sujetos con carcinoma de próstata. Se han seftalado hipertensión
y retención hídrica y se acompaBan de mayores concentraciones
de desoxicorticosterona, corticosterona y l1-desoxicortisol. No
te
son convincentes los hal!azgos de enfermedad de Addison por
ketoconazol, pero sería prudente interrumpir el uso del fármaco
un
antes de intervenciones quirúrgicas mayores, y no usarlo a gran­
des dosis en sujetos con traumatismos, quemaduras graves u otros
ap
cuadros de gran estrés.
El incremento asintomático leve de la actividad de amino­
transferasa en plasma es frecuente y aparece en 5 a 10% de los
w.
pacientes. Dichos valores se normalizan de manera espontánea.
Es infrecuente la hepatitis sintomática o fannacoinducida, pero
ww
puede ser letal; dicha inflamación del hlgado a veces se observa
después de unos días de tratamiento o puede surgir muchos me­
ses después. Los síntomas iniciales son anorexia, malestar gene­
ral, náusea y vómito con dolor abdominal sordo o sin él. Las prue­
bas de función hepática casi siempre semejan el patrón que hay
en la hepatitis A, pero a veces hay un cuadro colestásico o mixto.
Cabe seftalar con anticipación a los pacientes la posibilidad de
que surjan dichos síntomas, y pedir que se sometan de nuevo a
pruebas de función hepática en caso de sospechar la aparición de
la toxicidad mencionada. El ketoconazol es teratógeno en anima­
les y causa sindactilia en ratas. No se recomienda administrarlo a
embarazadas, y por ser secretado en la leche materna tampoco es
prudente usarlo en mujeres que amamantan.
Miconazol
El empleo local de miconazol se expone en los párrafos siguien­
tes. Se cuenta con una fórmula parenteral en aceite de ricino
polietoxilado para administración intravenosa o intrarraquídea.
Cada vez han sido menores las indicaciones para usarlo por esas
vías al existir compuestos más nuevos.
Itraconazol
El triazol guarda relación muy estrecha con el ketocona­
zol (véase en página siguiente su fórmula estructural). Es
un producto oral y al parecer posee menos efectos adver­
sos que el ketoconazol, y su espectro de actividad es más
amplio (Anonymous, 1993).
Absorción, distribución y eliminación, Los valores san­
r
guineos de itraconazol varían notablemente entre uno y
.a
otro pacientes y, en personas en ayuno, disminuye más de
50% (Barone y col., 1993) y también en quienes tienen
om
menor acidez gástrica o que portan SIDA avanzado (Smith
y col., 1992; Lim y col., 1993). Más de 90% del itraconazol
se liga a la proteínas plasmáticas, y también muestra unión
s.c
extensa a los tejidos. En LCR no se detecta fármaco algu­
no, y en la orina es poca o nula la cantidad del fármaco
ico
original. La hiperazoemia y hemodiálisis no alteran los
valores plasmáticos. El itraconazol se metaboliza en híga­
do aunque la hepatopatía leve no cambia el catabolismo
ed
del medicamento. El hidroxiitraconazol, un metabolito
biológicamente activo, aparece en la sangre a concentra­
ciones casi del doble del fármaco sin modificaciones
(Hostetler y col., 1993). Muchos hongos son igualmente
sensibles al fármaco original y al metabolito hidroxi\ado.
Una biocuantificación de uso común utiliza un microorga­
nismo que es más sensible al metabolito que al fármaco
original, y en ella se detectan valores de itraconazol siete
tantos mayor que los medidos con métodos de separación
química, como serían cromatografia líquida de alto rendi­
miento (HPLC). No se ha precisado la contribución del
hidroxiitraconazol al efecto quimioterápico, pero quizá
depende del hongo que se busca eliminar. El itraconazol o
el hidroxiitraconazol no penetran adecuadamente en LCR
y ninguno de los dos se excreta por la orina. Se alcanzan
valores de estado estable sólo después de varios días, de
manera que la dosis inicial se planea'a menudo para com­
pletar tres días. Las concentraciones plasmáticas máximas
del fármaco original después de 15 días de usarse a razón
de 100 mg!día son de 0.5 ,ug/ml. La vida media en estado
estable es de unas 30 h (Grant y Clissold, 1989).
Interacciones farmacológicas. Las concentraciones de itraco­
nazol disminuyen si se utilizan de modo concomitante fármacos
como rifampicina, fenilhidantoína y carbamazepina (Tucker y
col., 1992) y también medicamentos que disminuyrn la acidez
estomacal, como los antagonistas de receptores H2 y bloqueado­
res de las bombas de protones. Es mejor no administrar simultá­
neamente itraconazol y didanosina, porque esta última incluye
en su fórmula neutralizantes del ácido gástrico. El itraconazol
incrementa las concentraciones plasmáticas de fármacos que son
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ITRACONAZOL
metabolizados por la enzima CYP3A4 del sistema de citocromo
P450 que incluye digoxina (Sachs y col., 1993), ciclosporina y
fenilhidantolna. El itraconazol también aumenta los valores de
terfenadina y astemizol, efecto que pudiera prolongar el interva­
lo QT en el ECO y hacer surgir taquicardia ventricular polimór­
fica letal (Craney Shih, 1993; KivistOy col., 1994).
Aplicaciones terapéuticas. En la actualidad, se prefiere el
itraconazol (SPORANOX) al ketoconazol para tratar histoplasmo­
sis no meningea (Dismukes y col., 1992; Oraybil y col., 1990).
El régimen más indicado para sostén de individuos con SIDA e
histoplasmosis diseminada, cuya enfermedad se ha estabilizado
durante la administración de anfotericina B. es de 200 mg de
itraconazol, dos veces al dla (Wheat y col., 1993). El itraconazol
también se ha utilizado como tratamiento inicial de la histoplas­
mosis en SIDA y en otros individuos inmunodeficientes. pero
ed
un peligro grave es la evolución qlle puede ser letal en los co­
mienzos del tratamiento. El itraconazol es eficaz en la esporotri­
sm
cosis cutánea en sujetos que no toleran los yoduros. Algunos
individuos con esporotricosis extracutánea mejoran con itraco­
nazol (Winn y col., 1993). La mejorla también se ha observado
te
en algunos de los enfermos con menor inmunosupresión y con
aspergilosis, seudoalesqueriasis o faeohifomicosis inv�oras e
un
"indolentes" fuera del sistema nervioso central. No se han obte­
nido resultados totalmente satisfactorios en la prevención de la
aspergilosis en sujetos con neutropenia duradera, cuando menos
ap
en parte por la absorción irregular del fármaco (Working P arty,
1993). La criptococosis puede mejorar (Denning y col., 1989),
w.
pero se le trata mejor con anfotericina B o fluconazol. El itraco­
nazol puede utilizarse para tratar candidiasis bucofaringea, eso­
fágica o vaginal y también onicomicosis, titla resistente a gri­
ww
seofulvina y titla versicolor extensa (Anonymous, 1993).
El fármaco se distribuye en capsulas de 100 mg y no se dis­
pone de una presentación parenteral. Está en fase de estudio clf­
nico una suspensión oral con ciclodextrina (Cart1edge y col.,
1994). El itraconazol se administra a razón de 200 mg una o dos
veces al día, con los alimentos. Si bien es posible dar 400 mg
una vez al día, las fracciones de las dosis al parecer ocasionan
menos náusea y conservan mayores valores sanguineos prome­
dio. En sujetos que terminen por recibir 400 mg!día, es mejor
comenzar con una dosis inicial de 600 mg diarios durante dos o
tres dlas, a razón de 200 mg tres veces al dla.
Efectos adversos. El itraconazol es tolerado adecuadamente
a razón de 200 mg!dla. Las molestias gastrointestinales a veces
impiden utilizar 400 mg!dla. En una serie de 189 pacientes que
recibieron 50 a 400 mg!dia, en 10% de ellos se registraron náu­
sea y vómito; en 9%, hipertrigliceridemia; en 6%, hipopotase-
Capítulo 49 Fármacos an/imicrobial1os: antimicóticos 1255
mia; en 5%, incremento de la aminotransferasa plasmática; en
2%, erupciones. y en 39%, cuando menos un efecto adverso
(Tucker y col., 1990). A veces, la hepatotoxicidad (Lavrijsen y
col., 1992) o las erupciones obligan a interrumpir el uso del
r
medicamento, pero es posible corregir casi todos los efectos
.a
adversos si se disminuye la dosis. En personas que reciben 600
mg o más al dla, se ha observado hipopotasemia profunda
om
(Sharkey y col., 1991) y en quienes, en fecha reciente, han reci­
bido por largo tiempo anfotericina B. Las dosis de 300 mg dos
veces al día han ocasionado otros efectos adversos como insufi�
s.c
ciencia suprarrenal, edema de extremidades inferiores. hiperten­
sión y, en un paciente, rabdomiólisis (Sharkey y col., 1991). No
se recomienda utilizar por largo tiempo dosis mayores de 400
ico
mg!dia.
Fluconazol
Eljluconazol es un bistriazol fluorado y tiene la siguiente
estructura:
OH N
l� N-CH
;±: ,-rl l
I
9 F ...... N
N
FLUCONAZOL
Absorción, distribución y eliminación. El fluconazol
oral se absorbe casi por completo en vías gastrointestina­
les y las concentraciones en plasma son esencialmente las
mismas después de administrarlo por vía oral O intraveno­
sa; la presencia de alimentos o la acidez gástrica no modi­
fica su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáti­
cas máximas son de 4 a 8 "g/mi después de dosis repetidas
de 100 mg. La excreción renal abarca más de 90% de la
eliminación, y la vida media es de 25 a 30 h. El fluconazol
penetra fácilmente en líquidos corporales, incluidos espu­
to y saliva. Las concentraciones en LCR son de 50 a 90%
de los valores simultáneos en plasma. El intervalo entre
una y otras dosis debe aumentar de 24 a 48 h si la depura­
ción óe creatinina es de 2 1 a 40 ml/min, y a 72 h si es de 10
a 20 ml/min (Debruyne y Ryckelynk, 1993). Después de
cada sesión de hemodiálisis, hay que administrar una do-
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1256 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
sis de 100 a 200 mg. En promedio 1 1 a 12% del fármaco
en plasma está ligado a proteínas. En 1993, se publicaron
dos revisiones de las características farmacológicas del flu­
conazol (Zervos y Meunier, 1993; Debruyne y Rickelynck,
1 993).
Interacciones farmacológicas. El fluconazol aumenta signi­
ficativamente los valores plasmáticos de fenilhidantoína (Blum
y col., 1991), zidovudina (Sahai y col., 1994), Tifabutina, ciclospa­
rina, sulfonilureas y warfarina, pero modifica poco el metabolis­
mo de la teofilina y de los anticonceptivos orales. El fármaco al
parecer no tiene tanta tendencia a aumentar las concentraciones
de terfenadina como lo hacen ketoconazol o itraconazol (Honig
y Cantilena, 1 994). Los sujetos que reciben más de 400 mgldia
o los hiperazoémicos que han mostrado incremento en los valo­
res hemAticos de fluconazol pueden sufrir interacciones medi­
camentosas no observadas antes. La rifampicina disminuye 25%
en promedio AUC del fluconazol, una cantidad que por lo co­
mún no seria importante. Los fánnacos que disminuyen la aci­
dez gástrica no aminoran en grado significativo los valores plas­
máticos de fluconazol.
Aplicaciones terapéuticas. Candidiasis. La administración
de 50 a 100 mg de fluconazol al dia es eficaz para combatir la
candidiasis bucofaríngea. La candidiasis esofágica reacciona con
lOO a 200 mgldía, y esta misma dosis se ha utilizado también
ed
para disminuir la candidiuria en individuos de alto riesgo (Voss
y col., 1 994). Una sola dosis de ISO mg es eficaz en la candidia­
sm
sis vaginal. Una dosis de 400 mgldia reduce la incidencia de
candidiasis profunda en sujetos que han recibido un trasplante
de médula ósea alogénica y es útil para tratar la candidemia de
te
individuos sin inmunosupresión. El fluconazol no constituye un
fármaco eficaz en la candidiasis profunda en pacientes intensa­
un
mente neutropénicos. Con base en la resistencia in vitro, cabe
esperar que Candida krusei no muestre respuesta con flucona­
zol u otros azoles.
ap
Criptococosis. La administración de 200 mgldia de flucona­
zol es el régimen más indicado para evitar la recidiva de menin­
gitis por criptococos en sujetos con SIDA, cuya infección ha
w.
sido controlada con anfotericina B. En individuos con SIDA y
meningitis por criptococos que están alerta y orientados y tienen
ww
signos pronósticos favorables, cabe considerar la administración
inicial de 400 mgldía. No se ha definido la utilidad del flucona­
zol en enfermos sin SIDA y con criptococosis.
Otras micosis. El fluconazol se ha vuelto el fármaco más con­
veniente para tratar la meningitis por coccidioides dada la mor­
bilidad mucho menor que la observada después de utilizar anfo­
tericina B intrarraquidea. En otras fonnas de coccidioidomicosis,
es muy semejante el fluconazol al itraconazol. El primero es
activo en histoplasmosis, blastomicosis, esporotricosis y tif'i.as,
pero la respuesta al parecer es menor que la observada con
itraconazol; no es eficaz para evitar o tratar la aspergilosis; como
ocurre con otros compuestos azólicos, no es activo-contra la mu­
cormicosis.
El fluconazol (DIFLUCAN) se expende en Estados Unidos en
tabletas orales. Se han distribuido en fecha reciente dos suspen­
siones orales con las que se obtienen 10 Y 40 rnglml. Las solu­
ciones para goteo intravenoso tienen 2 mglml del fármaco en
solución salina. La dosis va de 50 a 400 mg una vez al dia, y ésta
es idéntica por vía oral e intravenosa. Los nif'i.os son tratados con
3 a 6 mglkgldía.
Efectos adversos. A dosis mayores de 200 mgldia, surgen a
veces náusea y vómito. Los sujetos que reciben 800 mgldia pue·
den necesitar antieméticos y, a veces, es necesaria la vía intrave­
nosa para evitar emesis, lo cual disminuye la disponibilidad del
fármaco (Haubrich y col., 1994). Las instrucciones del fabrican·
te en el envase sef'i.alan que los efectos adversos en sujetos que
reciben el medicamento por más de siete días, sea cual sea la
dosis, incluyen: náusea en 3.7%; cefaleas, 1 .9%; erupciones cu­
táneas, 1.8%; vómito, 1.7%; dolor abdominal, 1.7%, Y diarrea
en 1 .5%.
La alopecia surge ocasionalmente. Se han sef'i.alado casos
infrecuentes de muerte por insuficiencia hepática (Jacobson y
r
col., 1994) o síndrome de Stevens-Johnson (Zervos y Meunier,
.a
1 993). No se ha dilucidado del todo en estos casos la relación
que privó entre las muertes y el tratamiento con fluconazol, pero
om
es prudente estar alerta para detectar los primeros síntomas de
tales cuadros e interrumpir el uso del fluconazol si éstos ocu­
rren.
s.c
Griseofulvina
ico
Propiedades quimicas. La fórmula estructural de la griseo­
es la siguiente:
fulvina
GRISEOFULVINA
La griseofulvina es una sustancia prácticamente insoluble en
agua.
Actividad antimicótica. La griseofulvina es fungistática in vi­
tro contra varias especies de los dermatofitos Microsporum.
Epidermophyton y Trichophyton. No tiene efecto alguno en bac­
terias u otros hongos.
Resistencia. No es infrecuente que las lesiones tiñosas no me·
joren, pero los génnenes patógenos aislados en estos pacientes
casi siempre siguen siendo sensibles in vitro a la griseofulvina.
Mecanismo de acción. Una manifestación morfológica nota­
ble de la acción de la griseofulvina es la producción de células
multinucleadas dado que el fármaco inhibe la mitosis del hongo.
Una explicación del fenómeno quizá provenga de estudios de
los efectos de elevadas concentraciones de antibióticos en las
células de mamiferos. La griseofulvina rompe el huso mitótico
al interactuar con los microtúbulos polimerizados" De ese modo,
los efectos del medicamento serian semejantes a los de la col­
quicina y alcaloides de la Vinca, pero son diferentes los sitios de
unión en las proteínas microtubulares. Hay datos de que la gri­
seofulvina se liga a una proteína propia de los microtúbulos ade·
más de unirse a la tubulina.
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Absorción, distribución y eliminación. Después de ingerir
una dosis de 0.5 g de griseofulvina, se alcanzan concentraciones
máximas de ella en plasma, de I "g/mi aproximadamente, en
cuestión de clllltro horas. Los valores hemAticos son muy varia·
bies. Algunas investigaciones han demostrado mayor absorción
si se consume el fármaco con alimentos grasos. La velocidad de
disolución y de desagregación limita la biodisponibilidad de la
griseofulvina. pero se utilizan polvos con partículas microscópi­
cas y ultramicroscópicas (FULVICIN p/o; GRISACTIN; GRIFULVIN v).
Se ha dicho que la biodisponibilidad del preparado ultramicro·
cristalino es 50% mayor que la del polvo micronizado habitual,
aunque no siempre tal aseveración es válida. La griseofulvina
tiene una vida media plasmática de un dia, en promedio, y es
posible detectar en orina, en un lapso de cinco dias, la mitad de
la dosis oral en forma de metabolitos. El metabolito primario es
la 6-metilgriseofulvina. Los barbitúricos disminuyen la absor­
ción de esta sustancia en tubo digestivo.
El fármaco se deposita en las células precursoras de querati­
na. El antibiótico que aparece en dichas células, cuando se dife­
rencian, se halla estrechamente unido a ellas y persiste en la
queratina, de manera que hace a esta sustancia resistente a la
invasión p'br los hongos. Por ello, el pelo o las uf'ias de forma­
ción reciente son los primeros en quedar libres de la enferme­
dad. Conforme se elimina la queratina con los hongos, ésta es
sustituida por tejido normal . La griseofulvina es detectable en el
estrato córneo de la piel en término de cuatro a ocho horas de
haber sido ingerida. En la transferencia del medicamento al es­
ed
trato mencionado, intervienen de manera importante la pérdida
por sudor y liquidos Iransepidérmicos. Solamente una fracción
sm
pequenisima del medicamento se encuentra en Iiquidos y teji­
dos corporales.
Aplicaciones terapéuticas.
te
Las micosis de piel, cabello y unas
causadas por Microsporum. Trichophyton y Epidermophyton se
reducen con la griseofulvina. Las infecciones que son tratadas
un
fácilmente con dicho medicamento incluyen las del cabello (tina
del cabello), causada por M can;s, M. audouinii. T. schoenleinii
ap
y T. verrucosum; la "tif'i.a" de la piel lisa; la tif'i.a crural y la corpo­
ralcausada porM. canis. T. rubrum, T. verrucosum y E.floccosum
y la tina de las manos (T. rubrum, T. mentagrophytes) y de la
w.
barba (especies de Trichophyton). La griseofulvina también es
muy eficaz en la epidermofitosis de piel y utlas cuya forma vesi­
ww
cular más bien depende de T. mentagrophytes y del tipo hiper­
queratósico de T. ruhrum. Sin embargo, se prefiere la aplicación
local (véase adelante). Las infecciones por Trichophyton rubrum
y T. mentagrophytes pueden necesitar dosis mayores de las ha­
bituales. Dosis altisimas del fármaco son carcinógenas y terató­
genas en animales de laboratorio, razón por la cual no deben
utilizarse para tratar infecciones insignificantes que mejoran con
la aplicación local del mismo.
La dosis diaria recomendada de griseofulvina es de 10 a 1 5
mglkg de peso en ninos y de 500 mg a I g en adultos. Cabe
administrar dosis diarias de 1.5 a 2 .0 g por lapsos breves, en
infecciones intensas o extensas. Se obtienen buenos resultados
cuando la dosis diaria se fracciona y se administra a intervalos
de seis horas. El tratamiento debe continuarse hasta que el tejido
infectado haya sido sustituido por cabello, piel o unas normales,
lo cual obliga a esperar un mes en el caso de la tiña de piel (cue­
ro) cabelluda y cabello; seis a nueve meses, en caso de uñas de
dedos de manos y, como mínimo, un afta en el de uñas de dedos
Capítulo 49 Fármacos antimicrobianos: antimicóticos 1257
de los pies. Cuando hay onicomicosis, quizá sea preferible el
itraconazol. La griseofulvina es ineficaz para tratar micosis sub­
cutáneas o profundas,
Efectos adversos. Es muy pequeña la cifra de reacciones gra­
ves con el uso de griseofulvina. Uno de los efectos leves es la
cefalea, aunque a veces es intensa y por lo regular desaparece a
pesar de continuar el tratamiento. La incidencia de tal molestia
puede llegar a 1 5%. Otras manifestaciones del sistema nervioso
incluyen neuritis periférica, letargia, confusión psfquica, dismi­
nución del rendimiento en tareas habituales, fatiga, sincope, vér­
tigo, visión borrosa, edema macular transitorio e intensificación
de los efectos del alcohol. Entre los efectos adversos en vias
digestivas están náusea, vómito, diarrea, pirosis, flatulencia,
xerostomia y estomatitis de los ángulos d. la boca. También se
r
han observado casos de hepatotoxicidad. Los efectos hematoló­
.a
gicos incluyen leucopenia, neutropenia, basofilia puntiforme y
monocitosis que a menudo desaparecen a pesar de perseverar en
om
el tratamiento. Es importante hacer estudios hematológicos cuan­
do menos una vez por semana en el primer mes de tratamiento, o
por mayor tiempo. Entre los efectos frecuentes en rifl.ones están
s.c
albuminuria y cilindruria, sin signos de insuficiencia renal. En­
tre las reacciones en piel se hallan urticaria (criourticaria y
termourticaria), fotosensibilidad, liquen plano, eritema, erupcio­
ico
nes similares al eritema multiforme y erupciones vesicular y
morbiliforme. Durante el consumo de griseofulvina, casi nunca
surgen sfndromes similares a la enfermedad del suero y angio­
edema intenso. En niños, se han observado efectos estrogeni­
formes. También se ha detectado, cuando se utiliza el fármaco
por largo tiempo, un incremento moderado aunque inconstante
de las protoporfirinas en heces.
La griseofulvina induce la actividad de enzimas microsómicas
del higado y con ello acelera el metabolismo de la warfarina; en
algunos pacientes, se necesita efectuar ajustes de la dosis del
anticoagulante mencionado. La griseofulvina puede aminorar la
eficacia de algunos anticonceptivos orales, tal vez por un meca­
nismo similar.
FARMACOS ANTlMICOTlCOS LOCALES
El tratamiento local es útil en muchas micosis superficia­
les, es decir, las que se hallan limitadas al estrato córneo, y
la mucosa plana estratificada (escamosa); las enfermeda­
des en cuestión incluyen dermatofitosis (tiñas); candidia­
sis, tiña versico lor, piedra, tiña negra y queratitis micóti­
ca. La aplicación local de los antimicóticos casi nunca
brinda buenos resu ltados en las micosis de las uñas (oni­
comicosis) y del cabello (tifia capitis), y no genera utilidad
alguna para combatir las micosis subcutáneas, como la
esporotricosis y la cromotricosis. La eficacia de los com­
puestos de aplicación local en las micosis superficiales
depende no sólo del tipo de lesión y el mecanismo de ac­
ción del fármaco, sino también de viscosidad, carácter hi­
drófobo y acidez del preparado medicamentoso. Sea cual
sea la fórmula, suele ser pequeña la penetración de los pro­
ductos de aplicación local en lesiones hiperqueratósicas.
A veces un complemento eficaz es eliminar la queratina
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1258 Sección IX Quimioterapia d e las enfermedades microbianas
gruesa infectada, y ello sería el mecanismo principal de
acción de la pomada de Whitfield.
Se cuenta con innumerables medicamentos de aplica­
ción local para tratar las micosis superficiales; muchos de
los antiguos preparados como violeta de genciana, carbol­
fucsina, acrisorcina, triacetina, azufre, yodo y aminacrina
rara vez están indicados y no se expondrán en este texto.
Entre los compuestos de aplicación local que se analiza­
rán, el preparado preferido para aplicación cutánea es la
crema o la solución. Las pomadas son de dificil manejo y
demasiado ocluyentes para lesiones intertriginosas mace­
radas o con grietas. El empleo de polvos o talcos aplica­
dos mediante recipientes con tapa con criba o aerosoles se
limita más bien a los pies y lesiones húmedas de la ingle y
otras áreas intertriginosas.
Los medicamentos sistémicos que se utilizan para tratar
las micosis superficiales se exponen en la primera sección
de este capítulo; algunos de ellos también se administran
en forma local y su empleo se describirá en estc apartado
y también en el capítulo 64.
l midazoles y triazoles de aplicación local
Como se expuso en párrafos anteriores, los fármacos de esta
clase, que son muy similares, son antimicóticos sintéticos que
se utilizan de manera local y por vía sistémica. Entre las indica�
ciones para su empleo local están dermatofitosis, tifta versicolor
sm
y candidiasis mucocutánea. La resistencia a los imidazoles o
triazoles es muy infrecuente en los hongos que causan estas mi�
cosis superficiales. La selección de algunos de los compuestos
te
debe basarse en su costo y disponibilidad porque no se han es�
tandarizado los procedimientos in vitro para medir la sensibili·
un
dad de los hongos a ellos y no constituyen un elemento que pre·
diga las respuestas clínicas.
ap
A plicación cutánea. Los preparados para uso cutáneo, que se
describen más adelante, son eficaces en suujetos con tiftas del
w.
cuerpo, de los pies y la ingle, la versicolor y la candidiasis cutá­
nea; deben aplicarse dos veces al día, durante tres a seis sema­
nas. A pesar de la moderada actividad in vitro contra las bacte­
ww
rias, este efecto no es clínicamente útil. La presentación para
uso cutáneo no es idónea para aplicar en la boca, vagina o los
ojos.
A plicación vaginal. Los preparados más convenientes para tra­
tar la candidiasis vaginal son cremas, óvulos y tabletas vagina­
les. Ninguna de ellas es eficaz en la tricomoniasis a pesar de
poseer moderada actividad in vitro. Se les usa una vez al día, de
preferencia a la hora de acostarse para facilitar la retención.
Muchas cremas vaginales se administran en fracciones de 5 g.
También se cuenta con preparados de dosis bajas y dosis altas
de tres presentaciones vaginales: tabletas de clotrimazol, óvulos
de miconazol y crema de terconazol. Se recomienda un trata­
miento breve con las dosis más altas de cada uno. Salvo la table·
ta de 500 mg de clotrimazol y la pomada de tioconazol que se
aplican sólo una vez, dichos preparados se administran durante
tres a siete días. Se absorbe en promedio 5 a 10% de la dosis
aplicada en la vagina. Algunos imidazoles son embriotóxicos en
roedores, pero no se ha atribuido efecto adverso alguno en el
feto humano con la administración vaginal de imidazoles o
triazoles. El efecto colateral más frecuente es la sensación ardo­
rosa o pruriginosa en la vagina. El varón puede sentir irritación
leve del pene después del coito con la mujer que ha utilizado
dichos preparados. Se supone que existe alergenicidad cruzada
entre estos compuestos debido a sus semejanzas estructurales.
Uso oral. El empleo de un trocisco de clotrimazol se conside­
ra con justicia tratamiento local. La única indicación para usar
este trocisco de 10 mg es la candidiasis bucofaríngea. La activi·
dad antimicótica depende del todo de la concentración local del
fármaco y no existe efecto sistémico. Hay que indicar a la persa·
na que chupe el trocisco hasta que se disuelva.
r
.a
Clotrimazol. El compuesto en cuestión tiene la estructura si·
guiente:
om
s.c
ico
CLOTRIMAZOL
ed
La absorción del clotrimazol es menor de 0 .5% después de
aplicarlo en la piel intacta; en la vagina es de 3 a 10%. Incluso
tres días después de administrarlo en vagina, persiste a concen­
traciones fungicidas. La pequefta cantidad que se absorbe es
metabolizada en hígado y excretada por bilis. En adultos, una
dosis oral diaria de 200 mg genera cifras plasmáticas de 0.2 a
0.35 .uglml.
En una pequefta fracción de los pacientes que reciben clotri­
mazol en la piel, puede surgir sensación punzante, eritema, ede­
ma, vesículas, descamación, prurito y urticaria. Si se aplica el
producto en la vagina, en promedio 1.6% de las mujeres que lo
reciben manifestarán ' ardor leve y, en infrecuentes ocasiones,
cólicos en la mitad inferior del vientre, incremento moderado de
la frecuencia de micción o una erupción cutánea. A veces, el
compañero sexual puede mostrar irritación de pene o uretra. Por
vía oral, el clotrimazol origina irritación gastrointestinal. En per�
sonas que consumen los trociscos, la incidencia de este efecto
adverso es de 5%, aproximadamente.
Aplicaciones terapéuticas. El clolrimazol se distribuye en
forma de crema, loción y solución al 1% (LOTRIMIN, MvcELEx);
crema o tabletas vaginales al 1% (GVNE�LOTRIMIN; MVCELEX-G)
y trociscos de 10 mg (MYCELEX). En piel, se hacen las aplicacio·
nes dos veces al día. En vagina, los regímenes habituales in­
cluyen colocación de una tableta de 100 mg una vez al día a la
hora de acostarse, durante siete días; una tableta de 500 mg apli�
cada una sola vez o 5 g de crema una vez al dia, durante 7 a
1 4 días. En mujeres no embarazadas, cabe utiüzdr una vez al
dia dos tabletas de 100 mg, por tres dias. Los trociscos deben
disolverse lentamente en la boca cinco veces al día, durante 14
días.
Según algunos hallazgos, el clotrimazol cura las dermatofito­
sis en 60 a 100% de los casos. Con base en diversos estudios,
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las tasas de curación de candidiasis cutánea son de 80 a 100%.
En la candidiasis vulvovaginal, dicha tasa casi siempre es ma­
yor de 80% cuando se utiliza el régimen de siete días. Se logran
efectos semejantes con un régimen de 200 mg una vez al día,
durante tres dias y también un régimen de una sola dosis (500
mg). Las recidivas son frecuentes después de todos los regime­
nes. La tasa de curación con trociscos disueltos en la boca en la
candidiasis oral y faríngea puede llegar a 100% en el huésped
inmunocompetente.
E�onazol. El econazol, que es el derivado descloro de mico­
Dazol, posee la estructura siguiente:
ECONAZOL
El econazol penetra fácilmente al estrato córneo y aparece a
concentraciones eficaces hasta la capa media de la dermis. Sin
embargo, en sangre se absorbe menos de 1% de la dosis aplica­
da. En promedio, 3% de personas a quienes se aplica el econazol
muestran eritema local, ardor, sensación punzante o prurigi­
ed
nosa.
El nitrato de econazol (SPECTAZOLE) se distribuye en la forma
de crema hidromiscible (1%) y se aplica dos veces al día.
sm
Miconazol. El miconazol es un congénere quimico muy cer­
cano del econazol y posee la siguiente estructura:
te
un
ap
w.
ww
MICONAZOL
El miconazol penetra fácilmente en el estrato córneo de la
piel y persiste en ese sitio durante más de cuatro días después de
aplicado. En sangre, se absorbe menos de 1%. En la vagina, la
absorción no rebasa 1 .3%.
Entre los efectos adversos de la aplicación local en vagina
están ardor, prurito o irritación en 7% de las mujeres y pocas
veces cólicos (0 .2%), cefalalgia, ronchas o erupciones cutáneas.
Después de aplicación en piel, rara vez surgen irritación, ardor y
maceración. Se considera que el uso de miconazol es innocuo
durante el embarazo si bien algunos autores piensan que es me­
jor no aplicarlo en la vagina durante el primer trimestre de la
gestaci6n.
Aplicaciones terapéuticas. El nitrato de miconazol se distri­
buye en forma de crema, aerosol, talco o loción dermatológicos
(MICATIN, MONOSTAT-DERM). Para evitar la maceración, se adminis­
tra únicamente la loción en las áreas intertriginosas. El medica­
mento se distribuye en forma de crema vaginal al 2%, en óvulos
Capítulo 49 Fármacos antimicrobianos: anl;micóticos 1259
de 100 mg (MONISTAT 7) para aplicar en un punto alto de la vagi­
na a la hora de acostarse durante siete días, y en óvulos vagina­
les de 200 mg (MONISTAT 3) para tratamiento durante tres días.
En la terapéutica de las tiftas de pies, ingle y la forma versico­
lor, la tasa de curación puede ser mayor de 90%. En el trata­
miento de la candidiasis vulvovaginal, dicha tasa micológica al
final de un mes se halla entre 80 y 9 5%. Basta a veces una sola
aplicación para aliviar el prurito. También involucionan algunas
infecciones vaginales causadas por Candida glabrata.
Terconazol y butoconazol. El terconazol (TERAZOL) es un cetal
triazol con similitud estructural al ketoconazol. Su estructura es
la siguiente:
r
.a
om
s.c
TERCONAZOL
El mecanismo de acción es semejante al de los imidazoles.
ico
La mujer se coloca, a la hora de acostarse, durante 10 días, un
óvulo vaginal de 80 mg, en tanto que puede utilizar crema vagi­
nal al 0.4%, durante siete días. La eficacia clfnica y la acepta­
ción de ambos preparados por parte de la mujer cuando menos
es igual que en el caso del clotrimazol en personas con candidia­
sis vaginal.
El butoconazol es un imidazol muy similar al clotrimazol y
su fórmula estructural es la siguiente:
BUTOCONAZOL
El nitrato de butoconazol (FEMSTAT) se distribuye en la forma
de crema vaginal al 2%, para uso en no embarazadas, a la hora.
de acostarse, durante tres días. Dada la respuesta más lenta du­
rante el embarazo, se recomienda un ciclo de seis días (en el
segundo y tercer trimestres).
Tiocon3zol. El tioconazol (VAGISTAT) es un imidazol que se
distribuye para tratar la vulvovaginitis por Candida. A la hora
de acostarse, la mujer se aplica una sola dosis de 4 .6 g de la
pomada que contiene 6.5% del fármaco.
Oxiconazol y sulcoRazoR. Uno y otro productos son deriva­
dos imidazólicos que se utilizan en el tratamiento local de infec­
ciones generadas por dermatofitos patógenos comunes. El ni­
trato de oxiconazol (OXISTAT) se distribuye en la presentación de
crema, en tanto que el nitrato de sulconazol (ExELDERM) tam­
bién se expende como solución.
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1260 .\cccÚ!n IX Quimioterapia de las enfermedades micrnhianos

Ciclopirox olamina
La cic/opirox olamina (LoPRox) posee actividad antimicótica de
amplio espectro. La estructura química es la siguiente:

H TOlNAFTATO
o¿; J
l
N
-'
O
. HzNCHzCHzOH Es eficaz para el tratamiento de casi todas las micosis cutá­
neas causadas por Trichophyton rubrum, T mentagrophytes, T.
tonsurans, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis,
eH,
Microsporum audouinii, Microsporum gypseum y Malassezia
forfor, pero es ineficaz contra Candida. En la tiña de los pies, la
CIClOPIROX OlAMINA
tasa de curación se acerca a 80% en comparación con 95% co­
rrespondiente al miconazol. No se han registrado reacciones tóxi­

r
Es un producto fungicida contra Candida albicans, Epidermo­ cas o alérgicas al tolnaftato.

.a
phytonj/occosum, Microsporum canis, Trichophylon mentagro­ El tolnaftato (AFTATE, TINACTlN, otros) se distribuye en con­
phytes y r rubrum. También inhibe la proliferación de Malassezia centraciones al 1% en crema, gel, talco, polvo para aerosol y

om
furfue Después de aplicarlo en la piel, penetra por la epidermis solución local, o en líquido para aerosol de aplicación local. Los
hasta llegar a la dermis, pero incluso debajo de apósitos oclusivos preparados se aplican dos veces al día regionalmente. El prurito
se absorbe menos de 1.5% en la circulación general. La vida por lo común cede en término de 2 4 a 72 h. Luego de 7 a 21 días

s.c
media es de 1.7 h razón; por elJo no hay acumulación sistémica. suele ser muy completa la involución de las lesiones interdigita­
El fármaco penetra en folículos pilosos y glándulas sebáceas. A les causadas por hongos sensibles.
veces causa hipersensibilidad. Se le distribuye en la forma de
crema y loción al 1% para tratar candidiasis cutánea y contra las
tiBas del cuerpo, crural, de los pies y versicolor. Las tasas de
ico
Naftifin3
curación de las dermatomicosis e infecciones por candidas, se­ La naftifina es una alilamina con la estructura siguiente:
ed
gún algunos datos, ha variado de 81 a 94%. No se ha detectado
toxicidad local. CH.,
I
sm

eH
ooN : � �e � e
l I a loprogín
te

Es un éter fenólico halogenado con la estructura siguiente:

un

NAFTIFINA

Este compuesto constituye una clase de medicamentos sinté­

ap

ticos que inhiben a la esqualeno 2 ,3-epoxidasa Y. con ello, tam­

bién la biosíntesis de ergosterol por el hongo. El fármaco posee
HAlOPROGIN
actividad fungicida de amplio espectro in vitro. Se distribuye el
w.

clorhidrato de naftifina (NAFTIN) en forma de crema al 1%, que

El fármaco tiene acción fungicida contra especies de Epider­ es eficaz para el tratamiento local de la tiña crural y la corporal;
ww

mophyton, Pityrosporum, Microsporum, Trichophyton y Can­
dida. Durante el tratamiento con el fármaco, a veces se observan
irritación, prurito, sensación ardorosa, vesiculación, mayor
maceración y "sensibilización" (o exacerbación de la lesión),
especialmente si el sujeto utiliza zapatos totalmente cerrados.
El haloprogin se absorbe poco por la piel y en el organismo es
transformado en triclorofenol. Es pequeBa la toxicidad sistémi­
ca de la aplicación local.
El haloprogin (HALOTEX) en crema o solución se aplica dos
veces al día durante dos a cuatro semanas. Se le utiliza más bien
contra tiBa de los pies, y en ella la tasa de curación es de 80% en
promedio; de este modo, su eficacia es casi igual a la del tolnaftato
(véase adelante). También se utiliza en las tiñas crural, corporal,
de la mano y la versicolor.
Tuln�,ft3to
se recomienda aplicarlo dos veces al día. El fármaco es tolerado
adecuadamente si bien en 3% de los sujetos tratados se ha ob­
servado irritación local. También se ha indicado que surge a ve­
ces dermatitis por contacto alérgica. La naftifina también puede
ser eficaz en la candidiasis cutánea y la tiña versicolor, aun­
que en Estados Unidos no se la ha aprobado para tales indica­
ciones.
Terhinafina
La terbinafina es una alilamina con la estructura siguiente:
eH,
I ,
06�'�"'-

El tolnaftato es un tiocarbamato con la estructura siguiente:

TERBINAFINA
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El mecanismo de acción de este medicamento es semejante
al de la naflifina (Balfour y col., 1992). La crema de terbinafina
se aplica dos veces al día y es eficaz en las tiñas corporal, crural
y de los pies. La �erbinafina es menos activa contra especies de
Candida y Marasseziaforfor, pero la crema también puede utili­
zarse en candidiasis cutánea y tiña versicolor. En estudios en
Europa, al parecer la terbinafina oral pudo combatir la dermato­
fitosis y algunos casos de onicomicosis.
Antibióticos po l ié ni cos a nt imi cót icos
Nistatin.. Se descubrió en el Health Laboratory del estado de
New York y, por ello, su nombre refleja tal situación; es una
macrólido tetraénico producido por Streptomyces noursei. A pe­
sar de que es estructuralmente semejante a la anfotericina B y
posee el mismo mecanismo de acción, es más tóxica y no se le
utiliza por vía sistémica. No se absorbe en vías gastrointestina­
les, piel o vagina.
La nistatina (MVCOSTATIN, NILsTAT. otros) es útil únicamente
en la candidiasis y se expende en preparados para aplicación
cutánea, vaginal o para ingestión, con tal fin. Las infecciones de
las uñas y las lesiones cutáneas hiperqueratinizadas o con cos­
tras no mejoran. Los preparados de aplicación local incluyen
pomadas, cremas y polvos, todos los cuales contienen 100 000
Vlg. En las lesiones húmedas, se prefieren los polvos o taicos y
ico
se aplican dos o tres veces al día. Las cremas o las pomadas se
utilizan dos veces al día. También se dispone de combinaciones
de nistatina con antibacterianos o corticosteroides. Son muy in­
ed
frecuentes las reacciones alérgicas a la nistatina.
Las tabletas vaginales, que contienen 100 000 U del medica­
sm
mento, se colocan una vez al día durante dos semanas. A pesar
de que son bien toleradas, los imidazoles o los triazoles son com­
puestos más eficaces contra la candidiasis vaginal.
te
También se utiliza cuatro veces al día una suspensión oral que
contiene nistatina a dosis de 100 000 U/mI. Los prematuros y neo­
un
natos de muy bajo peso deben recibir 1 mi de dicho preparado; los
lactantes, 2 mi, y los niftos o los adultos, 4 a 6 mi/dosis. A los niHos
de mayor edad y a los adultos se les pedirá que "recorran" el fárma­
ap
co en el interior de la boca para después deglutirlo. Si no se orienta
alos pacientes, ellos pueden expectorar el líquido amargo y éste no
w.
llega a la mucosa infectada de la retrofaringe y del esófago. La
suspensión de nistatina suele ser eficaz en la candidiasis oral del
individuo inmunocompetente. Salvo su sabor amargo y a veces
ww
problemas ocasionales como náusea, los efectos adversos son
infrecuentes. Se han utilizado tabletas para uso en la boca que con­
tienen 500 000 U para disminuir la colonización gastrointesJinal
por Candida, evitar la recaída de candidiasis vaginal, o proteger
al paciente neutropénico de candidiasis gastrointestinal. Estudios
cuidadosos no han corroborado la eficacia en estas indicaciones.
Anfotericina B. La anfotericina B local (FUNGlZONE) también
se ha administrado en la candidiasis cutánea y mucocutánea. Se
distribuye en el comercio como loción, crema y pomada; d:chos
preparados contienen 3% de anfotericina B y se aplican en la
lesión, dos a cuatro veces al día.
Antimicóticos diversos
Acido undecilénico. El ácido en cuestión es el ácido 10-
undecenoico, un compuesto no saturado de 1 J carbonos. Es un
Capítulo ';9 hirnwcos wllim¡crobiwlOs. {/!I!imicrÍlico.\" 1 261
líquido amarillo con olor rancio característico. Su acción es
fundamentalmente fungistática aunque puede observarse activi·
dad fungicida por exposición duradera a elevadas concentracio­
nes del medicamento. Es activo contra muy diversos hongos que
incluyen los que causan la epidermofitosis. El ácido undecilénico
(DESENEX) se distribuye en presentaciones que incluyen espu­
ma, pomada, crema, polvo o talco, jabón y líquido. El undeci­
lenato de zinc se expende en combinación con otros ingredien­
tes. El zinc posee una acción astringente y mejora la supresión
de la inflamación. La pomada compuesta de ácido undecilénico
contiene el ácido en cuestión (5% en promedio) y el undecilenato
de zinc (en promedio 20%). También se expende undecilenato
cálcico (CALDESENE, CRUEX) en forma de talco o polvo.
Los preparados de ácido undecilénico se utilizan para tratar
diversas dermatomicosis y. en particular, la tiña de los pies. Las
concentraciones del ácido incluso de 10%, así como la pomada
r
compuesta pueden aplicarse a la piel. Los preparados se elabo­
.a
ran de manera que no irriten los tejidos; la sensibilización a ellos
om
es infrecuente. Como beneficio indudable, retarda la prolifera­
ción de los hongos en la tiña de los pies, pero la infección suele
persistir a pesar del tratamiento intensivo con preparados del
ácido y la sal de zinc. En el mejor de los casos, la tasa de "cura­
s.c
ción" clinica se acerca a 50% y es mucho menor que la obtenida
con imidazoles, haloprogín y tolnaflato. La eficacia de tal medi­
camento en la terapéutica de la tiña de cabello es insignificante
y ya no se usa el fármaco para ese fin. Los preparados de ácido
undecilénico también han sido aprobados para administrar en el
tratamiento del eritema del pañal, la tiña crUfal y otros cuadros
dermatológicos menores.
Acidos benzoico y salicílico. Se conoce como pomada de
Whit.field la que contiene los dos ácidos mencionadas y que com­
bina la acción fungistática del ácido benzoico con la queratolítica
del ácido salicílico. La proporción entre uno y otro ácidos es:
benzoico, dos partes, y una parte de salicílico (casi siempre 6:3%).
Se le utiliza más bien en el tratamiento de la tiña de los pies. El
ácido benzoico es solamente fungistático, de manera que la in­
fección se erradica sólo después de que se ha desprendido el
estrato córneo infectado y se necesita continuar de semanas a
meses con la aplicación del medicamento. El ácidu s<llicíliC0
acelera la descamación. La pomada también se utiliza a veces
para tratar la tiña del cabello. En el sitio de aplicación, p!Jede
haber irritación leve.
Acidos propiónico y caprílico. En el comercio se expenden
uno y otro ácidos para tratar las dermatomicosis. Por su poca.
eficacia y precio alto, no son preparados idóneos para la tera­
péutica. Pueden hallarse en presentación combinada o con
caprilato sódico u otros compuestos. El propionato sódico se
utiliza en preparados con marca registrada a concentraciones de
1 a 5%.
Yoduro de potasio. Para tratar la esporotricosis cutánea es útil
una solución saturada de yoduro de potasio que contenga 1 gJ
mI. El producto tiene sabor amargo y causa náusea, eructos amar­
gos y sialorrea. La aceptación mejora si la dosis inicial es pe­
quefta, por ejemplo 10 gotas en una cantidad pequefta de agua,
ingerida tres veces al día. El sabor amargo disminuye si se bebe
agua o un jugo de fruta inmediatamente después de consumir la
dosis. La cantidad aumenta poco a poco a razón de 25 a 40 gotas
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1262 )'ección IX Quimioterapia de las enformedades microbianas
..
tres veces al día en niños, y de 40 a 50 gotas tres veces al día en
adultos. La terapéutica se cqntinúa durante seis semanas como
mínimo y hasta que se aplanen las lesiones de la piel y curen
todas las úlceras. Es frecuente que haya hipertrofia gradual de
glándulas salivales y lagrimales, y en adultos puede surgir una
Para un comentario más amplio de las micosis en seres humanos conviene consultar los capítulos 1 6 1 a 169 de Harrison:
Principios de Medicina Interna. ]3' ed., McGraw-HiII Interamericana de España, 1994.
BIBLIOGRAFIA
Aguado, J.M., Hidalgo, M., Moya, l., Alcazar, J.M., Jimenez, MJ., and
Noriega, A.R Ventricular arrhythmias with conventional and liposo�
mal amphotericin. Lancet, 1993, 342:1239.
Balfour, J.A, and FauIds, D. Terbinafine. A review of its phaJ1llacody�
namic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in su�
perficial mycoses. Drugs, 1992, 43:258-284.
Balmaceda, C.M., Walker, R-W., Castro�Malaspina, H., and Dalmau, 1.
Reversa! of amphotericin-S-related encephalopathy. Neurology, 1994,
44: 1 1 83 - 1 1 84.
Barone, J.A, Koh, J.G., Sierman, RH., Colaizzi, J.L., Swanson, KA,
Gaffar, M.C., Moskovitz, B.L., Mechlinski, W., and van de Velde, V.
Food interaction and steady-state pharmacokinetics of itraconazole
capsules in healthy male volunteers. Antimicrob. Agents Chemother.,
1993, 37:778-784.
Blum, RA., WiIton, J.H., Hilligoss, O.M., Gardner, MJ., Henry, E.S.,
ed
Harrison, NJ., and Schentag, JJ. Effect of fluconazole on the dispo­
sition of phenytoin. Clin. Pharmacol. Ther., 1991, 49:420-425.
Branch, R.A. Prevention of amphotericin B-induced renal impairment. A
sm
review on the use of sodium supplementation. Arch. lntern. Med. , 1988,
/48:2389-2394.
Carlson, M.A, and Condon, RE. Nephrotoxicity of amphotericin B .
te
J. Am. College Surg., 1994, ' 1 79:361�381.
Cartledge, J.D., Midgley, J., Youle, M., and Gazzard, B.G. ItraconalOIe
un
cyclodextrin solution--effective treatment of HIV-related candidosis
unresponsive to other alOle therapy. J. Antimicrob. Chemother., 1994,
33:107 1 - 1073.
ap
Chavanet, P.Y., Garry, L, Charlier, N., Caillot, D., Kisterman, J.-P.,
Q'Athis, M., and Portier, H. Trial of glucose versus fat emulsion in
preparation of amphotericin for use in HIV infected patients with can­
w.
didiasis. Br. Med. J., 1992, 305:92 1�925.
Coker, RJ., Viviani, M., Gazzard, B.G., Du Pont, B., Pohle, RD., Mur­
ww
phy, S.M., Atouguia, J., Champalimaud, J.L., and Harris, J.RW Treat­
ment of cryptococcosis with liposomal amphotericin B (AmBisome)
in 23 patients with AIDS. AIDS, 1993, 7:829-835.
Crane, J.K., and Shih, H.-T. Syncope and cardiac arrhythmia due to an
interaction between itraconazole and terfenadine. Am. J. Med., 1993,
95:445-446.
Daneshmend, T.K, and Warnock, O.W. Clinical pharmacokinetics of
ketoconazole. CUno Pharmacokinet., 1988, 14:13-34.
Debruyne, D., and Ryckelynck, J.-P. Clinical pharmocokinetics of flu­
conalOle. CUno Pharmacokinet., 1993, 24: 10-27.
de Marie, S., Janknegt, R, and Bakker-Woudenberg, lAJ.M. Clinical
use of liposomal and lipid-complexed amphotericin B. J. Antimjcrob.
Chemother., 1994, 33:907-916.
Oenning, O.W, Tucker, R.M., Hanson, L.H., Hamilton, J.R, and Stevens,
g
O.A ltraconazole therapy for cryptococcal menin itis and cryptococ­
cosis. Arch. Intern. Med., 1989, /49:2301-2308.
Dismukes, W.E., Bradsher, RW., Jr., Cloud, G.c., Kauffman, C.A., Chap­
man, S.W., George, R.B., Stevens, O.A., Girard, W.M., Saag, M.S.,
Bowles-Patton, c., and the NIAID Mycoses Study Group. ItraconalOle
therapy for blastomycosis and histoplasmosis. Am. J. Med., 1992,
93:489-497.
erupción acneiforme en algunas zonas del tórax. Estos efectos
adversos desaparecen después de interrumpir el tratamiento y
no constituyen una causa para descontinuarlo. Los individuos
con verdaderas erupciones alérgicas deben recibir itraconazol
en vez de yoduro de potasio.
Drutz, DJ. Rapid infusion of amphotericin B: is it safe, effective and
wise? Am. J. Med., 1992, 93: 1 19 - 1 2 1 .
r
Fielding, RM., Singer, A .W, Wang, L.H., Babbar, S . , and Guo, L.S. Re­
.a
lationship of pharmacokinetics and drug distribution in tissue to in·
creased safety of amphotericin B colloidal dispersion in dogs. Antimi­
om
crob. Agents Chemother., 1992, 36:299-307.
Graybill, R.J., Stevens, O.A., Galgiani, J.N., Dismukes, W.E., CIoud,
G.A., and the NIAIO Mycoses Study Group. ltraconazole treatment of
s.c
coccidioidomycosis. Am. J. Med. 1990, 89:282-290.
.
Haubrich, RoR, Haghighat, D., Bozzette, S.A., Tilles, J., McCutchan,
j,A" and the California Collaborative Treatment' Group. High-dose
ico
fluconazole for treatment of cryptococcal disease in patients with hu­
man immunodeficiency virus ¡nfection. J. Infect. Vis., 1994, 170:
238-242.
Honig, P.K., and Cantilena, L.R Ketoconazole and fluconazole drug in-'
teractions. Arch. Intern. Med., 1994, 154:1038, 1 04 1 .
HostetIer, J.S., Heykants, J., Clemons, KV, Woestenborghs, R, Hanson,
L.H., and Stevens, D.A Discrepancies in bioassay and chromatogra­
phy detenninations explained by metabolism of itraconazole to hy­
droxyitraconazole: studies of interpatient variations in concentrations.
Antimjcrob. Agents Chemother., 1993, 37:2224-2227.
Jacobson, M.A., Hanks, O.K, and Ferrell, L.D. Fatal acute hepatic necro­
sis due to fluconalOle. Am. J. Med., 1994, 96: 188- 190.
Janknegt, R, de Marie, D., Bakker�Woudenberg, LAJ.M., and Crom­
melin, D.J.A. Liposomal and lipid formulations of amphotericin B.
Clinical phannacokinetics. CUno Pharmacokinet., 1992, 23:279-291.
Kan, V.L., Bennett, J.E., Amantea, M.A, Smolskis, M.C., McManus, E.,
Grasela, D.M., and Sherman, J.W Comparative safety, tolerance, and
pharmacokinetics of amphotericin S lipid complex and amphotericin
B desoxycholate in healthy male volunteers. J. Infect, Vis. , 1991,
/64:41 8-42 1 .
Kennedy, M.S., Oeeg, H.J., Siegel, M . , Crowley, J.1., Storb, R., and
Thomas, E.O. Acute renal toxicity with combined use of amphotericin
B and cyclosporine after marrow transplantation. Transplantation.
1983, 35:211-215.
Kivisto, K-T., Neuvonen, P.J., and KIotz, U. Inhibition of terfenadine me­
tabolism. Pharmacokinetic and pharmacodynamic consequences. Clin.
Pharmacokinet., 1994, 27:1-5.
Lavrijsen, A.P.M., Balmus, K.1., Nugteren-Huying, W.M., Roldaan, A.c',
van't Wout, J.W., and Stricker, B.H.C. Hepatic injury associated with
itraconazole. Lancet, 1992, 340:251-252.
Lim, S.G., Sawyerr, AM., Hudson, M .• Sercombe, J., and Pounder, R.E.
Short report: the absorption of fluconazole and itraconazole under con­
ditions of low intragastric acidity. Aliment. Pharmacol. Ther., 1993,
7:317-321.
Meunier, F., Prentice, H.G., and Ringden, O. Liposomal 3IIlphotericin B
(AmBisome): safety data from a phase IlIIIl clinical trial. J. Antimi­
crob. Chemother., 1991, 28 Suppl. 8.:83-91.
Sachs, M.K., Blanchard, LM., and Green, PJ. Interaction of itraconazole
and digoxin. CUno Infect. Dis., 1993, /6:400-403.
Sahai, J., Gallicano, K., Pakuts. A., and Cameron, O.W. Effec( of
fluconazole on zidovudine pharmacokinetics in patients infected
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
with human immunodeficiency virus. 1. Infect. Dis., 1994, 169:
1 1 03-1107.
Sharkey, P.K., Rinaldi. M.G., Dunn, J.F., Hardin, T.e., Fetchick, RJ., and
Graybill, J.R. High-dose itraconazole in the treatment of severe my­
coses. Arltimicrob. Agents Chemother. . 1991, 35:707-7 13.
Smith, D., van de Velde, v., Woestenborghs , R., and Gazzard, B.G. The
phannacokinetics of oral itraconazole in AJOS patients. J. Pharm.
Pharmacol., 1992, 44:618-619.
Stamm, AM., Diasio, R.B., Dismukes, W.E., Shadomy, S., Cloud, G.A.,
Bowles, C.A., Karam, G.H., and Espinel-Ingroff, A. Toxicity of am­
photericin B plus flucytosine in 194 patients with cryptocoecal menin­
gitis. Am. J. Med., 1987, 83:236-242.
Tolins, J.P., and Raij, L. Adverse effect of amphotericin B administration
on renal hemodynamics in the rat. Neurohumoral mechanisms and in­
fluenee of calcium ehannel blockade. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988,
245:594-599.
Tucker, R.M., Haq, Y., Denning, D.W., and Stevens, D.A Adverse events
associated with itraconazole in 189 patients on cheonie therapy. J. An­
timicrob. Chemother., 1990, 26:561 -566.
Tucker, R.M., Denning, D.W., Hanson, L.H., Rinaldi, M.G., Graybill.
RJ., Sharkey, P.K., Pappagianis, D., and Stevens, D.A. Interaction of
azoles with rifampin, phenytoin. and carbamazepine: in vitro and c1ín­
ical observations. CUno Infect. Dis., 1992, 14: 165-174.
vanden Bossche. H., Koymans, L., and Moereels H. P450 inhibitors of
use in medical treatment: focus on mechanisms of action. Pharmac.
Ther., 1995, 67:1-22.
Vidal-Puig, AJ., Muñoz-Torres, M., Jódar-Gimeno, E., Garcfa-Calvente,
CJ., Lardelli, P., Ruiz-Requena, M.E., Escobar-Jiménez. F. Ketocona­
zole therapy: hormonal and c1inical effects in non-tumoral hyperan­
drogenism. Eur. J. Endocrino/., 1994, 130:333-338.
ed
sm
te
un
ap
w.
ww
Capítulo 49 Fármacos antimicrohianos: Gntimicóticos 1263
Voss, A., Meis, J.F.G.M., and Hoogkamp-Korstanje, AA Fluconazole in
the management of fungal urinary tract infections. Infection, 1994,
22:247-25 1 .
Wheat, J., Hafner, R., Wulfsohn, M., Spencer, P., Squires, K., Powderly,
W., Wong, B., Rinaldi, M., Saag, M., Ramill, R., Murphy, R., Con­
nolly-Stringfield, P., Briggs, N., Owens, S., and the NIAJO Mycoses
Study Group. Prevention of relapse of histoplamosis with itraconazole
in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann. In­
terno Med., 1993, 118:610-616.
Winn, R.E., Anderson, J., Piper, J., Aronson, N.E., and Pluss, 1. Systemic
sporotrichosis treated with itraconazole. CUno lnfect. Dis., 1993,
17:210-217.
MONOGRAFIAS y REVISIONES
Anonymous Itraconazole. Med. Lett. Drugs Ther. 1993, 35:7-9.
r
Grant, S.M., and Clissold, S.P. Itraconazole. A review of its pharmaco­
.a
dynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in super­
ficial and systemic mycoses. Drugs, 1989, 37:310-344.
om
Hansten, P.D., and Hom, J.R. Terfenadine drug interactions. Drug Inter­
ac/ions Newsletter 1992, August Special lssue, 586-588.
Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy.
s.c
Working Party Report. Chemoprophylaxis for candidosis and as­
pergillosis in neutropenia and transplantation: a review and recom­
mendations. J. Antimicrob. Cherno/her., 1993, 32:5-2 1 .
Zervos, M., and Meunier, F. F1uconazole (Diflucan): a review. In!. J. An­
ico
tirnicrob. Agents, 1993, 3:147-170.