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CAPITULO 38

FARMACOS QUE AFECTAN EL FLUJO DE AGUA

Y LA MOTILIDAD GASTROINTESTINALES;
EMESIS y ANTIEMETICOS; ACIDOS BILIARES
y ENZIMAS PANCREATICAS

Laurence L. Brunton

r
.a
Las alteraciones en las funciones de absorción, secretora y motora del tubo digestivo están
muy generalizadas, y pueden socavar el bienestar del ser humano. El desequilibrio en la

om
absorción de sal y agua puede dar por resultado estreñimiento o diarrea, deshidratación y
desnutrición. En muchos casos el estreñimiento se trata con eficacia mediante fibra dieté­
tica, líquidos y ejercicio. Se cuenta confármacos quepueden alterar el flujo activo de solutos

s.c
y agua, y agentes que pueden producir evacuación del intestino cuando así se requiere
desde el punto de vista médico. Se dispone con opioides que tienen actividad mínima en el
sistema nervioso central, a menudo en combinación con antibióticos dirigidos contra una
co
causa infecciosa, para tratar con eficacia la diarrea, en especial la del viajero y la que se
relaciona con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. El octreótido, un análogo de la
i
ed
somatostatina, disminuye también la actividad secretora y puede tener utilidad en pacientes
de SIDA con diarrea idiopática. La rehidratación oral, que se aprovecha del simporte de
NaCI y agua relacionado con nutrientes en el intestino, es un procedimiento sencillo y que
m

salva la vida para tratar la deshidratación que puede ocasionar la diarrea grave, como la
es

producida por bacterias enteropáticas.

El tratamiento del vómito inducido por fármacos y agentes patógenos ha seguido una
trayectoria paralela a los adelantos en el conocimiento de la neurofarmacología de la emesis.
nt

El advenimiento de antagonistas 5-HT3 específicos (p. ej ., ondansetrón y granisetrón; véase

también cap. 11), la disponibilidad de antagonistas D2 (p. ej ., metoclopramida y otros com­
u

puestos) y su empleo en combinación con corticosteroides, antagonistas H, y muscarÍnicos

ap

y agentes ansiolíticos, ha permitido brindar excelente protección contra la emesis que ocu­
rre como efecto indeseable de la quimioterapia. Los compuestos relacionados (p. ej.,
w.

cisaprida) ofrecen efectos procinéticos que resultan útiles en diversos trastornos gastropa­
réticos. El péptido gastrointestinal motilina y sus agonistas sintéticos, como el antibiótico
ww

macrólido eritromicina, ofrecen medios adicionales para estimular la motilidad gastrointes­

tinal.
La administración oral de ácido ursodesoxicólíco disminuye el contenido de colesterol de
la bilis y puede resultar útil para disolver los cálculos de colesterol. Las enzimas pancreáti­
cas administradas por vía oral tienen utilidad como medida terapéutica de restitución en
caso de insuficiencia pancreática y, al inhibir la secreción pancreática mediada por
colecistocinina, pueden brindar alivio del dolor en algunos casos. de pancreatitis crónica.

El flujo apropiado de nutrientes, desechos, electrólitos y
agua por el intestino, depende del equilibrio entre absor­
ción y secreción de agua y electrólitos a nivel del epitelio
intestinal, y de la motilidad anterógrada apropiada a lo lar­
go del tubo digestivo. En condiciones normales, se produ­
ce absorción neta de agua en el intestino, por reacción a
los gradientes osmóticos que resultan de la captación de la
secreción de iones y la absorción de nutrientes (principal-
mente azúcares y aminoácidos). Los mecanismos neuro­
humorales, los agentes patógenos y diversos fármacos (cua­
dros 3 8- 1 y 3 8-2) pueden alterar los procesos de captación
y secreción, y los gradientes osmóticos para el flujo de
agua, de modo que se produce absorción excesiva o secre­
ción neta de esta última, lo que contribuye al estreñimien­
to o la diarrea, respectivamente. Además, los fármacos
pueden estimular o reducir la motilidad intestinal, y con
0111
gS2
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Spcción VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal

Cuadro 38-1. Algunos agentes causales de estreñimiento resto se absorbe en el íleon. El colon absorbe casi todo lo que
queda, y se evacuan cerca de 1 00 mi de agua con el excremento.
Analgésicos (inhibidores de la síntesis de prostaglandinas)
Por tanto, en condiciones normales el intestino delgado absorbe
Antiácidos (a base de carbonato de calcio o hidróxido de aluminio)
prácticamente 8 Lldía, que es cerca de 50% de su capacidad.
Agentes anticolinérgicos Cualquier reducción en la absorción por el intestino delgado
Agentes antidiarreicos aumenta la carga del colon, que puede absorber 4 a 5 Lldía de
Antihistamínicos (bloqueadores H 1: efecto anticolinérgico) agua. La presentación al colon del líquido que excede de esta
Ft.rmacos antiparkinsonianos (efecto anticolinérgico) cantidad, o de una carga de solutos impermeantes, incrementará
Sulfato de bario el paso de líquido isoosmótico por el esfinter anal, con la diarrea
Corticosteroides resultante. A la inversa, la resorción excesiva de agua producirá
Clonidina
heces desecadas y estreñimiento.
Son muchas las causas de diarrea, pero las alteraciones glo­
Diuréticos que producen hipopotasemia
bales de la función intestinal son semejantes. El intestino deja
Agentes de bloqueo ganglionar
de ser, por lo menos en gran parte de su extensión, un órgano
Metales pesados (en especial plomo)
para la absorción neta de agua y electrólitos, de modo que el
Hierro
agua pasa hacia las evacuaciones según el grado en que el líqui­

r
Laxantes (en uso crónico) do producido exceda la capacidad de absorción de la parte res­

.a
Litio tante del intestino. La finalidad del tratamiento de la diarrea es
Inhibidores de la monoaminooxidasa incrementar la absorción intestinal de agua al reducir el conteni­

om
Relajantes musculares do luminal de electrólitos (aumentar la absorción activa de Na+
Octreótido o disminuir la secreción de aniones), o al disminuir la motilidad
intestinal (lo que favorece la absorción). Las finalidades de la

s.c
Opioides
Fenotiazinas (efecto anticolinérgico)
terapéutica del estreñimiento son, a la inversa, incrementar el
contenido de agua de las heces (es decir, ablandarlas) y propi­
Resinas del poliestireno
ciar la motilidad intestinal. (Véase, en Sellin, 1993, y Fine y col.,
Propranolol
Antidepresores tricíclicos (efecto anticolinérgico)
co
1 993, una descripción detallada de los flujos de los electrólitos
intestinales. )
i
Verapamil
ed

Absorción en el colon. La absorción de líquido en el colon es

secundaria al transporte activo de Na+; la concentración luminal
m

en equilibrio para la captación neta de Na+ es de 25 a 30 mM. El

mecanismo encargado de la absorción de Na+ por el colon es,
ello alterar el tiempo de tránsito de los compuestos por el
es

primordialmente, el transporte electrógeno de este ion, que se

intestino. Como la magnitud de la absorción es, en gene­ basa en la actividad de la Na+,K+-ATPasa en la membrana baso­
ral, paralela al tiempo de tránsito, las alteraciones de la lateral del epitelio del colon; puede participar también la absor­
nt

motilidad contribuyen también a la diarrea o al estreñi­ ción neutra de NaCI. El colon absorbe al Cl- por un mecanismo
miento. Además, la motilidad gastrointestinal es un com­ neutral desde el punto de vista eléctrico, que consiste en inter­
u

ponente importante del vómito, y el incremento del vacia­ cambio de CI- por HC03 -, y por captación neutral de NaCI. Los
ap

miento gástrico es un aspecto relevante de los efectos de agentes que elevan las concentraciones intracelulares de 3' ,5' -
algunos antieméticos. adenosin-monofosfato cíclico (AMP cíclico) en los enterocitos
w.

Los agentes que se consideran en este capítulo se em­ del colon estimulan al parecer la secreción electrógena de CI- y
plean para controlar síntomas gastrointestinales como es­ pueden inhibir la captación neutral de NaC!. Esto produce secre-
ww

treñimiento, diarrea, náusea y vómito. Sin embargo, el

médico debe recordar que en muchos casos puede haber
causas subyacentes graves de las alteraciones de la motili­
Cuadro 38-2. Algunos agentes causales de diarrea
dad y la absorción intestinales, que requieren atención.
Agentes de bloqueo neuronal adrenérgico (reserpina, guanetidina)
, .

Antimicrobianos (p. ej., sulfonamidas, tetraciclinas, la mayor parte de

CONSIDERACIONES GENERALES los agentes de amplio espectro)

Flujos intestinales de agua y electrólitos. En condiciones nor­ Acidos biliares

males, entran cerca de 9 L de líquido en el intestino delgado Secreciones de los tumores carcinoides (p. ej., 5-hidroxitriptamina,
todos los días, dos de ellos provenientes de la ingestión y los péptido intestinal vasoactivo, sustancia P)
restantes a causa de las secreciones intestinales (fig. 38- 1). El Agonistas colinérgicos e inhibidores de la colinesterasa
intestino absorbe cerca de 80% de esta carga. Como el tubo di­ Acidos grasos
gestivo carece de mecanismos importantes de concentración, la Laxantes osmóticos y estimulantes
osmolalidad del líquido que atraviesa la parte alta del yeyuno se Agentes procinéticos (metoc\opramida, domperidona, cisaprida)
ajusta hacia la del plasma, de modo que el líquido que entra en Prostaglandinas
la porción media del intestino delgado es, principalmente, una
Quinidina
solución salina isotónica. Salvo 1 .0 a 1 .5 L de este líquido, el
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Capítulo 38 Fármacos que afectan e/flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 983

Tasa Concentraciones iónicas

(litros/día) (meq/L) Osmolalidad

Flujo Captación Na+ K+ CI- HCOJ-

de H20
-9.0 60 15 60 15 Variable

} 6.0

·3.0 140 6 100 30 Isotónico

} 1.5

·1.5 1 40 8 60 70 Isotónico

--------·0.1
} 1.4

r
40 90 15 30 Isotónico

.a
om
Fig. 38-1. Volumen y composición aproximados del líquido que atraviesa los intestinos delgado y
grueso cada día.

De los 9 L de líquido que se presentan a la luz del intestino delgado cada día, dos provienen de la

s.c
dieta y siete de secreciones (salivales, gástricas, pancreáticas y biliares). La capacidad de absorción
del colon es de 4 a 5 Lldía. Véanse en Sellin, 1993, los detalles sobre los procesos de absorción y
secreción en el tubo digestivo.
i co
ed
ción neta de líquido. El colon secreta también K+, probablemente colinérgico coordinado de la función del colon abarca, probable­
por un mecanismo activo estimulado por el AMP cíclico. mente, la integración de las vías dependientes del AMP cíclico y
El colon absorbe relativamente pocos nutrientes; sin embar­ Ca2+ (cap. 2) en muchos tipos de células, entre ellas enterocitos,
m

go, absorbe ácidos grasos de cadena corta (de dos a cuatro áto­ componentes del sistema nervioso intestinal, músculo liso y cé­
es

mos de carbono de longitud) por difusión. La absorción de estos lulas caliciformes secretoras de moco. Sobrepuestos a la regula­
ácidos grasos incrementa la de líquidos y electrólitos, a diferen­ ción hormonal local de los flujos de líquidos y electrólitos se
cia de los efectos de los ácidos grasos de cadena más larga encuentran los efectos de los neurohumores y las vías sensoria­
nt

(� 12 carbonos) y dihidroxiácidos biliares, que disminuyen la les y reflejas que transcurren por médula espinal lumbar, ner­
absorción de l íquidos y electrólitos por el colon (y pueden con­ vios pélvicos y centros inhibidores superiores, a través de los
u

tribuir a las enfermedades diarreicas). cuales afectan la función del colon factores dificiles de cuantifi­
ap

La función del colon está sujeta a grupos complejos de in­ car, como estrés y otras variables psicológicas.
fluencias reguladoras. El transporte de electrólitos en esta parte
del intestino es susceptible de regulación por medio de minera­
w.

locorticoides. La reacción del colon a la aldosterona es seme­ LAXANTES

jante a la del riñón: se incrementa la captación de Na+ y H20, en
ww

tanto que se secreta K+ (cap. 29). Otras hormonas y neurotrans­

misores que influyen en los flujos de agua y electrólitos por el
colon son somatostatina, opioides, hormona antidiurética y ago­
nistas dopaminérgicos y adrenérgicos, todos los cuales incre­
mentan la absorción o inhiben la secreción; péptido intestinal
vasoactivo (VIP) y prostaglandinas, que son secretagogos, y
agonistas colinérgicos, los cuales producen secreción neta de
NaCI y H20. En algunos sistemas estos agentes inhiben (soma­
tostatina y péptidos opiáceos) o estimulan (prostaglandinas E2 e
12 y VIP) la actividad de la adenilil ciclasa. Por tanto, algunos de
sus efectos pueden deberse a regulación de la secreción de Cl­
dependiente del AMP cíclico. La toxina del cólera, "laxante ter­
minal", estimula con claridad la secreción intestinal en el intes­
tino delgado y el colon, por su capacidad de activar a la adenilil
ciclasa de la mucosa. Sin embargo, los efectos de los agentes
adrenérgicos y colinérgicos no se ajustan bien a esta teoría; los
agonistas tanto a2 como ¡3-adrenérgicos producen captación neta
de líquido, en tanto que la estimulación muscarínica colinérgica
produce secreción neta del mismo. El control adrenérgico y
Los laxantes promueven la defecación. Su empleo excesi­
vo por autoprescripción refleja un concepto erróneo de la
frecuencia de las evacuaciones que debe considerarse nor�
mal, conveniente o necesaria. Aunque hay indicaciones
válidas para el empleo de laxantes, el estreñimiento a me­
nudo puede resolverse mediante incremento del contenido
de agua y fibra de la dieta, lo mismo que mediante ejerci­
cio y adiestramiento intestinal.
Defecación y estreñimiento. El estreñimiento no es una en­
fermedad, sino un síntoma, que puede resultar de gran variedad
'de causas subyacentes. El trastorno puede ser congénito o de­
berse a trastornos endocrinos, enfermedades del sistema nervio­
so, enfermedades del intestino grueso (Devroede, 1993) o ac­
ciones de fármacos y toxinas (cuadro 38-1). Debe tratarse la causa
específica, cuando se puede identificar. Los fármacos que se
describen a continuación sirven para tratar principalmente el sín­
toma llamado estreñimiento.
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984 Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal

El estreñimiento puede producirse por diversos factores sub­
jetivos, como estrés y dieta, y la impresión del individuo de lo
que debe ser la frecuencia normal de las evacuaciones intestina­
les. Es dificil cuantificar volumen, frecuencia y consistencia
normales de la emisión fecal, pues son aspectos sujetos a varia­
ciones personales y de los patrones sociológicos, de lo cual sa­
can máximo provecho los fabricantes de laxantes. No hay bene­
ficio conocido de tener evacuaciones frecuentes. Aunque el
promedio suele ser de una evacuación al día, puede considerar­
se dentro de límites normales tener varias al día o una sola cada
varios días. El temor de los pacientes a la "autointoxicación"
por retener el contenido del colon carece de fundamento si es
normal la función hepática.
Por supuesto, la disminución de la motilidad del colon y la
reducción de la frecuencia y el volumen, lo mismo que el incre­
pueden disminuir la absorción neta de agua y NaC!, y 3) incre­
mentar la motilidad intestinal, con 10 que producirán disminu­
ción de la absorción de sal y agua, a consecuencia de la reduc­
ción del tiempo de tránsito. De hecho, la motilidad anormal del
colon puede contribuir al estreiíimiento.
En este capitulo, los laxantes se clasifican según sus meca­
nismos generales de acción. Sin embargo, los de uso frecuente
pueden distribuirse también según el patrón de efectos laxantes
producidos por el régimen de dosificación clínica ordinaria (cua­
dro 38-3). Obsérvese que la latencia y el efecto de todos los
laxantes varían con el régimen de dosificación. En dosis sufi-.
cientemente altas, muchos laxantes promueven la catarsis, lo que
implica purga y evacuación de más líquido. Los agentes de cada
grupo suelen compartir utilidad y limitaciones.

r
mento de la dureza de las heces, se deben principalmente a des­

.a
hidratación o retención demasiado prolongada del material en el Fibra dietética y laxantes formadores de bolo
colon antes de su expulsión. Volumen, blandura e hidratación de

om
las heces son aspectos muy dependientes del contenido de fibra
El agente profiláctico y terapéutico más satisfactorio para
y agua de la dieta; por tanto, las piedras angulares de cualquier
el estreñimiento funcional es una dieta rica en fibra. La
régimen para la corrección del estreñimiento es la ingesta sufi­

s.c
ciente de fibra y agua. Puede ser necesaria la evacuación del
fibra dietética beneficiará también a los pacientes que ne­
colon para ciertos trastornos y procedimientos médicos. Hay cesitan evitar los esfuerzos para defecar y a los que tienen
agentes farmacológicos que favorecen la laxación durante va­ síndrome de colon irritable y enfermedad diverticular del
rios días o con gran rapidez, en sólo 30 mino Los agentes prociné­
ticos, que se consideran en un apartado ulterior de este capítulo,
i co
colon. Se pueden utilizar diversos agentes formadores de
bolo como complemento de la fibra dietética; entre ellos
pueden tener también efectos laxantes. están los polisacáridos tanto naturales como sintéticos y
ed

las celulosas derivadas de cereales, cáscaras de semillas o

Mecanismos de la acción laxante; clasificación de los laxan­ algas, y consisten en salvado, psyllium, metilcelulosa y
m

tes. Aún son inciertos los mecanismos precisos de.acci6n de carboximetilcelulosa, lo mismo que la resina sintética
muchos laxantes, a causa de los factores complejos que afectan policarbofil.
es

la función del colon, las variaciones relevantes en el transporte

de agua y electrólitos entre las especies de experimentación, y Fibra alimentaria. Está constituida por las paredes de las cé­
nt

las interacciones entre la miríada de tipos de células de la pared lulas vegetales resistente a la digestión por las secreciones del
intestinal. Se pueden describir tres mecanismos generales de tubo digestivo. Fuentes comunes de fibra alimentaria son gra­
u

acción de los laxantes: 1) producir retención de liquido en el nos enteros, salvado, vegetales y frutas. Las paredes de las célu­
ap

contenido del colon, y aumentar así su cantidad y blandura para
facilitar su tránsito, a causa de sus propiedades hidrófilas y os­
móticas, 2) efecto directo o indirecto en la mucosa del colon,
w.
ww
las vegetales están constituidas por cantidades variables de po­
lisacáridos fibrilares (principalmente celulosa), polisacáridos de
matriz (pectina, hemicelulosa), ligninas, cutina, ceras y algunas

Cuadro 38-3. Clasificación y comparación de los laxantes representativos

Efecto laxante y latencia a la posología clínica ordinaria

Ablandamiento de las heces, Excremento blando o Evacl/ación aCl/osa.

en uno a tres días semilíquido. en 6 a 8 h en 1 a 3 h

Laxantes formadores de bolo Laxantes estimulantes Laxantes osmóticos·

Salvado Derivados del difenilmetano Fosfatos de sodio
Preparados de psyllium Fenolftaleína Sulfato de magnesio
Metilcelulosa Bisacodil Leche de magnesia
Policarbofil cálcico Derivados de la antraquinona Citrato de magnesio
Laxantes Sil/lacta ntes Sen Aceite de ricino
Docusatos Cáscara sagrada
Poloxámeros
Lactulosa

* Se empican en dosificación alta para efecto catártico rápido, y en una menor, para efecto laxante.
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Capítulo 38 Fármacos que afectan elfluio de agua y la motilidad gastrointestinales
glucoproteínas. La fibra dietética puede actuar como laxante por
diversos mecanismos. Sin embargo, puede fijar agua y iones en
la luz del colon y, por tanto, ablandar las heces e incrementar su
volumen; la cápacidad de fijación de agua de la fibra es insufi­
ciente para combatir la diarrea secretoria. La fibra dietética pue­
de brindar también apoyo al crecimiento de las bacterias del co­
lon, con lo que incrementará la masa fecal. Algunos componentes
de la fibra dietética pueden someterse a digestión por las bacte­
rial¡ del colon hasta metabolitos que contribuyen a la acción laxan­
te al añadirse a la actividad osmótica del líquido luminal. La
fermentación en el colon humano de los polisacáridos no ce­
lulósicos más hidrosolubles (como pectinas y goma) puede dis­
minuir el agua del excremento, al parecer por producción de
metjbolitos, como ácidos grasos de cadena corta, que influyen
directamente en los mecanismos del transporte de líquidos y elec­
trólitos del colon.
Fuentes y efectos terapéuticos de la fibra alimentaria. Los
alimentos difieren mucho en el tipo y volumen de la fibra que
contienen. Granos y cereales contienen principalmente fibras in­
solubles y poco fermentables; su ingestión abreviará el tiempo
de tránsito intestinal e incrementará el volumen. de las heces.
Frutas y vegetales contienen más fibras hidrosolubles que pro­
ducen un excremento más húmedo, pero con menor efecto en su
tiempo de tránsito. El contenido de fibra de los alimentos comu­
nes se cita en muy diversas obras de texto y en planes dietéticos,
i co
así como en una guía práctica publicada por Burkitt y Meisner
ed
(1979). Suele bastar con 20 a 60 g de fibra dietética, según la
laxación satisfactoria informada por los pacientes.
m
Se cuenta con una variedad de complementos dietéticos para
añadir volumen y capacidad de retención de agua al contenido
es
intestinal. El salvado de trigo y otros granos enteros son fuente
adecuada de bolo intestinal voluminoso. El salvado contiene
cerca de 40% de fibra. El extracto de caldo de malta (MALTSUPEX),
nt
en dosificación de 12 g repartidos en cuatro dosis al día, brinda
un complemento de fibra y malta. La cáscara de psyllium, com­
u
ponente de muchos productos comerciales contra el estreñimien­
ap
to, se encuentra enriquecida con muciloide hidrófilo, que forma
una masa gelatinosa cuando se mezcla con agua. Los prepara­
dos comerciales típicos son EFFER-SYLLIUM, KONSYL-D, METAMUCIL
w.
Y MODANE BULK. Se dispone también de cierta variedad de celu­
losas semisintéticas, entre ellas metilcelulosa (CITRUCEL, COLOOEL)
ww
y carboximetilcelulosa; estos compuestos son hidrófilos e indige­
ribles, y forman un coloide abultado cuando se mezclan con agua.
Los compuestos de policarbofil (MITROLAN, otros preparados)
son resinas poliacrílicas hidrófilas que no se absorben, y con
ca,pacidad de absorber 60 a 100 veces su peso en agua y, por
tanto, de añadir volumen y blandura al excremento. La dosis
recomendada de policarbofil es de 1 g una a cuatro veces al día;
cada dosis debe ingerirse con 250 mi de agua. Todos estos agen­
tes, incluso las frutas y los vegetales, incrementan el volumen
fecal, su contenido de agua y la tasa de tránsito por el colon; los
efectos suelen manifestarse en plazo de 24 h, y llegan a su máxi­
mo después de varios días con la administración repetida.
Psyllium, lignina y pectina fijan a los ácidos biliares, por lo
que reducen su resorción intestinal y promueven su excreción.
El incremento subsecuente de la síntesis hepática de ácidos bi­
liares a partir del colesterol, puede reducir la concentración plas­
mática de este contenido en lipoproteínas de baja densidad (véa­
se en el cap. 36 la descripción de los efectos de las resinas
fijadoras de ácidos biliares). Tras varios meses de utilización,
985
los agentes que forman bolo fecal reducen la presión rectosig­
moidea intraluminal y alivian los síntomas en los pacientes con
síndrome de colon irritable y enfermedad diverticular del colon.
La capacidad de estos agentes para absorber agua los vuelve
útiles para aliviar los síntomas de la diarrea leve, y para regular
el efluente en los pacientes con ileostomía o colostomía. A pesar
de los efectos beneficiosos de la fibra alimentaria, resulta evi­
dente que se ha exagerado al ensalzar al salvado como la pana­
cea para tratar los males de la civilización occidental.
Efectos adversos. Los laxantes formadores de bolo tienen po­
cos efectos adversos y efectos generales mínimos. Pueden ocu­
rrir reacciones alérgicas, sobre todo cuando se emplean gomas
vegetales. A veces ocurren flatulencia y borborigmos. El policar­
bofil de Ca2+ libera a éste en el tubo gastrointestinal, y no deben
r
emplearlo los pacientes que requieren restringir su ingesta de
.a
este ion o que están tomando de manera concurrente tetracicli­
nas. La carboximetilcelulosa sódica y la cáscara de psyllium pue­
om
den contener cantidades importantes de Na+, por lo que no de­
ben emplearse cuando está alterada la retención general de Na+
y H20. Algunos preparados contienen glucosa, y deben evitarse
s.c
en diabéticos. La celulosa puede fijar muchos fármacos y redu­
cir su absorción intestinal, entre ellos glucósidos cardiacos,
salicílicos y nitrofurantoína; el psyllium puede fijar los deriva­
dos de la cumarina. Aunque se tiene muy poca información es­
pecífica, es muy grande el potencial de estas interacciones, y
exige vigilancia y explicación al paciente. Debe dejarse pasar el
mayor tiempo posible entre la ingestión de otros fármacos y la
de laxantes.
Pueden ocurrir obstrucción e impacción intestinales después
de la administración de agentes formadores de bolo, sobre todo
en pacientes con enfermedad gastrointestinal preexistente; de­
ben evitarlos los individuos que experimentan estenosis, ulce­
ración o adherencias. Puede haber obstrucción esofágica e in­
testinal cuando estas sustancias se toman sin ingerir a la vez
suficientes líquidos. Los pacientes evitarán en general estos pro­
blemas si beben de manera concurrente un vaso de agua.
Laxantes salinos y osmóticos
Entre los agentes que actúan como laxantes osmóticos es­
tán varios tipos de sales de Mg2+, las sales de sulfato, fos­
fato y tartrato de Na+ y K+, el disacárido de lactulosa, la
glicerina, el sorbitol y el manitol, y las soluciones de
polietilenglicol y electrólitos. Se absorben mal y con lenti­
tud, y actúan por sus propiedades osmóticas en el líqu ido
lumina!.
Laxantes salinos (MgS04, Mg(OHb citrato de Mgl+, fosfatos
de Na+). Los laxantes salinos actúan al ejercer presión osmóti­
ca para la retención de agua en el colon. La dosis ordinaria de
sulfato de magnesio (sal de Epsom) es de l O a 15 g, pero basta
con 5 g (cerca de 40 meq de Mg2+) para producir un efecto laxante
importante cuando se administra en solución diluida, al indivi­
duo que está en ayunas o al niño. Su sabor intensamente amargo
puede inducir náusea, y debe "encubrirse" mediante ingestión
de la sal en jugos cítricos. La leche de magnesia es una suspen­
sión acuosa de Mg(OH)2 ; la dosis ordinaria del adulto es de 15 a
40 mi (entre 40 y 110 meq de Mg2+). Se dispone también de
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986 Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal
hidróxido de magnesio en forma de comprimidos; la dosis ordi­
naria es de 1 .8 a 3.6 g (62 a 124 meq). Otras sales de Mg2+ em­
pleadas con frecuencia como antiácidos gástricos tienen propie­
dades laxantes similares (véase también cap. 37). La solución
oral de citrato de magnesio brinda el equivalente de 4 g de
Mg(OH)2 en la dosis ordinaria de 240 mililitros.
Las sales de fosfato son de sabor relativamente agradable. El
preparado de mayor uso es una solución oral de fosfatos de so­
dio (FLEET PHOSPHO-SODA) que contiene 1 .8 g de fosfato dibásico
de sodio y 4.8 g de fosfato monobásico de sodio en 10 mI. La
dosis ordinaria es de 20 a 30 mI, tomada con agua en abundan­
cia. Se emplean fosfatos de sodio en enema para la administra­
ción rectal. Las sales de Mg2+ pueden estimular también la se­
creción de colecistocinina, hormona que, a su vez, estimula la
secreción y la motilidad intestinales y, en consecuencia, contri­
buye a la acción laxante.
Los laxantes salinos producen su efecto con una latencia de
seis a ocho horas en las dosis "laxantes" más bajas, y una eva­
cuación completa de líquido en menos de tres horas cuando se
dan en dosis ··catárticas". La dosis catártica es más eficaz cuan­
do se administra con el estómago vacío. Los laxantes salinos
resultan útiles para vaciar el intestino antes de procedimientos
quirúrgicos, radiográficos y colonoscópicos, y son un coadyu­
vante útil en la eliminación de algunos parásitos intestinales
(caps. 40 a 42). Estos agentes se emplean también por su efecto
catártico en algunos casos de intoxicación (cap. 4).
Efectos adversos. Los laxantes salinos no están exentos
ed
de efectos adversos. Se absorbe hasta 20% de la sal administra­
da, lo cual puede �portar suficiente Mg2+ para producir intoxi­
cación en pacientes con trastornos de la función renal (cap. 37).
m
No deben emplearse sales de Na+ en pacientes con insuficien­
es
cia cardiaca congestiva o enfermedad renal. Los laxantes de fos­
fato pueden producir hiperfosfatemia y reducción del Ca2+
plasmático. Las soluciones de sales hipertónicas de este tipo
nt
pueden producir deshidratación importante y, por tanto, se ad­
ministrarán con agua suficiente \'lara evitar una \'lérdida neta de
u
agua corporal. Los trastornos electrolíticos causados por los
ap
laxantes pueden ser más graves en niños, en especial en los neo­
natos.
w.
Laxantes osmóticos (carbohidratos no absorbibles: lactulosa,
glicerina, sorbitol y manitol). Los laxantes osmóticos, cuyas
ww
estructuras se ilustran a continuación, no se absorben y son re­
sistentes a la digestión en el intestino delgado. El efecto osmóti­
co primario de la lactulosa se puede incrementar en la parte dis­
tal del íleon y en el colon, a causa del metabolismo bacteriano
del disacárido hasta fructosa y galactosa, y a continuación hasta
lactato, acetato y formato. Estos metabolitos añaden potencia
osmótica, y sólo se absorben en parte. La reducción concomi­
tante del pH luminal puede intensificar también la motilidad y la
secreción.
LACTULOSA
OH H OH OH
I I I I
HOCH2-C-C-C-C-CH20H
I I I I
H OH H H
SORBITOL
H H OH OH
I I I I
HOCH2-C-C-C-C-CH20H
I I I I
OH OH H H
MANITOL
r
.a
om
GLICERINA
s.c
(GLICEROL)
Lactulosa. El incremento de la actividad osmótica en la
co
luz intestinal que sigue a la administración de lactulosa (CEPHU­
LAC, CHRONULAC, otros preparados) da por resultado acumu­
i
lación modesta de líquido y evacuación de heces blandas y for­
madas en uno a tres días. La dosis diaria de sostén para el trata­
miento del estreñimiento varía con amplitud, pero puede ser de
sólo 7 a 1 0 g, en una sola dosis, o repartidos en varias tomas. En
ocasiones se requieren dosis mayores (hasta 40 g), y quizá no se
logre el efecto completo de la lactulosa durante unos cuantos
días.
La lactulosa y la molécula relacionada lactitol (,B-galactósido­
sorbitol) son también útiles para tratar la encefalopatía hepática
crónica. Estos sacáridos reducen la absorción intestinal de amo­
niaco, probahlemente por una combinación de efectos, que in­
cluyen: 1 ) reducción de la producción y aumento de la utiliza­
ción de amoniaco por las bacterias intestinales, 2) atrapamiento
de iones de amoniaco en forma de N H4+ (a causa de reducción
del pH luminal del colon por el metabolismo bacter�ano de la
lactulosa y el lactitol), 3) excreción de amoniaco en el excre­
mento a consecuencia de atrapamiento del amoniaco en forma
de NH4+ en el ambiente luminal ácido, 4) reducción de la atf sor­
ción de amoniaco como resultado de disminución del tiempo de
tránsito por el colon y 5) incremento de la acción laxante. La
suma de estos efectos es una disminución importante del amo­
niaco sanguíneo en pacientes con hipertensión porta y encefalo,
patía hepática concomitantes de hepatopatía crónica. Para el tra­
tamiento de estos pacientes es necesario administrar 20 a 30 g
de lactulosa tres o cuatro veces al día, y ajustar la dosificación
para lograr dos o tres evacuaciones de heces blandas todos los
días, con un pH fecal de 5 a 5.5. Es importante no provocar dia­
rrea en estos pacientes. Véase en Fraser y Arieff ( 1 985), una
revisión del tratamiento de la encefalopatía hepática.
Efectos adversos. El uso de lactulosa puede dar por resulta­
do flatulencia, retortijones y malestar abdominal, en especial
cuando se inicia el tratamiento; se producen estos síntomas en
cerca de 20% de los pacientes que reciben dosis completas del
fármaco (10 a 40 g/día). Se han informado también náusea 'i
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 38 Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 987

vómito, en particular con la dosificación más alta. Una dosifica­ Derivados del difenilmetano. Los laxantes primarios del grupo
ción excesiva puede producir diarrea, pérdida de líquidos y K+, del difenilmetano sonfenolftaleína (MODANE, otros preparados)
hipernatremia y exacerbación de la encefalopatía hepática. El y bisacodil (DuLcoLAx, otros preparados). Estos agentes tienen
preparado esWíndar, un jarabe dulce, contiene galactosa, lactosa características farmacológicas y aplicaciones clínicas similares.
y otros azúcares; por tanto, no debe administrarse lactulosa a los Sus estructuras son las siguientes:
pacientes que requieren una dieta libre de galactosa (disacárido
de galactosa y fructosa), y los pacientes con diabetes deben te­
ner mucho cuidado al emplear este laxante.
Glicerina. Este agente, administrado por vía rectal (en forma
de supositorio), tiene la propiedad, principalmente por su efecto
osmótico, de ablandar y lubricar el paso de las heces espesas, y
estimular la contracción rectal. La glicerina promueve la eva­
cuación del colon en 30 mino Se cuenta con un preparado rectal
para niños.
FENOLFTALEINA
Estos azúcares actúan como agentes os­

r
Sdrbitol y manitol.

.a
móticos cuando se administran por vía rectal en forma de enema
o por vía oral. Cuando se utiliza sulfonato sódico de poliestireno

om
para el tratamiento de la hiperpotasemia, se incluye frecuente­
mente sorbitol para combatir el efecto astringente de la resina de
intercambio catiónico. Asimismo, el sorbitol suele mezclarse con

s.c
carbón activado para el tratamiento de intoxicaciones
. y sobre-
dosificación de fármacos.
Soluciones de polietilenglicol y electrólitos. Estos preparados
(COLYTE, GOLYTELY) son mezclas de sulfato de sodio, bicarbona­
to de sodio, cloruro de sodio y cloruro de potasio, en una solu­
'
co BISACOOIL

ción isotónica que contiene 60 g de polietilenglicol por litro.
i
ed
Los pacientes programados para colonoscopia beben 4 L de esta
solución durante las tres a cuatro horas previas. El gran volu­
men de líquido no absorbible da por resultado diarrea acuosa
m
Las dosis eficaces de los derivados del
Efectos laxantes.
difenilmetano varían hasta cuatro a ocho veces, según el indivi­
duo. Por tanto, aunque las dosis recomendadas tengan efecto
laxante en la mayoría de los pacientes, pueden ser relativamente

copiosa y eliminación eficiente de los desechos sólidos del tubo ineficaces en algunos de ellos y, en caIl!!>io, producir retortijo­
digestivo. No sobreviene deshidratación, porque la solución es nes y evacuación de líquido en exceso en otros. La dosis ordina­
es

isotónica. Este preparado no debe darse a pacientes con obstruc­ ria de fenolftaleína que se recomienda es de 30 a 200 mg en
ción intestinal, perforación o megacolon tóxico. adultos y de 1 5 a 60 mg en nif!r.·s. La dosis ordinaria de bisacodil
nt

es de l O a 1 5 mg para el adulto y de 5 a 1 0 mg para el niño. Ya

que los derivados del difenilmetano actúan primordialmente en
u

Laxantes estimulantes el colon, los efectos laxantes no suelen producirse en menos de

ap

seis horas. En muchos casos estos agentes se toman a la hora de

Los laxantes estimulantes promueven la acumulación de acostarse para que hagan efecto a la siguiente mañana. Dados
agua y electrólitos en la luz del colon y estimulan la moti­ sus efectos adversos, el empleo de estos agentes debe limitarse
w.

lidad intestinal. En este grupo se encuentran los derivados a l O días consecutivos (véase más adelante).
Absorción y eliminación. Se absorbe hasta 15% de una dosis
del difenilmetano y las antraquinonas (cuadro 3 8-3). La
ww

terapéutica de -fenolftaleína y se elimina por el riñón, en su ma­

importancia médica de los laxantes estimulantes se basa
más en su aceptación que en cualquier aplicación terapéu­
tica específica.
Los efectos de los laxantes estimulantes en los flujos
intestinales de electrólitos y agua se demuestran con faci­
lidad in vitro o in situ en condiciones en que se excluyen
los efectos en la motilidad. Las concentraciones de estos
agentes que reducen la absorción neta de electrólitos y agua
incrementan también la permeabilidad de la mucosa, po­
siblemente al producir fugas en las uniones apretadas. Los
laxantes estimulantes pueden inhibir a la Na+,K+-ATPasa
intestinal; esta acción podría explicar por lo menos una
parte de su efecto laxante. Se ha informado que algunos
de los laxantes estimulantes incrementan la síntesis de
prostaglandinas y de AMP cíclico; este efecto puede con­
tribuir al incremento de la secreción de agua y electró­
litos.
yor parte en forma conjugada. La orina se vuelve de color de
rosa o rojo si es lo bastante alcalina. Parte del fármaco absorbi­
do se excreta por la bilis, y el ciclo enterohepático resultante
puede contribuir a la prolongación del efecto laxante. El bisacodil
se convierte pronto en su metabolito desacetilado activo, por
acción de las enzimas intestinales y bacterianas. Se absorbe y
excreta por la orina en forma de glucurónido hasta 5% de una
dosis oral administrada. Este metabolito inactivo se excreta tam­
bién por la bilis, y puede hidrolizarse hasta convertirse en el
fármaco activo en el colon.
Efectos adversos. Los peligros principales de la sobredo­
sificación de derivados del difenilmetano son déficit de líquidos
y electrólitos resultantes de efecto laxante excesivo. Los difenil­
metanos pueden dañar a los enterocitos e iniciar una reacción
inflamatoria en el colon. Para evitar la irritación gástrica, los
par;ientes deben deglutir los comprimidos sin masticarlos o tri­
turarlos, y no tomarán este fármaco dentro de la hora siguiente
de haber bebido leche o haber tomado un medicamento antiácido.
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988 Sección VI Fármacos que afectan lafimción gastrointestinal

Más aún, después de la administración de fenolftaleína se han
informado reacciones alérgicas, incluso erupción por el fármaco
fijo, síndrome de Stevens-Johnson (similar al lupus eritemato­
so), osteomalacia y gastroenteropatía con pérdida de proteínas.
Debe advertirse al paciente la posibilidad de que la orina y el
excremento se tiñan de color de rosa.
Laxantes del grupo de la antraquinona. Los laxantes de la
antraquinona son la 1 ,8-dihidroxiantraquinona (dantrón) y sus
derivados glucósidos, que se encuentran en el sen, la cáscara
sagrada, el ruibarbo y el áloe o zábila (y otros miembros de las
Li/iaceae). La fórmula estructural del dantrón es la siguiente:
creción renal del compuesto produce a veces un color anormal
de la orina (pardo amarillento que se vuelve rojo al incrementar
el pH). Las grandes dosis pueden ocasionar nefritis. Se ha ob­
servado una pigmentación melanótica de la mucosa del colon
(melanosis cólica) en individuos que han tomado laxantes de
antraquinona durante periodos prolongados. La pigmentación es
benigna, y suele revertirse entre cuatro y 1 2 meses después de
interrumpir la medicación. Su presencia puede ayudar a confir­
mar la sospecha de abuso de laxantes.
Laxantes surfactantes (tensoactivos). Los fármacos de
este grupo, docusatos, poloxámeros, deshidrocolato y acei­
te de ricino, son agentes surfactantes aniónicos. Actúan
primordialmente como humidificantes y ablandadores de
heces, y permiten la mezcla de agua, lípidos y otros com­

r
.a
ponentes del excremento. Al alterar la permeabilidad in­
testinal, incrementan también las secreciones netas de agua

om
y electrólitos hacia la luz intestinal.
DANTRON

s.c
Sen y cáscara sagrada son las fuentes más accesibles de laxan­
tes de la antraquinona. El sen se obtiene de las hojuelas o las vainas
desecadas de Casia acutifolia o Cassia augustifolia. Los concen­
trados de la vaina del sen, estandarizados por pruebas químicas
o biológicas, son preferidos sobre los de las hojuelas secas. Hace
co
i
poco, Leng-Peschlow (1992) revisó la farmacología del sen.
ed

La cáscara sagrada, que se obtiene de la corteza del arbusto

espinoso Rhamnus purshiana, mereció la aprobación de Leopold DOCUSATO SODICO
m

Bloom: ..... A medio camino, a punto de agotarse sus últimos

arrestos, dejó que sus intestinos se vaciaran suavemente mien­
es

tras leía; aún leía con paciencia; el leve estreñimiento del día
anterior se había esfumado. Ojalá no sea tan grande que vuelva
a hacer montón. No, viene bien. ¡Ah! Para el estreñido, un com­
nt

primido de cáscara sagrada. Así podría ser la vida" (Joyce, 1 922). POLOXAMERO 188
Aunque es conflictiva la valoración clínica de la toxicidad a
u

largo plazo de las antraquinonas, los preparados que contienen o

ap

el propio dantrón se han retirado del mercado a causa de la rela­

ción de esta sustancia con la aparición de tumores hepáticos e OH
intestinales en animales de laboratorio. Los glucósidos natura­
w.

les parecen diferir a este respecto; de todas maneras, no se reco­

mienda su administración crónica.
ww

Absorción, metabolismo y eliminación. Los laxantes del gru­

po de la antraquinona son, en esencia, profármacos. Después de
la administración de una dosis oral se absorben mal por el intes­
tino delgado. En el colon se producen, por acción de las bacte­
rias, eliminación del azúcar (o-glucosa o L-ramnosa) y reduc­
ción hasta antrol, lo que descarga las formas activas, que se
absorben en grado moderado. El material absorbido se puede
excretar en bilis, saliva, leche mamaria y orina.
Efectos laxantes. Estos compuestos estimulan la motilídad del
colon y promueven el efecto laxante. Los efectos de los diversos
preparados varian según su contenido de antraquinona y la faci­
lidad de liberación de los constituyentes activos a partir de sus
glucósidos precursores, por la microflora del colon. Como los
compuestos administrados deben negar al colon para activarse,
sus efectos se limitan principalmente al intestino grueso y ocu­
rren seis horas o más después de la administración oral.
Efectos adversos. Los laxantes de la antraquinona pueden te­
ner un efecto laxante excesivo y causar dolor abdominal. La ex-
o
H
ACIDO DESHIDROCOLlCO
CH3(CH2)SCH(OH)CH2CH=CH(CH2hCOOH
ACIDO RICINOLEICO
(principio activo del aceite de ricino)
Docusatos. El docusato sódico, prototipo de este grupo de
surfactantes aniónicos, se emplea mucho en la indystria farma­
céutica, como emulsificante, humectante y dispersante. En la
dosificación recomendada, los docusatos tienen efectos laxan­
tes mínimos; su utilidad clínica se ve limitada a conservar blan­
das las heces, a fin de evitar los esfuerzos para evacuarlas.
Siguen sin dilucidarse muchos detalles de sus efectos farmaco­
lógicos.
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Ca/I/tulo 38
El docusato sódico (dioctilsulfosuccinato sódico; COLACE,
DoxINATE, otros preparados), el docusato cálcico (dioctilsulfo­
succinato de calcio; SURFAK, otros preparados) y el docusato
potásico (dioctilsulfosuccinato de potasio; KASOF, otros prepa­
rados) se enc�entran en diversas formulaciones orales. En la dosis
oral recomendada (50 a 500 mg!día, con leche o jugos de frutas
para disimular el sabor amargo), los docusatos producen ablan­
damiento mínimo de las heces, con una latencia de uno a tres
días.
Aunque los efectos adversos de los docusatos son leves (cóli­
cos, erupciones, náusea ocasionales), estos compuestos no es­
tán exentos de potencial dañino. Los docusatos incrementan la
ahsorción.intestinal y la toxicidad de otros fármacos administra­
dos de manera concurrente, como fenolftaleína, aceite mineral y
'I.IIinidina. En términos generales, la eficacia de los docusatos es
leve y su potencial de toxicidad, importante.
Poloxámeros. Se trata de polímeros de polioxietileno y polioxi­
propileno que tienen acción surfactante no iónica y que, cuando
se ingieren, manifiestan muchas de las propiedades de los
docusatos. El poloxámero 188 es un polvo hidrosoluble con peso
molecular promedio de 8 3 50. La dosis de 240 a 480 mg del
poloxámero 1 8 8, administrada una vez al día, ablanda las heces
en tres a cinco días.
Acido deshidrocólico. En el intestino, los ácidos biliares tie­
nen efectos semejantes a los de otros agentes surfactantes anió­
nicos; reducen la absorción neta de agua y electrólitos, y produ­
cen diarrea si escapan a la absorción íleal (véase Acidos biliares,
más adelante). El deshidrocolato se considera seguro y eficaz
como laxante oral cuando se administra a adultos (750 mg a 1 .5
m
g/día, repartidos en tres dosis).
Aceite de ricino. La semilla del ricino, Ricinus communis, con­
es
tiene dos ingredientes nocivos perfectamente identificados: una
proteína tóxica en extremo, la ricina, y un aceite cuyo principal
componente es el triglicérido del ácido ricinoleico (ácido
nt
hidroxioleico). El sabor objetable y las cualidades purgantes del
aceite atribuibles al ácido ricinoleico han sido temidos por los
u
niños desde la época del antiguo Egipto. El efecto catártico es
ap
demasiado intenso para justificar el empleo de este agente para
el estreñimiento ordinario. La dosis ordinaria del catártico (en
adultos, 1 5 a 60 mi con el estómago vacío) produce una o dos
w.
evacuaciones copiosas y semilíquidas en plazo de una a seis
horas. Por tanto, el aceite de ricino no debe tomarse durante la
ww
parte tardía del día, cuando el individuo irá probablemente a
dormir.
Metabolismo, catarsis y efectos adversos. Administrado por
vía externa, el aceite de ricino es un emoliente suave. Sin em­
. bargo, dentro del intestino delgado las lipasas pancreáticas
hidrolizan al aceite en glicerol y ácido ricinoleico. El ricinoleato,
al igual que otros agentes surfactantes aniónicos, reduce la ab­
sorción neta de líquidos y electrólitos y estimula el peristaltismo
intestinal. El ácido ricinoleico se absorbe y metaboliza de la
misma manera que otros ácidos grasos.
Como el ricinoleato actúa en el intestino delgado, ocurren
pronto acumulación de líquido y evacuación, y esta última es
relativamente completa. El vaciamiento del colon es tan defini­
tivo que pueden pasar varios días antes que ocurra una nueva
evacuación normal.
La permeabilidad alterada del intestino producida por el acei­
te de ricino puede ser reflejo de una lesión morfológica burda
del epitelio intestinal. El potente efecto purgante puede producir
Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 989
cólico, lo mismo que deshidratación, con desequilibrio electro­
lítico. Por estos motivos, y a causa de la posible reducción de la
absorción de nutrientes que produce, debe evitarse el empleo
prolongado de aceite de ricino. Se ha visto que los efectos esti­
mulantes de este agente son suficientes para producir contrac­
ción uterina en la embarazada, la cual, por tanto, debe evitar
tomarlo.
Otros laxantes
Aceite mineral. Se trata de una mezcla de hidrocarburos
alifáticos que se obtiene del petróleo. Este aceite es indigerible
y de absorción limitada. Cuando se toma durante dos a tres días,
penetra en las heces y las ablanda y puede impedir la absorción
de agua. Los posibles efectos adversos de usar el aceite mineral
r
a manera de laxante se oponen a su empleo regular. Estos efec­
.a
tos incluyen desencadenamiento de reacciones de cuerpo extra­
om
ño en la mucosa intestinal, y fuga de la pasta aceitosa por el
esfínter anal, con irritación rectal resultante. El empleo crónico
puede producir malabsorción de las vitaminas y los fánnacos
liposolubles. El empleo concurrente de docusatos ocasiona au­
s.c
mento de la absorción del aceite mineral. La administración de
una dosis oral entraña el peligro de neumonitis lipídica consecu­
co
tiva a la aspiración de gotillas del aceite.
Combinaciones. No hay pruebas de que las mezclas de varios
i
ed
laxantes tengan ventajas sobre el uso sensato de cada agente por
separado. De hecho, el empleo combinado de laxantes puede
tener graves desventajas; por ejemplo, incremento de la absor­
ción de otros agentes por los docusatos (véase antes). Es pru­
dente evitar estas mezclas.
1 2-
Usos y abusos de los laxantes
En pacientes por lo demás sanos, los laxantes tienen importan­
cia secundaria en relación con una dieta rica en fibra, la inges­
tión suficiente de líquido, la actividad física apropiada y otros
medios no farmacológicos para prevenir y tratar el estreñimien­
to. Si las medidas no farmacológicas son insuficientes, se pue­
den complementar con el uso de agentes fonnadores de bolo
fecal. Los laxantes estimulantes deben emplearse sólo en los
casos refractarios. Cuando se usan laxantes para tratar el estre­
ñimiento, deben darse en la dosis eficaz más baja, con la menor
frecuencia posible, e interrumpirse pronto y por completo cuan­
do ya no se necesitan. En los casos de estreñimiento inducido
por fármacos, deberá intentarse corregir el problema mediante
reajuste de su dosificación o empleo de fármacos equivalentes
antes de recurrir a la medicación laxante concurrente. El uso de
laxantes no sustituye al tratamiento de la enfermedad subyacen­
te, de la cual el estreñimiento no es más que un síntoma. El em·
pleo válido de estos agentes consiste en conservar blandas las
heces, prevenir los esfuerzos al evacuar (sobre todo en los an­
cianos y en pacientes cardiópatas o con hernias), y evacuar el
intestino antes de procedimientos diagnósticos o quirúrgicos. Con
frecuencia los laxantes están indicados, tanto antes como des­
pués de operar, para conservar blandas las heces en los pacien­
tes con hemorroides y otros trastornos anorrectales. Para estas
finalidades, por lo general son satisfactorios y preferibles la fi­
bra dietética y los agentes formadores de bolo fecal. La dieta
990
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Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal
rica en fibra y los fánnacos relacionados tienen también una fun­
ción establecida en el tratamiento de la enfennedad diverticular
del colon y el síndrome de colon irritable.
A menudo se utilizan laxantes estimulantes o salinos, en
dosis catárticas, antes de la exploración radiográfica del tubo
digestivo, los riñones u otros órganos o tej idos abdominales
o retroperitoneales, y antes de operaciones programadas del in­
testino. Los laxantes salinos de administración oral han reem­
plazado en gran medida a las enemas para el vaciamiento del
intestino delgado antes de la colonoscopia o el examen procto­
lógico.
Los laxantes están contraindicados en pacientes con retor­
tijones, cólicos, náusea, vómito u otros signos de apendicitis, o
cualquier causa de dolor abdominal que no se haya diagnosti­
cado.
Para el tratamiento de intoxicaciones por vía oral, se pueden
administrar dosis catárticas de laxantes salinos o agentes con
actividad osmótica, con la esperanza de facilitar la eliminación
del veneno del intestino (cap. 4). Deben evitarse los laxantes
estimulantes.
No es saludable el consumo prolongado y habitual de laxan­
tes. La piedra angular del tratamiento del uso erróneo o excesivo
de estos agentes consiste en educar a los pacientes sobre la va­
riabilidad de las evacuaciones intestinales nonnales, y en insis­
tirles en que incluyan fibra en su alimentación, ingieran líquidos
suficientes y efectúen actividad física regular, para conservar
las evacuaciones intestinales normales (véase más adelante).
i
Muchos individuos recurren a laxantes autoprescritos para lo­
ed
grar sus propias finalidades en cuanto a la frecuencia, cantidad y
consistencia fecal necesarias para la salud. El abuso de laxantes
m
se extiende también a su empleo inadecuado para controlar el
peso. Después de evacuar por completo el colon por medio de
es
un laxante, pueden pasar varios días antes que ocurra una nueva
evacuación intestinal nonnal. Entretanto, el paciente puede que­
nt
dar convencido de que está experimentando estreñimiento y pue­
de continuar tomando el laxante. Después de un tiempo, las eva­
cuaciones se vuelven tan anonnales que el paciente depende por
u
completo de la dosis diaria del laxante que toma para lograr una
ap
evacuación.
Al tratar el abuso de laxantes (colon catártico), se deberán
w.
interrumpir todos los laxantes e infonnar al paciente que no es­
pere evacuaciones durante varios días. Se debe encontrar y eli­
minar la causa subyacente del estreñimiento, si la hay, y corregir
ww
los conceptos erróneos que tiene el paciente sobre la función del
intestino. Deben implantarse dieta apropiada, ejercicio y capa­
citación intestinal. Puede recurrirse a un laxante fonnador de
bolo, en la dosificación mínima eficaz, durante el periodo en el
cual se intenta restablecer la función nonnal del colon y los re­
flejos defecatorios.
Peligros del abuso de laxantes. Además de perpetuar la de­
I!-e!!��!!<::i �_d�_f���E9.§�,1�}��!>iW-ª,si9.n.aJ9§Jl:l�ª!\t�§�P}l�.9�_s�n:
tar las bases para trastornos gastrointestinales graves. El síndro­
me de colon irritable y otros trastornos funcionales se han
relacionado con el consumo habitual de laxantes estimulantes.
El empleo incorrecto repetido de laxantes estimulantes puede
ocasionar, además, pérdida excesiva de agua y electrólitos; hay
peligro de aldosteronismo secundario si es importante la defi­
ciencia de volumen. Se han observado esteatorrea y gastro­
enteropatía, con pérdida de proteínas e hipoalbuminemia, l o
mismo que excreción excesiva del ion Ca2+ por las heces y os­
teomalacia de la columna vertebral.
AGENTES ANTIDIARREICOS
Aunque el tratamiento farmacológico inespecífico de la
diarrea se conserva como norma clínica, conocer los tipos
que ocurren de esta alteración ayudará al médico a saber
en qué momento emplear antidiarreicos inespecíficos y
cuándo recurrir a los agentes más específicos. Es de utili-.
dad clasificar la diarrea en cambios fisiopatológicos de
primera importancia: infección e inflamación, diarreas
osmóticas y malabsorción, y diarreas secretoras. El trata­
miento de diarreas infecciosas puede abarcar primero an­
r
.a
timicrobianos, y el de la enfermedad intestinal inflamato­
ria crónica requiere en primer lugar el uso de agentes
om
antiinflamatorios. Sólo entonces sería apropiado el empleo
sensato de los antidiarreicos inespecíficos. Como primer
paso, el tratamiento de las diarreas osmóticas consiste en
s.c
evitar al agente osmótico dañino (p. ej. , lactosa en la into­
lerancia a ésta) o corregir el proceso subyacente de ma­
labsorción (p. ej. , enzimas pancreáticas en la insuficiencia
co
pancreática, dieta libre de gluten en la enteropatía sensi­
ble a éste). Asimismo, es probable que el tratamiento de
las diarreas secretoras (p. ej. , síndrome carcinoide, tumor
secretor de péptido intestinal vasoactivo [VIP], diarrea
relacionada con el SIDA) requiera administración de hor­
monas (p. ej. , octreótido).
La pérdida fecal excesiva de líquidos y electrólitos que
caracteriza a la diarrea es un aspecto importante de mu­
chos trastornos gastrointestinales infecciosos y no infec­
ciosos (Fine y col ., 1 993; Gorbach, 1 993). Aunque la dia­
rrea de inicio agudo es, con mayor frecuencia, de origen
infeccioso, suele corregirse sola, y rara vez se justificará o
será eficaz la quimioterapia específica, a menos que se
cuente con pruebas de erosión gastrointestinal o de enfer­
medad general. De ahí que el tratamiento de la diarrea suela
ser inespecífico, y se oriente en general a reducir el males­
tar y las molestias de las evacuaciones frecuentes; en al­
gunos casos se requiere restitución oral o parenteral d�
líquidos y electrólitos, y a veces 6stas medidas salvan la
vida.
Son varios los fármacos que se encuentran entre las cau­
sas frecuentes de diarrea aguda crónica o recurrente (cua­
dro 38-2). El ajuste del régimen de dosificación o un cam­
bio en la medicación es preferible a la administración
�él)l1cüffeñrdfe" ün-ageÓfe-anttóIarreICo, SObre' tooo a' largo
plazo. Aunque evitar los laxantes parece una medida lógi­
ca, una causa sorprendentemente frecuente de diarrea cróni­
ca es el abuso subrepticio de laxantes estimul ántes. Evitar
las bebidas alcohólicas o que contienen metilxantina es otra
medida útil en el tratamiento de la diarrea; las metilxantinas
inhiben a las fosfodiesterasas y, por tanto, aumentan las
concentraciones celulares de AMP cíclico, señal secretora
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Capítulo 38
en el epitelio intestinal. Una maniobra importante es limi­
tar la ingestión de hexitoles no absorbibles, como sorbitol;
los pacientes diabéticos pueden ingerir alimentos endulza­
dos con estos,agentes y sufrir diarrea como resultado.
El riesgo principal de la diarrea aguda es la deshidrata­
ción. Por tanto, los tratamientos que suelen aplicarse tie­
nen como finalidad reducir la pérdida fecal de agua y res­
titUIr los líquidos y electrólitos perdidos. El tratamiento de
rehidratación por vía oral, iniciado poco después de haber
empezado la diarrea, es un componente eficaz del trata­
miento, independientemente del origen del problema. La
piedra angular del tratamiento farmacológico inespecífico
dr,¡rla diarrea siguen siendo los agonistas de los opioides
loperamida y difenoxilato. El subsalicilato de bismuto brin­
da alivio sustancial en caso de diarrea leve a moderada, y
tiene utilidad para la profilaxia de la diarrea del viajero
causada por diversos agentes infecciosos. El octreótido es
un análogo estable de la somatostatina, que puede supri­
mir los efectos secretores de muchas hormonas gastroin­
testinales. Por tanto, es de utilidad en el tratamiento
parenteral de la diarrea de una miríada de orígenes, inclu­
so la que concurre con el síndrome carcinoide, y la dia­
rrea abundante que es refractaria a otras medidas terapéu­
ticas.
Opioides. Los agonistas de los opioides pueden afectar
la función gastrointestinal por medio de sitios centrales y
m
periféricos de acción. Aunque para tratar la diarrea se han
utilizado durante muchos años codeína y soluciones alco­
es
hólícas acuosas de polvo de opio (tintura de opio, elíxir
paregórico), en la actualidad se prefieren los opioides sin­
nt
téticos difenoxilato y loperamida. Un motivo de esta pre­
ferencia consiste en que estos agentes penetran mal en el
u
SNC y pueden tener efectos antidiarreicos en dosis que
ap
tienen muy pocos efectos centrales.
Los agonistas de los opioides actúan en los receptores fl
w.
y Ó en el tubo digestivo, y alteran tanto motilidad como
secreción. La activación de los receptores fl puede produ­
ww
cir incremento del tono del esfinter rectal, trastorno de los
movimientos peristálticos normales y reducción de las se­
creciones. La activación de los receptores Ó puede produ­
cir reducción de la actividad secretora. La activación de
ambos receptores tiende a incrementar la absorción de NaCl
y agua. Algunos de estos efectos ocurren a través de re­
ceptores situados en las neuronas intestinales, pero son
también probables los efectos directos en las células epi­
teliales y el músculo liso del intestino. Por tanto, los
opioides retardan el tránsito intestinal (lo que da más tiempo
para la absorción) y reducen la secreción o estimulan la
absorción (o ambas cosas). El efecto neto es una reduc­
ción de la cantidad de líquido que llega al intestino grueso
desde el intestino delgado, de modo que no se sobrecarga
la capacidad de absorción del colon (fig. 3 8 - 1) . Los agen­
tes que se recomiendan en la actualidad tienden a ejercer
su acción principalmente por activación de los receptores
Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales 991
!-l. Se encuentran en proceso de síntesis agonistas Ó imper­
meantes del SNC. En el capítulo 23 se analizan a fondo la
fis iología, farmacología y toxicología de encefalinas,
dinorfinas y opioides. Aunque estos últimos son eficaces
para tratar la diarrea moderada a grave, no deben adminis­
trarse a pacientes que tienen colitis ulcerosa crónica o
disentería bacilar o amibiana aguda, puesto que parecen
potenciar el proceso ulceroso en el colon y pueden provo­
car megacolon tóxico.
Difenoxilato; difenoxina. El difenoxilato es un opioide de la
piperidina que está relacionado, desde el punto de vista estruc­
tural, con la mependina. Su estructura es la siguiente:
r
.a
om
s.c
i co DIFENOXI LATO
Aunque sus sales son muy poco solubles en agua, el compuesto
ed
se absorbe con facilidad después de administración oral, y pue­
de tener efectos generales cuando se emplea en dosis superiores
a las recomendadas para el tratamiento de la diarrea (5 a 20 mg/
día). Como antidiarreico, el difenoxilato es cerca de un orden de
magnitud más potente que la morfina, y parece actuar en el sub­
tipo /-l de los receptores de los opioides. Después de su absor­
ción se desesterifica con rapidez en difenoxína, metabolito acti­
vo que se elimina con una vida media de cerca de 1 2 horas.
Tanto difenoxilato (LoMOTlL, otros preparados) como difeno­
xina (MOTOFEN) se encuentran en presentaciones que contienen
25 /-lg de sulfato de atropina por comprimido (2.5 mg de clorhi­
drato de difenoxilato; l mg de clorhidrato de difenoxina; dosifi­
cación ordinaria, un comprimido cada tres a cuatro horas). Las
acciones anticolinérgicas de la atropina pueden contribuir a re­
ducir la motilidad y la secreción del intestino. Sin embargo, el
objetivo principal de añadir atropina es que los efectos adversos
desagradables (boca seca, visión borrosa, etc., cap. 7) desalien­
ten el abuso de los preparados de opioides.
Loperamida. La loperamida (clorhidrato de loperamida; IMo­
D1UM) es también un opioide de la piperidina que actúa ante todo
a nivel de los receptores /-l en el tubo digestivo. Este fármaco es
40 a 50 veces más potente que la morfina como agente antidia­
rreico, y penetra muy mal en el SNC. Por tanto, para el control
de la diarrea es, en muchos sentidos, superior a los otros opioides.
Actúa con prontitud después de administrar una dosis oral (4 mg
al principio, más 2 mg después de cada evacuación suelta sub­
secuente, hasta alcanzar 16 mg/día), con vida media biológica
de 11 h. Sola, o en combinación con antimicrobianos (trimeto­
prim, trimetoprim-sulfametoxazol, o una fluoroquinolona), ha
mostrado eficacia para controlar los síntomas de diarrea del via­
jero. Es también eficaz la antibioticoterapia aislada contra el
agente microbiano patógeno, por lo general Escherichia coli
enterotoxígena y con menor frecuencia Shigella, Salmonella,
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992 Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal
Giardia lamblia O Campylobacter jejuni (caps. 43 a 47). Los
agentes patógenos causales y, por tanto, los regímenf!s recomen­
dados para la profilaxia y el tratamiento de la diarrea del viajero,
varían desde los puntos de vista geográfico y estacional, un tema
que revisaron recientemente Dupont y Eric s son ( 1 993).
Efectos adversos. Difenoxilato, difenoxina y loperamida coro­
parten los efectos adversos espetados de los opioides; con el
uso excesivo o la sobredosificación pueden sobrevenir efectos
gastrointestinales intensos, consistentes en estreñimiento y apa­
rición de megacolon tóxico. En dosis altas, difenoxilato y dife­
noxina pueden producir efectos en el SNC, lo mismo que-efec­
to!, anticolinérgicos que son atribu.ibles al sulfato de atropina
añadid o.
Subsalicilato de bismuto. No ha podido aclararse la eficacia
del subsalicilato de bismuto para tratar la dü�.rrea del viajero (in­
fecciosa) leve a moderada; puede consistir en absorción de las
toxinas bacterianas por las sales de bismuto o en acciones
antiinflamatorias locales del salicilato. La gran disponibilidad
de un preparado barato (PEPTO-SISMOL) puede facilitar el abuso
de este fánnaco; de todas maneras, es eficaz para tratar la dia­
rrea leve a moderada del viajero. El régimen de ocho dosis de
520 mg cada una (30 mI a dos comprimidos) tomadas con 30
min de diferencia entre sí; brinda alivio de los síntomas de la
diarrea leve; la administración de dosis de 520 mg al día (a la
horil de los alimentos y al acostarse) tiene eficacia para prqvenir
icopero se puede iniciar a 50 f.1g dos o tres veces al día, e incremen­
la diarrea del viajero. En el caso de diarrea moderada a grave, es
ed
preferible la cQ¡nbinación de loperamida y un agente antimicro�
biano eficaz (Dupont y Ericsson, 1993). En el capítulo 37 se
m
estudian también los compuestos del bismuto.
". � r!·
es
�ehhJratación oral. Un riesgo importante de la diarrea es la
de¡hidratación. Aunque el adulto por lo demás�ano puede no
sufrir trastorno...$ ...R0 r la abstinencia dietética durante una crisis
nt
de "diarrea jeye amoderada. en estosC31;1PS se aconseja la inges­
tión de alimentos blandos y de fácil digestión y de bebidas no
pu
carbonatadas, como jugos de frutas . Aunque añadir líquidoa un
intestino extremadamente secretor puede considerarse una in­
a
utilidad, este tratamiento tiene una base fisiológica finne: la cap­
tación de gl"4cosa y aminoácidos por los enterocitos se acompa­
w.
ña de captación de Na'; le sigue la captación eje Cl- y H,Cl. Este
simporte de NaCI y H20 ligado a nutrientes ocurrirá indepen­
ww
dientemente de. la causa de la diarrea. Por tanto, la deshidrata­
ción puede prevenirs� o tratarse mediante provisión de azúcares
y aminoácidos que se absorben con facilidad y que fome.ntan la
absorción de agua por el intestino delgado. La diarrea grave puede
requerir restitución parenteral de líquidos y electrólitos, sobre
todo en los pacientes incapaces de ingerirlos; sin embargo, sue­
le bastar con la administración de solJ.1�iones orales de rehidra­
tación. Es muy fácil conseguir estas soluciones (p. ej. , PEDIALYl'E,
REHYDRJ\LYTE), Y su administración ha salvado muchas vidas.
Octreótido. Son una miríada las acciones biológicas- de la
somatostatina en el tubo digestivo, y pueden incluir inhibición
de la secreción de ácido y pepsinógeno por el estómago, inhibi­
ción de las secreciones endocrinas (p. ej., gastrina, colecis­
tocinina, secretina, VIP y motilina), inhibición de la secreción
intestinal de líquidos y bicarbonato, y disminución de la con­
tractilidad del músculo liso. Como se señala en otros sitios (cap.
55), la somatostatina y sus reoeptores se encuentran distribuidos
por todo el cuerpo humano.
La propia somatostatina tiene una vida media en el plasma
demasiado breve (....2 . min) para que sea útil como fármaco. El
análogo· sintético octreótido (SANDOSTATIN) contiene una porción
de la molécula d.e somatostatina (aminoácidos 7 a 10) estabilizada
por enlaces S-S de cisteínas opuestas (que ¡mita al enlace cis3-
cis14 de la somatostatina), con incorporación de do� o-aminoáci­
dos y el alcohol de la treonina (fig. 38-2). El octreótido es tan
potente como la somatostatina, y su vida media en el plasma, de
90 mino Este péptido debe administrarse por vía parenteral; des­
pués de inyección subcutánea, el hígado ext'nte cerca de 33% de
la dosis de este agente, yaparecen cantidades equivalentes en la
afma.
Los datos clípicos demuestra'o que el octreótido es útil para
!ratar los s¡ntoll1�s producidos por lOs. tumores del tubo digesti­
r
vo (carcinoide, tumor secretor de péptido intestinal vasoactivo
.a
["VIPoma;'], glucagonoma, gastrinoma, insulinoma) con diarrea
refractaria a otras medidas terapéuticas (p. ej., la relacionada
m
,
con el SIDA), diversos trastornos de la motilidad y hemorragia
gastrointestinal. Delvalle ( 1 993) revisó la farmacología clínica
o
del octreótido. En la actualidad este fámiaco se encuentra apro­
s.c
badb en Estados Unidos para el tratamiento de los síntomas del
síndrome c¡¡rcinoide- .y del tumor secretor de péptido intestinal
v.asoactivo. EL régimen de dosificación debe individualizarse,
tarse en porciones de 100 ¡<g hasta llegar a 1 500 ¡<g/día en tanto
se logra el efecto deseado.
Los efectos adversos del tratamiento a corto plazo suelen ser
� eJ ore�.. 'y ��nsisten en náuse!l y tTlaJes!a,r gastrointestinal. Un
l
esquema prolongado produce los efectos esp�rados del exceso
de somatostatina, entre ellos colelitiasis. Se. ha observado tamo
bién resistencia, posi1)femente secundaria a regulación decreciente
de los receptllré : despUés del tratamiento a largo plazo. La de­
fin¡oi'ón� de subtipos múltiples del receptor de somatostatina
por clonación molecular sugiere la posibilidad futura de aná-
Somatostatina
,. �- --
Asn
Ser Thr
Octreótido
•
"
,
Fíg. 38-2. Secuencias de aminoácidos de somatostatina y octreótido.
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Capítulo 38 Fármacos que afectan el f/ujo de agua y la motilidad gastrointestinales
logos de la somatostatina más específicos y de utilidad farmaco­
lógica.
Otros agentes� Muchos remedios tradicionales tienen poco o
ningún valor en el tratamiento de la diarrea infecciosa aguda;
entre ellos están caolín, pectina, lacto bacilos y antagonistas
muscarínicos (Gorbach, 1 993). Los complementos de fibra que
se emplean contra el estreñimiento (psyllium, policarbofil,
carboximetilcelulosa) pueden incrementar la viscosidad de las
heces en caso de diarrea y dar la impresión de mejoría, pero la
deshidratación puede seguir siendo un problema. Estos agentes
carece.n de utilidad en caso de diarrea aguda. Los esteroides son
útiles para tratar la enfermedad intestinal inflamatoria, y pueden
ilÚlfnsificar también la absorción intestinal del Na+ y agua. El
agonista aradrenérgico clonidina puede reducir el tono del
músculo liso intestinal y la actividad secretoria del intestino, y
ha resultado útil para tratar la diarrea del diabético.
Se encuentran en estudio diversos agentes potencialmente
útiles, entre ellos antagonistas de la hormona gastrointestinal
motilina, berberina (alcaloide vegetal con una larga historia como
antidiarreico en la medicina popular de China y la India), blo­
queadores de la entrada del Ca2+, antagonistas del canal del
CI-, antagonistas de la calmodulina, agentes antiinflamatorios
no esteroides, sales de litio y agonistas Ó de los opioides, con
poca o ninguna capacidad para cruzar la barrera hematoence­
fálica.
i co
ed
Diarrea en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Son
frec'lentes las complicaciones gastrointestinales en pacientes de
m
SIDA; de 50 a 90% de ellos sufren diarrea, que puede ser cróni­
ca y que contribuye a la desnutrición y la pérdida de peso. La
es
diarrea del SIDA tiene gran variedad de causas: fármacos que se
emplean (p. ej. , dideoxinosina y diversos antibióticos), proto­
zoarios (Cryptosporidium. microsporidios, otros agentes), bac­
nt
terias (Salmonella. Campylobacter, otras), virus y hongos. Cuan­
do se puede identificar un microorganismo causal, el caso debe
u
tratarse con un agente específico (véanse los capítulos sobre
ap
agentes antimicrobianos, y también Friedman, 1 993). Suele ser
necesario, además, el tratamiento sintomático de la diarrea. En
estos casos han sido de utilidad loperamida, difenoxilato y agen­
w.
tes formadores de bolo fecal. Puede resultar útil el octreótido, en
especial en los pacientes de SIDA con diarrea idiopática. Aun­
ww
que este agente tiene la desventaja de requerir inyección subcu­
tánea a intervalos frecuentes (Delvalle, 1 993).
ANTIEMETICOS y PROCINETICOS
Pueden ocurrir náusea y vómito después de la administra­
ción de muy diversos fármacos, en particular los agentes
para la quimioterapia del cáncer. Estos síntomas sobrevie­
nen al salir de la anestesia general, pueden acompañar a
los trastornos infecciosos y no infecciosos del tubo diges­
tivo, y se observan durante el principio del embarazo; pue­
den ser, además, resultado de la enfermedad del viajero.
El conocimiento de las vías neurales que culminan en la
emesis ha establecido fundamentos para el empleo de an­
tagonistas de serotonina, dopamina, acetilcolina e hista­
mina como antieméticos (fig. 3 8-3). Los fármacos rela-
993
cionados, que son los agentes procinéticos, promueven la
motilidad gástrica e intestinal, y tienen utilidad en diver­
sos trastornos caracterizados por hipomotilidad.
Reacción emética. La emesis es un proceso complejo coordi­
nado por el centro del vómito, el cual está situado en la forma­
ción reticular lateral del bulbo raquídeo (fig. 38-3). Este centro
recibe estimulación proveniente de la zona quimiorreceptora des­
encadenante del área postrema, situada en el piso del cuarto ven­
trículo,;el aparato vestibular a través de cerebelo, las estructuras
del tallo encefálico y corticales superiores, y los ramos aferen­
tes viscerales que se originan en estructuras periféricas como
corazón, testículo y diversos sitios del tubo digestivo. La barre­
ra hematoencefálica está muy poco desarrollada en el área pos­
r
trema, de modo que la zona quimiorreceptora desencadenante
.a
es fácilmente accesible a las sustancias eméticas que se encuen­
tran en la circulación. Algunas señales periféricas saltan la zona
om
desenc.adenante, y llegan al centro emético por el núcleo del haz
solitario (p. ej., desde faringe, estómago e intestino delgado).
Más aún, los trastornos que retardan el vaciamiento gástrico pro­
s.c
mueven la emesis.
Después de la estimulación del centro del vómito, la emesis
es mediada por diversas vías eferentes, entre ellas vago, nervios
frénicos e inervación raquídea de los músculos abdominales. Las
manifestaciones iniciales suelen consistir en náusea, durante las
cuales está reducido el tono gástrico, se encuentra disminuido o
anulado el peristaltismo gástrico, y está incrementado el tono
del duodeno y la parte superior del yeyuno, de modo que ocurre
reflujo gástrico. Por último, se relaja lá porción superior del es­
tómago, mientras experimenta constricción el píloro, y la con­
tracción coordinada del diafragma y los músculos abdominales
da por resultado expulsión del contenido gástrico por la boca.
Al parecer, los receptores de la dopamina del estómago me­
dian la inhibición de la motilidad gástrica que se produce duran­
te la náusea y el vómito, y estos receptores pueden constituir un
sitio de acción de los antagonistas antieméticos del receptor de
dopamina. Estos receptores participan también en los reflejos
que culminan en relajación de la porción superior del estómago
y retraso del vaciamiento gástrico por efecto de la distensión
gástrica causada por los alimentos; esto constituye la base para
el empleQ de antagonistas de la dopamina como agentes proci­
néticos (véase más adelante).
Son incompletos los conocimientos sobre la neurofarma­
cología de las vías que entran en el centro del vómito y salen de
él, pero e.stá obteniéndose una imagen que apoya en buena me­
dida el tratamiento antiemético actual. La serotonina (5-hidro­
xitriptamina), que actúa a nivel de los receptores 5-HT), es una
señal emética y un transmisor en las vías aferentes desde el es­
tómago y el intestino delgado, en la zona quimiorreceptora
desencadenan te y en el núcleo del haz solitario (Miner y col.,
1 987). Al actuar en los receptores D2, la dopamina participa en
la señalización emética a través de la zona desencadenante y en
el núcleo del haz solitario, como lo hace la acetilcolina, que ac­
túa por medio de receptores muscarínicos en el núcleo del haz
solitario. El antagonismo de la transmisión a través de estas vías
contribuye a los efectos antieméticos de los antagonistas 02 y
5-HT3• La histamina y los receptores H¡ se concentran también
en el núcleo del haz solitario. Parecen participar sinapsis colinér­
gicas e histaminérgicas en la transmisión desde el aparato vesti-
994 Digitalizado
Sc('(:iáll 11 Fármacos que afectan la/unción para
gastrointes www.apuntesmedicos.com.ar
tinal

Memoria. mie·
do. peligl'o y
ontIc:lpocl6n

(Bulbo requfdeot
, CENTRO EMETICO NUCLEO OEL
HAZ SOLITARIO
I&-HT� 02, N. H.I
SNC

Barrera
-
_ca

PERIFERIA Aferentes
vagales y
eS'TOMAOO
� simpáticas

lNTlSTlNO OElGAOO

r
15oHToI

.a
Aferentes del

om
glosofaringeo

ú
y el trigémino

[)
s.c
IRRITANTfS LOCALES
F4rmacos citot6xicol

ico
IluSO.
Rldi.cill.'
'*'­
Y...
Q=?
ed
Fíg. 38·3. Criterios delfarmacólogo res/ " ecto a los estlmulos eméticos.
Una miríada de vías de szñalización tra Il lscurren desde la periferia hacia el centr.o emético. Los estimu­
m

lantes de estas vías se indican en letra , ·ursiva. Estas vías abarcan neurotransmisores especificas y sus
receptores (texto en negritas). Se ilust I 'an los receptores de dopamina, D; acetilcolina (muscarínicos),
es

M; histamina, H; por último, 5-hidrox i triptamina, 5-HT. Algunos de estos tipos de receptores pueden
mediar también la señalización en el c ( :ntro emético. Estos conocimientos ofrecen las bases relaciona­
das para el tratamiento antiemético ac' t ual. El vómito por efecto de la estimulaci6n del centro emético
t

constituye una reacción compleja que � ;e describe en el texto.

un
ap

bu lar hacia el centro emético, lo que sugiere una base para l a el estómago. Se utilizan muchos agentes, entre ellos antago­
utilidad d e los antihistamínicos dirigidos contra e l recep tor H I y nistas 02 (benzamidas sustituidas, fenotiazinas, butirofe­
w.

los antagonistas muscarínicos colinérgicos en la enfennl !dad del nonas y derivados del benzimidazol), antagonistas 5-HT"
viajero. Los estímulos sensoriares, como dolor e imág' enes VI­
corticosteroides, canabinoides, antihistamínicos, antago­
ww

suales, pueden contribuir al vómito, como puede hacerl o la ex­

pectativa de una experiencia desagradable; se sabe menl )S
las bases farmacológicas de la influencia en estas vías.
diversos agentes antieméticos útiles, como corticostel 'oides y
canabinoides, que no se aj ustan aún al esquema que se il ustra en
la figura 38-3; es probable que estos últimos agentes d eban su
eficacia antiemética a sus efectos en otros sitios y a mee; mismos
de acción diferentes (véase más adelante).
\�entes antieméticos
La base para e l empleo de antagonistas especíli cc's en el
tratamiento y la prevención del vómito se encuer Itrál en los
conocimientos de las funciones de los transmisf ore�\ espe­
cíficos. en especial dopamina y serotonina, cor no media­
dores de las señales eméticas y de los reflejos , notores en
nistas muscarínicos y benzodiazepinas. Se cuenla con la
sobre
mayor parte de estos agentes para administración oral y
Existen
parenteral, lo mismo que en supositorios. En el cuadro
38-4 se resumen la eficacia relativa de estos agentes para
tratar la emesis de gravedad variable por quimiolerapia, y
algunos regímenes sugeridos para tratar el vómito causa­
do por la quimioterapia del cáncer. Además de la disponi­
bilidad de agonistas específicos de los receplores, el uso
de combinaciones de agentes ha representado una mejora
de gran importancia en la capacidad para reducir este efecto
adverso de muchos protocolos quimiolerapéuticos. Por tan­
to, un antiemético primario se puede complementar con
un corlicosteroide, lo que producirá un tratamiento anti­
emético más eficaz y reducirá la toxicidad del agente pri­
mario. El cuadro 38-5, A ofrece pautas de referencia gene­
rales para la selección de combinaciones útiles de agentes
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Capítulo 38 Fármacos que a/ectan e/flujo de agua .\' la motilidad gastrointestinales
antieméticos, a fin de lograr un efecto mejorado, y en el
cuadro 3 8-5,B se sugieren combinaciones de agentes an­
tieméticos que vuelven mínima la toxicidad del agente
antiemético primario. Mitchelson ( 1 992a,b) ha revisado
los aspectos farmacológicos de la emesis y la antiemesis.
Grunberg, y Hesketh ( 1 993) revisaron el tratamiento de la
emesis inducida por la quimioterapia.
Antagonistas 5-HT3' Ondansetrón. El antiemético prototípico
de esta clase es el ondansetrón, que presenta la siguiente estruc­
tura.:
o Otros age,ntes. En el cuadro 38-4 se señalan los otros antago­
N 1 99 1 ; Plosker y Ooa, 1 99 1 ; Lee y col., 1 993; Markham y Sorkin,
I 1 993).
CH3
ONDANSETRON
El ondansetrón (ZOFRAN) se puede administrar por vías oral o
intravenosa, y es útil para prevenir la emesis a causa de las altas
dosis del potente emetógeno cisplatino, y la producida por las
co
radiaciones. El ondansetrón tiene una biodisponibilidad oral de
i
ed
cerca de 60%, y aparecen concentraciones sanguíneas eficaces
30 a 60 min después de su administración. El fármaco se meta­
boliza de manera extensa en el hígado, y su vida media plasmá­
m
tica es de tres a cuatro horas. La dosis diaria total de 32 mg,
administrada en solución intravenosa o repartida en varias por­
es
ciones (0. 1 a 0. 1 5 mg/kg, respectivamente) brinda control de la
emesis aguda. El ondansetrón se tolera bien por lo general, y
nt
produce efectos adversos transitorios y leves nada más, como
son cefalalgia, estreñimiento y mareos. Dado que este fármaco
u
no es un antagonista de los receptores de dopamina, no tiene los
efectos adversos extrapiramidales que conlleva la administra­
ap
ción de metoclopramida.
Granisetrón. El granisetrón (clorhidrato de granisetrón ;
w.
KVTRIL) es otro antagonista 5-HT3 disponible para la administra­
ción oral o intravenosa a fin de volver mínima la emesis induci­
ww
da por la quimioterapia; su estructura es la siguiente:
WN � H N � CH'
I radiaciones y a la quimioterapia del cáncer moderadamente
CH3
GRANISETRON
El fármaco se metaboliza en el hígado por N-desmetilación, oxi­
dación del anillo aromático y conjugación subsecuente. Se eli­
mina una proporción de 1 l a 1 2% de la dosis suministrada sin
cambios en la orina; el resto se elimina como metabolitos en la
orina (48%) y el excremento (34%). Tiene eficacia la adminis­
tración intravenosa única de 10 ,ug/kg de granisetrón para preve­
nir la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia con
cisplatino; se ha observado eficacia semejante después de la
995
administración de otros agentes antineoplásicos. Se ha demos­
trado que la aplicación por vía intravenosa de 40 ,ug/kg de
graniset rón tiene eficacia para prevenir la náusea y el vómito
durante ciclos repetidos de quimioterapia. La administración oral
de 1 .0 mg de granisetrón dos veces al día da por resultado, asi­
mismo, prevención de la náusea y el vómito que acompañan a
los ciclos iniciales y repetitivos de tratamiento emetógeno del
cáncer. Los efectos adversos leves de este agente son cefalalgia,
somnolencia y diarrea o, a la inversa en algunos pacientes, es­
treñimiento. La administración concomitante de dexametasona
mejora en grado importante la eficacia antiemética aguda del
granisetrón. Se han revisado diversos estudios sobre el grani­
setrón, con asignación aleatoria (Yarker y McTavish, 1 994).
nistas 5-Hf3 que se encuentran en estudio. En el capítulo 1 1 se
r
comentan también las propiedades farmacológicas de los anta­
.a
gonistas 5-HT3, lo mismo que en diferentes revisiones (Aapro,
om
Antagonistas D2. Diversos agentes de grupos químicos es­
s.c
tructurales distintos son antagonistas de los receptores D2 de la
dopamina (cuadro 38-4). Las benzamidas sustituidas metoclo­
pramida (REGLAN, otros preparados) y trimetobenzamida (TIGAN)
son buenos antagonistas D2 y antieméticos potentes. En con­
centraciones más altas, la metoclopramida bloquea también a
los receptores 5-HT3; esta actividad contribuye, probablemente,
a sus efectos antieméticos. Los compuestos relacionados en es­
tudio (p. ej. , batanoprida y zacroprida) han incrementado la acti­
vidad del antagonista de los receptores de 5-HT. Las benzamidas
sustitutivas también ejercen efectos procinéticos en el intestino.
Los derivados de la benzamida, como cisaprida, son agentes
procinéticos que carecen tanto de propiedades antieméticas como
de actividad antagonista sobre el receptor D2, y actúan como
clases de receptores de 5-HT distintos de los receptores 5-HT3•
Sus propiedades farmacológicas se analizan después de la des­
cripción de los agentes procinéticos, junto con las del fármaco
domperidona, derivado del benzimidazol que también es un
agonista D2 y un antiemético moderadamente eficaz.
Pueden actuar como antieméticos diversos fármacos neuro­
lépticos (fenotiazinas y butirofenonas) en dosis relativamente
bajas, en virtud de su capacidad para antagonizar la interacción
de la dopamina con los receptores D2 (cuadro 38-4, A). Entre las
fenotiazinas perfectamente conocidas, sólo la tioridazina carece
de efectos antieméticos de utilidad clínica. El compuesto proto­
típico es la clorpromazina. Es potente, y su acción antiemética
selectiva vuelve a la clorpromazina (THORAZINE) útil para con­
trolar el vómito que caracteriza a diversas enfermedades, a las
emetógena. Aunque los efectos antieméticos de las fenotiazinas
se incrementan con la dosis, limitan su utilidad efectos adversos
como hipotensión, sedación y trastornos de los movimientos
extra piramidales (cap. 1 8). La proclorperazina, por ejemplo,
produce una incidencia alta de distonías. en especial cuando se
da por vía intramuscular; debe administrarse con precaución. En
dosis antieméticas las fenotiazina" pueden encubrir síntomas
diagnósticos de síndromes quirúrgicos y neurológicos agudos.
Las propiedades antimuscarínicas y antihistamínicas de las
feilotiazinas pueden contribuir también a sus efectos antiemé­
ticos.
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996 Sección Vi Fármacos que afectan la función gastrointestinal

Cuadro 38-4.
A. Eficacia de los diversos antieméticos en la emesis inducida por quimioterapia

Eficaces contra la emesis grave inducida por quimioterapia

Antagonistas D2/5-HT) Antagonistas 5-HT)

Benzamidas sustitutivas Ondansetrón
MetocIopramida Granisetrón
Tropisetrón
Dolasetrón
Eficaces contra la emesis leve a moderada inducida por qUImioterapia
Antagonistas D2 Antagonistas D2/5-HT)
Fenotiazinas Benzamidas sustitutivas
Clorpromazina Trimetobenzamida
Perfenazina Corticosteroides
Proclorperazina Dexametasona

r
Prometazina Metilprednisolona

.a
Trietilperazina Cannabinoides

om
Trifluopromazina Dronabinol

Derivados del benzimidazol Nabilona

Domperidona

s.c
Butirafenanas
Haloperidol
Droperidol
Mínimamente eficaces
Antagonistas H ,
co
Agentes antimuscarínicos
i
Benzodiazepinas

Difenhidramina Escopolamina Lorazepam

ed
Alprazolam
MecIizina Benzotropina
m

B. Algunos regímenes antieméticos utilizados en la quimioterapia del cáncer

es

Agente antiemético Dosis inicial

Para la emesis grave inducida por quimioterapia (se usan diversos agentes antieméticos en combinación *)
nt

Dexametasona 20 m g IV

Metoclopramida 3 m g/kg de peso corporal IV cada 2 horas x 2

u

Difenhidramina 25 a 50 m g IV cada 2 horas x 2

ap

{
Lorazepam l a 2 m g IV

Dexametasona 20 mg IV
w.

Ondansetrón 32 mg IV diarios, divididos en varias dosis

Para /a emesis moderada inducida por quimioterapia (se usan los agentes antieméticos por sí S% s)
ww

ProcIorperazina 5 a 1 0 mg por vías oral o IV, o 25 mg en supositorio

Tietilperazina 1 0 mg por vías oral, 1M o supositorio

Dexametasona l O a 20 mg IV
Ondansetrón 8 mg por vía oral o 1 0 mg IV
Dronabinol 1 0 m g por vía oral

D, dopamina; 5-HT, serotonina; H, histamina; IV, administración intravenosa; 1M, administración intramuscular.
Fuente: los dos regímenes combinados que se indican aquí (*) se tomaron de Grunberg y Hesketh, 1 993, con auto­
rización. En el texto se encontrará una descripción más amplia del tratamiento combinado.

Las butirofenonas actúan también como antagonistas compe­
titivos de la dopamina, a nivel de los receptores D2. Las dispo­
nibles para administración parenteral (p. ej., haloperidol [HALDOL]
y droperidol [INAPslNE]) son antieméticos útiles para pacientes
que reciben quimioterapia contra el cáncer. Aunque considera­
das por lo general como agentes sólo moderadamente antieméti-
cos, las butirofenonas administradas en dosis frec{¡ entes y altas
son casi tan eficaces como la metoc1opramida en dosis altas para
prevenir la emesis causada por el cisplatino. Las butirofenonas
pueden producir menor sedación e hipotensión que la c1orpro­
mazina y la triflupromazina. En el capítulo 1 8 se describen con
amplitud las butirofenonas.
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Capítulo 38
Cuadro 38-5
A. Combinaciones útiles de fármacos antieméticos para mejorar el efecto antiemético
Fármaco primario
- -� ---�- -���-�� --- ����-
Antagonista 5-HT3
Benzamida sustitutiva
Fenotiazina/butirofenona
Corticosteroide
Cannabinoide
B. Combinaciones útiles de fármacos antieméticos que reducen la toxicidad del agente primario
Fármaco primario
Benzamida sustitutiva
Fenotiazina/butirofenona
Cannabinoide
H, histamina; 5-HT, serotonina.
Fuente: Con autorización de Grunberg y Hesketh, 1 993.
Corticosteroides. La dexametasona y otros glucocorticoides
tienen efectos antieméticos. La administración intravenosa de
esteroides (20 mg de dexametasona, 1 2 5 a 375 mg de metilpred­
nisolona) tiene eficacia contra los efectos moderadamente emetó­
ed
genos de la quimioterapia. Más aún, la adición de corticosteroi­
des a otros agentes antieméticos intensifica el efecto antiemético
m
global logrado, y puede reducir la gravedad y la incidencia de
algunos efectos adversos, como diarrea inducida por metoclo­
es
pramida. No se han dilucidado los mecanismos por medio de los
cuales los esteroides ejercen estos efectos. Los corticosteroides
nt
pueden exacerbar la hiperglucemia en pacientes con diabetes, y
deben emplearse con precaución en quienes tienen antecedentes
u
de enfermedad psicótica, pues en ellos estos fármacos pueden
inducir reacciones psicóticas. En el capítulo 59 se analizan a
ap
fondo las propiedades farmacológicas de los corticosteroides.
w.
Cannabinoides. El ¿19-tetrahidrocanabinol y sus derivados
pueden reducir la emesis causada por la quimioterapia modera­
ww
damente emetógena. Alucinaciones, desorientación, vértigos y
otros efectos adversos resultantes de la actividad de los canna­
binoides en el SNC limitan su aplicación a los pacientes refrac­
tarios a otros agentes antieméticos o que no los toleran. El uso
concurrente de proclorperazina en dosis bajas puede reducir la
incidencia de disforia que caracteriza a la administración de
cannabinoides. Algunos datos recientes sugieren que pueden
separarse las propiedades psicoactiva y antiemética de los canna­
binoides (Mechoulam y col., 1 99 1 ). En el capítulo 24 se estu­
dian las propiedades farmacológicas de los cannabinoides.
Antihistamínicos y antimuscarínicos. Los antagonistas del
receptor H, de la histamina con propiedades anticolinérgicas re­
levantes, y los antimuscarínicos, son las piedras angulares en la
prevención de la enfermedad del viajero. Algunos antagonistas
H, son útiles para suprimir los vértigos. Por sí solos, estos agen­
tes ejercen efectos muy modestos contra la emesis inducida por
la quimioterapia, pero en muchos casos se incluyen en el trata­
miento combinado para reducir la incidencia de efectos extrapi-
Fúrmacos que afectan e/flujo de agl/a r la motilidad gastroilllestilla/es 997
Fármaco complementario
��� ---�--- ---
Corticosteroide, fenotiazina, butirofenona
Corticosteroide ± antagonista muscarínico
Corticosteroide
Benzodiazepina
Corticosteroide
Fármaco complementario
Antagonista H ] , corticosteroide, benzodiazepina
r
.a
Antagonista H ,
Fenotiazina
om
s.c
ramidales adversos de los antagonistas D2. Al parecer, los agen­
co
tes antimuscarínicos son útiles para reducir los efectos adversos
de la metoclopramida. En los capítulos 7 y 25 se cubren la far­
i
macología de los agentes antimuscarínicos y de los antihistamí­
nicos H" sus efectos adversos (somnolencia, boca seca, etc.) y
su utilidad clínica.
Benzodiazepinas. Los efectos antieméticos de estos fármacos
son bajos; su eficacia parece derivar de sus propiedades sedan­
tes, ansiolíticas y amnésicas, puesto que previenen la ansiedad y
la emesis anticipatoria que pueden presentarse en la quimiotera­
pia o el tratamiento con grandes dosis de metoclopramida. Las
benzodiazepinas, en especial lorazepam (ATIVAN) y alprazolam
(XANAX) pueden fomentar la eficacia de los regímenes antiemé­
ticos; por ejemplo, la combinación de una benzodiazepina con
un corticosteroide ofrece eficacia antiemética incrementada so­
bre la del esteroide administrado solo. En el capítulo 17 se cubre
la farmacología de las benzodiazepinas.
Agentes procinéticos
La regulación neural de la motilidad gástrica abarca esti­
mulación por neuronas colinérgicas, inhibición (por lo ge­
neral) por neuronas adrenérgicas, e influencia modulatoria
compleja del sistema nervioso del tubo digestivo, en el cual
desempeñan una función dopamina y serotonina. Por tan­
to, los antagonistas de los receptores D2 y 5-HT3, incluso
las benzamidas sustitutivas y los benzimidazoles, lo mis­
mo que los agonistas de los receptores 5-HT4 (Tonini y
col., 1 99 1 ), pueden estimular la motilidad gástrica, a me­
nudo de maneras que dependen de la transmisión colinér­
gica. Además, el péptido gastrointestinal motilina tiene
potencial como agente procinético, y lo mismo sucede con
los derivados del antibiótico eritromicina, que estimulan a
los receptores de motilina. La hipomotilidad gástrica con
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998 Sección VI Fármacos que ajectan la jimción gastrointestinal
vaciamiento retrasado del contenido líquido, sólido o de
ambos tipos, es un componente de diversos trastornos gas­
trointestinales. Los síntomas de estos trastornos pueden
consistir en náusea, vómito, pirosis, malestar posprandial,
indigestión y reflujo gastroesofágico. Aunque no se cono­
cen las causas en la mayoría de los pacientes, estasis gás­
trica o hipomotilidad del estómago suelen ser consecuen­
cias de la neuropatía diabética, un aspecto concomitante
de la anorexia nerviosa y la aclorhidria, y un resultado de
las intervenciones quirúrgicas en el estómago. Aunque las
fenotiazinas antieméticas y el betanecol pueden brindar
cierto alivio, estos fármacos no aceleran el vaciamiento
gástrico en la gran mayoría de los pacientes y en muchos
casos tienen efectos adversos inaceptables. Por tanto, los
agentes procinéticos metoclopramida, cisaprida y dompe­
ridona, algunos de los cuales se emplean como antieméti­
cos (véase antes), tienen una función importante en el trata­
miento médico de los pacientes con hipomotilidad gástrica.
Benzamidas. Metoc/opramida. Aunque relacionada de ma­
nera estructural con la procainamida, la metoclopramida (clorhi­
drato de metoclopramida; REGLAN, otros preparados) carece de
acciones anestésicas locales o antiarrÍtmicas importantes. Albibi
y McCallum ( 1 983) revisaron la historia y las propiedades far­
macológicas de la metoclopramida. Su estructura es la siguiente:
ed
m
es
M ETOClOPRAMIDA
nt
Efectos farmacológicos. La metoclopramida produce la ma­
yor parte de los efectos en el SNC que son característicos del
u
bloqueo dopaminérgico. Entre ellos están antagonismo de la
ap
emesis inducida por la apomorfina y la ergotamina, e hiperpro­
lactinemia, que puede producir galactorrea, hipersensibilidad
mamaria e irregularidades menstruales en la mujer. Aunque la
w.
metoclopramida no tiene efectos antipsicóticos de utilidad, pue­
de producir síntomas extrapiramidales importantes, ansiedad y
ww
depresión, sobre todo en dosis altas; estos síntomas suelen pre­
venirse o tratarse con la administración de difenhidramina o
benzotropina. Son también frecuentes otros efectos adversos en
el SNC, que consisten en somnolencia, mareos y ansiedad.
En el tubo digestivo, la metoclopramida fomenta la motilidad
del músculo liso desde el esófago hasta la parte proximal del
intestino delgado, y acelera el vaciamiento gástrico y el tránsito
del contenido intestinal desde el duodeno hasta la válvula ileo­
cecal. Disminuye la relajación receptiva en la parte superior del
estómago, e incrementa las contracciones antrales. Por tanto, los
efectos se combinan para acelerar el vaciamiento gástrico y re­
ducir el reflujo desde duodeno y estómago hacia esófago. Estas
acciones son importantes para su empleo como agente procinético
(véase más adelante), pero pueden contribuir a los trastornos
intestinales que se observan en ocasiones durante el tratamiento
con antieméticos. Aunque la metoclopramida puede acelerar la
absorción de muchos fármacos, el tiempo de tránsito acortado
puede disminuir la biodisponibilidad de otros, de manera más
notable la digoxina. Por añadidura, la descarga de alimentos en
el intestino puede alterarse lo suficiente en los pacientes diabé­
ticos para que se requiera ajuste del régimen de dosificación de
la insulina. La metoclopramida tiene poco efecto en la secreción
gástrica o la motilidad del colon.
El mecanismo celular de acción de la metoclopramida, en su
función como agente procinético, no se ha dilucidado por com­
pleto. Como se indicó antes, es un antagonista dopaminérgico
que puede bloquear los efectos gastrointestinales causados por
la administración local o general de agonistas dopaminérgicos.
Sin embargo, no todos los antagonistas de la dopamina aceleran
el vaciamiento gástrico. Aunque la vagotomía no abole los efec­
tos de la metoc\opramida, se pueden bloquear sus acciones
procinéticas mediante atropina u otros antagonistas muscarínicos.
Se piensa que el fármaco promueve la descarga de acetilcolina
desde las neuronas mientéricas. Como el betanecol puede incre­
r
.a
mentar los efectos de la metoclopramida, la reacción incremen­
tada a la acetilcolina también puede participar en los efectos
om
procinéticos de la metoclopramida.
Propiedades farmacocinéticas. La metoclopramida se ab­
sorbe con rapidez y por completo por la vía oral, pero el metabo­
s.c
lismo hepático de primer paso reduce su biodisponibilidad a cerca
de 75%. El fármaco se distribuye pronto hacia la mayor parte de
los tejidos, y cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y
co
la placenta; su concentración en la, leche mamaria puede sobre­
pasar a la del plasma. Hasta 39% de la metoclopramida se ex­
creta sin cambios por la orina, y el resto se elimina en ésta y en
i
la bilis después de su conjugación con sulfato o ácido glucuró­
nico. La vida media del fármaco en la circulación es de cuatro a
seis horas, pero puede ser de hasta 24 h en los pacientes con
trastorno de la función renal.
Aplicaciones terapéuticas. Las dosis modestas de metoclo­
pramida ( l O a 1 5 mg), tomadas antes de los alimentos y a la hora
de acostarse, resultan útiles para la gastroparesia diabética y el
reflujo esofágico. La administración oral de este agente puede
resultar útil para prevenir la náusea y el vómito de diversas cau­
sas, entre ellas el embarazo. Aunque no se han detectado en estu­
dios en animales efectos importantes en el desarrollo fetal, no se
han efectuado estudios bien controlados en embarazadas, y el
fármaco debe administrarse durante el embarazo sólo cuando los
beneficios esperados superen a los peligros potenciales no idertti­
ficados para el feto. Como es una sustancia bien tolerada en dosis
intravenosas altas, se administra con amplitud para controlar la
emesis durante la quimioterapia del cáncer, sobre todo cuando se
utilizan agentes muy emetógenos, como cisplatino o cic\ofosfami-·
da. Aunque la metoclopramida suele combinarse con difenhidra­
mina, la administración intravenosa concomitante de lorazepam
puede reducir también la incidencia de síntomas distónicos; la
amnesia y la sedación notable que produce el lorazepam también
pueden ser útiles. La metoclopramida se puede combinar con gran
eficacia con un corticosteroide, una benzodiazepina y un agente
antimuscarínico o un cannabinoide y un antagonista Hh para con­
trarrestar el vómito causado por la quimioterapia muy emetógena
(cuadros 38-4, B, y 38.5, A Y B).
Se han sintetizado . otros derivados de la benztimida, con la
finalidad de producir fármacos con actividad antiemética supe­
rior a la de la metoc\opramida, pero con menos efectos adversos
(p. ej. , alizaprida; 10ss y col., 1 986). Entre las benzamidas sus­
titutivas, la metoclopramida es el antiemético preferido y más
eficaz.
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Capítulo 38 Fármacos que afectan el flujo de aRua Y la motilidad Rastroinfestinales
Trimetobenzamida. La trimetobenzamida (TIGAN) tiene la si­
guiente fórmula estructural:
TRIMETOBENZAMIDA
Los efectos antieméticos modestos de la trimetobenzamida
parecen resultar de bloqueo de los receptores dopaminérgicos;
�ueden sobrevenir síntomas distónicos después de su adminis­
tración parenteral. La trimetobenzamida no es tan eficaz como
la metoc\opramida. Son raros los efectos adversos distintos al
dolor en el sitio de inyección, pero se han informado somnolen­
cia, mareos, erupciones cutáneas de tipo alérgico, síntomas
extrapiramidales y convulsiones.
Cisaprida. La cisaprida es una benzamida con la siguiente fór­
mula estructural:
¿CH30CH
F -Q--<x:H,CH,CH, ��*NH'
O
i ceptores de la dopamina en la hipófisis posterior; en ese sitio, al
ed
el
CISAPRIDA
m
Los efectos de la cisaprida en la motilidad del estómago y el
es
intestino delgado son muy similares a los de metoc\opramida y
domperidona; sin embargo, a diferencia de estos fármacos, incre­
nt
menta también la motilidad del colon y puede producir diarrea
(McCallum y col., 1 988). Al igual que la metoc\opramida, la atro­
u
pina bloquea las acciones gastrointestinales de la cisaprida, las
cuales pueden abarcar intensificación de la descarga de acetil­
ap
colina mientérica. La cisaprida parece carecer de actividad antago­
nista de la dopamina; por tanto, no influye en la concentración de
w.
prolactina en el plasma ni produces1ñtomas extrapiramidales.
Farmacocinética, metabolismo y efectos adversos. La bio­
ww
disponibilidad de la cisaprida oral es de 30 a 40%. Se producen
concentraciones sanguíneas máximas en plazo de dos horas des­
pués de una dosis oral, y se ha señalado que son más altas cuan­
do el fármaco se toma con alimentos. Por consiguiente, la
cisaprida (5 a 20 mg) suele tomarse justamente antes de comer.
Se metaboliza por N-desalquilación e hidroxilación hepáticas;
por tanto, los pacientes con insuficiencia hepática deben recibir
dosis más pequeñas que las ordinarias. La cisaprida se tolera
bien, y produce sólo retortijones y diarrea transitorios (Verlinden
y col., 1 988). Se ha informado que este fármaco incrementa la
absorción de diazepam y alcohol.
Aplicaciones terapéuticas. La eficacia de la cisaprida (PRO­
PULSID) en el tratamiento de los trastornos de hipomotilidad gás­
trica parece ser igual a la de metoc\opramida y domperidona,
pero sin los efectos adversos que resultan del bloqueo de los
receptores de dopamina. La capacidad de la cisaprida para me­
jorar el vaciamiento gástrico, incrementar el tono del esfinter
esofágico inferior y estimular el peristaltismo esofágico, la con­
vierte en un agente útil contra la enfermedad por reflujo gastro-
999
esofágico. La cisaprida es también eficaz en gran variedad de
trastornos gastroparéticos. Además, puede ser útil para tratar el
estreñimiento idiopático crónico y la hipomotilidad del colon.
Derivados del benzimidazol. Domperidona. La domperi­
dona es un derivado del benzimidazol, que posee propiedades
tanto procinéticas como antieméticas. Su fórmula estructural es
la siguiente:
rH,CH,CH,-q
©Lt O'NlO
CI �
r
.a
DOMPERIDONA
om
Propiedades farmacológicas. La domperidona es un anta­
gonista de la dopamina. Como no penetra bien en el SNC, sus
efectos se confinan a la periferia, y sus propiedades antieméticas
s.c
son menos potentes que las de la metoc\opramida. Atraviesa la
barrera hematoencefálica en un grado tan limitado que rara vez
produce efectos extrapiramidales adversos. Antagoniza a los re­
co
igual que otros antagonistas 02, produce hiperprolactinemia. Los
efectos de la domperidona en la motilidad gastrointestinal son
similares a los de la metoclopramida, pero no los reducen los
antagonistas muscarÍnicos colinérgicos. En la actualidad los efec­
tos beneficiosos de la domperidona, que son inhibición de la
relajación receptiva, intensificación de la motilidad antroduo­
denal coordinada y aceleración del tránsito por el intestino del­
gado, se atribuyen al antagonismo del receptor 02. El fármaco
tiene efectos insignificantes en la motilidad del colon.
La domperidona parece absorberse con rapidez después de su
administración oral, pero su biodisponibilidad es de apenas 1 5%;
la mayor parte del fármaco y sus metabolitos se excretan con las
heces. La semieliminación desde el plasma es de siete a ocho
horas.
Aplicaciones terapéuticas. La domperidona (MOTILlUM) es
eficaz, en dosis orales de 20 a 40 mg, para acelerar el vaciamien­
to gástrico y tratar diversos trastornos gastroparéticos. Puede ser
un agente de utilidad a largo plazo en casos de náusea y retención
gástrica crónicas y debilitantes. Como ejerce poco o ningún efec­
to en el SNC, no interfiere con el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson y puede tener utilidad para contrarrestar los efectos
gastrointestinales de levodopa y bromocriptina. Como antiemético
la domperidona es eficaz contra los efectos emetógenos leves a
moderados de la quimioterapia. Parece no ser eficaz en la enfer­
meuad por reflujo gastroesofágico. No se cuenta con este fárma­
co para aplicación clínica en Estados Unidos.
Efectos adversos. La domperidona produce cefalalgias y pro­
blemas resultantes de elevación de la prolactina sérica (aumento
e hipersensibilidad de las glándulas mamarias, galactorrea, ame­
norrea).
Motilina y sus análogos. El péptido gastrointestinal motilina
tiene que ver con el inicio del complejo mioeléctrico interdiges­
tivc intestinal. En la figura 38-4 se ilustra la secuencia de ami­
noácidos de este péptido.
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1 000 Sección VI Fármacos que afectan la /unción gastrointestinal

La motilina estimula el vaciamiento y la contracción pospran­
dial del estómago. Sus acciones son resultado de su interacción
con un receptor específico para este péptido, que se encuentra
en el antro y en el duodeno. El antibiótico eritromicina actúa
también como agonista a nivel de estos receptores. Esta interac­
ción puede explicar los efectos procinéticos de la eritromicina y
otros antibióticos macrólidos (Weber y col., 1 993). La adminis­
tración de etilsuccinato de eritromicina (250 mg por vía oral tres
veces al día) acelera el vaciamiento gástrico en los pacientes
con gastroparesia diabética (Janssens y col., 1 990). La síntesis
de análogos macrólidos de la motilina puede dar por resultado
una nueva cIase de agentes procinéticos.
ACI DOS B I L IARES
ácido cólico (ácido 3,7, 1 2-trihidroxicolánico) y ácido que­
nodesoxicólico (ácido 3a, 7a-dihidrocolánico; quenodiol).
El metabolismo bacteriano de estos ácidos biliares prima­
rios en el colon da por resultado formas de ácidos biliares
secundarias, de las cuales la especie principal es el ácido
desoxicólico. Los ácidos biliares secundarios se absorben
en el colon y recirculan con los ácidos biliares primarios.
Acido cólico, ácido quenodesoxicólico y ácido desoxicólico
constituyen 95% de los ácidos biliares contenidos en la bi­
lis. Los ácidos litocólico y ursodesoxicólico son constituti­
vos menores. Los ácidos biliares existen principalmente
como conjugados de glicina y taurina, cuyas sales son las
llamadas sales biliares. Los conjugados de litocolil se en­
cuentran principalmente como 3-sulfatos (véanse en la fig.

r
38-5 los detalles estructurales).
Aspectos fisiológicos. Los ácidos biliares y sus conjuga­

.a
dos son componentes esenciales de la bilis. Entre los efec­
Efectos farmacológicos. Los ácidos biliares incremen­

om
tos fisiológicos de los ácidos biliares están inducción del
tan la excreción de bilis y, por tanto, se consideran fárma­
flujo biliar, inhibición de retroalimentación de la síntesis
cos coleréticos; las sales tienen poca actividad colerética.
de ácidos biliares, modulación de la síntesis de colesterol,
El ácido deshidrocólico, colato semisintético, evoca la se­

s.c
eliminación del colesterol (los ácidos biliares son produc­
creción de bilis de densidad baja; se llama, por tanto, fár­
tos hidrosolubles del metabolismo del colesterol, y tam­
maco hidrocolerético. El aumento del flujo de bilis que
bién lo solubilizan en la bilis, a la vez que promueven la
excreción del colesterol intestinal), y facilitación de la dis­
persión y la absorción de lípidos y vitaminas liposolubles.
co
evocan los ácidos biliares no es resultado de colepoyesis
verdadera, puesto que el flujo incrementado es sólo el ne­
cesario para secretar la mayor carga de ácidos biliares
i
Una vez secretados, los ácidos biliares se resorben en
ed
impuesta por los que se administraron.
gran medida en el íleon y recirculan a través del ciclo
enterohepático. Se excretan cantidades pequeñas de áci­ Aplicaciones terapéuticas. Las dosis terapéuticas completas
m

dos biliares en el excremento. Los ácidos biliares exce­ de ácido quenodesoxicólico (quenodio/; CHENIX) ( 1 4 a 16 mg/kg
dentes que llegan al colon pueden reducir la absorción neta
es

de peso corporal al día) para la disolución de los cálculos biliares

de agua y producir diarrea. La función normal del tubo producen diarrea, incremento de la actividad plasmática de tran­
digestivo depende de la síntesis y la circulación enterohe­ saminasas y aumento del colesterol sérico en la fracción de lipo­
nt

pática apropiadas de ácidos biliares (Hofmann, 1 993). proteínas de baja densidad (LDL) (tal vez secundaria a la regula-
Los ácidos biliares se sintetizan a partir del colesterol
u

por una serie de etapas que abarcan 7 -hidroxilación,

ap

3-hidroxiepimerización, saturación del doble enlace 5 -6 y

segmentación oxidativa de tres carbonos a partir de la cade­
w.

na lateral. En el adulto, los ácidos biliares primarios son

ww

Moti l i n a

Acido biliar
Acido cólico

Acido desoxicólico
-::oH �
Acido quenodesoxicólico -OH
-OH
-OH
-H
-OH
-H
-OH
t (75%)
Glicina
� (24%)
Ta rina
Acido litocólico -S03- / -0H -H -H -OH « 1 %)
.Acido ursodesoxicólico -OH "'OH -H
20 22

Fig. 38-4. Secuencia d e aminoácidos d e la motilina. Fig. 38-5. Principales ácidos biliares en el adulto.
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Capítulo 38 Fármacos que afectan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales
ción decreciente de los receptores de LDL y disminución resul­
tante de la depuración plasmática de estas lipoproteínas). El áci­
do ursodesoxicólico (ursodio/; ACTIGALL) es tan eficaz en dosis
de 8 a 10 mg/kg/día, como las dosis más altas de ácido quenode­
soxicólico, produce diarrea con menor frecuencia que este últi­
mo, y no altera las concentraciones de colesterol en suero ni la
actividad plasmática de las transaminasas. Como resultado de los
efectos adversos, no se recomienda el tratamiento con sólo ácido
quenodesoxicólico. Sin embargo, el tratamiento combinado con
dosis más bajas de este ácido y del ursodesoxicólico (5 a 7 mg/
kg/día, de cada uno) logra resultados satisfactorios con menos
efectos adversos. El tratamiento preferido sigue siendo la admi­
nistración de ácido ursodesoxicólico solo (Paumgartner, 1 993).
Los efectos útiles de los ácidos biliares exógenos son resulta-
110 de su capacidad para disminuir el contenido de colesterol de
la bilis y promover la disolución de los cálculos biliares de coleste­
rol. De los ácidos biliares fisiológicos, son eficaces a este respec­
to los ácidos quenodesoxicólico y ursodesoxicólico, pero no el
ácidO cólico, aunque por mecanismos un tanto diferentes. El áci­
do quenodesoxicólico inhibe a la reductasa de la 3-hidroximetil­
glutaril-coenzima A (reductasa de HMG-CoA), enzima limitante
del ritmo de la síntesis hepática de colesterol. El ácido ursodeso­
xicólico inhibe la absorción intestinal de colesterol dietético y
biliar. Asimismo, a nivel hepático embota el incremento de la
síntesis de colesterol, que en condiciones normales compensa la
provisión reducida. Por tanto, ambos compuestos reducen el conte­
nido de colesterol de la bilis, con lo cual disminuye la formación
i
ed
de cálculos de colesterol y se promueve su disolución. Además,
ambos compuestos entran en la bilis, en mayor grado el ácido
quenodesoxicólico que el ursodesoxicólico, lo que aumenta la
m
solubilidad del colesterol. El ácido ursodesoxicólico puede pro­
es
mover la movilización del colesterol a partir de los cálculos bilia­
res, por formación de una fase líquida cristalina (Tint y col., 1 986;
Hofmann, 1 993). Ambos agentes tienen pocos efectos en los cál­
nt
culos calcificados o en los cálculos de pigmentos biliares que
son radio lúcidos. Por añadidura, el tratamiento da buen resultado
u
sólo en los pacientes con vesículas biliares funcionales. La disolu­
ap
ción eficaz de los cálculos biliares requiere selección cuidadosa
de los pacientes y continuación del tratamiento hasta durante dos
años (Paumgartner, 1 993). Se ha empleado también ácido ursode­
w.
soxicólico para tratar la cirrosis biliar primaria y las complicacio­
nes hepatobiliares de la fibrosis quística (Berg y Gollan, 1 993).
ww
El quenodiol produce anomalías fetales en los primates, en
dosis sólo un poco mayores que las utilizadas en clínica, y'el
embarazo es una contraindicación para su empleo; no se conoce
el potencial teratógeno del ursodiol.
ENZIMAS PANCREATlCAS
Las enzimas del páncreas se pueden obtener en prepara­
dos que se denominan pancreatina (DIZYMES, PANCREATIN
ENsEALs, otros preparados) y pancrelipasa (PANCREA SE ,
COTAZYM, VIOKASE, otros preparados). Contienen princi­
palmente amilasa, proteasas y lipasa. La pancrelipasa es
de origen porcino y tiene actividad de lipasa un poco ma­
yor que la pancreatina. La pancreatina se prepara a partir.
del páncreas porcino o bovino. Estos preparados se usan
para el tratamiento de trastornos en los que es deficiente la
1 00 1
secreción de jugo pancreático; por ejemplo, pancreatitis
crónica e insuficiencia pancreática.
La administración intraduodenal de proteasas inhibe la
secreción de colecistocinina y, en consecuencia, la de en­
zimas pancreáticas. Se ha basado en este raciocinio la ad­
ministración oral de enzimas pancreáticas, para reducir la
estimulación pancreática, disminuir la presión intraductal
y aliviar el dolor. Este criterio parece de utilidad en la
pancreatitis crónica idiopática no inducida por alcohol.
Las enzimas pancreáticas se utilizan también para tratar
la insuficiencia pancreática. El tratamiento eficaz se ca­
racteriza por descarga tanto de proteasas pancreáticas como
de lipasas pancreáticas (para contrarrestar la esteatorrea)
en el duodeno. Se requieren cantidades relativamente gran­
r
des de la enzima, a causa de inactivación por el ácido y la
.a
pepsina del estómago. Los preparados con cubierta entéri­
ca han producido resultados mixtos; la administración con­
om
currente de un antagonista del receptor de histamina H2
incrementa la actividad duodenal de las enzimas exóge­
nas, en particular en pacientes con secreción alta de ácido.
s.c
Los regímenes actuales requieren la administración de un
preparado de enzimas pancreáticas equivalente a 28 000
co
unidades internacionales de actividad de lipasa durante el
periodo posprandial de cuatro horas. Obsérvese que los
preparados varían en grado importante en su contenido de
lipasa. Son pocos los efectos adversos de las enzimas pan­
creáticas; las dosis altas pueden producir náusea, diarrea e
hiperuricemia (Owyang y Levitt, 1 99 1 ).
PERSPECTIVAS
En general, la corrección del contenido excesivo o insuficien­
te de agua en las heces solía basarse en remedios que altera­
ban el flujo de solutos y agua por mecanismos no dilucida­
dos. La terapéutica del estreñimiento se ha basado en agentes
que actúan de manera osmótica o que adsorben agua y, por
tanto, ablandan el excremento. Será suficiente el tratamien­
to inespecífico del estreñimiento, como los aumentos de la
ingestión de fibra y líquidos dietéticos y el aumento en el
ejercicio, para muchas finalidades y en muchos pacientes.
Se contará con remedios más específicos conforme se dilu­
ciden los detalles de la regulación del flujo intestinal de
solutos y agua. Parte de estos conocimientos puede surgir de
los estudios acerca de los efectos de las toxinas bacterianas
que alteran la homeostasia gastrointestinal y producen dia­
rrea. Los estudios sobre los subtipos de receptores de opioides
en el tubo digestivo pueden ofrecer también criterios tera­
péuticos de utilidad. La identificación de hormonas que
regulan el flujo de agua y la motilidad gastrointestinales
ofrece la oportunidad de recurrir a fármacos agonistas y
antagonistas que actúan en los receptores fisiológicos. El
análogo de la somatostatina octreótido, y el agonista del
receptor de la motilina eritromicina, son dos ejemplos que
irán seguidos con toda seguridad por múltiples congéneres,
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Sección VI Fármacos que afectan la función gastrointestinal
en particular conforme se revelen las relaciones entre es­
tructura y actividad a nivel de los subtipos de receptores de
somatostatina y a nivel del receptor de motilina. Las mani­
festaciones gastrointestinales como náusea y vómito están
culminando en tratamientos que inhiben la transmisión
Se encontrará mayor información acerca de los trastornos particulares en los que resultan útiles los fármacos descritos en
este capítulo, en los capítulos que siguen de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 33 ed., McGraw-Hill/
Interamericana de España, 1 994: diarrea y estreñimiento (cap. 39), vómito (cap. 38), trastornos de la motilidad intestinal
(cap. 256), enfermedades pancreáticas (caps. 273 y 274).
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agentes ha mejorado conforme van progresando los cono­
cimientos sobre los subtipos de receptores, en especial los
de serotonina. Los estudios ulteriores sobre la neurofisio­
logía de la emesis ofrecerán nuevos objetivos terapéuticos.
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