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CAPITULO 10

CAT ECOLAMINAS, FARMACOS

SIMPATICOMIME TICOS y ANTAGONIS TAS
DE LOS RECEP T ORES ADRENERGICOS

Brian B. HojJman y Robert J. Lefkowitz

Las caleca/aminas, secretadas por el sistema nervioso simpático y la médula suprarrenal,

r
.a
participan en la regulación de diversas funciones, en particular para integrar las reaccio­
nes a diversos tipos de estrés o tensión, que de otra manera pondrían en peligro los meca­

om
nismos homeostáticos. L a noradrenali1')Q es el principal neurotransmisor en el sistema ner­
vioso simpático periférico, en tanto que la adrenalina es el producto pr imario de la secreción
hormonal de la médula suprarrenal en el mamífero. Ocurre activación del sistema nervioso

s.c
simpático ante diversos estímulos, entre ellos actividadfísica, tensión psicológica, pérdida
de sangre y otros "estímulos" normales o relacionados con estados de enfermedad. Como
las funciones mediadas o modificadas por el sistema nervioso simpático son diversas, los
ico
fármacos que imitan, alteran o antagonizan su actividad son útiles en el tratamiento de
muchos trastornos clinicos, entre ellos hipertensión, choque cardiovascular, arritmias, asma,
jaquecas y reacciones anafilácticas. En otras partes de esta obra se abunda en algunas de
ed
estas indicaciones (caps. 21, 28, 32, 33, 34 Y 35).
Muchas de las acciones de los agonistas y los antagonistas que activan o inhiben a ,'os
m

receptores adrenérgicos se pueden comprender en términos de los efectos fisiológicos cono­

cidos de las catecolaminas. Aunque en ocasiones se emplean catecolaminas endógenas,
es

como adrenalina, con fines terapéuticos, la mayor parte de los agonistas disponibles son
análogos estructur ales de adrenalina o noradrenalina. Estos compuestos sintéticos tienen
nt

diversas ventajas en aplicaciones terapéuticas, como biodisponibilidad en administración

oral, acción prolongada y especificidad por subtipos particulares de receptores adrenérgicos,
pu

lo cual sirve para fomentar sus acciones terapéuticas y disminuir los efectos adversos po­
tenciales. En este capítulo se describirán estructura, función celular y efectos fisiológicos
de los agonistas y los antagonistas adrenérgicos.
.a

A pesar del gran número de fármacos modernos que modifican las reacciones simpáticas
y su aplicación en muchos campos de la terapéutica, persiste un interés considerable por
w

desarrollar nuevos compuestos para aplicaciones tanto experimentales como clínicas. La

ww

información sobre las funciones fisiológicas en los diferentes sistemas orgánicos de los di­
versos subtipos de las clases mayores de receptores adrenérgicos no se ha mantenido a la
par de los conocimientos de expresión de estos subtipos que se han logrado con las técnicas
biológicas moleculares. Por tanto, la demostración rigurosa de la existencia de tales subti­
pos como productos génicos definidos, plantea la posibilidad de que los investigadores quí­
micos medicinales desarrollen nuevos fármacos que actúen sobre subtipos particulares de
receptores en órganos determinados, o en regiones del sistema nervioso central (SNC). Esta
especificidad incrementada podría posibilitar nuevas acciones terapéuticas y mejorar los
límites de segur idad.
Las reacciones fisiológicas metabólicas que ocurren después de la estimulación de los
nervios simpáticos en los mamíferos suelen ser mediadas por el neurotransmisor noradre­
nalina, aunque pueden contribuir al efecto simpático diversos cotransmisores; por ejemplo,
los pépt idos. Como parte de la reacción al estrés, se estimula también la médula suprarre­
nal, lo que culmina en incremento de la concentración de adrenalina en sangre; esta sustan­
cia cumple funciones de hormona, y actúa en sitios distantes distribuidos por toda la circu­
lación. Los efectos de estas dos catecolaminas son muy semejantes en algunos sitios, pero
difieren en grado importante en otros. Por ejemplo, si bien ambos compuestos estimulan el

211
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212 Sección IJ Fármacos con acciunes ell las l/l/iones sillópticas y nellroefectoras

miocardio, la adrenalina dilata los vasos sanguíneos que llegan al músculo estriado, en
tanto que la noradrenalina produce constricción de los vasOS sanguíneos de piel. mucosas y
riiión.
La dopamina es una tercera catecolamina natural. Aunque se encuentra sobre todo en los
ganglios basales del SNC, se han identificado terminaciones nerviosas dopaminérgicas y
receptores especificas para esta catecolamina en otros sitios del SNC y en la periferia. En el
capítulo 12 y en otras partes de esta obra se analiza en detlllle lafunción de las cate colllmi­
nas en el SNG. Como cabría esperar, las aminas simpaticomiméticas, que son las catecola­
minas naturales y los fármacos que imitan sus acciones, lo mismo que los antagonistas de
los receptores adrenérgicos �fármacos que bloquean los e fectos de la estimulación simpá­
tica�, constituyen dos de los grupos de agentesfarmacológicos estudilldos de manera más
extensa.

r
.a
ción, distribución y mecanismo de acción de los diversos

om
1. CATECOLAMINAS y FARMACOS
SIMPATlCOMIMETlCOS subtipos de receptores adrenérgicos (a,fJ) (fig. 10-1). Esta
información se presenta en el capitulo 6.

En su mayor parte, los efectos de las catecolaminas y de
los agentes simpaticomiméticos Se pueden clasificar en
siete tipos amplios: 1) acción excitadora periférica en al­ ico
gunos tillOS de músclllo liso, como el de vasos s"ngllíneos
que riegan piel, riñón y nl\icosas, y en las células glandu­
lares, como las de glándulas salivales y sudorlparas; 2)
ed
s.c
Historia. Oliver y Scháfer demostraron por primera vez en
1895, el efecto presor de los extractos suprarrenales. Abel de­
signó al principio activo adrenalina, eIl 1899, y lo sintetizaron
independientemente Stolz y Dakin lHa(cung, 1931). En el capi­
tulo 6 se describen datos sobre los conocimientos acerca de la
adrenalina y la noradrenalina, como transmisores neurohumora­

acción inhibidora periférica sobre algunos otros tipos de les. Barger y Dale (1910) estudiaron la actividad farmacológica
músculo liso, como el de la pared intestinal, el del árbol de una gran serie de aminas sintéticas relacionadas con la adre­

bronquial y el de los vasOS sanguíneos que riegan al múscu­ nalina y que, por su acción, se denominaronsimpaticomiméticas.
sm

Este importante estudio estableció los requisitos estructurales

lo estriado; 3) acción e"citadora cardiaca, que se encarga
básicos para la actividad. Cuando más adelante se observó que
del incremento de la frecuencia cardiaca y la fuerza de
tanto la cocaína como la desnervación crónica de los órganos
te

contracción del corazón; 4) acciones metabólicas, como efectores reducían las reacciones. a la efedrina y a la tirami..na,
aumento en la tasa de glucogenólisís en hígado y músculo, pero intensificaban los efectos de la adrenalina, se puso de ma­
un

y liberación de ácidos grasos libres desde el tejido adipo­ nifiesto que las diferencias entre las aminas simpaticomiméticas
so; 5) acciones endocrinas, como modulación de las se­ no eran simplemente cuantitativas. Se sugirió que la adrenalina
creciones de insulina, renina y hormonas hipofisarias; 6)
p

tenía acción directa en la célula efectora, en tanto que efedrina y

acciones sobre el SNC, como estimulación respiratoria y, tiramina mostraban un efecto indirecto al actuar en las termina­
.a

en el caso de algunos fármacos, aumento del estado de ciones nerviosas. El descubrimiento de que la reserpina agota la
vigilia y de la actividad psicomotora y redncción del ape­ noradrenalina de los tejidos (Bertler y col., 1956) fue seguido de
w

tito, y por último, 7) acciones presinápticas que dan por pruebas de que la tiramina y algunas otras aminas simpaticomi­
ww

méticas no actúan en los tejidos de animales que se han tratado

resultado inhibición o facilitación de la descarga de neuro­
transmisores como noradrenalina y acetilcolina. Desde el
punto de vista fisiológico, la acción inhibidora es más im­
portante que la acción excitadora. En los cuadros 6-1 y 6-
3 se resumen muchas de estas acciones y los receptores
que las median. No todos los fármacos simpaticomiméti­
cos manifiestan en el mismo grado cada uno de los tipos
con reserpina; esto indicó también que actúan por liberación de
noradrenalina endógena (Bum y Rand, 1958).
Propiedades químicas y relaciones entre estructura y activi­
dad de las amiDas simpaticomimétic8s. La ¡3-feniletilamina
(cuadro 10-1) se puede considerar comO el compuesto origina­
rio de las aminas simpaticomiméticas y consiste en un anillo

de acción mencionados. Sin embargo, muchas de las dife­
rencias en sus efectos son sólo cuantitativas, y serian in­
necesariamente repetitivas las descripciones de los efec­
tos de cada compuesto. Por tanto, se describen en detalle
las propiedades farmacológicas de estos fármacos como
clase, con respecto al agente prototípico adrenalina.
La apreciación de las propiedades farmacológicas de las
sustancias que se describen en este capítulo depende, en
grado crítico, de los conocimientos acerca de la clasifica-
benceno y una cadena lateral de etilarnina. La estructura permite
que se efectúen sustituciones en el anillo aromático, los átomos
de carbono (f. y {3, y el grup" ami"" terminal, para producir di­
versos compuestos con actividad simpaticomimética. Noradre­
nalina, adrenalina, doparnina, isoproterenol y algunos otros com­
3
puestos tienen grupos hidroxilo sustitutivos en las posiciones
y 4 del anillo benceno. Como el ómicron-dihidroxibenceno se
llama también catecol, las aminas simpati.::.omiméticas con es­
tas sustituciones hidroxílicas en el anillo aromático se denomi­
nan catecolaminas.
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Capítulo JO Catecolaminas, fármacos simparicomiméticos }' antagonistas de los receptores adrenergicos 213

r
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om
NH,

NH¿

s.c
ico
ed
sm

e �3
te

NH, NH,
p un
w .a
ww

Fig. 10-1. Subtipos de receptores adrenérgicos.

Son tres los subtipos conocidos de cada una de las poblaciones de receptores al, a2 Y p.adrenérgicos. Todos los subtipos de receptores p.
adrenérgicos se relacionan con estimulacíón de la actividad de la adenilil ciclasa; asimismo, todos los subtipos de receptores aradrenérgicos
afectan a los mismos sistemas efectores, es decir, inhibición de la adenilil ciclasa. activación de los canales del K' operados por el receptor e
inhibición de los canales del Cal> sensibles al voltaje. En contraste, hay pruebas de que las diferentes subpoblaciones de receptoresal-adrenérgicos
se acoplan con diferentes sistemas efectores. Las letras'I./J indican sitios para la N-glucosilación. La línea aserrada indica el sitio para la tioacilación.

Son muchos los fármacos simpaticomiméticos de acción di­
recta que influyen en los receptores a y /3, pero entre los diver­
sos fármacos las tasas de actividad varían en un espectro conti­
nuo desde actividad a predominante (fenilefrina) hasta actividad
f! predominante (isoprotcrcnol). A pesar de la multiplicidad de
los sitios de acción de las ami nas simpaticomiméticas, es posi­
ble efectuar diversas generalizaciones (cuadro 10-1).
Separación del anillo aromático y e l grupo amino. Con mu­
cho, la mayor actividad simpaticomimética se produce cuando
dos átomos de carbono separan al anillo del gmpo amino. Esta
regla se aplica, con pocas excepciones, a todos los tipos de ac­
ción.
Sustitución en el grupo omino. Los efectos de la sustitución
amino son más notables en las acciones de las catecolaminas
sobre los receptores a y /3. El incremento en el ta"maño del susti­
tutivo alquilo incrementa la actividad del receptor /3 (p. ej..
isoproterenol). En general. la noradrenalina tiene una actividad
/32 bastante débil; ésta se incrementa en gran medida en la adre-
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214 Sección 1f Fármacos con acciones en las uniones sínáptícas y neuroefectoras

C uadro 10-1. Estructuras químicas y aplicaciones clínicas principales de los fármacos simpaticomiméticos importantest

4
(}Il
5 6

CH --CH
"
-�
NH
Aplicaciones clínicas principales

I . I I
Receptor a Receptor ¡J
A N P V B C U SNC, O
3 ?

Feniletilamina H H H
Adrenalina 3-0H,4-0H OH H CH) A, P, V B, C
Noradrenalina 3-0H,4-0H OH H H P
Dopamina 3-0H,4-0H H H H P
Dobutamina 3-0H,4-0H H H 1 ' C
Colterol 3-0H,4-0H OH H C(CH,), B
Etilnoradrenalina 3-0H,4-0H OH CH2CH3 H B

r
lsoprotereno1 3-0H,4-0H OH H CH(CH,), B,C

.a
Isoetarina 3-0H,4-0H OH CH2H; CH(CH,), B
Metaproterenol 3-0H,5-0H OH H CH(CH,), B

om
Terbutalina 3-0H,5-0H OH H C(CH,); 8, U
Metaraminol 3-0H OH CH, H P
Fenilefrina 3-0H OH H CH, N, P
Tiramina 4-0H H H H

s.c
Hidroxianfetamina 4-0H H CH, H
Ritodrina 4-0H OH CH, 2 ' U
Prenalterol 4-0H OH¡ H -CH(CH,), C
Metoxamina
Albutero!
2-0CH,,5-0CH,
3-CH,OH,4-0H
OH
OH
CH,
H
H ico
C(CH,),
P
8, U
Anfetamina H CH, H SNC,O
Metanfetamina H CH, CH, SNC,O
ed
Benzfetamina H CH, 3 ' O
Efedrina OH CH, CH, N, P B, C
Feni!propanolamina OH CH, H N O
sm

Mefentermina H 4 ' CH, N, P

Fentermina H 4' H O
Fenfluramina 3-CF3 H CH, C2H5 O
te

Propilhexedrina 5 ' H CH, CH, N

Dietilpropión 6 ' O
un

Fenmetrazina 7 ' O
Fendimetrazina 8' O
p

1 2 3 4

-'[H-ICH,I,-o-0H -o-
CH,
rH1
.a

-�H'
1
-CH,-CH, 0H -C-

Q
w

1
CH, CH,
-
ww

6 7 8
5
O-CH1 O-CH2
/ " / '
-CH CH, -CH CH¡

O
-C-CH-N-C2H3 " / " /
11 1 1 CH-NH CH-N
° CH, C2H� 1 1 1
CH, CH, CH,

Actividad a Actividad /1
A"" Reacciones alérgicas (incluye acción jl) B = Broncodilatadora SNC = Sistema nervioso central
N = Descongestión nasal C = Cardiaca O = Efecto anorético
P = Acción presora (puede incluir acción jJ) U = Uterina
V = Otros tipos de vasoconstricción local (p. ej., en l a
anestesia local)

* Los números que llevan asterisco se refieren a los sustitutivos numerados en las filas de abajo del cuadro; el sustitutivo 3 reemplaza al átomo de N, el 5
reemplaza al anillo fenil, y los sustitutivos 6, 7 Y 8 están insertados directamente en el anillo fenil, y sustituyen a la cadena lateral etilamino.
t Las letras a y {3 en la fórmula prototípica se refieren a las posiciones de los átomos de C en la cadena lateral etilamina.
t El fenalterol tiene un'tadical-OCH2- entre el anillo aromático y el átomo de carbono designado con la letra {3 en la fórmula prototípica.
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Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los rec('pt()rc� adrenágícns
nalina por la adición de un grupo metilo. Una excepción notable
es la fenilefrina, que tiene un sustitutivo N-metílico pero es un
agonista a-selectivo. Los compuestos fi2-selectivos requieren un
gran sustitutivo amino, pero dependen de otras sustituciones para
definir su selectividad por los receptores /32 más que por los PI'
En general, cuanto más es pequeña la sustitución en el grupo
amino, tanto mayor es la selectividad por la actividad a, aunque
la N-metilación incrementa la potencia de las aminas primarias.
Por tanto, la actividad a es máxima en el caso de la adrenalina,
menor en el caso de la noradrenalina y casi nula en el del
isoproterenol.
Sustitución del núcleo aromático. Las actividades a yf3 máxi­
mas dependen de la presencia de grupos hidroxilo en las posi­
ciones 3 y 4. Cuando faltan uno o ambos grupos, sin ninguna
otra sustitución aromática, se reduce la potencia global. La feni­
lefrina es, por tanto, menos potente que la adrenalina a nivel de
los receptores tanto a como p, y carece casi por completo de
actividad 132' Los estudios del receptor f3-adrenérgico sugieren
que los grupos hidroxilo sobre los residuos de serina 204 y 207
forman, tal vez, enlaces de hidrógeno con los grupos catecol
hidroxilo en las posiciones 3 y 4, re.spectivamente (Strader y
col., 1989). Se tiene además la 'impresión de que el aspartato
113 es un punto de interacción electrostática con el grupo amino
sobre el ligando. Como las serinas se encuentran en la quinta
ico porque su degradación depende, en gran medida, de la acción de
región de amplitud de membrana y el aspartato en la tercera (cap.
ed
6), es probable que las catecolaminas Se fijen en paralelo al pla­
no de la membrana, con fonnación de un puente entre las dos
amplitudes de membrana. Sin embargo, los modelos que contie­
sm
nen receptores de dopamina sugieren posibilidades distintas
(Hutchins, 1994).
Los grupos hidroxilo en las posiciones 3 y 5 confieren al re­
te
ceptor {32 selectividad por los compuestos con grandes sustituti­
vos amino. Así, metaproterenol, terbutalina y compuestos simi­
un
lares relajan la musculatura bronquial en los pacientes asmáticos,
pero generan una estimulación cardiaca menos directa que los
agentes no selectivos. La reacción a sustancias que no son cate­
p
colaminas depende, en parte, de su habilidad para liberar nora­
.a
drenalina desde sus sitios de almacenamiento. Estos compues­
tos producen, por tanto, efectos mediados principalmente por
w
receptores a y {J 1, puesto que la noradrenalina es un agonista {J2
débil. Las feniletilaminas que carecen de grupos hidroxilo sobre
ww
el anillo y el grupo hidroxilo {J en la cadena lateral, actúan casi
exclusivamente por producción de descm-ga de noradrenalina
desde las terminaciones nerviosas adrenérgicas,
Como la sustitución de grupos polares sobre la estructura de
la feniletilamina vuelve menos lipófilos a los compue'Stos resul­
tantes, los compuestos no sustituidos, o sustituidos por alquilo,
cruzan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad y tienen
actividad má1\ central. Por consiguiente, efedrina, anfetamÍna y
metanfetamina manifiestan actividad considerable sobre el SNC.
Además, como se señaló, la ausencia de grupos hidroxilo pola­
res da por resultado pérdida de la actividad simpaticomimética
directa.
La acción de las catecolaminas es apenas breve y resultan in­
eficaces cuando se administran por vía oral porque se inactivan
con rapidez en la mucosa intesanal y en el hígado antes de al­
canzar la circulación general (cap, 6). Los compuestos sin uno
o dos sustitutivos hidroxilo no son influidos por la catecol-O­
metil transferasa (COMT), y se intensifica su eficacia por vía
oral y la duración de su actividad,
215
Grupos distintos a los hidroxilos se han incluido como susti­
tutivos en el anillo aromático. En general, a nivel de los recepto­
res a se reduce la potencia y es mínima la actividad sobre los
receptores {J; los compuestos pueden bloquear incluso a los re­
ceptores p. Por ejemplo, la metoxamina, que tiene sustitutivos
tnetoxílicos en las posiciones 2 y 5, posee actividad estimulante
a muy selectiva y, grandes dosis, bloquea a los receptores {J. El
albuterol, agonista {J2-selectivo, tiene un sustitutivo en la posi­
ción 3 y es una excepción importante a la regla general de acti­
vidad baja sobre los receptores {J. La estructura del albuterol es
la siguiente:
-o-
r
CH,OH
.a
H0 CHOHCH,NHC(CH,),
om
ALBUTEROL
s.c
Sustitución sobre el átomo de carbono a. Esta sustitución blo­
quea la oxidación por la monoaminooxidasa (MAO) y prolonga
en gran medida 10 que dura la acción de las no catecolaminas
la MAO. Por tanto, la duración del efecto de fánnacos como
efedrina o anfetamina se mide en horas, más que en minutos.
Asimismo, los compuestos con un sustitutivo a metílico persis­
ten en la terminación nerviosa, y es más probable que descar­
guen noradrenalina desde los sitios de almacenamiento de ésta.
Fármacos como el metaraminol manifiestan un grado mayor de
actividad simpaticomimética indirecta.
Sustitución en el carbono {J. La inclusión de un grupo hidroxilo
como sustitutivo en el carbono 13, por lo general disminuye las
acciones del agente en el SNC, sobre todo por la menor solubili­
dad en lípidos de los compuestos de esta clase. Sin embargo,
esta sustitución incrementa en gran medida la actividad agonista
a nivel de los receptores tanto a como {J, Aunque la efedrina es
menos potente que la tnetanfetamina como estimulante central,
es más poderosa para dilatar los bronquiolos e incrementar la
presión arterial y la frecuencia cardiaca.
lsomerismo óptico. La sustitución en los carbonos a o {J pro­
duce isómeros ópticos. La sustitución levorrotatoria en el car­
bono {J confiere una actividad periférica mayor, de modo que la
[-adrenalina y la I-noradrenalina naturales tienen una potencia 1 0
veces mayor de l a de su d-isómeros naturales como mínimo. La
sustitución dextrorrotatoria en el carbono a suele dar por resulta­
do un compuesto más potente. La d-anfetamina es más potente
que la [-anfetamina en su actividad central, pero no en su activi­
dad periférica.
Bases fisiológicas de la función del receptor adrenér­
gico. Un factor importante en la reacción de cualquier
célula u órgano a las aminas simpaticomiméticas es la den­
sidad y la proporción de receptores adrenérgicos a y {3 que
contienen. Por ejemplo, la noradrenalina muestra una ha­
bilidad relativamente pequeña para incrementar el tlltio
de aire bronquial, puesto que los receptores en el músculo
liso de los bronquios son principalmente del subtipo {3,.
En contraste, el isoproterenol y la adrenalina son bronco­
dilatadores potentes. Los vasos sanguíneos cutáneos ex-
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216 SrcCt'/r),¡ II Fúrmacos con acciones en las unIOnes sinápticas
presan receptores a casi de manera exclusiva; por tanto,
noradrenalina y adrenalina producen constricción de estos
vasos, en tanto que el isoproterenol tiene poco efecto en
ellos. El músculo liso de los vasos sanguíneos que riegan
al músculo estriado tiene receptores tanto f3, como a; la
activación de los receptores f3, produce vasodilatación, y
la estimulación de los receptores a, constricción de estos
vasos. En ellos, la concentración umbral para la activa­
ción de los receptoresf3, por la adrenalina es menor que en
los receptores a, pero cuando ambos tipos de receptores
se activan a concentraciones altas de adrenalina, predomi­
na la reacción de los receptores a. Las concentraciones
fisiológicas de adrenalina generan vasodilatación de ma­
nera primordial.
La reacción final de un órgano blanco a las aminas
simpaticomiméticas depende no sólo de los efectos direc­
tos de los compuestos, sino también de los ajustes homeos­
táticos reflejos del organismo. Uno de los efectos más so­
bresalientes de muchas aminas simpaticomiméticas es el
incremento de la presión arterial producido por estimula­
ción de los receptores a vasculares. Esta estimulación des­
encadena reflejos compensatorios mediados por el sistema
barorreceptor aórtico carotideo. En consecuencia, dismi­
nuye el tono simpático y se incrementa el tono vagal. Cada
una de estas reacciones disminuye la frecuencia cardiaca.
ed
Este efecto reflejo tiene-importancia especial en el caso de
los fármacos que tienen poca habilidad para la activación
sm
directa de los receptores f3-adrenérgicos.
Fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta.
te
Durante muchos años se supuso que las aminas simpatico­
miméticas generaban sus efectos por acción directa en los
un
receptores adrenérgicos. Sin embargo, este criterio se di­
sipó al descubrirse que las acciones de la tiramina y otras
p
muchas sustancias no catecolamínicas se reducían o abo­
lían después de desnervación posganglionar crónica o tra­
.a
tamiento con cocaína o reserpina. En estas circunstancias,
w
solían intensificarse los efectos de la adrenalina, en espe­
cial de la noradrenalina, administradas de manera exóge­
ww
na. Estas observaciones sirvieron de base al concepto de
que la tiramina y aminas relacionadas actúan de manera
indirecta, después de su captación en la terminación ner­
viosa adrenérgica, al desplazar a la noradrenalina desde
sus sitios de almacenamiento en las vesículas sinápticas o
desde los sitios extravesiculares de fijación. En consecuen­
cia, la noradrenalina podría salir de la terminación nervio­
sa adrenérgica e interactuar con receptores para producir
efectos simpaticomiméticos. El agotamiento de la reserva
tisular de catecolaminas que ocurre después del tratamiento
con reserpina o la degeneración de las terminaciones ner­
viosas adrenérgicas, explicaría la falta de efecto de la
tiramina en estas circunstancias. En presencia de cocaína,
se inhibe el sistema de transporte neuronal de alta afinidad
para las catecolaminas y algunos congéneres de éstas, y la
tiramina y las aminas relacionadas na pueden entrar en la
l' neuroefec(ort1s
terminación nerviosa adrenérgica. Ve esta manera, la co­
caína inhibe las acciones de las aminas simpaticomiméticas
de acción indirecta, a la vez que potencia los efectos de
los compuestos de acción directa que este sistema de trans­
porte elimina en condiciones normales desde el surco
sináptico (cap. 6).
Para valorar la proporción de acciones directas e indi­
rectas de una amina simpaticomimética, el procedimiento
experimental más usual consiste en comparar las curvas
de dosis y reacción para el compuestos sobre un tejido blan­
co particular, antes y después del tratamiento con reserpi­
na (Trendelenburg, 1972). Los fármacos cuyas acciones
quedan esencialmente inalteradas después del tratamien­
to, como la reserpina, se clasifican como aminas simpáti­
r
.a
cas de acción directa (p. ej., noradrenalina, fenilefrina),
en tanto que se denominan de acción indirecta aquéllas
om
cuyas acciones quedan abolidas (p. ej., tiramina). Muchos
fármacos manifiestan algún grado de actividad simpati­
comimética residual después de la administración de re­
s.c
serpina, pero se requieren dosis más altas de estas aminas
para producir efectos equivalentes. Estas se especifican
ico como aminas simpaticomiméticas de acción mixta; es de­
cir, tienen acciones tanto directas como indirectas. La pro­
porción entre efectos directos e indirectos puede variar
considerablemente entre los diferentes tejidos y especies.
Como las acciones de la noradrenalina son más nota­
bles en los receptores a y f3, que en los f3" muchas sustan­
cias no catecolamÍnicas que descargan noradrenalina
tienen predominantemente efectos mediados por los re­
ceptores a y efectos cardiacos. Sin embargo, algunas sus­
tancias no catecolamínicas con acciones tanto directas
como indirectas en los receptores adrenérgicos manifies­
tan actividadf3, importante, y se aplican en clínica a causa
de tales acciones. Por tanto, la efedrina, aunque depen­
diente de la liberación de noradrenalina para que ocurran
algunos de sus efectos, alivia el broncospasmo por su ac­
ciÓn en los receptoresf3, del músculo bronquial, efecto que
no se observa con la noradrenalina. Debe recordarse, ade­
más, que algunas sustancias no catecolamínicas, como la
fenilefrina, actúan de manera primordial y directa en las
células efectoras. Por ello, resulta imposible predecir con
precisión las acciones características de las sustancias que
no son catecolaminas simplemente con base en que pue­
den provocar liberación de por lo menos algo de noradre­
nalina.
Concepto del f'llso transmisor. Como ya se indicó, las ami­
nas de acción indirecta se captan en las tenninaciones nerviosas
adrenérgicas y en las vesículas de almacenamiento, sitios donde
restituyen a la noradrenalina en el complejo de almacenamien­
to. Las feniletilaminas que carecen de grupo p-hidroxilo -se re­
tienen mal en estos sitios, pero las teniletilaminasp-hidroxiladas
son compuestos que se hidroxilan a continuación en la vesícula
sinaptica por acción de la j3-hidroxilasa de la dopamina, y se
retienen en dicha vesícula durante periodos relativamente pro­
longados. Estas sustancias pueden generar disminución persis-
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Capítulo JO Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los rc:ceptures adrenérgicos
tente del contenido de noradrenalina en sitios donde es critica
la función. Al parecer cuando se estimula el nervio se libera
por exocitosis el contenido de un número relativamente cons­
tante de vesículas sinápticas. Si estas vesículas contienen fe­
niletilaminas, que son mucho menos potentes que la noradrena­
tina, disminuirá la activación de los receptores adrenérgicos
posinápticos.
Esta hipótesis, llamada concepto del falso transmisor, es una
posible explicación de algunos de los efectos de los inhibidores
de la MAO. En condiciones nonnales, las feniletilaminas se sin­
tetizan en el tubo digestivo, por acción de la tirosindescarboxilasa
bacteriana. La tiramina fonnada de esta manera suele desami­
narse de manera oxidativa en el tubo digestivo y el hígado, y la'
amina no llega a la circulación general en concentraciones im­
portantes. Sin embargo, cuando se administra un ínhíbidor de la
MAO, la tiramina se puede absorber por vía general y transpor­
tarse hacia las terminaciones nerviosas adrenérgicas, sitios en
los que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibi­
ción de la MAO a este nivel; por tanto, se P-hidroxila en octopa­
mina y en esa forma se almacena en las vesículas. En conse­
cuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual, y la
estimulación de la terminación nerviosa da por resultado des­
carga de una cantidad relativamente pequeña de noradrenalina, ico
junto con una fracción de la octopamina. Esta última amina tie­
ne una habilidad relativamente pequeña para activar a los recep­
tores a o p-adrenérgicos. Por tanto, Ja administración prolonga­
ed
da de inhibidores de la MAO produce un trastorno funcional
paralelo de la transmisión simpática.
sm
A pesar de este trastorno funcional, los pacientes que han re­
cíbído inhíbídores de la MAO pueden mostrar crisis hipertensivas
graves si ingieren queso, cerveza o vino rojo. Estos y los ali­
te
mentos relacionados, que se producen por fennentación, contie­
nen una gran cantidad de tiramina y, en menor grado, de otras
un
feniletilaminas. Cuando se inhiben las MAO gastrointestinal y
hepática, la gran cantidad de tiramina que se ingiere se absorbe
con rapidez y llega a la circulación general a concentración alta.
p
Ocurre a veces una descarga masiva y precipitada de noradrena­
.a
lina, con hipertensión consecutiva, que puede ser de gravedad
suficiente para producir infarto del miocardio o accidente apo­
w
plético.
ww
CATECOLAMINAS ENDOGENAS
Adrenalina
La adrenalina, es un estimulante poderoso de los recepto­
res tanto a como ¡'1-adrenérgicos, por 10 cual son comple­
jos sus efectos en los órganos blanco. Después de la in­
yección de adrenalina, se observa la mayor parte de las
reacciones que se señalan en el cuadro 6-1, aunque la ma­
nifestación de sudación, piloerección y midriasis depende
del estado fisiológico del sujeto. Destacan en particular
los efectos en corazón y músculo liso vascular y de otras
clases.
Presión arterial. La adrenalina es uno de los fármacos
vasopresores más potentes que se conocen. Si se adminis-
217
tra con rapidez una dosis farmacológica por vía intraveno­
sa, desencadenará un efecto característico en la presión
arterial, que se incrementa con rapidez hasta un máximo
que es proporcional a la dosis. El mecanismo de incre­
mento de la presión arterial causado por la adrenalina es
triple: 1) estimulación miocárdica directa, que incrementa
la fuerza de la contracción ventricular (acción inotrópica
positiva); 2) aumento de la frecuencia cardiaca (acción
cronotrópica positiva), y 3) vasoconstricción de muchos
lechos vasculares, sobre todo de los vasos precapilares de
resistencia de piel, mucosas y riñón, junto con constric­
ción notable de las venas. La frecuencia del pulso, al prin­
r
cipio aumentada, puede disminuir en grado notable a nivel
.a
del incremento de la presión arterial mediante descarga
vagal compensatoria. Dosis pequeñas de adrenalina (0.1
om
,uglkg) pueden hacer que disminuya la presión arterial. El
efecto depresor de las dosis pequeñas y la reacción bifásica
con dosis mayores se deben a mayor sensibilidad de los
s.c
receptores f3, vasodilatadores a la adrenalina, que de
los receptores a constrictores.
Los efectos son un tanto distintos cuando el fármaco se
administra por venoclisis lenta o en inyección subcutánea.
La absorción de adrenalina después de la inyección es lenta,
a causa de su acción vasoconstrictora local; los efectos de
dosis de hasta 0.5 a 1.5 mg se pueden duplicar mediante
administración por venoclisis a un ritmo de 10 a 30 ,ugl
mino Hay incremento moderado de la presión sistólica por
aumento de la fuerza contráctil del corazón y del gasto
cardiaco (fig. 10-2). Disminuye la resistencia periférica
por una acción dominante en los receptores ¡'1, de los vasos
en el músculo estriado, sitio en el que se fomenta el flujo
sanguíneo; por consecuencia, suele disminuir la presión
arterial diastólica. Como la presión arterial media no se
incrementa en gran medida, como regla, los reflejos baro­
receptores compensadores no antagonizan en grado apre­
ciable las acciones cardiacas directas. Frecuencia cardia­
ca, gasto cardiaco, volumen por contracción y trabajo del
ventrículo izquierdo por latido se incrementan como re­
sultado de estimulación cardiaca directa y aumento del
retorno venoso hacia el corazón, que se manifiesta en un
incremento de la presión auricular derecha. A tasas leve­
mente mayores de administración intravenosa, pueden no
ocurrir cambios o, si acaso, habrá uno leve en la resisten­
cia periférica y la presión diastólica, según dosis y tasa
resultante de reacciones a en relación con las reacciones ¡'1
en los diversos lechos vasculares; pueden entrar en juego
también reflejos compensadores. En el cuadro 10-2 y en la
figura 10-2 se comparan los detalles de los efectos de la
administración de solución intravenosa de adrenalina, no­
radrenalina e isoproterenol en el ser humano.
Efectos vasculares. La acción vascular principal de la
adrenalina se genera en las arteriolas más pequeñas y en
los esfinteres precapilares, aunque reaccionan también al
fánnaco las venas y grandes arterias. Reaccionan de ma-
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218 Seccir'm lJ Fúrmacos con acciones en las uniones sinópticas y I/cumefectoras

�
Noradrenalina Adrenalina Isoproterenol
, I
FRECUENCIA,00
;.
�
I
DEL PULSO
(min) 50 �
, ...r-1'
160
PRESION
ARTERIAL 120
(mm Hg)
60
! lOIlg/min I ! 10 Ilglm1n I

1\
' , ¡ I

1
I
1 , I
RESISTENCIA
�
�
PERIFERICA
'
1

r
O 15 O 15 O 15

.a
TIEMPO

om
(min)

Fig. 10-1. Efectos de la administración intravenosa de soluciones de noradrenalino. adrenalina o isoproterenol en el ser humano. (Con autori­
zación de Allwood el al., 1963.)

s.c
ico
Cuadro 16-2. Comparación de los efectos de la administración de nera diferente diversos lechos vasculares, lo cual da por
ed
solución intravenosa de adrenalina y noradrenalina en el ser
humano·
resultado redistribución importante del flujo sanguíneo.
La adrenalina inyectada disminuye en grado notable el
flujo .angllíneo cutáneo, con constricción de los vasos
sm

Efectos Adrenalina Noradrenalina

precapilares y pequeñas vénulas. La vasoconstricción cu­
Cardiacos
+
tánea explica la disminución notable del flujo sanguíneo
Frecuencia cardiaca - t
te

Volumen por contracción ++ ++

en manos y pies. La "poscongestión" de las mucosas des­
Gasto cardiaco +++ 0,- pués de la vasoconstricción al aplicar adrenalina local se
un

Arritmias ++++ ++++ debe, probablemente, a los cambios de la reactividad vas­

Flujo sanguíneo coronario ++ ++ cular resultantes de hipoxia tisular más que de actividad
Presión arterial
de los receptores {J del fármaco en los vasos de las muco­
p

Arterial sistólica +++ +++

+
sas.
.a

Arterial media ++
Arterial diastólica +,0, - ++ En el ser humano, las dosis terapéuticas incrementan el
Pulmonar media ++ ++ flujo sanguíneo del músculo estriado. Esto se debe, en parte,
w

Circulación periférica a una acción vasodilatadora poderosa en los receptores {J2'

ww

Resistencia periférica total ++

F lujo sanguíneo cerebral
Flujo sanguíneo muscular
Flujo sanguíneo cutaneo
Flujo sanguíneo renal
Flujo sanguíneo esplácnico
Efectos metabólicos
Consumo de oxigeno
Glucosa sanguínea
Acido láctico sanguíneo
Reacción eosinopénica
Sistema netvioso central
Respiración
Sensaciones subjetivas
• 0 . 1 a 0.4 ,ug/kg/min.
Abreviaturas: + = aumento; O
pués de la atropina, +.
FUENTE: Tomado de Goldenberg et al., 1950. Cortesía de Archives
Internal Medicine.
que sólo se contrarresta en forma parcial por una acción
+ 0,-
+++ 0,-
vasoconstrictora en los receptores a que se encuentran tam­
bién en el lecho vascular. Si se administra un bloqueador
a-adrenérgico, será más pronunciada la vasodilatación en
+++ 0, + el músculo, disminuirá la resistencia periférica total, y su­
cederá lo mismo con la presión arterial media (inver­
++ 0,+
+++ 0, +
sión de la adrenalina). Después de utilizar un antagonista
+++ 0, + j1-adrenérgico no selectivo, sólo sobreviene vasoconstric­
+ ° ción y la administración de adrenalina conlleva un efecto
presor considerable. La adrenalina no desencadena este
+
+
incremento notable de la presión arterial en presencia de
+ +
un antagonista {J,-selectivo .
= sin cambios; - := disminución; t == des­
El efecto de la adrenalina en la circulación general se relacio­
na con la presión arterial sistémica. A las dosis terapéuticas or­
o/ dinarias, el fármaco-Carece de acción constrictora importante en
las arteríolas cerebrales; se incrementa el flujo sanguíneo cere-
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Capítulo 10 Catt'co/aminas. fármacos simpar�comiméticos y antagonistas de los receptores adrcnágio)\
•
bral y no cambia la resistencia vascular cerebral. Es una ventaja
fisiológica que la circulación cerebral no entre en constricción
ante el estrés. De hecho, los mecanismos autorreguladores tien­
den a limitar el incremento del flujo sanguíneo cerebral produci­
do por el aumento de la presión arterial.
Las dosis de adrenalina que tienen poco efecto en la presión
arterial media incrementan de manera sostenida la resistencia
vascular renal, y reducen el flujo sanguíneo renal hasta 40%.
Todos los segmentos del lecho vascular renal contribuyen al
aumento de la resistencia. Como la filtración glomerular sólo se
altera en un grado leve y variable, la fracción de filtración se
incrementa de manera sostenida. Disminuye la excreción de Na+,
K+ Y CI-; puede aumentar, disminuir o quedar sin cambio el vo­
lumen urinario. Las capacidades de resorción..oy excreción tu­
bular máximas persisten sin cambios. Aumenta la secreción de
renina a causa de una acción directa de la adrenalina en los re­
ceptores {31 en el aparato yuxtaglomerular.
Las presiones pulmonares arterial y venosa se incrementan.
Aunque se produce vasoconstricción pulmonar directa, es dudo­
so que la redistribución de sangre desde la circulación general
hacia la pulmonar, a causa de constricción de la musculatura
más poderosa de las grandes venas generales, desempeñe una
función importante en el incremento de la presión pulmonar. Las
concentraciones muy altas de adrenalina pueden generar edema
ico
pulmonar precipitado por aumento de la presión de filtración
ed
capilar pulmonar y, posiblemente, por capilares que presentan
"fugas".
La adrenalina, lo mismo que la estimulación simpática car­
sm
diaca, incrementa el flujo sanguíneo coronario. Este aumento se
produce incluso con dosis que no incrementan la presión arterial
aórtica, y es resultado de dos factores. El primero es el aumento
te
de la duración relativa de la diástole a frecuencias cardiacas más
altas (véase más adelante); esto queda superado en parte por la
un
disminución del flujo sanguíneo durante la sístole, a causa de la
contracción más forzada del miocardio circundante y del aumento
de la compresión mecánica de los vasos coronarios. El flujo in­
p
crementado durante la diástole aumenta en mayor medida aun si
.a
se eleva la presión aórtica con adrenalina y, en consecuencia,
puede aumentar el flujo coronario total. El segundo factor es un
w
efecto dilatador metabólico, resultante del incremento de la fuerza
de contraoción y del consumo miocárdico de oxígeno, por los
ww
efectos directos de la adrenalina en los miocitos cardiacos. Esta
vasodilatación es mediada en parte por la adenosina que se des­
carga desde los miocitos cardiacos (Berne y col., 1983), y supe­
ra al efecto vasoconstrictor directo de la adrenalina resultante de
la activación de los receptores a en los vasos coronarios.
Efectos cardiacos. La adrenalina es un estimulante car­
diaco poderoso. Tiene acción directa en los receptores f31
predominantes del miocardio y de las células del marca­
paso y los tej idos de conducción; se encuentran también
receptores f3, y a en el corazón, aunque existen diferen­
cias considerables entre las especies. Aumenta la frecuen­
cia cardiaca, y a menudo se trastorna el ritmo. La sístole
cardiaca es más breve y poderosa, se fomenta el gasto car­
diaco y aumentan en grado notable el trabajo del corazón
y su consumo de oxígeno. Disminuye la eficacia cardiaca
(trabajo efectuado en relación con el consumo de oxíge­
no). Las reacciones directas a la adrenalina incluyen in-
219
crementos de la fuerza contráctil, aumento más rápido de
la tensión isométrica, mayor rapidez de relajación, menor
tiempo para alcanzar la tensión máxima, mayor excitabili­
dad, frecuencia más alta en el latido espontáneo, e induc­
ción de automatismo en las regiones especializadas del
corazón.
Al acelerar el ritmo cardiaco, la adrenalina acorta de manera
preferencial la sístole, de modo que no suele reducirse la dura­
ción de la diástole. De hecho, la activación de los receptores f3
incrementa la rapidez de relajación del músculo ventricular. La
adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca al apresurar la
r
despolarización lenta de las células nodales SA que ocurre du­
.a
rante la diástole, es decir, durante la fase 4 del potencial de a¡;­
ción (cap. 35). Por tanto, el potencial transmembrana de las cé­
om
lulas del marcapaso se incrementa con mayor rapidez hasta el
nivel umbral al cual se inicia el potencial de acción. Se incre­
mentan también la amplitud del potencial de acción y la tasa
s.c
máxima de despolarización (fase O). Suele presentarse un cam­
bio en la localización del marcapaso dentro del nodo SA, a cau­
sa de activación de células latentes del marcapaso. En las fibras
de Purkinje, la adrenalina acelera, además, la despolarización
diastólica, y puede producir activación de células latentes del
marcapaso. Estos cambios no se producen en las fibras de múscu­
lo auricular y ventricular, en las que la adrenalina tiene poco
efecto en el potencial de membrana estable de fase 4 después de
la repolarización. Si se administran grandes dosis de adrenalina,
habrá extrasístoles ventriculares que pueden anunciar arritmias
ventriculares más graves. Esto casi nunca se observa con las
dosis ordinarias en el ser humano, pero la descarga de adrenali­
na endógena cuando el corazón se ha sensibilizado a esta acción
de la misma por algunos anestésicos, o en los casos de infarto
del miocardio, puede precipitar extrasístoles ventriculares, ta­
quicardia o incluso fibrilación. No está claro el mecanismo de
inducción de estas arritmias cardiacas. Sin embargo, los agentes
de bloqueo a-adrenérgico protegen al corazón contra las irregu­
laridades cardiacas inducidas por la adrenalina durante la anes­
tesia; la protección se debe, en parte, a prevención del aumento
de la presión arterial (que sensibiliza al miocardio a los ritmos
ectópicos inducidos por la adrenalina).
Algunos efectos de la adrenalina en los tejidos cardiacos son,
en gran medida, secundarios al incremento de la frecuencia car­
diaca, y son pequeños o no sostenidos cuando se conserva cons­
tante esta frecuencia. Por ejemplo, será pequeño el efecto de la
adrenalina en la repolarización del músculo auricular, las fibras
de Purkinje o el músculo ventricular, si se conserva sin cambios
la frecuencia cardiaca. Cuando ésta aumenta, la duración del po­
tencial de acción se acorta de manera sostenida y disminuye de
manera correspondiente el periodo refractario.
La conducción a través del sistema de Purkinje depende del
nivel del potencial de la membrana en el momento de la excita­
ción. La reducción excesiva de este potencial origina trastornos
de la conducción, que varían desde conducción lenta hasta blo­
queo completo. La adrenalina suele incrementar el potencial de
la membrana y mejora la conducción por las fibras de Purkinje,
que se han despolarizado de manera excesiva.
En condiciones nonnales, este fánnaco acorta el periodo re­
fractario del nodo AV humano, aunque pueden prolongarlo de
manera indirecta las dosis que vuelven lento el ritmo cardiaco
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220 Srccirjn 11 Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
por medio de descarga vagal refleja. La adrenalina disminuye
tambi¿n el grado de Lloqueo AV ocasionado por enfennedad,
efectos de fánnacos o estimulación vagal. Tienden a producirse
arritmias supraventriculares a causa de la combinación de adre­
nalina y estimulación colinérgica. La depresión de la frecuencia
sinusal y de la conducción AV por la descarga vagal contribuye,
probablemente, a las arritmias ventriculares inducidas por la
adrenalina, puesto que confieren cierta protección los diversos
fármacos que bloquean el efecto vaga!. Los agentes de bloqueo
¡3-adrenérgico, como propranolol, antagonizan eficazmente la
acción de la adrenalina para intensificar el automatismo cardia­
co y su acción en la producción de arritmias. Sin embargo, exis­
ten receptores a I en la mayor parte de las regiones cardiacas, y
su activación prolonga al periodo refractario y refuerza las con­
tracciones miocárdicas.
Se han observado arritmias cardiacas después de la adminis­
tración intravenosa inadvertida de dosis subcutáneas convencio­
nales de adrenalina. Pueden surgir extrasÍstoles ventriculares, se­
guidas de taquicardia ventricular multifocal o de fibrilación
ventricular. También hay peligro de que ocurra edema pulmonar.
La adrenalina disminuye la amplitud de la onda T del electro­
cardiograma (ECG) en personas normales. En animales que re­
ciben dosis relativamente mayores, se observan efectos adicio­
nales en la onda T y el segmento S-T. Después de disminuir en
amplitud, la onda T se puede volver bifásica, y el segmento S-T
ico que los efectos en la mucosa lo son por los receptores a (cap.
desviarse hacia arriba o abajo de la línea isoeléctrica. Estos cam­
bios en el segmento S-T son semejantes a los observados en los
ed
pacientes con angina de pecho durante las crisis de dolor espon­
táneas o inducidas por la adrenalina. Por ello, estos cambios eléc­
sm
tricos se han atribuido a isquemia miocárdica. Además, al igual
que las otras catecolaminas, la adrenalina puede causar muerte
celular miocárdica, en particular después de su administración
te
en solución intravenosa.
Efectos en músculo liso. Los efectos de la adrenalina
un
en el músculo liso de diferentes órganos y sistemas depen­
den del tipo de receptor adrenérgico en cada tipo de múscu­
p
lo (cuadro 6-1). En general, la adrenalina relaja al múscu­
lo liso gastrointestinal. Este efecto se debe a la activación
.a
de los receptores tanto a como ¡'l-adrenérgicos. Se redu­
w
cen tono intestinal y frecuencia y amplitud de las contrac­
ciones espontáneas. El estómago suele relajarse y se con­
ww
traen los esfinteres pilórico e ileocecal, pero estos efectos
dependen del tono preexistente del músculo. Si el tono era
alto antes de la administración, la adrenalina producirá
relajación del mismo; si era bajo, lo contraerá.
Las reacciones del músculo uterino a la adrenalina va­
rían según la especie, la fase del ciclo sexual, el estado de
gestación y la dosis administrada. Esta hormona contrae a
las tiras de músculo liso del útero humano gestante o no
gestante in vitro, por interacción con los receptores a, Sin
embargo, difieren los efectos de la adrenalina en el útero
humano in situ. Durante el último mes del embarazo, y en
el momento del parto, la adrenalina inhibe el tono y las
contracciones del útero. Se han empleado agonistas ¡'l,-se­
lectivos, como ritodrina o terbutalina, para retrasar el tra­
bajo de parto prematuro, aunque su eficacia es limitada
(cap. 39).
La adrenalina relaja al músculo detrusor de la vejiga
como resultado de activación de los receptores ¡'l, y con­
trae a los músculos del trígono y del esfinter a causa de
su actividad agonista a. Esto puede dar por resultado
pujo urinario y contribuir a la retención de orina en la ve­
jiga.
Efectos respiratorios. La adrenalina afecta a la respira­
ción, primordialmente por relajación del músculo bron­
quial. Ejerce una acción broncodilatadora potente, que se
vuelve más evidente cuando el músculo bronquial se con­
trae a causa de enfermedad, como sucede en el asma bron­
quial; asimismo, tiene un efecto terapéutico notorio como
r
antagonista fisiológico de sustancias que originan bronco­
.a
constricción.
om
Los efectos beneficiosos de la adrenalina en el asma se pueden
originar también por inhibición de la descarga de mediadores
inflamatorios desde los mastocitos inducida por antígenos, y en
s.c
menor grado por disminución de las secreciones bronquiales y
la congestión dentro de la mucosa. La inhibición de la secreción
del mastocito es mediada por receptores,82-adrenérgicos, en tanto
28).
Efectos en el sistema nervioso central. Dada la incapacidad
de este compuesto bastante polar para entrar en el SNC, a dosis
terapéuticas la adrenalina no es un estimulante poderoso del
mismo. Aunque puede producir inquietud, aprensión, cefalalgia
y temblor en muchas personas, estos efectos podrían ser, en par­
te, secundarios a los efectos que tiene en el aparato cardiovascu­
lar, los músculos estriados y el metabolismo intennediario; esto
es, estos fenómenos pueden resultar de manifestaciones somá­
ticas de ansiedad.
Efectos metabólicos. La adrenalina tiene diversas in­
fluencias importantes en los procesos metabólicos. Incre­
menta las concentraciones de glucosa y lactato en sangre
por medio de los mecanismos descritos en el capítulo 6.
Se inhibe la secreción de insulina por medio de una inte­
racción con los receptores a" y se intensifica por activa­
ción de los receptores ¡'l,; el efecto predominante observa­
do con la adrenalina es de inhibición. Se intensifica la
secreción de glucagon por una acción en los receptores ¡'l
de las células a de los islotes pancreáticos, La adrenalina
disminuye también la captación de glucosa por los tejidos
periféricos, en parte al menos por sus efectos en la secre­
ción de insulina. Es infrecuente que sobrevenga glucosuria.
En la mayor parte de los tejidos y en casi todas las espe­
cies, el efecto de la adrenalina de estimular la glucogenó-
lisis abarca a los receptores ¡'l (cap. 6). •
La adrenalina aumenta la concentración de ácidos
grasos libres en la sangre al estimular a los receptores ¡'l de
los adipocitos. El resultado es activación de la lipasa
de los triglicéridos, que acelera el desdoblamiento de és­
tos para formar ácidos grasos libres y glicerol. La acción
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Capítulo 10 Calec% minlls, fármacos simpat¡'comiméticos .1' antagonistas de /os l"r.:'ccptores adrenérgicos
calorígena de la adrenalina (incremento del metabolismo)
se manifiesta en el ser humano por un aumento de 20 a
30% del consumo de oxígeno después de administrar las
dosis ordinarias. Este efecto se debe principalmente a in­
cremento del desdoblamiento de los triglicéridos en el te­
jido adiposo pardo, que produce un aumento en el sustrato
oxidable (cap. 6).
Efectos diversos. La adrenalina reduce el volumen plasmáti�
co circulante a causa de pérdida de líquido libre de proteínas
hacia el espacio extracelular y, por tanto, incrementa las con­
centraciones eritrociticas y plasmáticas de proteínas. Sin em­
bargo, las dosis ordinarias de esta hormona no alteran en grado
importante el volumen plasmático o el volumen de eritrocitos
concentrados en condiciones normales, aunque se informa que
estas dosis ejercen efectos variables en choque, hemorragia, hi­
potensión y anestesia. La adrenalina aumenta la cifra total de
leucocitos, pero produce eosinopenia. Se sabe desde hace mu­
cho tiempo que la adrenalina apresura la coagulación de la san­
gre en animales y seres humanos, efecto que al parecer se debe a
incremento de la actividad del factor V.
Los efectos de la adrenalina en las glándulas secretoras no
son notables; en la mayor parte de las glándulas suele inhibirse
ico simpaticomiméticas administradas a animales de experimenta­
la secreción, en parte por reducción del flujo sanguíneo produci­
ed
da por la vasoconstricción, Estimula la producción de lágrimas
y una secreción mucosa escasa en las glándulas salivales. La
sudación y la actividad pilomotora son mínimas después de la
sm
aplicación sistémica de adrenalina, pero se producen después de
la inyección intradérmica de soluciones muy diluidas de adrena­
lina o noradrenalina. Los agentes de bloqueo a , inhiben estos
te
efectos.
Se observa con facilidad midriasis durante la estimulación sim­
un
pática fisiológica, pero no cuando se instila adrenalina en el saco
conjuntival del ojo normal. Sin embargo, la presión intraocular
suele disminuir desde los niveles normales y en caso de glauco­
p
ma de ángulo amplio o abierto; no está claro el mecanismo de
.a
este efecto, pero es probable que ocurra tanto una reducción de
la producción de humor acuoso a causa de vasoconstricción,
w
como un incremento de la salida del mismo (cap. 65).
Aunque la adrenalina no excita de manera directa al músculo
ww
estriado, facilita la transmisión neuromuscular, sobre todo la que
ocurre después de estimulación rápida prolongada de los ner­
vios motores. En evidente contraste con los efectos de la activa­
ción de los receptores a a nivel de las terminaciones nerviosas
presinápticas en el sistema nervioso autónomo, la estimulación
de dichos receptores genera un incremento más rápido de la des­
carga de transmisor desde la neurona motora somática, quizá
por un aumento de la entrada de Ca2+ (Bowman, 1981; Snider y
Gerald, 1982). Estas acciones pueden explicar en parte la capa­
cidad de la adrenalina (administrada por vía intraarterial) para
producir un incremento breve del poder motor de la extremidad
inyectada en pacientes con miastenia grave. En las fibras mus�
culares blancas, la adrenalina tiene también el efecto directo de
producir contracción rápida para prolongar el estado activo, con
lo cual se incrementa la tensión máxima. De mayor importancia
fisiológica y clínica es la capacidad de esta hormona y de los
agonistas Prselectivos para acortar el estado activo del músculo
rojo de contracción lenta del mamífero, al parecer por acelera­
ción del secuestro del Ca2+ citosólico; esto genera fusión incom-
221
pleta de los fenómenos contráctiles a ritmos fisiológicos de esti­
mulación nerviosa, y reducción de la tensión desarrollada, Estos
efectos, junto con la intensificación de la descarga de los husos
musculares mediada por los receptores p, se consideran impor­
tantes en la producción del temblor que acompaña en ocasiones
a la administración de broncodilatadores adrenérgi�s (Bowman,
1981).
La adrenalina produce un incremento transitorio en la con­
centración de K+ en plasma, sobre todo a causa de descarga del
ion desde el hígado. Esta hiperpotasemia va seguida de una dis­
minución más prolongada del K+ plasmático. Durante estos cam­
bios, entra con rapidez K+ de origen hepático en la sangre, y lo
capta el músculo. A continuación, la acumulación de K+ en éste
r
disminuye durante el periodo de hipopotasemia, y se transfiere
.a
K+ hacia el hígado. Se han empleado antagonistas f:J ' como
2
albuterol, en el tratamiento de la parálisis periódic& familiar
om
hiperpotasémica, que se caracteriza por parálisis fláccida en cri­
sis, hiperpotasemia y despolarización del músculo estriado. Al
parecer el albuterol puede corregir el trastorno de la capacidad
s.c
del músculo para acumular y retener el K+, posiblemente al esti­
mular a la ATPasa de Na' y K' (Bowman, 1 98 1 ).
Las dosis grandes o repetidas de adrenalina o de otras aminas
ción producen lesión de las paredes arteriales y del miocardio,
de gravedad tal que genera aparición de zonas necróticas en el
corazón, indistinguibles de las del infarto del miocardio. No está
claro aún el mecanismo de esta lesión, pero los antagonistas de
los receptores a y p, y los bloqueadores del canal del Ca" pue­
den brindar protección sustancial contra la lesión. Se producen
lesiones semejantes en muchos pacientes con feocromocitoma,
o después de la administración prolongada de noradrenalina.
Absorción, destino y eliminación. Como se indicó, la
adrenalina no es eficaz en administración oral, porque se
conjuga y oxida con rapidez en la mucosa del tubo diges­
tivo y en hígado. En los tejidos subcutáneos, la absorción
es lenta a �onsecuencia de la vasoconstricción local; no
obstante, es rápida después de la inyección intramuscular.
Cuando se nebulizan e inhalan soluciones relativamente
concentradas ( 1 %), las acciones del fármaco se restringen
en gran medida a las vias respiratorias; sin embargo, pue­
den ocurrir reacciones generales, como arritmias, en par­
ticular si se proporcionan cantidades mayores.
La adrenalina se inactiva con rapidez en el cuerpo. El
higado, rico en las dos enzimas encargadas de destruir a la
adrenalina circulante (COMT y MAO), tiene importancia
particular a este respecto (fig. 6-5). Aunque sólo aparecen
cantidades pequeñas en la orina de las personas normales,
la de los pacientes con feocromocitoma contiene cantida­
des relativamente grandes de adrenalina, noradrenalina y
sus metabolitos.
Se cuenta con adrenalina en diversas formulaciones que
tienen indicaciones clínicas y vías de administración dife­
rentes, en presentación inyectable (por lo general, subcu­
tánea pero a veces intravenosa), para inhalación o para
aplicación local. Es importante hacer referencia a diver­
sos aspectos prácticos. En primer lugar, la adrenalina es
inestable en solución alcalina y, cuando se expone al aire
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222 S'ccciún 11 Fármucos con acciones en fas uniones sinápricus y !/('uroelectoras
o la luz, se vuelve sonrosada por oxidación hasta adreno­
cromo y, a continuación, parda por formación de polímeros.
Se cuenta con adrenalina inyectable en soluciones de
1 : I 000 Y 1 : 1 0 000. La dosis subcutánea ordinaria para el
adulto varia entre 0.3 y 0.5 mg. La vía intravenosa se em­
plea con precaución si resulta indispensable un efecto in­
mediato y digno de confianza. Si la solución se administra
por vía intravenosa, deberá estar lo bastante diluida e in­
yectarse con gran lentitud. La dosis casi nunca llega a ser
de 0.25 mg, salvo en caso de paro cardiaco, en el cual se
pueden requerir dosis mayores. Las suspensiones de adre­
nalina (p. ej. , SUS-PHRINE) se emplean para retardar la ab­
sorción subcutánea, y nunca se inyectarán por vía intrave­
nosa. Además, se cuenta con unaformulación a11% (1,'100)
para administración por inhalación; se tendrán todas las
precauciones para no confundir esta solución de 1,'100
con la que se proporciona a 1,'1 000, destinada a la admi­
nistración parenterol. ya que puede ser letal la inyección
. co con la aplicación odontológica. Más adelante en este
inadvertida de la solución más concentrada.
Toxicidad, efectos adversos y contraindicaciones. La
adrenalina puede producir reacciones muy molestas como
miedo, ansiedad, tensión, inquietud, cefalalgia pulsátil,
temblor, debilidad, mareos, palidez, dificultad para respi­
ico Noradrenalina
rar y palpitaciones. Estos efectos desaparecen pronto con
ed
el reposo, un ambiente tranquilo, el decúbito y la tranqui­
lización. Los individuos hipertiroideos e hipertensos son
particularmente sensibles a las reacciones adversas y
sm
presoras de la adrenalina. En individuos psiconeuróticos,
los síntomas existentes se agravan, en muchos casos de
te
manera notable, con la administración de este fánnaco.
Reacciones de mayor gravedad son hemorragia cere­
un
bral y arritmias cardiacas. El empleo de grandes dosis o la
inyección intravenosa rápida accidental de adrenalina pue­
den culminar en hemorragia cerebral, a causa de incre­
p
mento agudo de la presión arterial. Han ocurrido hemorra­
.a
gia subaracnoidea y hemiplejía incluso después de una
dosis subcutánea de 0.5 mi de solución al l : l 000. Los
w
vasodilatadores de acción rápida, como nitritos o nitro­
ww
prusiato sódico, pueden contrarrestar los efectos presores
notables de las grandes dosis de adrenalina; en estos casos
suelen ser también útiles los bloqueadores a-adrenérgicos.
Quizá se presenten arritmias ventriculares después de
la administración de adrenalina. Es más probable que so­
brevenga fibrilación si el fármaco se emplea durante la
anestesia con fármacos del grupo de los hidrocarburos
halogenados, o en tos individuos con enfermedad cardia­
ca orgánica. Los pacientes con asma bronquial de larga
evolución y un grado importante de enfisema que han lle­
gado a la edad en la que predomina la cardiopatía degene­
rativa deben recibir adrenalina sólo con precauciones con­
siderables. Esta hormona tiende a inducir con facilidad
dolor anginoso en los sujetos con arteriopatía coronaria.
El empleo de adrenalina suele estar contraindicado en
los individuos que reciben fármacos de bloqueo no selec-
tivo de los receptores {3-adrenérgicos, puesto que sus ac­
ciones sin oposición en los receptores a l-adrenérgicos vas­
culares pueden producir hipertensión grave y hemorragia
cerebral.
Aplicaciones terapéuticas. La adrenalina tiene diversas
aplicaciones clinicas. En general, éstas se basan en las ac­
ciones del fánnaco en vasos sanguíneos, corazón y músculo
bronquial. Las aplicaciones más frecuentes consisten en
aliviar la insuficiencia respiratoria por broncospasmo, brin­
dar alivio rápido a las reacciones de hipersensibilidad a
fármacos y otros alergenos, y prolongar la acción de los
anestésicos locales. Sus efectos en el corazón pueden ser
de utilidad para restaurar el ritmo cardiaco en los pacien­
r
tes con paro por diversas causas. Se emplea también como
.a
agente hemostático local en superficies sangrantes, como
las de la boca; puede ocurrir absorción general del fárma­
om
capítulo se señalan las aplicaciones terapéuticas de la adre­
s.c
nalina, en relación con otros fánnacos simpaticomiméti­
coso
La noradrenalina (levarterenol, l-noradrenalina, 1-{3-[3,4-
dihidroxifenil]-a-aminoetanol) es el mediador químico li­
berado por los nervios adrenérgicos posganglionares de
los mamíferos. Difiere de la adrenalina sólo en que carece
del sustitutivo metilo en el grupo amino (cuadro 10- 1 ). La
noradrenalina constituye l O a 20% del contenido de cate­
colaminas de la médula suprarrenal humana, y hasta 97%
en algunos feocromocitomas, pero quizá no exprese la
enzima feniletanolamina-N-metil transferasa. En el capí­
tulo 6, se expone la historia de su descubrimiento y su fun­
ción como mediador neurohumoral.
Propiedades farmacológicas. Se han comparado con
amplitud in vivo e in vitro las acciones farmacológicas de
noradrenalina y adrenalina (cuadro 10-2). Ambos fárma­
cos son agonistas directos en las células efectoras, y sus
acciones difieren sobre todo en su eficacia para estimular
a los receptores a y {3,. En esencia, son equipotentes para
estimular a los receptores {31' La noradrenalina es un
agonista potente a nivel de los receptores a, y tiene relati­
vamente poca acción en los receptores {32; sin embargo, es
un tanto menos potente que la adrenalina en los receptores
a de casi todos los órganos.
Efectos cardiovasculares. En la figura 10-2, se ilustran
los efectos cardiovasculares de la administración de nora­
drenalina por venoclisis a un ritmo de 10 ,ug/min en el ser
humano. Se incrementan las presiones sistólica y diastóli­
ca y, por lo general, la presión diferencial. El gasto cardia­
co persiste sin cambios o está disminuido, y se eleva la
resistencia periférica total. La actividad vagal refleja
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('apif¡do l O Catcco/aminas, júrmacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptorcs adrenágicos
compensadora disminuye la frecuencia cardiaca, con lo
que supera la acción cardioaceleradora directa, y se incre­
menta el volumen por contracción. La resistencia vascular
periférica aumenta en la mayor parte de los lechos vascu­
lares, y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñón, hígado y,
casi siempre, el músculo estriado. La venoconstricción
notable contribuye a un incremento de la resistencia peri­
férica total. La tasa de filtración glomerular se conserva, a
menos que sea muy grande la disminución del flujo san­
guíneo renal. La noradrenalina genera constricción de los
vasos sanguíneos mesentéricos y reduce el flujo sanguí­
neo esplácnico y hepático. Aumenta en grado importante
el flujo coronario, tal vez por dilatación coronaria induci­
da de manera indirecta, como sucede con la adrenalina, y
de la presión arterial alta. Sin embargo, los pacientes que
tienen angina variante de Prinzmetal pueden ser hipersen­
sibles a los efectos vasoconstrictores a-adrenérgicos de la
noradrenalina, la adrenalina y la descarga nerviosa simpá­
tica. En estos pacientes, la noradrenalina endógena o exó­
gena podrá reducir el flujo sanguíneo coronario. Quizá haya
angina en reposo, aun cuando el lecho vascular se encuen­
tre relativamente libre de lesiones ateroscleróticas, y la
ico arterial debe medirse a menudo durante la administración, en
disminución del flujo sanguíneo coronario tal vez sea su­
ficiente y prolongada para producir infarto del miocardio
ed
(cap. 32).
A diferencia de la adrenalina, las dosis pequeñas de no­
sm
radrenalina no causan vasodilatación ni disminuyen la pre­
sión arterial, puesto que los vasos sanguíneos del músculo
estriado entran en constricción más que en dilatación; por
te
tanto, los agentes de bloqueo del receptor a-adrenérgico
abolen los efectos presores, pero no producen inversión
un
importante. El volumen sanguíneo circulante se reduce por
pérdida de líquido libre de proteínas hacia el espacio ex­
p
tracelular, probablemente por venoconstricción poscapilar.
El cambio ECG ordinario consiste en bradicardia sinusal
.a
por incremento reflejo del tono vagal, con prolongación
w
del intervalo poR o sin ella. Se han observado también rit­
mo nodal, disociación AV, ritmo bigémino, taquicardia
ww
ventricular y fibrilación.
Otros efectos. No hay en el ser humano otras reacciones
relevantes a la noradrenalina. El fármaco causa hiperglu­
cemia y otros efectos metabólicos semejantes a los de la
adrenalina, pero se observan sólo cuando se dan grandes
dosis; es decir, la adrenalina no es una "hormona" tan efi­
caz como la adrenalina. La inyección intradérmica de do­
sis adecuadas produce una diaforesis que la atropina no
bloquea. Se ha observado il1cremento de la frecuencia de
contracción del útero humano grávido, pero suelen ser le­
ves los efectos en otros tipos de músculo liso.
Absorción, destino y eliminación. La noradrenalina, al igual
que la adrenalina, es ineficaz administrada por vía oral, y se ab­
sorbe mal en los sitios de inyección subcutánea. La inactivan
con rapidez en el cuerpo las mismas enzimas que metilan y
desaminan por oxidación a la adrenalina (véase antes). En con-
223
diciones normales, se encuentran cantidades pequeñas en la ori­
na. La tasa de excreción puede incrementarse en gran medida en
los pacientes con feocromocitoma.
Toxicidad, efectos adversos y precauciones. Los efectos in­
deseables de la noradrenatina son semejantes a los de la adrena­
lina, si bien suelen ser menos pronunciados y menos frecuentes.
Los más comunes son ansiedad, dificultad para respirar, percep­
ción de frecuencia cardiaca baja forzada, y cefalalgia transito­
ria. Las sobredosis, o las dosis ordinarias en pacientes hipersen­
sibles (p. ej. , hipertiroideos) producen hipertensión grave, con
cefalalgia violenta, fotofobia, dolor retrostemal terebrante, pali­
dez, sudación intensa y vómito. El riesgo de arritmias cardiacas
contraindica el empleo del fármaco durante la anestesia con fár­
r
macos que sensibilizan al tejido automático del corazón.
.a
Debe tenerse cuidado de que no ocurran necrosis y esfacelo
en el sitio de inyección intravenosa, a causa de extravasación
om
del fármaco. La administración debe efectuarse en la parte alta
de la extremidad, de preferencia a través de una cánula de plás­
tico larga que se extienda en sentido central. Haya o no extrava­
s.c
sación de la noradrenalina, en los sitios de venoclisis se puede
aliviar el trastorno de la circulación mediante infiltración de la
región con fentolamina. antagonista del receptor a. La presión
particular durante el ajuste del ritmo de ésta. No debe elevarse la
presión arterial por arriba de los niveles l1ormotensos. Un peli­
gro constante cuando se emplea noradrenalina es la reducción
del flujo sanguíneo hacia las regiones vitales. El fármaco no debe
darse a embarazadas, por sus efectos contráctiles en el útero grá­
vido.
Aplicaciones y utilidad terapéutica. La noradrenalina (bitar­
trato de noradrenalina, LEVOPHED BITARTRATE) tiene un valor te­
rapéutico limitado. Más adelante en este mismo capítulo se co­
mentará su empleo y el de otras ami nas simpaticomiméticas
en el choque. Para tratar la presión arterial baja, la dosis se titula
de conformidad con la reacción presora deseada.
D o p a min a
La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina) (cuadro 1O-!)
es el precursor metabólico inmediato de noradrenalina y
adrenalina; es un neurotransmisor central de importancia
particular en la regulación del movimiento (caps. 12, 18 Y
22), Y posee propiedades farmacológicas intrinsecas im­
portantes. La dopamina es un sustrato tanto de MAO como
de COMT y, por tanto, carece de eficacia cuando se admi­
nistra por vía oral. En el capítulo 22, se describe la clasifi­
cación de los receptores de la dopamina.
Propíedades farmacológicas. Efectos cardiovasculares.
Entre los receptores que difieren en su afinidad por la do­
pamina hay varios que median los efectos cardiovascula­
res de ésta (Goldberg y Rajfer, 1985). En concentraciones
bajas, la interacción primaria de la dopamina ocurre con
los receptores dopaminérgicos D I , en especial en los le­
chos renal, mesentérico y coron ari o . Al activar a la adenil-
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2 2 4 Sf'cci/m 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
eielasa y elevar las concentraciones intracelulares de
cAMP, la estimulacion del receptor O 1 produce vasodila­
tación. La administración intravenosa de soluciones con
dosis bajas de dopamina ocasiona incremento de la filtra­
ción glomerular, el flujo sanguíneo renal y la excreción de
Na'. En consecuencia, la dopamina tiene utilidad especial
en el tratamiento de estados de gasto cardiaco bajo que
conllevan función renal alterada, como los choques car­
diógeno e hipovolémico.
A concentraciones un tanto más altas, la dopamina ejer­
ce un efecto inotrópico positivo en el miocardio, ya que
actúa en los receptores ¡i, -adrenérgicos. La dopamina
genera también liberación de noradrenalina de las termi­
naciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos en el
corazón. La taquicardia es menos acentuada durante la ad­
ministración de solución de dopamina que con la de isopro­
terenol (véase más adelante). La dopamina suele incre­
mentar la presión arterial sistólica y la presión diferencial
y carece de efecto en la presión diastólica o, en todo caso,
la incrementa sólo un poco. La resistencia periférica total
suele persistir sin cambios cuando se administran dosis
bajas o intermedias de dopamina, al parecer por la habili­
dad de ésta para reducir la resistencia arterial regional en
mesenterio y riñón, a la vez que origina sólo incrementos
menores en otros lechos vasculares.
ed
A concentraciones altas, la dopamina activa a los re­
ceptores a ,-adrenérgicos vasculares, lo cual da lugar a
sm
vasoconstriceión. Por tanto, cuando se utilice dopamina
en estados de choque que ponen en peligro la vida, deben
vigilarse con sumo cuidado la presión arterial y la función
te
renal (Higgins y Chemow, 1 987).
un
Otros efectos. Aunque existen receptores específicos de la
dopamina en el SNC, la dopamina inyectada suele carecer de
efectos centrales porque no cruza con facilidad la barrera hema­
p
toencefálica (caps. 2, 1 2 Y 18).
.a
El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intrave­
nosa. Se inicia con un ritmo de goteo de 2 a 5 ,ug/kglmin, que
w
luego se incrementa gradualmente hasta 20 a 50 ,uglkglmin o
más, según lo requiera la situación clínica. Durante la adminis­
ww
tración, todos los pacientes requerirán valoración intermitente
del volumen sanguíneo, y revisión frecuente de la función mio­
cárdica, la perfusión de órganos vitales y la producción de orina.
La mayoría de los pacientes debe recibir cuidados intensivos,
con vigilancia de las presiones arterial y venosa y del ECG. La
reducción del flujo de orina, taquicardia y el desarrollo de arrit­
mias pueden ser indicaciones para retardar o interrumpir la ad­
ministración intravenosa. El tiempo de acción de la dopamina es
breve; de ahí que se pueda emplear el ritmo de administración
para controlar la intensidad del efecto.
Precauciones, reacciones adversas y contraindicaciones.
Antes de administrar dopamina a pacientes en estado de
choque, debe corregirse la hipovolemia mediante transfu­
sión de sangre entera, plasma u otro líquido apropiado. Ha
de vigilarse al paciente como se indicó antes. Los efectos
adversos causadt'5s por sobredosificación se atribuyen, en
general, a la actividad simpaticomimética excesiva (aun­
que ésta puede ser también una reacción al choque que
empeora). A veces se observan náusea, vómito, taquicar­
dia, dolor anginoso, arritmias, cefalalgia, hipertensión y
vasoconstricción durante la administración intravenosa de
soluciones de dopamina. Como el fármaco tiene una vida
media muy breve en el plasma, estos efectos suelen des­
aparecer pronto si se vuelve más lenta o se interrumpe la
administración. Rara vez se requiere el empleo de un agente
de bloqueo del receptor a-adrenérgico de acción breve,
como fentolamina. La extravasación de grandes cantida­
des de dopamina en el sitio de venoclisis puede producir
necrosis isquémica y esfacelo. Ha ocurrido gangrena de
los dedos de manos o pies después de la administración
r
.a
prolongada del fármaco. Si se teme que ocurra este fenó­
meno, debe instituirse infiltración local de la región con
om
fentolamina.
Ha de evitarse el uso de dopamina, o emplearse a una
posología mucho más reducida (la décima parte a menos)
s.c
si el paciente ha recibido un inhibidor de la MAO. Se re­
querirá también ajuste cuidadoso de la dosificación en el
sujeto que recibe antidepresores tricíclicos, puesto que sus
ico reacciones pueden ser particularmente variables.
Aplicaciones terapéuticas. La dopamina (clorhidrato de
dopamina; INTRoPIN) resulta útil para tratar algunos tipos
de choque. Brinda beneficios particulares a los pacientes
con oliguria y con resistencia vascular periférica baja o
normal. El fármaco es eficaz también para tratar los cho­
ques cardiógeno y séptico, lo mismo que la hipotensión
profunda después de eliminación de feocromocitoma. Más
adelante en este mismo capítulo se expone el tratamiento
del choque.
Los fármacos relacionados son fenoldopam y dopexa­
mina. El primero es un agonista selectivo del receptor D I ,
que incrementa las reacciones hemodinámicas en caso de
insuficiencia cardiaca y disminuye la presión arterial en
caso de hipertensión grave (Elliott y col., 1990; Nichols y
col., 1 990). La dopexamina (DoPAcARD) es un análogo sin­
tético relacionado con la dopamina, con actividad intrín­
seca a nivel de los receptores de ésta, lo mismo que al de
los receptores ¡i,-adrenérgicos; puede tener otros efectos,
como inhibición de la captación de eatecolaminas (Fitton
y Benfield, 1 990). Tiene, según estudios efectuados a cor­
to plazo, acciones hemodinámicas favorables en pacientes
que presentan insuficiencia cardiaca congestiva grave. Aún
falta establecer las funciones clínicas potenciales del
fenoldopam y de la dopexamina.
AGONISTAS ¡J-ADRENERGICOS
Los agonistas de los receptores ¡i-adrenérgicos se han uti­
lizado en muchas situaciones clínicas, pero en la actuali­
dad tienen usos de primer orden sólo en el tratamiento de
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la broncoconstricción en pacientes asmáticos (obstrucción
reversible de las vías respiratorias) o como estimulantes
cardiacos.
La adrenalina se empleó por primera vez como bronco­
dilatador a principios de este siglo, y la efedrina ingresó
en la medicina occidental en 1 924, aunque se había em­
pleado en China durante miles de años (Chen y Schmidt,
1930). El siguiente adelanto importante fue el desarrollo,
en el decenio de 1 940, del isoproterenol, agonista selecti­
vo de los receptores f3; esto brindó un fármaco contra el
asma que carecía de actividad a-adrenérgica. El desarro­
llo reciente de agonistas f3,-selectivos ha dado por resulta­
do fármacos con características incluso más valiosas, en­
tre ellas biodisponibilidad oral suficiente, falta de actividad
a-adrenérgica y disminución de la posibilidad de efectos
cardiovasculares adversos.
Los agonistas f3-adrenérgicos se pueden emplear para
estimular la frecuencia y la fuerza de la contracción car­
diaca. El efecto cronotrópico es de utilidad en el tratamiento
urgente de trastornos del ritmo cardiaco, como taquiarrit­
mia he/icoidal (torsade de pointes), bradicardia o bloqueo
(cap. 35), en tanto que el efecto inotrópico resulta útil cuan­
icotrato relativamente malo para la MAO, y no lo captan las
do es conveniente incrementar la contractilidad miocárdi­
ed
ca. Más adelante en este mismo capítulo se analizan las
diversas aplicaciones terapéuticas de los agonistas f3-
adrenérgicos.
sm
te
El isoproterenol (isopropilarterenol, isopropilnoradrena­
un
lina, isoprenalina, isopropilnoradrenalina, d,l-f3-[3,4-dihi­
droxifenil)-a-isopropilaminoetanol) (cuadro \0- 1 ) es un
p
agonista f3-adrenérgico no selectivo potente, con afinidad
.a
muy baja por los receptoresa-adrenérgicos. En consecuen­
cia, el isoproterenol genera efectos poderosos en todos los
w
receptores {J, y carece casi de acción en los a.
ww
Acciones farmacológicas. En la figura \0-2 se ilustran
los efectos cardiovasculares principales del isoproterenol
(en comparación con adrenalina y noradrenalina). La ad­
ministración de soluciones intravenosas de isoproterenol
disminuye la resistencia vascular periférica, primordial­
mente en el músculo estriado, pero también en los lechos
vasculares renal y mesentérico. Disminuye la presión üias­
tólica.
La presión arterial sistólica puede conservarse sin cam­
bios o incrementarse, aunque de manera característica dis­
minuye la presión arterial media. El gasto cardiaco aumenta
a causa de los efectos inotrópico y cronotrópico positivos
del fármaco en caso de reducción de la resistencia vascu­
lar peri férica. Los efectos cardiacos del isoproterenol pue­
den originar palpitaciones, bradicardia sinusal y arritmias
más graves; las grandes dosis causan necrosis miocárdica
en animales.
El isoproterenol relaja casi todas las variedades de
músculo liso cuando su tono es alto, pero esta acción es
más pronunciada en los músculos lisos bronquial y gastro­
intestinal. Previene la broncoconstricción, o la alivia. Su
efecto en caso de asma quizá se deba en parte a una acción
adicional que inhibe la descarga de histamina y otros me­
diadores de la inflamación inducida por antígenos; los es­
timulantes selectivos del receptor f3, comparten esta ac­
ción.
El isoproterenol origina menos hiperglucemia que la
adrenalina, en parte porque la activación f3-adrenérgica
potente de las células insulares pancreáticas estimula la
r
secreción de insulina. Isoproterenol y adrenalina son igual­
.a
mente eficaces para estimular la descarga de ácidos gra­
sos libres, lo mismo que la producción de energía.
om
Absorción, destino y eliminación. El isoproterenol se
absorbe con facilidad cuando se administra por vía paren­
s.c
teral o en forma de aerosol. Se metaboliza ante todo en
hígado y otros tejidos por acción de la COMT. Es un sus­
neuronas simpáticas en el grado que lo hacen con la adre­
nalina y la noradrenalina. Por tanto, la duración de la ac­
crón del isoproterenol puede ser más prolongada que la de
la adrenalina pero, aun así, sigue siendo breve.
Toxicidad y efectos adversos. Son frecuentes palpitaciones,
taquicardia, cefalalgia y bochornos. Pueden ocurrir isquemia car�
diaca y arritmias, sobre todo en pacientes con arteriopatía coro�
naria de base.
Aplicaciones terapéuticas. El isoproterenol (clorhidrato de
isoproterenol; ISUPREL-IICL) se emplea en casos de urgencia para
estimular la frecuencia cardiaca en pacientes con bradicardia o
bloqueo cardiaco, sobre todo si se prevé la instalación de un
marcapaso, o en casos de taquiarritmia helicoidal. En trastornos
como asma y choque, el isoproterenol ha sido sustituido en gran
medida por otros fármacos simpaticomiméticos (véase más
adelante y cap. 28).
Iinhutamina
La dobutamina es similar a la dopamina desde el punto de
vista estructural, pero posee un sustitutivo aromático vo­
luminoso en el grupo amino (cuadro 10- 1 ). Los efectos
farmacológicos de la dobutamina se deben a interacciones
directas con receptores adrenérgicos a y f3; sus acciones
no parecen resultar de descarga de noradrenalina desde
las terminaciones nerviosas simpáticas, ni se ejercen por
medio de receptores dopaminérgicos (Leier, 1 983). Aun­
que en un principio se consideró que la dobutamina era un
agonista f3,-adrenérgico relativamente selectivo, está cla­
ro ahora que sus efectos farmacológicos son complejos.
Posee un centro de asimetría; las dos formas enantioméricas
se encuentran en la mezcla racémica que se utiliza en clí­
nica (Ruffolo y col., 1 9 8 1 ). El isómero (-) de la dobutamina
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226 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroejixtoras
es un agonista potente de los receptores a " y genera reac­
ciones presoras notables (Ruffolo y Yaden, 1983). En con­
traste, la dobutamina (+) es un antagonista potente del re­
ceptor a,-adrenérgico, y puede bloquear los efectos de la
dobutamina (-). Las acciones de estos dos isómeros son
mediadas por receptores ¡'l-adrenérgicos. El isómero (+)
,,, casi 1 O veces más potente como agonista de los recep­
tores ¡'l-adrenérgicos que el isómero (-). Ambos isómeros
parecen ser agonistas completos.
léfectos cardiovasculares. Los efectos cardiovascula­
res de la dobutamina racémica representan una composi­
ción de las distintas propiedades farmacológicas de los
cstereoisómeros (-) y (+). En el corazón, la dobutamina
tiene efectos inotrópicos relativamente más intensos que
los cronotrópicos, a diferencia del isoproterenol. No ha
podido encontrarse una explicación de esta útil selectivi­
dad (Sonnenblick y col., 1979). Quizá se deba en parte al
hecho de que la resistencia periférica se conserva relativa­
mente inalterada. O bien, pueden contribuir al efecto ino­
trópico los receptores a , cardiacos. A dosis inotrópicas
equivalentes, la dobutamina intensifica el automatismo del
nodo sinusal en menor grado que el isoproterenol; sin em­
bargo, el fomento de la conducción auriculoventricular e
intraventricular es semejante con ambos fármacos (Sonnen­
ed
blick y col., 1 979).
En animales, la administración de dobutamina a un rit­
sm
mo de 2 . 5 a 1 5 ,uglkg/min incrementa la contractilidad y el
gasto cardiacos. No se ve afectada en gran medida la re­
sistencia periférica total: La constancia relativa de la resis­
te
tencia periférica manifiesta, al parecer, un contraequilibrio
de la vasoconstricción mediada por el receptor a-adrenér­
un
gico y la mediada por el receptor ¡'l, (Ruffolo, 1987). La
frecuencia cardiaca se incrementa sólo en grado modera­
do cuando el ritmo de administración de dobutamina se
p
conserva en menos de 20 ,ug/kg/min. Después de utilizar
.a
agentes de bloqueo ¡'l-adrenérgico, la administración de
dobutamina en solución intravenosa no incrementa el gas­
w
to cardiaco, pero si la resistencia periférica total, lo cual
ww
confirma que la dobutamina tiene efectos directos mode­
rados en los receptores a de los vasos sanguíneos.
Efectos adversos. En algunos pacientes, la presión arte­
rial y la frecuencia cardiaca se incrementan en grado im­
portante durante la administración de dobutamina. Esto
puede requerir que se reduzca el ritmo de suministro. Las
personas con antecedentes de hipertensión pueden estar
en el peor peligro de desarrollar una reacción presora ex­
cesiva. Como la dobutamina facilita la conducción auricu­
loventricular, los pacientes con fibrilación auricular se
encuentran en riesgo de un incremento notable de las tasas
de reacción ventricular; quizá se necesite digoxina u otras
medidas para prevenir que ocurra lo anterior. Algunos su­
jetos desarrollan actividad ventricular ectópica. Como su­
cede con cualquier agente inotrópico, la dobutamina pue-
de aumentar el tamaño del infarto del miocardio al incre­
mentar la demanda miocárdica de oxígeno. Ha de ponde­
rarse este riesgo contra el estado clínico global del pacien­
te. No está clara la eficacia de la dobutamina durante un
periodo mayor de unos cuantos días; hay pruebas de que
se desarrolla tolerancia (Unverferth y col., 1980). Sin em­
bargo, la administración intermitente a corto plazo, duran­
te un periodo de meses, puede mejorar la tolerancia al ejer­
cicio en algunos individuos con insuficiencia cardiaca
congestiva (Leier, 1983), aunque es probable que este tra­
tamiento no prolongue la supervivencia (Krell y col., 1986).
Aplicaciones terapéuticas. La dobutamina (clorhidrato de
dobutamina; DOBUTREX) está indicada en el tratamiento a corto
r
plazo de la descompensación cardiaca que puede ocurrir des­
.a
pués de operaciones del corazón o en pacientes con insuficien­
cia cardiaca congestiva o infarto agudo del miocardio. Incre­
om
menta el gasto cardiaco y el volumen por contracción en estos
sujetos, por lo general sin aumentar en un grado notable la fre­
cuencia cardiaca. Los trastornos de la presión arterial o de la
s.c
resistencia periférica suelen ser menores, aunque algunos indi­
viduos presentan incrementos notables de la presión arterial o
de la frecuencia cardiaca. Aún son inciertas las pruebas clínicas
icode eficacia a largo plazo. Es de interés que la solución de dobu­
tamina administrada en combinación con ecocardiografia resul­
ta útil en la valoración no penetrante de los pacientes que pre­
sentan arteriopatía coronaria (Madu y coL, 1 994). Forzar el
funcionamiento ilel corazón con dobutamina puede revelar
anomalías cardiacas en pacientes bien seleccionados.
La dobutamina posee una vida media de casi dos minutos; los
metabolitos principales son conjugados de este fánnaco y de
3-0-metildobutamina. El efecto comienza pronto, por lo que no
se requiere dosis de carga, y casi siempre se logran concentra­
ciones de equilibrio dinámico antes de 10 min de iniciar la ad­
ministración intravenosa. El ritmo de aplicación requerido para
incrementar el gasto cardiaco suele ser de 2.5 a 1 0 .ug/kg/min,
aunque en ocasiones se requieren ritmos de administración más
rápidos. La tasa y la duración de la aplicación por venoclisis de­
penden de las reacciones clínica y hemodinámica del paciente.
Agonistas adrenérgicos p,-selectivos
Algunos de los efectos adversos principales de los agonis­
tas ¡'l-adrenérgicos en el tratamiento del asma se deben a
estimulación de los receptores ¡'l, -adrenérgicos del cora­
zón. Por tanto, se han ideado fármacos con afinidad prefe­
rente por los receptores ¡'l, sobre los ¡'l" si bien esta selecti­
vidad no es absoluta y se pierde en concentraciones altas
de estos fármacos.
Una segunda estrategia que ha incrementado la utilidad
de diversos agonistas ¡'l,-selectivos en el tratamiento del
asma ha sido la modificación estructural que favorece ta­
sas más bajas de metabolismo y aumento de la biodisponi­
bilidad por vía oral (en comparación con las catecolami­
nas). Las modificaciones han consistidc en colocar grupos
hidroxilo en las posiciones 3 y 5 del anillo fenilo, o en
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Capitulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
sustituir con otra mitad el grupo hidroxilo en la posición 3.
Esto ha dado por resultado fármacos como metaproterenol,
terbutalina y albuterol, que no son sustratos para la COMT.
Los sustitutivos voluminosos en el grupo amino de las ca­
tecalaminas contribuyen a la potencia de los receptores f3-
adrenérgicos, con reducción de la actividad de los a­
adrenérgicos y disminución del metabolismo por acción
de la MAO (Nelson, 1 982).
Una estrategia final para fomentar la activación dife­
rencial de los receptores f3, pulmonares es la administra­
ción de pequeñas dosis del fármaco en forma de aerosol.
Este criterio genera, de manera característica, activación
eficaz de los receptores f3, en los bronquios, pero concen­
traciones generales muy bajas del fármaco (Newhouse y
Oolovich, 1 986). Por tanto, es menor el peligro de activar
a los receptores f3, cardiacos o de estimular a los recepto­
res f3, del músculo estriado, lo cual puede ocasionar tem­
blor y, por tanto, limitar el tra!amiento por vía oral.
La administración de agonistas f3-adrenérgicos en aero­
sol (cap. 28) origina de manera típica una reacción tera­
péutica muy rápida, por lo general en plazo de minutos,
aunque la acción de algunos agonistas, como el salmeterol,
se inicia de manera retrasada. Si bien la inyección subcu­
tánea pronto genera también broncodilatación, se puede
ed
retrasar durante varias horas el efecto máximo del fárma­
co administrado por vía oral. El tratamiento con aerosoles
sm
depende de la descarga del fármaco en el interior de las
vías respiratorias distales, lo cual depende a su vez del
tamaño de las partículas del aerosol y de variables respira­
te
torias como flujo inspiratorio, volumen de ventilación pul­
monar, tiempo de contención del aliento y diámetro de
un
las vías respiratorias (Newhouse y Oolovich, 1986). Sólo
casi 10% de toda la dosis inhalada entra en realidad en los
p
pulmones; gran parte del resto se deglute y puede absor­
.a
berse en última instancia. El tratamiento eficaz a base de
aerosoles requiere que cada paciente domine la técnica
w
de administración. Muchos sujetos, en particular niños y
ancianos, no aplican técnicas óptimas, a menudo por ins­
ww
trucciones inadecuadas (Kelly, 1 985; Newhouse y 0010-
vich, 1 986).
En el tratamiento del asma se emplean agonistas f3-
adrenérgicos para activar a los receptores pulmonares que
relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resisten­
cia de las vías respiratorias. Aunque esta acción parece ser
un efecto terapéutico de primer orden de estos fármacos
en los pacientes asmáticos, las pruebas con que se cuenta
sugieren que los agonistas f3-adrenérgicos pueden supri­
mir también la descarga de leucotrienos e histamina desde
los mastocitos del tejido pulmonar (Hughes y col., 1983),
fomentar la función mucociliar, disminuir la permeabili­
dad microvascular y, tal vez, inhibir a la fosfolipasa A2
(Seale, 1988). Queda aún por establecer la importancia
relativa de estas acciones en el tratamiento del asma del
ser humano. Sin embargo, cada vez está más claro que las
inflamaciones de las vías respiratorias tienen una influen-
227
cia directa en la hiperreactividad de estas vías (cap. 28);
por tanto, quizá sea de primordial importancia el uso de
antiinflamatorios, como los estero id es inhalad9 s. En el
capítulo 28, se analiza el uso de los agonistas f3-adrenér­
gicos en el tratamiento del asma.
Metaproterenol. El metaproterenol (llamado orciprena­
Una en Europa) pertenece, junto con la terbutalina y el
fenoterol, a la clase estructural de broncodilatadores del
resorcinol que tienen grupos hidroxilo en las posiciones 3
y 5 del anillo fenilo (más que en las 3 y 4 como los
catecoles) (cuadro 10-1). Por tanto, el metaproterenol es
r
resistente a la metilación por la COMT, y una fracción
.a
importante (40%) se absorbe en forma activa después de
la administración oral. Se excreta primordialmente como
om
conjugados del ácido glucurónico. El metaproterenol se
considera Prselectivo, aunque tal vez lo sea menos que
albuterol O terbutalina. Sus efectos se producen en plazo
s.c
de minutos después de la inhalación, y persisten varias
horas. Luego de la administración oral, su acción se inicia
ico con mayor lentitud, pero sus efectos duran tres a cuatro
horas. El metaproterenol (sulfato de metaproterenol; ALu­
PENT, METAPREL) se emplea en el tratamiento prolongado
de las enfermedades obstructivas de las vías respiratorias
y para corregir el broncospasmo (cap. 28).
Terbutalina. La terbutaUna es un broncodilatador f3,-se­
lectivo. Contiene un anillo resorcinol y, por tanto, no es
buen sustrato para la metilación de la COMT; es eficaz
por via oral o cutánea, o inhalado. Los efectos se produ­
cen con rapidez después de inhalación o administración
parenteral; en el primer caso, su acción puede persistir
durante tres a seis horas. El inicio del efecto quizá se re­
trase una o dos horas tras la administración oral. La terbu­
talina (sulfato de terbutaUna; BRETHrNE) se emplea en el
tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de
las vías respiratorias y en el broncospasmo agudo; es más,
se cuenta con preparados para administración parenteral
en caso de tratamiento de urgencia del estado asmático
(cap. 28).
Albuterol. El albuterol (salbutamol; VENTOLlN) es un
agonista adrenérgico f3,-selectivo, con propiedades farma­
cológicas e indicaciones terapéuticas semejantes a las de
la terbutalina. Se da en inhalación o por vía oral para el
alivio sintomático del broncospasmo. Inhalado, produce
broncodilatación importante en plazo de 1 5 min, y sus efec·
tos son demostrables hasta por tres o cuatro horas. Los
efectos cardiovasculares del albuterol son considerable­
mente más débiles que los del isoproterenol cuando se dan
por inhalación dosis equivalentes a las que producen
broncodilatación (Ahrens y Smith, 1 984).
Isoetarina. La isoetarina (BRONKOSOL) fue el primer fármaco
con selectividad f32 de uso general para tratar la obstrucción de
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vías respiratorias. Sin embargo, su grado de selectividad por los
receptores .6radrenérgicos tal vez no se aproxime al de algunos
de los otros fármacos. Aunque resistente al metabolismo produ­
cido por la MAO, es una catecolamina y, por tanto, buen sustra­
to para la COMT (cuadro l O- l ). Por tanto, se emplea sólo en
inhalación en el tratamiento de las crisis agudas de broncocons­
tricción.
Pirbuterol. El pirbuterol es un agonista /32 relativamente selec­
tivo. Desde el punto de vista estructural es idéntico al albuterol,
salvo por la sustitución del anillo benceno por uno de piridina
(Richards y Brogden, 1985).
Se cuenta con acetato de pirbuterol (MAXAIR) en el tratamien­
to por inhalación; por lo común se administra cada cuatro a seis
horas,
Bitolterol. El bitolterol (mesilato de hito/tero/; TORNALATE) es
un agonista f32 nuevo, en el cual los grupos hidroxilo de la mitad
catecol se encuentran protegidos por esterificación con 4-metil­
benzoato. Las esterasas del pulmón y otros tejidos hidrolizan
este profánnaco hasta su forma activa, colterol o terbutilnora­
drenahna (cuadro 1 0- 1 ). Los resultados de estudios efectuados
en animales sugieren que estas esterasas se encuentran en con­
centración más alta en el pulmón que en otros tejidos, como el
cardiaco (Nelson, 1 986; Friedel y Brogden, 1988). La duración
del efecto del bitolterol después de inhalarse varía entre tres y
ico
seis horas.
ed
Fenoterol. El [enoterol (BEROTEC) es un agonista ,Brselectivo
de los receptores adrenérgicos. Por inhalación inicia su activi­
sm
dad pronto y su efecto se conserva de manera característica du­
rante dos a tres horas. No se dispone del fenoterol en Estados
Unidos.
te
FormoteroI. El formoterol (FORADIL) es un agonista f32-selec­
un
tivo de los receptores adrenérgicos de ac¡Uón prolongada. Pro­
duce broncodilatación importante a los pocos minutos de inha­
lar una dosis terapéutica, una acción que puede persistir hasta
p
durante 1 2 h (Faulds y col., 1 99 1 ). Su ventaja principal sobre
.a
otros muchos agonistas p-selectivos es esta larga duración de su
acción, que puede constituir una ventaja particular en casos como
w
asma nocturna. No se dispone del formoterol en Estados Uni­
dos.
ww
Procaterol. El procaterol (MASCACIN, otros productos) es un
agonista selectivo de los receptores .6:z-adrenérgicos. Su acción
se inicia pronto, y se sostiene durante cerca de cinco horas. No
se encuentra en el mercado estadounidense.
Salmeterol. Salmeterol (SEREVENT) es un agonista selectivo de
los receptores Pradrenérgicos, con larga duración de acción, de
cerca de 12 h. Sin embargo, inicia sus efectos con lentitud rela­
tiva tras l� inhalación, de modo que no es adecuado por sí solo
para el pronto alivio de las crisis agudas de broncospasmo
(L6tvall y Svedmyr, 1 993; Brogden y Faulds, 1 99 1 ).
Ritodrina. La ritodrina es un agonista adrenérgico {J,­
selectivo que se desarrolló de manera específica para em­
plearse como relajante uterino. No obstante, sus propie­
dades farmacológicas son muy similares a las de otros
fármacos de este grupo. Por vía oral, la ritodrina se absor­
be con rapidez pero de manera incompleta (30%), y por la
intravenosa se excreta sin cambios una proporción de casi
50%. Las propiedades farmacocinéticas de la ritodrina son
complejas, y no se han definido en su totalidad (Caritis,
1 983).
Aplicaciones terapéuticas. La ritodrina se administra por vía
intravenosa a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de
parto prematuro; si da buenos resultados, se instituye a conti­
nuación tratamiento por vía oral con este compuesto. En el capí­
tulo 39 se ofrece más información sobre el empleo de la ritodrina.
Sin embargo, como este compuesto y los fánnacos relacionados
pueden retrasar el parto, quizá los agonistas f3rselectivos no
r
ofrezcan beneficios de importancia clínica en cuanto a evitar la
.a
mortalidad perinatal, y tal vez incluso incrementen la materna
(The Canadian Preterm Labor Investigators Group, 1 992; Higby
om
y col., 1993; Johnson, 1993).
Efectos adversos d e los agonistas fl,-selectivos. Los
s.c
principales efectos adversos de los agonistas fl-adrenér­
gicos son resultado de activación de los receptores {J-adre­
nérgicos. Los pacientes con cardiopatía de base están en
peligro particular de presentar reacciones importantes. Sin
embargo, es posible disminuir la probabilidad de estos efec­
tos adversos en los pacientes con enfermedad pulmonar si
el fármaco se da por inhalación en vez de por vías oral o
parentera!.
El efecto adverso más frecuente de los agonistas adre­
nérgicos {J,-selectivos es el temblor del músculo estriado
(Lulich y ca!., 1 986). Por lo general se desarrolla toleran­
cia a este efecto; no está claro si la tolerancia manifiesta
desensibilización de los receptores {J, del músculo estria­
do o adaptación dentro del SNC. Este efecto adverso se
puede volver mínimo si el tratamiento oral se inicia con
una dosis baja del fármaco, y ésta se incrementa de mane­
ra progresiva conforme se desarrolla tolerancia al temblor.
El tratamiento con estos fármacos puede verse limitado
por sensaciones de inquietud, aprensión y ansiedad, sobre
todo después de tratamiento oral o parentera!.
La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los
agonistas fl-adrenérgicos administrados por vía general.
Ocurre estimulación de la frecuencia cardiaca primordial­
mente a través de los receptores {JI. No está claro en qué
grado el incremento de la frecuencia cardiaca se debe tam­
bién a la activación de los receptores cardiacos{J" o a efec­
tos reflejos que se originan en vasodilatación periférica
mediada por el receptor fl,. Sin embargo, durante una cri­
sis asmática grave, la frecuencia cardiaca puede en reali­
dad disminuir durante el tratamiento con un agonista
{J-adrenérgico, al parecer por mejoría de la función pul­
monar, con reducción consecutiva de la estimulación sim­
pática endógena. En cardiópatas, los agonistas {J rara vez
producen arritmias importantes o isque",ia miocárdica; sin
embargo, se encuentran en peligro mucho mayor los pa­
cientes con arteriopatía coronaria de base o arritmias pre-
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existentes. Aumenta también el riesgo de efectos cardio­
vasculares adversos en los sujetos que reciben inhibidores
de la MAÜ'<> antidepresores tri cíclicos.
La presión arterial de oxígeno puede disminuir cuando
se inicia el tratamiento en pacientes con exacerbación agu­
da del asma. Esto puede deberse a dilatación vascular pul­
monar inducida por los fármacos, lo cual da por resultado
aumento de la desigualdad entre ventilación y perfusión.
Este efecto suele ser pequeño y transitorio. Se administra­
rá oxígeno complementario si es necesario. Se ha infor­
mado edema pulmonar grave en mujeres que reciben
ritodrina o terbutalina en caso de trabajo de parto prema­
turo.
Los resultados de diversos estudios epidemiológicos
sugieren una posible relación adversa entre el empleo pro­
longado de los agonistas ¡'1-adrenérgicos y la muerte o el
peligro grave de ésta, a causa de asma (Suissa, y col., 1 994).
Aunque es dificil interpretar con precisión estos resulta­
dos, los estudios mencionados han planteado interrogan­
tes sobre la función de los agonistas ¡'1-adrenérgicos para
tratar el asma crónica. Aunque en general no se ha encon­
trado tolerancia a estos fármacos, hay pruebas de que el
ico ¡\'l ctoxamina
empleo regular de agonistas ¡'1,-selectivos puede producir
ed
incremento de la hiperreactividad bronquial y deterioro en
el control de la enfermedad (Lipworth y McDevitt, 1 992).
Aún no se sabe en qué medida esta relación adversa puede
sm
resultar incluso más desfavorable en el caso de agonistas
¡'1 de acción prolongada o dosis excesivas de medicación.
Sin embargo, cuando se requiera el empleo regular de es­
te
tos fármacos durante periodos prolongados, debe conside­
rarse con seriedad proporcionar tratamiento adicional o
un
alternativo, como corticosteroides por irihalación.
Las grandes dosis de agonistas ¡'1-adrenérgicos generan
p
necrosis miocárdica en animales de laboratorio. Cuando
.a
se dan por vía parenteral, estos fármacos pueden incre­
mentar también las concentraciones de glucosa, lactato y
w
ácidos grasos libres en plasma, y disminuir la de K+. La
reducción de la concentración de este último ion puede
ww
tener importancia especial en los pacientes cardiópatas,
en particular los que toman glucósidos cardiacos y diuréti­
cos. En algunos pacientes diabéticos la hiperglucemia
empeora cuando se utilizan estos fármacos, por lo que quizá
se requieran dosis mayores de insulina. Todos estos efec­
tos adversos son bastante menos probables cuando se apli­
ca el tratamiento por inhalación que cuando éste es pqren­
teral u oral.
Se ha estudiado con amplitud la tolerancia a los efectos
de los agonistas¡'1-adrenérgicos, tanto in vitro como in vivo
(cap. 6). La administración general prolongada de agonis­
tas ¡'1-adrenérgicos genera regulación decreciente de los
receptores fJ en algunos tejidos, y disminución de las reac­
ciones farmacológicas. Se ha demostrado que sucede así
en pacientes con asma. Sin embargo, parece probable que
la tolerancia a los efectos pulmonares de estos fármacos
no sea un problema clínico mayor en la mayoría de los
asmáticos que no exceden las dosificaciones recomenda­
das de agonistas ¡'1-adrenérgicos durante periodos prolon­
gados (Jenne, 1 982; Tattersfield, 1985).
AGON ISTAS ADRE"I ERGlCOS a , - S E L E CTIVOS
Los efectos clínicos principales de diversos fármacos sim­
paticomiméticos se deben a activación de los receptores
a-adrenérgicos en el músculo liso vascular. Como resulta­
do, se incrementa la resistencia vascular periférica y se
conserva o se eleva la presión arterial. Aunque es limitada
r
la utilidad clínica de estos compuestos, pueden tenerla para
.a
tratar a algunos pacientes con hipotensión o choque. Feni­
lefrina y metoxamina son vasoconstrictores de acción di­
om
recta y son activadores selectivos de los receptores a "
Mefentermina y metaraminol actúan de maneras tanto di­
recta como indirecta, es decir, una parte de sus efectos es
s.c
mediada por liberación de noradrenalina endógena.
La metoxamina (clorhidrato de metoxamina; VASOXYL;
cuadro 10-1) es un agonista selectivo del receptor a,-adre­
nérgico relativamente específico; como tal produce un in­
cremento de la resistencia vascular periférica relacionado
con la dosis. El fármaco puede tener actividades intrínse­
cas diferentes a nivel de los receptores a , en distintos teji­
dos (Garcia-Sainz y col., 1 985). La metoxamina no activa
a los receptores ¡'1-adrenérgicos, ni produce estimulación
del SNC. Sin embargo, a concentraciones altas, tiene cier­
ta habilidad para bloquear a los receptores ¡'1. La reacción
cardiovascular principal a este fármaco es el incremen­
to de la presión arterial, que se acompaña de bradicardia
sinusal a causa de activación de los reflejos vagales; la
atropina bloquea en gran medida la disminución de la fre­
cuencia cardiaca. Puede emplearse metoxamina por vía
intravenosa en el tratamiento de los estados hipotensivos,
o para aliviar las crisis de taquicardia auricular paroxísti­
ca, en particular las que se relacionan con hipotensión. Los
reflejos vagales inducidos por el fármaco pueden interrum­
pir la arritmia con buenos resultados; sin embargo, en la
actualidad se prefieren otras modalidades terapéuticas (cap.
35).
h.'nill'frina
La fenilefrina es un agonista a,-selectivo; activa a los re­
ceptores ¡'1-adrenérgicos sólo en concentraciones mucho
más altas. Desde el punto de vista químico, difiere de la
adrenalina sólo en carecer de un grupo hidroxilo en la po­
sición 4 del anillo benceno (cuadro 10- 1 ). Los efectos far­
macológicos de la fenile/hna son semejantes a los de la
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230 Sección !f Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
metoxamina. El fánnaco produce vasoconstricción arte­
rial notable durante la administración intravenosa. La fe­
nilefrina (clorhidrato defenilefrina; NEOSYNEPHRlNE, otros
productos) se emplea también como descongestivo nasal
y como midriático en diversas formulaciones nasales of­
tálmicas (véase Aplicaciones en oftalmología, cap. 65).
Mefentermina
La mefentermina (cuadro 10- 1 ) es un fármaco simpaticomiméti­
ca que actúa de maneras tanto directa como indirecta; tiene mu­
chas semejanzas con la efedrina (véase más adelante). Después
de inyección intramuscular su acción se inicia pronto (en plazo
de 5 a 1 5 min) y sus efectos pueden durar varias horas. Dado
que este agente descarga noradrenalina, intensifica la contrac­
ción cardiaca y suele hacer lo mismo con el gasto cardiaco y las
presiones sistólica y diastólica. Los cambios de la frecuencia
cardiaca son variables y dependen del grado del tono vagal. Los
efectos adversos se relacionan con estimulación del SNc, incre­
mento excesivo de la presión arterial, y arritmias. Se emplea
mefentermina (sulfato de mefentermina; WYAMINE SULFATE) para
prevenir la hipotensión que suele concurrir con la anestesia ra­
quídea. ico
ed
Metaraminol
El rnetaraminol (bitartrato de metaraminol; ARAMrNE) (cuadro
sm
1 0- 1 ) es un fármaco simpaticomimético con e-fectos directos
importantes en los receptores a-adrenérgicos vasculares. El
metaraminol es también un compuesto de acción indirecta que
te
estimula la descarga de noradrenalina. Este fármaco se ha em­
pleado para tratar los estados hipotensivos o para aliviar las cri­
un
sis de taquicardia auricular paroxística, en particular las relacio­
nadas con hipotensión (véanse en el cap. 35 los tratamientos
preferibles de esta arritmia).
p
.a
Mitodrina
w
La mitodrina (midodrina), antagonistaa]-adrenérgico eficaz por
ww
vía oral, se ha utilizado en Europa durante muchos años. Tiene
una categoría de "fármaco huérfano" (cuya fabricación no ofre­
ce interés comercial para las compañías farmacéuticas), y se dis­
pone del mismo sólo para uso compasivo en el tratamiento de la
insuficiencia autonómica. Su actividad se debe a su conversión
en un metabolito activo, el 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-aminoetanol.
AGONISTAS ADRENERGICOS
a,-SELECTIVOS
Los agonistas adrenérgicos selectivos del receptor a, se
emplean primordialmente para tratar la hipertensión
general. Su eficacia como antihipertensores es un tanto sor­
prendente, puesto que muchos vasos sanguíneos contie­
nen receptores a2 posinápticos que promueven la vaso-
constricción (cap. 6). De hecho, la clonidina se desarrolló
inicialmente como descongestivo nasal vasoconstrictor. Su
habilidad para disminuir la presión arterial se debe a acti­
vación de los receptores a,-adrenérgicos en los centros de
control cardiovascular del SNC; dicha activación suprime
la emisión de actividad del sistema nervioso simpático
desde el encéfalo.
Clonidina
Se observó que la clonidina, una imidazolina sintetizada a
principios del decenio de 1 960, producía vasoconstricción
mediada por receptores a-adrenérgicos. Durante las prue­
r
bas clínicas del fármaco como descongestivo nasal local,
.a
se encontró que producía hipotensión, sedación y bradi­
cardia. La fórmula estructural de la clonidina es la siguien­
om
H¿yNH-9
CI
te:
s.c
NCLONIDCIINA
Efectos farmacológicos. Los principales efectos farma­
cológicos de la clonidina consisten en cambios en la pre­
sión arterial y la frecuencia cardiaca, aunque el fármaco
tiene otras diversas acciones importantes. La administra­
ción intravenosa de clonidina produce un incremento agu­
do de la presión arterial, al parecer por activación de los
receptores a, posinápticos del músculo liso vascular (Ko­
binger, 1978). La afinidad de la clonidina por estos recep­
tores es alta, aunque el fármaco es un agonista parcial con
eficacia relativamente baja en estos sitios. La reacción hi­
pertensiva que ocurre después de la administración paren­
teral de clonidina, no suele observarse cuando se utiliza la
vía oral. Sin embargo, después de su administración intra­
venosa la vasoconstricción transitoria que produce va se­
guida de una reacción hipotensiva más prolongada, que
resulta de disminución de la emisión de impulsos centra­
les desde el sistema nervioso simpático. No se ha podido
dilucidar el mecanismo preciso por medio del cual la
clonidina disminuye la presión arterial. El efecto parece
deberse a activación de los receptores a, en la parte baja
del tallo encefálico. Esta acción central se ha demostrado
tras la administración de cantidades pequeñas del fármaco
en solución en las arterias vertebrales, o después de inyec­
ción directa en la cisterna magna.
Por otra parte, los datos obtenidos cuando se empleó [JH]c1o­
nidina como ligando sugieren que los sitios de fijación no
adrenérgicos preferenciales de la imidazolina que existen en ce­
rebro y tejidos periféricos pueden mediar los efectos hipotensi­
vos de la c1onidina; estos sitios, sin embargo, no fijan a las cate­
colaminas y, por tanto, median los efectos hipotensivos de la
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Capítulo 10 Catecolaminas, fárrnacos simpaticomiméticos y antagonistas de los re('('ptores adrenérgicos
noradrenalina mediados de manera central. Hay pruebas cre­
cientes de que estos sitios preferentes para la imidazolina
pueden constituir una nueva familia de receptores en los cuales
se fijan la clonidina y otras imidazolinas (Hamilton, 1 992;
Tibirica y coL, 1991); estos posibles sitios receptores pueden
representar objetivos importantes en el desarrollo de nuevos fár­
macos.
La clonidina disminuye las descargas de las fibras pregan­
glionares simpáticas del nervio esplácnico, lo mismo que de las
fibras posganglionares de los nervios cardiacos (Langer y co1.,
1980). Estos efectos quedan bloqueados por antagonistas a,­
selectivos, como la yohimbina. La clonidina estimula también
la emisión de impulsos parasimpáticos. lo cual puede contri­
buir a la disminución de la frecuencia cardiaca y, en consecuen­
cia, al incremento del tono vagal, lo mismo que a los impulsos
simpáticos disminuidos. Además, algunos de los efectos anti­
hipertensivos de la cJonidina pueden ser mediados por acti­
vación de los receptores al presinápticos, que suprimen la des­
carga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas peri­
féricas. La clonidina disminuye la concentración plasmática
de noradrenalina y reduce su excreción por la orina. Puede dis­
minuir también las concentraciones plasmáticas de renina y
aldosterona en algunos pacientes hipertensos (Lowenthal y coL,
1988).
ico
Absorción, destino y eliminación. La clonidina se ab­
ed
sorbe bien por vía oral, con biodisponibilidad de casi 100%.
La concentración plasmática máxima y el efecto hipoten­
sm
sivo máximo se observan una a tres horas después de ad­
ministrar una dosis oral. La vida media del fármaco varía
entre seis y 24 h, con un promedio de unas 1 2 h (Lowenthal
te
y col., 1 988). Casi 50% de la dosis administrada se puede
recuperar sin cambios en la orina, y la vida media del fár­
un
maco puede incrementarse en caso de insuficiencia renal.
Hay una buena relación entre las concentraciones plasmá­
p
ticas de la clonidina y sus efectos farmacológicos. El par­
.a
che de liberación transdérmica permite la administración
sostenida de clonidina como sustitutivo del tratamiento por
w
vía oral. El fármaco se libera a una velocidad más o menos
constante durante una semana; se requieren tres a cuatro
ww
días para alcanzar concentraciones de equilibrio dinámico
en plasma. Cuando se retira el parche, las concentraciones
plasmáticas se conservan estables durante cerca de ocho
horas, y a continuación disminuyen de manera gradual
durante un periodo de días; esta disminución conlleva un
incremento de la presión arterial (Langley y Hee!, 1 �88;
Lowenthal y col., 1 988).
Efectos adversos. Los principales efectos adversos de
la clonidina son boca seca y sedación. Estas reacciones
ocurren en 50% de los pacientes por lo menos, y tal vez
requieran que se interrumpa la administración del fánna­
co. Sin embargo, pueden disminuir de intensidad después
de varias semanas de tratamiento. Es también posible la
disfunción sexual. Se observa bradicardia notable en al­
gunos pacientes. Estos y algunos de los otros efectos ad­
versos de la clonidina se relacionan a menudo con la do-
231
sis, Y su incidencia puede ser menor cuando se utiliza la
vía transdérmica, puesto que se puede lograr eficacia
antihipertensiva a la vez que se evitan las concentraciones
máximas relativamente altas que se producen después de
la administración oral del fármaco; sin embargo, esta po­
sibilidad requiere valoración ulterior (Langley y Hecl,
1 988).
Entre 1 5 y 20% de los pacientes desarrollan dermatitis
de contacto cuando emplean c10nidina mediante el siste­
ma transdérmico. Ocurren reacciones de abstinencia des­
pués de la interrupción repentina del tratamiento a largo
plazo con c10nidina en algunos pacientes hipertensos
r
(parker y Atkinson, 1 982; cap. 33).
.a
Aplicaciones terapéuticas. La aplicación terapéutica princi­
om
pal de la clonidina (clorhidrato de clonidina; CATAPRES) es el
tratamiento de la hipertensión (cap. 33). La clonidina tiene tam­
bién eficacia manifiesta para tratar otros diversos trastornos. La
s.c
estimulación de los receptores az-adrenérgicos en el tubo diges­
tivo puede incrementar la absorción de cloruro de sodio y líqui­
dos e inhibir la secreción de bicarbonato (Chang y col., 1 986).
Esto puede explicar el porqué se ha observado que la clonidina
mejora la diarrea en algunos pacientes diabéticos con neuropa­
tía autonómica (Fedorak y col., 1985). La clonidina es también
útil al tratar y preparar a las personas farmacodependientes para
la abstinencia de narcóticos (Gold y col., 1978), alcohol (Bond,
1986) y tabaco (Glassman y col., 1988) (cap. 24). La clonidina
puede ayudar a mejorar parte de la actividad nerviosa simpática
adversa que conlleva la abstinencia de estas sustancias, Jo mis­
mo que a disminuir el deseo vehemente por obtenerlas. Aún fal­
ta establecer los beneficios a largo plazo de la c10nidina en estos
casos y en los trastornos neuropsiquiátricos (Bond, J 986). Las
pruebas preliminares sugieren que la clonidina puede ser de uti­
lidad en algunos pacientes que se someten a anestesia, por­
que puede disminuir la necesidad del anestésico e incrementar
la estabilidad hemodinámica (Flacke y col., 1987; Hayashi y
Maze y col., 1993, cap. 14). Otros beneficios potenciales de la
clonidina y fármacos relacionados, como la dexmedetomidina,
en la anestesia son sedación y ansiólisis preoperatorias, deseca­
ción de las secreciones, y analgesia. La administración trans­
dérmica de clonidina (CATAPRES-TTS) puede ser útil para reducir
la incidencia de los bochornos de la menopausia (Nagamani y
col., 1987).
Se ha recurrido a la administración aguda de clonidina en �I
diagnóstico diferencial en pacientes con hipertensión y en quie­
nes se sospecha feocromocitoma (cap. 33). En sujetos con
hipertensión primaria se suprimen en grado importante las con­
centraciones plasmáticas de noradrenalina después de adminis­
trar una sola dosis de clonidina; esta reacción no se observa en
muchos sujetos con feocromocitoma (Bravo y col., 1981). Se ha
aprovechado la capacidad de la clonidina para activar a los re­
ceptores a2 posinápticos en el músculo liso vascular en un
número limitado de pacientes con insuficiencia autonómica tan
grave que carecen de las reacciones simpáticas reflejas que se
desencadenarían al ponerse de pie; por tanto, es notable la hipo­
tensión postural. Como el efecto central de la clonidina en la
presión arterial carece de importancia en estos sujetos, el fárma­
co puede incrementar esta presión y reducir los síntomas de hi­
potensión postural (Robertson y col., 1983a).
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t\ praclonidina
La apraclonidina (IOPlDfNE) es un agonista a .-adrenérgico relati­
vamente selectivo que se utiliza en aplicación local para redu­
cir la presión intraocular. Aunque no está claro su mecanismo,
puede relacionarse con formación reducida de humor acuoso
(cap. 65).
Guanfacina
L3 guanfacina es un derivado de la fenilacetilguanidina. Su fór­
mula estructural es la siguiente:
Q-
el
NH
�
eH2CONH NH2
el
GUANFACINA
La guanfacina (clorhidrato de guanfacina; TENEX) es un
agonista a2-adrenérgico más selectivo por los receptores a2 que
la clonidina. Al igual que ésta, disminuye la presión arterial al
activar a los receptores del tallo encefálico, con supresión resul­
tante de la actividad de éste (Sorkin y Heel, 1 986). El fánnaco
ed
se absorbe bien por vía oral y tiene un gran volumen de distribu­
ción (4 a 6 Llkg). Cerca de 50% de la guanfacina aparece sin
sm
cambios en la orina; el resto se metaboliza. La vida media varía
entre 1 2 y 24 h. La guanfacina y clonidina parecen tener eficacia
semejante en el tratamiento de la hipertensión. El patrón de efec­
te
tos adversos es también similar en el caso de ambos fármacos,
aunque se ha sugerido que algunos de estos efectos pueden sel
más leves y ocurrir con menos frecuencia si se administra
un
guanfacina (Sorkin y Heel, 1986). Puede ocurrir síndrome de
abstinencia después de la interrupción repentina de su adminis­
p
tración, pero parece ser menos frecuente y más leve que el sín­
.a
drome de abstinencia de clonidina. Al parecer, parte de esta di­
ferencia se relaciona con la vida media más larga de la guanfacina.
w
ww
Guanah('n.l.
El guanabenz y la guanfacina están sumamente relacionados
desde los puntos de vista químico y farmacológico. La fórmula
estructural del guanabenz es la siguiente:
Q-
el
NH
�
eH�NNH NH2
el
GUANABENZ
El guanabenz (acetato deguanabenz; WYTENSIN) es un agonis­
ta a2 de acción central que disminuye la presión arterial por un
mecanismo semejante al de clonidina y al de guanfacina (Holmers
y col., 1 983). El guanabenz tiene una vida media de cuatro a seis
horas y se metaboliza en grado extenso en hígado. Pueden re­
querirse ajustes de la dosis en pacientes con cirrosis hepática.
Los efectos adversos del guanabenz (p. ej. , boca seca y seda­
ción) son semejantes a los que se observan con la clonidina.
Vletildopa
La metildopa (a-metil-3,4-dihidroxifenilalanina) es un agente
antihipertensivo de acción central. Se metaboliza en a-metilno­
radrenalina en el encéfalo, y se cree que este compuesto activa a
los receptores aradrenérgicos centrales y disminuye la presión
arterial en forma similar a como lo hace la clonidina. En el capí­
tulo 33 se analiza en detalle la metildopa.
r
.a
AGONIS1AS ADRENERGICOS DIVERSOS
om
Anfetamina
s.c
La anfetamina,,B-fenilisopropilamina racémica (cuadro 1 D-
1 ) tiene acciones estimulantes poderosas en el SNC, ade­
más de las acciones a y ,B periféricas comunes a los fárma­
ico
cos simpaticomiméticos de acción indirecta. A diferencia
de la adrenalina, resulta eficaz después de administración
oral y sus efectos duran varias horas.
Reacciones cardiovasculares. Administrada por vía
oral, la anfetamina eleva las presiones arteriales tanto sis­
tólica como diastólica. En muchos casos, disminuye la fre­
cuencia cardiaca de manera refleja; con grandes dosis hay
peligro de arritmias cardiacas. No se fomenta el gasto car­
diaco con las dosis terapéuticas, ni cambia mucho el flujo
sanguíneo cerebral. El isómero 1 es levemente más poten­
te que el isómero d en sus acciones cardiovasculares.
Otros tipos de músculo liso. En general, el músculo liso re­
acciona a la anfetamina como lo hace a las otras aminas simpa­
ticomiméticas. El efecto contráctil del esfinter de la vejiga uri­
naria es particulannente notable, y por este motivo la anfetamina
se ha empleado para tratar la enuresis y la incontinencia. En oca­
siones, produce dolor y micción dificil. Son impredecibles los
efectos gastrointestinales de la anfetamina. Si es pronunciada la
actividad intestinal, la anfetamina puede originar relajación y
retraso del desplazamiento del contenido del intestino; si éste se
encuentra ya relajado, suele ocurrir el efecto contrario. La reac­
ción del útero humano a este fánnaco varía, pero suele producir­
se un incremento del tono del mismo.
Sistema nervioso central. La anfetamina es una de las
aminas simpaticomiméticas más potentes para estimular
al SNC. Estimula el centro respiratorio bulbar, disminuye
el grado de depresión central causado por diversos fárma­
cos y produce otros signos de estimulación del SNC. Se
cree que estos efectos se deben a estimulación cortical y,
posiblemente, del sistema activador reticular. En contras­
te, este fármaco puede "embotar" la descarga convulsiva
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máxima del electrochoque y prolongar el periodo subse­
cuente de depresión. Para desencadenar los efectos excita­
dores del SNC, el isómero d (dextroanfetamina) tiene tres
a cuatro veces la potencia del isómero l.
Los efectos psicológicos dependen de la dosis, y del
estado mental y la personalidad del individuo. Los resulta­
dos principales de una dosis oral de 1 0 a 30 mg consisten
en estado total de vigilia, gran estado de alerta y disminu­
ción de la sensación de fatiga, elevación del ánimo con
aumento de la iniciativa, la confianza en uno mismo y la
capacidad para concentrarse, a menudo elación y euforia,
e incremento de las actividades motoras y del lenguaje.
Mejora la ejecución de las tareas mentales simples pero,
aunque se puede lograr un trabajo más amplio, puede in­
crementarse el número de errores. El rendimiento fisico
en deportistas, por ejemplo, mejora, y en muchos casos se
abusa de este fármaco con la finalidad mencionada. Estos
efectos no son invariables y pueden revertirse a causa de
la sobredosificación o el empleo repetido. El uso prolon­
gado de grandes dosis va seguido casi siempre de depre­
sión y fatiga. Muchos individuos que reciben anfetamina
presentan cefalalgia, palpitaciones, mareos, trastornos va­
somotores, agitación, confusión, disforia, aprensión, deli­
rio o fatiga (cap. 24).
ed
Fatiga y sueño. La prevención y supresión de la fatiga por la
sm
anfetamina se han estudiado con amplitud en el laboratorio, en
estudios de campo de personal militar y deportistas. En general,
la duración del rendimiento suficiente se prolonga antes que
te
aparezca fatiga, y los efectos de ésta se eliminan al menos en
parte. La mejoría más notable parece ocurrir cuando se ha redu­
un
cido el rendimiento a causa de fatiga y falta de sueño. Esta me­
joría puede deberse en parte a alteraciones de las actitudes des­
favorables hacia la tarea por realizar. Sin embargo, la anfetamina
p
reduce la frecuencia de los lapsos de atención que trastornan el
.a
rendimiento después de privación prolongada del sueño y, por
tanto, mejora la ejecución de tareas que requieren atención sos­
w
tenida. Se puede posponer la necesidad de donnir, pero no evitar
el sueño por tiempo indefinido. Cuando se interrumpe la admi­
ww
nistración del fármaco después de empleo prolongado, el patrón
del sueño puede tardar hasta dos meses en normalizarse.
Analgesia. La anfetamina y algunas otras aminas simpaticomi­
méticas tienen un efecto analgésico pequeño, pero no 10 bastan­
te pronunciado para que tengan utilidad terapéutica. Sin embar­
go, la anfetamina puede intensificar la analgesia causada por
fármacos del tipo de la morfina (cap. 23).
Respiración. La anfetamina estimula al centro respiratorio, ya
que incrementa el ritmo y la profundidad de las respiraciones.
En seres humanos normales, las dosis ordinarias del fármaco no
incrementan de manera apreciable la frecuencia respiratoria ni
el volumen respiratorio por minuto. De todas maneras, cuando
los fármacos de acción central han deprimido la respiración, la
anfetamina puede estimularla.
Depresión del apetito. Se han empleado anfetamina y
fármacos similares en el tratamiento de la obesidad, aun­
que la conveniencia de esta aplicación se ha puesto en gran
duda. La pérdida de peso en seres humanos obesos trata­
dos con anfetamina se debe casi por completo a reducción
de la ingestión de alimentos, y sólo en pequeña medida al
incremento del metabolismo. El sitio de acción es, con toda
probabilidad, el centro hipotalámico lateral del hambre; la
inyección de anfetamina en esta región suprime la inges­
tión de alimentos, pero no lo hace la inyección en el centro
ventromedial de la saciedad. Los mecanismos neuroquí­
micos de acción son inciertos, pero pueden consistir en
aumento de la descarga de noradrenalina, dopamina o
ambas (Samanin y Garattini, 1993). En seres humanos
pronto se desarrolla tolerancia a la supresión del apetito.
r
De ahí que no suela observarse reducción sostenida de peso
.a
en los individuos obesos que no se someten a restricción
dietética (Silverstone, 1 992; Bray, 1993).
om
Mecanismos de acción en el sistema nervioso centraL Todos
o casi todos los efectos de la anfetamina en el SNC parecen pro­
s.c
ducirse por descarga de aminas biógenas desde sus sitios de al­
macenamiento en las terminaciones nerviosas. Al parecer, la
descarga de noradrenalina desde las neuronas noradrenérgicas
ico
centrales media el efecto de estimulación del estado de alerta de
la anfetamina, lo mismo que su efecto anorexígeno, y por lo
menos un componente de su acción estimulante del funciona­
miento locomotor. En animales de experimentación, estos efec­
tos se pueden prevenir mediante tratamiento con a-metiltiro­
sina, inhibidor de la tirosin hidroxilasa y, por tanto, de la síntesis
de catecolaminas. Es probable que algunos aspectos de la acti­
vidad locomotora y de la conducta estereotípica inducidos por
la anfetamina sean consecuencia de la descarga de dopamina
desde las termin�ciones nerviosas dopaminérgicas, en particu­
lar el neoestriado. Se requieren dosis más altas para producir
estos efectos de la conducta, y esto se correlaciona con las con­
centraciones más altas de la anfetamina que se requieren para
descargar dopamina desde rebanadas de cerebro o sinaptosomas
in vitro. Con dosis aún más altas de anfetamina sobrevienen tras­
tornos de la percepción y conducta psicótica evidente. Estos efec­
tos pueden deberse a descarga de 5-hidroxitriptamina (5-HT) a
partir de las neuronas triptaminérgicas y de dopamina en el sis­
tema mesolímbico. Además, la anfetamina puede ejercer efec­
tos directos en los receptores centrales de la 5-HT (cap. 1 1).
Toxicidad y efectos adversos. Los efectos tóxicos agu­
dos de la anfetamina suelen ser extensiones de sus accio­
nes terapéuticas y, como regla, son resultado de sobredosi­
ficación. Los efectos centrales consisten a menudo en
inquietud, mareos, temblor, reflejos hiperactivos, locuaci­
dad, estado de tensión, irritabilidad, debilidad, insomnio,
fiebre y, en ocasiones, euforia. Sobrevienen también con­
fusión, agresividad, cambios en la libido, ansiedad, deli­
rio, alucinaciones paranoides, estados de pánico y tenden­
cias suicidas u homicidas, sobre todo en pacientes con
trastornos mentales. Sin embargo, estos efectos psicóticos
se pueden desencadenar en cualquier individuo si éste in­
giere cantidades suficientes de anfetamina durante un pe­
riodo prolongado. La estimulación central suele ir seguida
de fatiga y depresión. Los efectos cardiovasculares son
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234 Sección 1/ Fúrmacos con acciones en las l/niones sinópticas y lIf'urne[ectorils
frecuentes, y consisten en cefalalgia, escalofríos, palidez
o rubefacción cutánea, palpitaciones, arritmias cardiacas,
dolor anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso cir­
culatorio. Sobreviene sudación excesiva. Los síntomas re­
lacionados con el tubo digestivo son boca seca, sabor me­
tálico, anorexia, náusea, vómito, diarrea y retortijones. la
intoxicación letal suele terminar en convulsiones y coma,
y los datos patológicos principales son las hemorragias
cerebrales.
La dosis tóxica de anfetamina varía ampliamente. En
ocasiones sobrevienen manifestaciones de toxicidad a
manera de fenómeno idiosincrásico después de ingerir 2
mg nada más, pero son infrecuentes con dosis menores de
1 5 mg. Han ocurrido reacciones graves con 30 mg, aun­
que las dosis de 400 a 500 mg no son invariablemente
mortales. Se pueden tolerar dosis mayores después del
consumo crónico del fármaco.
El tratamiento de la intoxicación aguda por anfetaminas
puede incluir acidificación de la orina mediante adminis­
tración de cloruro de amonio; éste fomenta la tasa de eli­
minación. Quizá se requieran sedantes contra los síntomas
del SNC. La hipertensión grave suele requerir administra­
ción de nitroprusiato sódico o de un antagonista a-adre­
nérglco.
ico
La intoxicación crónica con esta sustancia produce sín­
ed
tomas semejantes a los de la sobredosificación aguda, pero
son más frecuentes los trastornos mentales. La pérdida de
sm
peso puede ser notable. El efecto adverso grave más fre­
cuente consiste en reacción psicótica con alucinaciones
vívidas y delirios paranoides, que se confunde en muchos
te
casos con esquizofrenia. La recuperación suele ser rápida
después de suprimir la administración de esta sustancia,
un
pero en ocasiones el trastorno se vuelve crónico. En estas
personas, la anfetamina quizá actúe como factor precipi­
tante que apresura el inicio de esquizofrenia incipiente.
p
Debe desalentarse el abuso de anfetamina como medio
.a
para superar la somnolencia y para obtener energía y vi­
veza mental crecientes. El fármaco se empleará sólo bajo
w
.
vigilancia médica. Las anfetaminas son fármacos del gru-
ww
po II sometidos a regulaciones federales (apéndice ¡). Las
contraindicaciones y las precauciones adicionales para el
empleo de la anfetamina son, en general, semejantes a las
descritas en el caso de la adrenalina. Su uso es desacon­
sejable en pacientes con anorexia, insomnio, astenia, per­
sonalidad psicopática o antecedentes de tendencia homi­
cida o suicida.
Dependencia y tolerancia, En muchos casos sobrevie­
ne dependencia psicológica cuando se consume de mane­
ra crónica anfetamina o dextroanfetamina. según se des­
cribe en el capítulo 24. Casi invariablemente se desarrolla
tolerancia al efecto ¡«¡orexígeno de las anfetaminas, y en
muchos casos se observa también la necesidad de incre­
mentar las dosis para conservar la mejoría del talante en
los pacientes psiquiátricos. La tolerancia es sobresaliente
en los individuos dependientes del fármaco, y se ha infor­
mado la ingestión diaria de 1 .7 g sin efectos adversos ma­
nifiestos. No es invariable el desarrollo de tolerancia, y
los casos de narcolepsia se han tratado durante años sin
que se requiera un incremento de la dosis eficaz al princi­
pio.
Aplicaciones terapéuticas. Anfetamina y dextroanfeta­
mina se emplean principalmente por sus efectos en el SNC.
Es preferible la dextroanfetamina (sulfato de dextroanfe­
tamina; DEXEDRINE) , que tiene mayor acción en el SNC y
menor efecto periférico, a la anfetamina; se administra para
tratar obesidad, narcolepsia y trastornos de hiperactividad
con déficit de la tensión; estas aplicaciones se analizan
r
más adelante en este mismo capítulo.
.a
om
Metanfetamina
s.c
La metanfetamina (clorhidrato de metanfetamina; DESOXYN) está
relacionada de manera estrecha, desde el punto de vista quími­
co, con la anfetamina y la efedrina (cuadro 10-1). Las dosis peque­
ñas tienen efectos estimulantes centrales destacados, sin accio­
nes periféricas de importancia; dosis un poco mayores producen
incremento sostenido de las presiones arteriales sistólica y dias­
tólica, sobre todo por estimulación cardiaca. Se incrementa el
gasto cardiaco, aunque puede disminuir de manera refleja la fre­
cuencia cardiaca. La constricción venosa causa incremento de
la presión venosa periférica. Estos factores tienden a aumentar
el retomo venoso y, por tanto, el gasto cardiaco. Se eleva la pre­
sión arterial pulmonar, al parecer por incremento del gasto car­
diaco. También aumenta el flujo sanguíneo renal. La metanfeta­
mina es un fánnaco de la clase 1 1 sujeto a regulaciones federales
(apéndice 1). Se emplea sobre todo por sus efectos centrales, que
son más pronunciados que los de la anfetamina y conllevan ac­
ciones periféricas menos intensas. Estas aplicaciones se descri­
ben a continuación, en la sección de este capítulo dedicada a las
aplicaciones terapéuticas.
Metilfenidato
El metilfenidato, derivado de la piperidina, guarda rela­
ción estructural con la anfetamina y tiene la fórmula que
sigue:
O-cD
� \:OCH,
H
O11
METILFENI DATO
El metilfenidato (clorhidrato de metiltenidato; RITALlN)
es un estimulante leve del SNC, con efectos más notables
en las actividades mentales que en las motoras. Sin embar­
go, las grandes dosis producen signos de estimulación ge-
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Capitulo 10 Catecolaminas. fármacos simpaticomiméticns y antagonistas de los receptores adrenérgicos
neralizada del SNC que pueden culminar en convulsiones.
Sus propiedades farmacológicas son, en esencia, las mis­
mas que las de las anfetaminas. El metilfenidato comparte
también el potencial de abuso de las anfetaminas. Es efi­
caz para tratar la narcolepsia y el trastorno de hiperactivi­
dad con déficit de atención, como se describe a continua­
ción.
El metilfenidato se absorbe con facilidad después de adminis­
tración oral, y alcanza concentraciones máximas en el plasma
cn cerca de dos horas. Su vida media en plasma es de una a tres
horas, pero las concentraciones cerebrales exceden a las del plas­
ma. El metabolito urinario principal es un producto desesteri­
ficado, el ácido ritalínico, que constituye 80% de la dosis.
Pemolina
La pemolina (CYLERT) es estructuralmente distinta del metil­
fenidato, pero desencadena cambios semejantes en la función
del SNC, con efectos mínimos en el aparato cardiovascular. Se
utiliza para tratar trastomos de hiperactividad con déficit de aten­
ción, y se puede administrar una vez al día por su vida media
ico
prolongada. La mejoría clínica puede requerir tratamiento du­
rante tres a cuatro semanas.
ed
sm
Efedrina
La efedrina (sulfato de efedrina) es un agonista tanto a como {3-
te
adrenérgico; además, intensifica la descarga de noradrenalina
desde las neuronas simpáticas. Contiene dos átomos de carbono
un
asimétricos (cuadro 10-1); sólo se emplean en clínica l-efedrina
y efedrina racérnica.
p
Acciones farmacológicas. La efedrina no contiene la mitad
.a
catecol y es eficaz por vía oral. Este fármaco estimula la fre­
cuencia y el gasto cardiacos y aumenta de manera variable la
w
resistencia vascular periférica; por tanto, suele elevar la presión
arterial. La estimulación de los receptores a-adrenérgicos de las
ww
células de músculo liso en la base de la vejiga puede aumentar
la resistencia a la salida de orina. La activación de los receptores
f3-adrenérgicos en los pulmones fomenta la broncodilatación. La
efedrina es un estimulante potente del SNC. Después de admi-
H,
N-
,
R <N�
NAFAZOLlNA TETRAHIDROZOLlNA
Fil(. 10-3. Estructuras qulmicas de los derivados de la imidazolina.
235
nistración oral, los efectos pueden persistir durante varias horas.
Se elimina inalterado en la orina principalmente, con una vida
media de tres a seis horas . .
Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La efedrina solía em­
plearse para tratar las crisis de Stokes-Adams con bloqueo car­
diaco completo, y como estimulante del SNC en narcolepsia y
estados depresivos. Ha sido sustituida por modos distintos del
tratamiento en cada uno de estos trastornos. Además, se ha re­
ducido mucho su utilización broncodilatadora en pacientes
asmáticos gracias al desarrollo de los agonistas f3rselectivos.
La efedrina se ha utilizado para promover la continencia urina­
ria, aunque no está clara su eficacia. De hecho el fánnaco puede
r
generar retención urinaria, sobre todo en varones que tienen hi­
.a
pertrofia prostática. La efedrina se ha utilizado también para tra­
tar la hipotensión que puede ocurrir durante la anestesia raquí­
om
dea.
Entre los efectos adversos de la efedrina, se encuentra el ries­
go de hipertensión y de arritmias cardiacas, sobre todo después
s.c
de administración parenteral. Un efecto adverso frecuente en el
SNC es el insomnio. Puede ocurrir taquifilaxia con la adminis­
tración repetitiva.
Otros agentes simpaticomiméticos
Diversos agentes simpaticomiméticos se emplean primordial­
mente como vasoconstrictores de aplicación local en las muco­
sas nasales y del ojo. En el cuadro 10-1 y en la figura 10-3 se
muestran las estructuras de propilhexedrina (BENZEDREX), clor­
hidrato de nafazotina (PR1VINE, NAPllCON, otros producto:;), clor­
hidrato de tetrahidrozolina) (TYZlNE, VIS IN E, otros productos),
clorhidrato de oximetazolina (AFR1N, OCUCLEAR, otros produc­
tos) y clorhidrato de xilometazolina (OTRIVIN). El clorhidrato
de etilnoradrenalina (BRONKEPHR1NE) (cuadro 10- 1 ) es un agonista
{3-adrenérgico que se emplea como broncodilatador. El fármaco
tiene también actividad agonista a-adrenérgica; este efecto pue­
de producir vasoconstricción local y, por tanto, reducir la con­
gestión bronquial.
La fenilefrina (véaseantes), seudoefedrina (SUDAFED, otros pro­
ductos) (estereoisómero de la efedrina) y lafenilpropanolamina
(PROPAGEST, otros productos) son los fármacos simpaticomimé­
ticos de mayor uso por vía oral para el alivio de la congestión
nasal. El clorhidrato de seudoefedrina se encuentra en diversas
fonnas posológicas sólidas y líquidas. El clorhidrato de fenilpro-
HH,C" -{OtH,
.le-e
H1e
/
�eH 2-
eH:l
XILOMETAZOLlNA

236 S'-c ( ioll jI f ,1, I!:,; , , , UI/ li" lull�'.\ ('1/
pano lamina comparte las propiedades farmacológicas de la
efedrina y su potencia es casi igual, salvo que produce menos
estimulación del SNC. El fármaco se surte en comprimidos y
cápsulas. Además, diversas mezclas patentadas que se ofrecen
para el tratamiento oral de la congestión nasal y sinusal contie­
nen una de estas aminas simpaticomiméticas, por lo general en
combinación con un antihistamínico H). Además, la fenilpropa­
nolamina suprime el apetito por mecanismos posiblemente dife­
rentes de los de las anfetaminas (Wellman, 1992).
APLICACIONES TERAPEUTlCAS DE
FAR!\1ACOS SIMPATICOMIMETICOS
El buen resultado de los esfuerzos por desarrollar agentes
terapéuticos que puedan influir de manera selectiva en los
receptores adrenérgicos, y la variedad de funciones vita­
les reguladas por el sistema nervioso simpático han posi­
bilitado la aparición de una clase de fármacos con gran
número de aplicaciones terapéuticas importantes.
Choque. El choque es un síndrome cHnico que se caracteriza
por perfusión insuficiente de los tejidos� suele aunarse a hipo­
tensión y, por último, a insuficiencia de los sistemas orgánicos
(Higgins y Chemow, 1987). El choque es un trastorno de la des­
carga de oxígeno y nutrientes hacia los órganos del cuerpo que
implica un riesgo inmediato para la vida. Entre las causas de
choque están hipovolemia (por deshidratación o pérdida de san­
gre), insuficiencia cardiaca (infarto del miocardio extenso, arrit­
mias graves o defectos mecánicos del corazón; p. e). , defecto
del tabique interventricular), obstrucción a la salida de sangre
del corazón (por embolia pulmonar, taponamiento pericárdico o
disección aórtica), y disfunción circulatoria periférica (sepsis o
anafilaxia) (Balakumaran y Hugenholtz, 1986). El tratamiento
del choque consiste en esfuerzos específicos para eliminar la
patogenia de base, lo mismo que medidas in especificas cuya fi­
nalidad es suprimir las anormalidades hemodinámicas. Indepen­
p
dientemente de las causas, la disminución concomitante de la
.a
presión arterial tiene como resultado general activación notable
del sistema nervioso simpátíco. Esto, a su vez, produce vaso­
w
constricción periférica y aumento de la tasa y fuerza de la con­
tracción cardiaca. Durante las etapas iniciales del choque, estos
ww
mecanismos pueden conservar la presión arterial y el flujo san­
guíneo cerebral, aunque este último puede disminuir hacia riño­
nes, piel y otros órganos, lo que dará como resultado trastorno de
la producción de orina y acidosis metabólica (Ruffollo, 1992).
El tratamiento inicial del choque consiste en medidas básicas
de sostén vital. Es esencial conservar el volumen sanguíneo, lo
cual a menudo requiere vigilancia de los aspectos hemodinámi­
coso Debe iniciarse de inmediato el tratamiento específico (p.
e). , antibióticos para los pacientes en choque séptico). Si estas
medidas no dan por resultado una reacción terapéutica adecua­
da, quizá sea necesario recurrir a fármacos vasoactivos en un
esfuerzo por mejorar las anomalías de la presión arterial y del
flujo sanguíneo. Este tratamiento se basa, por lo general de ma­
nera empírica, en la reacción a las mediciones hemodinámicas.
Muchos de. estos criterios farmacológ\tos, que a\ parecer %on
razonables desde el punto de vista clínicO, tienen eficacia incier­
ta. Se pueden emplear agonistas adrenérgicos con objeto de in-
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hil illlIOlln .\/mip(¡('(jo\' y /J('uroe/i:('{orus
crementar la contractilidad miocárdica y modificar la resisten­
cia vascular periférica. En términos generales, los agonistas /3-
adrenérgicos incrementan la frecuencia cardiaca y la fuerza de
la contracción, los a-adrenérgicos incrementan la resistencia
vascular periférica, y la dopamina promueve la dilatación de los
lechos vasculares renal y esplácnico, además de activar a los
receptores fJ y a-adrenérgicos (Breslow y Ligier, 199 1 ).
El choque cardiógeno por infarto del miocardio tiene mal pro­
nóstico� el tratamiento persigue mejorar el flujo sanguíneo peri­
férico. En caso de gasto cardiaco trastornado de manera grave,
la presión arterial decreciente produce emisión intensa de im­
pulsos simpáticos y vasoconstricción. Esto puede disminuir aún
más el gasto cardiaco al bombear sangre el corazón dañado con­
tra una resistencia periférica más alta. La intervención médica
se planifica para volver óptima la presión de llenado del corazón
r
(precarga), la contractilidad miocárdica y la resistencia periféri­
.a
ca (poscarga). La precarga se puede aumentar mediante admi­
nistración de líquidos intravenosos, o reducirse con fármacos
om
como diuréticos y nitratos. Se han empleado diversas aminas
simpaticomiméticas para incrementar la fuerza de la contrac­
ción cardiaca. Algunos de estos fármacos tienen desventajas� el
s.c
isoproterenol es un agente cronotrópico poderoso, y puede au­
mentar en gran medida la demanda miocárdica de oxígeno; la
noradrenalina intensifica la vasoconstricción periférica; por úl­
ico timo, la adrenalina incrementa la frecuencia cardiaca y puede
predisponer al corazón a arritmias peligrosas (Balakumaran y
Hugenholtz, 1986). La dopamina es un agente inotrópico eficaz
ed
que produce menor incremento de la frecuencia cardiaca que el
isoproterenol. Fomenta también la dilatación arterial renal; esto
puede ser de utilidad para preservar la función renal. Cuando se
sm
administra a dosis altas (mayores de 1 0 a 20 ,ug/kg/min), la do­
pamina activa a los receptores a-adrenérgicos y produce vaso­
constricción periférica y renal. La dobutamina tiene acciones far­
te
macológicas complejas mediadas por sus estereoisómeros; los
efectos clínicos del fármaco consisten en incrementar la con­
un
tractilidad miocárdica con poco aumento de la frecuencia car­
diaca o de la resistencia periférica.
En algunos pacientes en estado de choque, la hipotensión es
tan grave que se requieren fármacos vasoconstrictores para con­
servar la presión arterial suficiente para la perfusión del SNC
(Kulka y Tryba, 1993). Con esta finalidad se han empleado ago­
nistas a-adrenérgicos como noradrenalina, fenilefrina, metara­
minol, mefentermina y metoxamina. Este criterio puede ser una
ventaja en los pacientes hipotensos por alteración del sistema
nervioso simpático (p. ej. , después de anestesia o lesión raquí­
deas). Sin embargo, en los pacientes con otras formas de cho­
que, como el choque cardiógeno, la vasoconstricción refleja suele
ser intensa, y los agonistas a-adrenérgicos pueden trastornar en
mayor grado aún el flujo sanguíneo hacia órganos como riñones
e intestino, lo mismo que incrementar de manera adversa el tra­
bajo del corazón. De hecho, fármacos vasodilatadores como el
nitroprusiato tienden en mayor grado a mejorar el flujo sanguí­
neo y a disminuir el trabajo cardiaco en estos pacientes al redu­
cir la poscarga, si se puede conservar una presión arterial mínima­
mente adecuada.
En caso de choque séptico, las anomalías hemodinámicas son
complejas, y no han podido dilucidarse del todo. La mayor parte
de \0% pacientes en choque séptico tienen al principio una resis­
tencia vascular periférica baja o apenas normal, al parecer por
los efectos excesivos del óxido nítrico producido de manera en-
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( ,I/','fU.'!) i ( 1 ( -urcCI/laminas, lárm(lco,\ 'imprlricomimhir'(l\' _\' :/lIrll':!lllJ il!'I' '¡,
dógena (Moneada y col., 1991), lo mismo que gasto cardiaco
nOlmal o incrementado. Si el síndrome progresa, sobrevendrán
depresión del miocardio, aumento de la resistencia periférica y
trastornos de la oxigenación tisular (Higgins y Chernow, 1987).
El tratamiento primario del choque séptico consiste en adminis­
trar antibióticos; no se ha demostrado que sean beneficiosos los
glucocorticoides en este caso. Los datos sobre el valor compara­
tivo de los diversos agentes adrenérgicos en el tratamiento del
choque séptico son limitados (Chernow y Roth, 1986). La tera­
péutica con fánnacos como dopamina o dobutamina se basa en
la vigilancia hemodinámica, con individualización de las medi­
das terapéuticas según el estado clínico global del paciente.
Hipotensión. Los fármacos que tienen actividada-adrenérgica
predominante sirven para aumentar la presión arterial en pacientes
que tienen disminución de la resistencia periférica en situacio­
nes como anestesia raquídea o intoxicación con medicaciones
antihipertensivas. Sin embargo, por sí misma la hipotensión no
es una indicación para el tratamiento con estos compuestos, a
menos que haya perfusión inadecuada de órganos como cere­
bro, corazón o riñón. Más aún, la restitución de líquidos o san­
gre puede ser más apropiada que la fannacoterapia para muchos
pacientes hipotensos. En los sujetos con anestesia raquídea que
interrumpe la activación simpática del corazón, las inyecciones
icomo compensatorio de gran importancia para conservar la fun­
de efedrina incrementan la frecuencia cardiaca lo mismo que la
resistencia vascular periférica; puede ocurrir taquifilaxia con las
ed
inyecciones repetitivas, lo cual requerirá el empleo de un fánna­
ca de acción directa. El tratamiento oral con efedrina o clonidina
sm
puede tener eficacia en pacientes seleccionados que presentan
hipotensión postural crónica por disfunción del sistema nervio­
so autónomo (véase antes).
te
Hipertensión. Son eficaces para tratar la hipertensión los ago­
un
nistas a2-adrenérgicos de acción central como clonidina. En el
capítulo 33 se analiza el tratamiento fannacológico de la hiper­
tensión.
p
.a
Arritmias cardiacas. El tratamiento farmacológico puede
facilitar la reanimación cardiopulmonar en pacientes con paro
w
cardiaco a causa de fibrilación ventricular, disociación electro­
mecánica o asistolia. La adrenalina es un agente terapéutico im­
ww
portante en los pacientes con paro cardiaco� adrenaHna y otros
agonistas a-adrenérgicos incrementan la presión diastólica y
mejoran el flujo sanguíneo coronario (Raehl, 1 987). Los ago­
nistas a-adrenérgicos ayudan también a preservar el flujo san­
guineo cerebral durante la reanimación. Los vasos sanguíneos
cerebrales son relativamente insensibles a los efectos vasocons­
trictores de las catecolaminas, y se incrementa a este nivel la
presión de perfusión. Por tanto, durante el masaje cardiaco ex­
terno, la adrenalina facilita la distribución del gasto cardiaco li­
mitado hacia las circulaciones cerebral y coronaria. Aunque se
ha considerado que los efectos ¡1-adrenérgicos de la adrenalina
en el corazón vuelven más sensible a la fibrilación ventricular a
la conversiqn mediante contrachoque eléctrico, las pruebas en
modelos animales no han confinnado esta hipótesis (RaehI,
1 987). No se ha identificado la dosis óptima de adrenalina para
los pacientes en paro cardiaco; sin embargo, la American Heart
Association recomienda administrar 1.0 mg de clorhidrato de
adrenalina en inyección intravenosa cada tres a cinco minutos
en el adulto, independientemente de su peso corporaL La posolo-
2:' 7
gía recomendada en pacientes pediátricos varía según el peso
corporal y la vía de administración (Emergency Cardiac Care
Committee and Subcommittees, American Heart Association,
1992). Una vez restaurado el ritmo cardiaco puede ser necesario
tratar las arritmias, la hipotensión o el choque.
En pacientes con taquicardia supraventricular paroxística, en
particular la que conlleva hipotensión leve, la administración
intravenosa cuidadosa de un agonista a-adrenérgico, como feni­
lefrina o metoxamina, para elevar la presión arterial a cerca de
160 mm Hg, puede suprimir la arritmia al incrementar el tono
vagaL Sin embargo, este método de tratamiento ha sido sustitui­
do en gran medida por fánnacos como los bloqueadores del ca­
nal del Ca2+ con efectos clínicos importantes en el nodo AV, ago­
r
nistasj3-adrenérgicos y adenosina, y cardioversión eléctrica (cap.
35). Se pueden utilizar agonistas ¡1-adrenérgicos (p. ej. , isopro­
.a
terenol), como coadyuvantes de atropina en pacientes con bra­
om
dicardia notable que presentan trastorno hemodinámico; si se
requiere tratamiento a largo plazo, la medida terapéutica preferi­
da suele ser la colocación de marcapaso cardiaco.
s.c
Insuficiencia cardiaca congestiva. La estimulación simpáti­
ca de los receptores ¡1-adrenérgicos del corazón es un mecanis­
ción cardiaca en sujetos con insuficiencia cardiaca congestiva
(Francis y Cohn, 1986). Las pruebas con que se cuenta indican
que las reacciones mediadas por receptores ¡1-adrenérgicos se
embotan en el corazón humano en insuficiencia (Bristow y col.,
1985). El tratamiento a largo plazo con agonistas ¡3-adrenérgicos
como agentes inotrópicos ha tenido una eficacia limitada en la
insuficiencia cardiaca congestiva, posiblemente porque la reac­
ción a estos fármacos se puede alterar a causa del trastorno y por
el desarrollo progresivo de desensibilizacÍón durante el trata­
miento sostenido (cap. 6). Se requiere estudiar más a fondo la
posibilidad de que la administración intravenosa intennitente de
agonistas ¡1 mejore la función cardiaca. De manera paradójica,
hace poco tiempo se puso interés en la función de los agonistas
¡1-adrenérgicos, y en fánnacos corno la clonidina, que suprimen
la emisión de impulsos simpáticos en el tratamiento de algunos
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. El fundamento
consiste en disminuir la desensibilización ¡1-adrenérgica, y re­
ducir la posibilidad de que la estimulación simpática prolonga­
da del corazón potencie la disfunción cardiaca. Se requieren prue­
bas clínicas más extensas para valorar los riesgos y beneficios
de este criterio (véase más adelante, para mayores detalles).
Efectos vasculares locales de los agonistas a-adrenérgicos.
La adrenalina se utiliza en muchos procedimientos quirúrgicos
de nariz, garganta y laringe, para enjutar la mucosa y mejorar la
visibilidad al limitar la hemorragia. La inyección simultánea de
adrenalina con anestésicos locales retrasa la absorción del anes­
tésico e incrementa la duración de la anestesia (cap. 15). La in­
yección de agonistas a-adrenérgicos en el pene puede ser útil
para corregir el priapismo, que podría complicar el empleo de
antagonistas a-adrenérgicos en el tratamiento de la impotencia.
Tanto fenilefrina corno oximetazolina son vasoconstrictores efi­
caces cuando se aplican de manera local durante operaciones de
los senos paranasales (Riegle y col., 1992).
Descongestión nasal. Los agonistas a-adrenérgicos se utili­
zan ampliamente como descongestivos nasales en pacientes con
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238 Sección JI Fúrmacos con acciones en las uniones sinápticas )' neuroefecIoras
rinitis alérgica o vasomotora, lo mismo que en casos de rinitis
aguda en suj etos con infección de vías respiratorias superiores
(Empey y Medder, 1 98 1 ). Estos fármacos parecen disminuir la
resistencia al tlujo del aire al reducir e l volumen de la mucosa
nasal; esto puede deberse a activación de los receptores a­
adrenérgicos en los vasos de capacitancia venosa de los tej idos
nasales que tienen características eréctiles (Cole y col., 1983).
Los receptores que median este efecto parecen ser a l -adre­
nérgicos. Resulta interesante que los receptores a2 pueden
mediar la contracción de las arteriolas que riegan la mucosa na­
sal (Andersson y Bende, 1 984). La constricción intensa de estos
vasos puede generar lesión estructural de la mucosa (DeBernar­
dis y col., 1987). Una limitación importante del tratamiento con
descongestionantes nasales es la pérdida de eficacia de éstos
y la hiperemia de " rebote" con empeoramiento de los sínto­
mas, fenómenos frecuentes con el empleo crónico o cuando se
interrumpe la administración del fármaco. Aunque los meca­
nismos no están claros, entre las posibilidades están desensibili­
zación de los receptores y lesión de la mucosa. Los agonistas
que son selectivos para los receptores al pueden inducir con
menos probabilidad lesión de la mucosa (DeBemardis y col.,
1987).
Para la descongestión se administran agonistas a-adrenérgi­
cos por vías oral o local. La efedrina oral produce, en muchos
casos, efectos adversos en el SNC. La seudoefedrina es un
estereoisómero de la efedrina que, aunque menos potente que
ico quirúrgicas o medicaciones, en un esfuerzo por incrementar la
ésta, genera también taquicardia, aumento de la presión arterial
ed
y estimulación del SNC (Empey y Medder, 1 98 1 ). La fenil­
propano lamina es semejante a la seudoefedrina. Los desconges­
tivos simpaticomiméticos deben emplearse con gran precaución
sm
en pacientes con hipertensión y en varones que tienen tumefac­
ción de la próstata, y están contraindicados en quienes están to­
mando un inhibidor de la MAO. Se cuenta con diversos com­
te
puestos (véase antes) para aplicación local en pacientes con
rinitis. Los descongcstivos locales tienen utilidad particular en
un
caso de rinitis aguda, por su sitio de acción más selectivo, pero
los pacientes tienden a excederse en su empleo y, en consecuen­
cia, a presentar congestión de rebote. Los descongestivos orales
p
tienen mucho menor proclividad a generar congestión de rebote,
.a
pero entrañan un riesgo mayor de inducir efectos generales ad­
versos.
w
Asma. En el capítulo 28 se comenta el uso de adrenérgicos
ww
para el tratamiento del asma.
Reacciones alérgicas. La adrenalina es el fármaco preferido
para eliminar las manifestaciones de las reacciones agudas y
graves de hipersensibilidad (p. ej. , por alimentos, picaduras de
abej a o por fármacos). La inyección subcutánea de adrenalina
alivia pronto el prurito, las ronchas y la tumefacción de labios,
párpados y lengua. Esta medida terapéutica puede salvar la vida
cuando el edema de la glotis pone en peligro la permeabilidad
de las vías respiratorias, o cuando hay hipotensión o choque en
pacientes con anafilaxia. Además de sus efectos cardiovascula­
res, la adrenalina parece activar a los receptores j3-adrenérgicos
que suprimen la descarga de mediadores como histamina o le u­
cotrienos desde los mastocitos. Aunque en muchos casos se ad­
ministran glucocorticoides y antihistamínicos a pacientes con
reacciones graves de hipersensibilidad, la adrenalina sigue sien­
do la piedra angular del tratamiento.
Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65, se analizan
las aplicaciones en oftalmología diagnósticas y terapéuticas de
las diversas aminas simpaticomiméticas.
Narcolepsia. La narcolepsia se caracteriza por hipersomnio,
incluso crisis de sueño que suelen ocurrir de manera repentina
en condiciones que normalmente no favorecen el sueño. Algu­
nos pacientes reaccionan al tratamiento con antidepresores
tricíclicos o inhibidores de la MAO; o bien, pueden ser útiles los
estimulantes del SNC como anfetamina, dextroanfetamina o
metanfetamina (Mitler y col., 1993). El tratamiento con anfeta­
mina se complica a causa del riesgo de abuso y la probabilidad
de que se desarrolle tolerancia. Puede haber también depresión,
irritabilidad y paranoia. Las anfetaminas pueden trastornar el
sueño nocturno, lo que incrementa la dificultad para evitar las
r
crisis diurnas de sueño en estos sujetos.
.a
Reducción del peso. La obesidad es consecuencia de un equi­
om
librio calórico positivo. De manera óptima, se logra pérdida de
peso mediante un incremento gradual del gasto de energía a par­
tir del ej ercicio en combinación con dieta para disminuir la in­
s.c
gestión calórica. Sin embargo, este criterio lógico tiene una tasa
relativamente baj a de buenos resultados. Por tanto, se han desa­
rrollado otras formas de tratamiento, entre ellas intervenciones
probabilidad de lograr y conservar la pérdida de peso. Se obser­
vó que la anfetamina producía pérdida de peso en los primeros
estudi�s de pacientes con narcolepsia, y se utilizó a continua­
ción para tratar la obesidad (Silverstone, 1986). El fármaco pro­
mueve la pérdida de peso por supresión del apetito, más que por
incremento del gasto de energía. Entre otros fármacos ano­
rexÍgenos están metanfetamina, dextroanfetamina, fentermina,
benzfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropión, ma­
zindol, cnfluramina y fenilpropanolamina. En estudios doble cie­
go controlados a corto plazo (hasta de 20 semanas), se demostró
que los fármacos del tipo de la anfetamina eran más eficaces
que el placebo para promover la pérdida de peso; la tasa de pér­
dida del mismo se incrementa de manera característica en cerca
de 1 kg por semana con estos fármacos. Hay poca diferencia
entre los compuestos en cuanto a eficacia. Sin embargo, no se
ha demostrado pérdida de peso a largo plazo, a menos que estos
fármacos se ingieran de manera sostenida (Bray, 1993). Ade­
más, no se han resuelto aún otros aspectos importantes, entre
ellos la selección de pacientes que podrían beneficiarse con es­
tos fármacos, la decisión de si los compuestos deben adminis­
trarse de manera sostenida o intermitente, y cuál es la duración
del tratamiento (Silverstone, 1986). Los efectos adversos de éste
incluyen el peligro de abuso del fármaco y el hábito que causa,
empeoramiento grave de la hipertensión (aunq:.le en algunos pa­
cientes la presión arterial puede bajar en realidad, al parecer por
la pérdida de peso), trastornos del sueño, palpitaciones, boca
seca y depresión (en particular con fenfluramina). Estos fárma­
cos pueden ser eficaces como auxiliares del tratamiento de los
suj etos obesos. Sin embargo, las pruebas disponibles no se in­
clinan a favor del empleo aislado de estos fármacos en ausencia
de un programa más amplio que otorgue la importancia debida
al ejercicio y a la modificación de la dieta.
Trastorno de hiperactividad con déficit de atención. Este
síndrome, que suele ponerse por primera vez de manifiesto du-
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( 'apitll!o ! () Cateco/aminas, fárnwcos simpaticomiméticos y antagol1istas de {ol' receptores adrL'lIágicos
rante la infancia, se caracteriza por actividad motora excesiva,
dificultad para conservar la atención, e impulsividad. Los niños
con este trastorno tienen a menudo problemas de desempeño
escolar, alteraciones en las relaciones interpersonales, y excita­
bilidad. Una característica importante es el fracaso académico.
En un número considerable de los niños con este síndrome, di­
chas características persisten hasta la edad adulta aunque en for­
ma modificada (American Psychiatric Association, 1 987). En
algunos pacientes resulta útil la terapia conductuaL
Las catecolaminas pueden ayudar en el control de la atención
a nivel de la corteza cerebraL Para tratar este trastorno se han
utilizado diversos fármacos estimulantes, que están indicados
particularmente en los casos de moderados a graves. Se ha de­
mostrado que la dextroanfetamina es más eficaz que el placebo
en ellos (Klein y col., 1980); el metilfenidato es también eficaz
en estos niños, aunque es limitada la información sobre la efica­
cia de ambos fánnacos a largo plazo. El tratamiento puede ini­
ciarse con una dosis de 5 mg de metilfenidato por la mañana y a
la hora del almuerzo; esta dosis se incrementa de manera gra­
dual durante un periodo de semanas, según la reacción, a juzgar
por las observaciones de los padres, los profesores y el médico.
La dosis diaria total no debe pasar en general de 60 mg; como su
acción dura poco tiempo, la mayoría de los niños requiere dos a
tres dosis de metilfenidato al día. El mOmento de administrar las
dosis se ajusta de manera individual según la rapidez de inicio
del efecto y lo que dure éste. Algunos niños pueden no reaccio­
ed
nar, en cuyo caso se interrumpirá la administración después de
un mes de ajustes de la dosis. El metilfenidato y la dextroan­
sm
fetamina tienen, probablemente, eficacia similar en caso de dé­
ficit de atención, y son los fánnacos preferidos para este trastor­
no (Elia, J 993). La pemolina parece ser menos eficaz, aunque se
te
puede emplear una vez al día en algunos niños (Klein y coL,
1 980). Efectos adversos potenciales de estas medicaciones en
niños son insomnio, dolor abdominal, anorexia y pérdida de peso
un
que se puede acompañar de supresión del crecimiento. Los sín­
tomas menores pueden ser transitorios, o reaccionar al ajuste de
p
la posología o a la administración del fánnaco con las comidas.
Otros compuestos que se han utilizado son antidepresores tricí­
.a
elicos, agentes antipsicóticos y elonidina (Fox y Rieder, 1993).
Hay pruebas de que las medicaciones estimulantes tienen efica­
w
cia en los adultos con trastornos similares (Chiarello y Cale,
ww
1 987).
11. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
ADRENERGICOS
Son muchos los tipos de fánnacos que interfieren en la
función del sistema nervioso simpático y, por tanto, con
efectos profundos en la fisiologia de los órganos inervados
por esta rama del sistema nervioso. Varios de estos fánna­
cos son importantes en medicina c línica, sobre todo para
tratar las enfermedades cardiovasculares. En el capítulo
:13, se comentan los que disminuyen la cantidad de nora­
drcnalina liberada por estimulación nerviosa simpática, lo
mismo que los que inhiben esta actividad al suprimir la
generación de tales impulsos en el encéfalo.
239
El resto de este capítulo se concentra en los fánnacos
que se han denominado antagonistas de los receptores
adrenérgicos, mismos que inhiben la interacción de nO[3-
drenalina, adrenalina y otras aminas simpaticomiméticas
con los receptores adrenérgicos. Casi todos estos compues­
tos son antagonistas competitivos en sus interacciones con
los receptores a o ¡J-adrenérgicos; una excepción es la
fenoxibenzamina, antagonista irreversible que se fija de
manera covalente con los receptores a·adrenérgicos. Exis­
ten diferencias estructurales importantes entre los diver­
sos tipos de receptores adrenérgicos (cap. 6). Como se han
desarrollado compuestos que tienen diferentes afinidades
por los diversos receptores, es posible interferir de mane­
r
.a
ra selectiva en las reacciones resultantes de la estimula­
ción del sistema nervioso simpático. Por ejemplo, los an­
om
tagonistas selectivos de los receptores ¡J1-adreD�
inhiben lá-may�;'-pá;'¡i de las acciones de la--1drenaIina.l:
la noradrenalinª- �!l eLcorazón, a la vez Q.ue tienen menos
-
s.c
efecío ;;-n iós ;eceptores ¡¡2-adr.enérgicQ� Jjel�sculoliso
1í§i'l!!ia l, y ninguno en las respuestas mediadaspoflüs
ico receptores a I o a2-adrenérgicos. Resulta esencial conocer
en detalle al �istema nervioso autónomo, lo mismo que a
los sitios de acción de los fánnacos que aclúan en los re­
ceptores adrenérgicos, para comprender las propiedades
fannacológicas y las aplicaciones terapéuticas de los im­
portantes fánnacos de esta clase. En el capítulo 6 se pro­
porciona infonnación adicional. Por su peculiar actividad
en el SNC, en el capítulo 1 8 se consideran los fármacos
que bloquean a los receptores dopaminérgicos.
ANTAGONI STAS DE LOS RECE PTORES
a-ADRE"IERGICOS
Los receptores a-adrenérgicos median muchos de los efec­
tos importantes de las catecolaminas endógenas. Las r�­
ciones de importancia clínica particular incluyen contrac­
Cíóri dérm�.sCulo liso 'arleiilíLiYeD,Qso, mediada jlOI'-k>s
IiCSll1�l4-.L'!.s .I�eptórés, .Ll2-ªºÚ�icos participan
en_ la supresión de la em is ión de impulsos simpáticos, el
incr"rne.n!(u1el!ono vagal, la facilitación de la agregación
plaquetaria, la inhibición de la descarga de noradrenalina
y acetilcolina desde las tenninaciones nerv iosas y la re­ ,
gulación de los efectos metabólicos. Estos efectos inclu­
yen supresión de la secreción de insulina e inhibición'de la
lipólisis. Los receptores a, median también la contracción
de algunas arterias y venas.
Los anta&-onistas. .a-adrenérgicos tienen un espectro
amplio-de esp;';ificidades farmacológicas y son heterogé­
neos desde el punto de vista quimico. Algunos de estos
fánnacos poseen afinidades notablemente diferentes por
los receptores al y a,. Por ejemplo, la prazosina es mucho
más potente para bloquear a los receptores al que a los a2
(y se denomina a l -selectivo). en tanto que la yohimbina es
selectiva (l2; la fentolamina tiene afinidades similares por
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2.tO .,'('n'úill f/ rúrl//{I ( o , ( '0/1 {I( !"if)l/('\' ('1/ las IIl/ir!!k'\' sinópticas "
ambos subtipos de receptores. Además, algunos de estos
fármacos (p. ej., fenoxibenzamina) pueden tener otras ac­
ciones que no están relacionadas con el bloqueo de los
receptores adrenérgicos.
Propiedades químicas. En la figura 1 0-4 se ilustran las fór­
mulas estructurales de diversos antagonistas a-adrenérgicos.
Aunque distintos desde el punto de vista estructural, estos fár­
macos se pueden clasificar en cuatro grupos: agentes de alqui­
lación de la j1-haloetilamina, análogos de la imidazolina, quina­
zolinas del piperazinilo y derivados del indol.
Propiedades fa rmacológkas
Aparato cardiovascular. Los efectos más importantes
de los antagonistas a-adrenérgicos que se observan en clí­
nica se ejercen en el aparato cardiovascular. Participan ac­
ciones tanto en el SNC como a nivel de la periferia, cuyos
resultados dependen del estado cardiovascular del pacien­
te y del momento en que se administre el fármaco, lo mis­
mo que de la selectividad relativa del compuesto por los
receptores a 1 o a2_
Antagonistas aradrenérgicos. El bloqueo de los recep­
ico
tores a l-adrenérgicos inbibe la vasoconstricción inducida
por las catecolaminas endógenas; puede ocurrir vasodila­
ed
tación tanto en los vaSOs de resistencia arteriolar como en
las venas. El resultado es una disminución de la presión
sm
arterial a causa de disminución de la resistencia periféri­
ca. La magnitud de estos efectos depende de la actividad
en el sistema nervioso simpático en el momento en que se
te
administra el antagonista y, por tanto, es menor en el suje­
to en decúbito que en la posición erecta, y es notable en
un
particular si hay hipovolemia. Con la mayor parte de los
antagonistas a-adrenérgicos, la disminución de la presión
p
arterial recibe oposición de los reflejos barorreceptores que
producen incremento de la frecuencia y el gasto cardia­
.a
cos, lo mismo que retención de líquidos. Estos reflejos se
w
intensifican si el antagonista bloquea también a los recep­
tores a, en las terminaciones nerviosas simpáticas perifé­
ww
ricas, lo que incrementa la descarga de noradrenalina y la
estimulación de los receptores {JI posinápticos en el cora­
zón y las células yuxtaglomerulares (Langer, 1 9 8 1 ; Starke
y col., 1 989; cap. 6). Aunque la estimulación de los recep­
t<¡res a I-adrenérgicos en el corazón puede producir aumen­
to de la fuerza de contracción, es incierta la importancia
del bloqueo a este nivel en el ser humano.
El bloqueo de los receptores a I-adrenérgicos inhibe tam­
bién la vasoconstricción y el aumento de la presión arte­
rial que genera la administración de una amina simpatico­
mimética. El patrón de los efectos dependerá del agonista
adrenérgico que se administre: se pueden suprimir por com­
pleto las reacciones presoras a la fenilefrina; las corres­
pondientes a la noradrenalina s610 se bloquean de manera
incompleta por estimulación residual de los receptores f3,
cardiacos; por último, las reacciones presoras a la adrena-
nCllroe{c('(ora,)'
lina se pueden transformar en efectos vasodepresores ("in­
versión" de la adrenalina) a causa de estimulación resi­
dual de los receptores f32 en los vasos, con vasodilatación
resultante.
Antagonistas a,-adrenérgicos. Los receptores a2-adre­
nérgicos tienen una función importante en la regulación
de la actividad del sistema nervioso simpático a niveles
tanto periférico como central. Como se mencionó, la acti­
vación de los receptores a, presinápticos inbibe la descar­
ga de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim­
páticas periféricas. La activación de los receptores a2 en
la región pontobulbar del SNC inbibe la actividad del sis­
tema nervioso simpático, y origina disminución de la pre­
sión arterial; estos receptores constituyen un sitio de ac­
r
.a
ción de fármacos como la clonidina. El bloqueo de los
receptores a2-adrenérgicos con antagonistas selectivos
om
como yohimbina puede, en consecuencia, incrementar los
impulsos simpáticos y potenciar la descarga de noradre­
nalina desde las terminaciones nerviosas, lo cual da lugar
s.c
a activación de los receptores a, y f31 en el corazón y los
vasos periféricos, con incremento consecuente de la pre­
sión arterial (Goldberg y Robertson, 1 983). Los antago­
nistas que bloquean también a los receptores a I originan
efectos semejantes en los impulsos simpáticos y la descar­
ga de noradrenalina, pero se previene el incremento neto
de la presión arterial por inhibición de la vasoconstricción.
Aunque ciertos lechos vasculares contienen receptores
a,-adrenérgicos que promueven la contracción del músculo
liso, se piensa que las catecolaminas circulantes estimulan
de manera preferente a estos receptores, en tanto que la
noradrenalina descargada por las fibras nerviosas simpáti­
cas activa a los receptores a l (Davey, 1 987; van Zwieten,
1988). En otros lechos vasculares, los receptores a2 pro­
mueven la vasodilatación al estimular la descarga de fac­
tor relajador derivado del endotelio (Moncada y col., 1991).
Es incierta la función fisiológica de los receptores (z,­
adrenérgicos vasculares en la regulación del flujo sanguí­
neo dentro de los diversos lechos vasculares (Cubeddu,
1988). Los efectos de los antagonistas a,-adrenérgicos en
el aparato cardiovascular se encuentran dominados por
acciones en el SNC y en las terminaciones nerviosas sim­
páticas.
Otras acciones de los antagonistasa-adrenérgicos. Los
antagonistas a-adrenérgicos pueden bloquear a los recep­
tores a que median la contracción del músculo liso no vas­
cular. Por ejemplo, la contracción del trígono y el esfinter
en la base de la vejiga urinaria y en la próstata puede que­
dar inhibida, lo que dará por resultado disminución de la
resistencia a la salida de orina. Aunque los receptores a
pueden promover la contracción del músculo liso bron­
quial, la importancia de este efecto es mínima. Las cateco­
laminas incrementan la descarga de glucosa desde el híga­
do; en el ser humano. los receptoresf3-adrenérgicos median
de manera predominante este efecto, aunque pueden con-
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Capitulo in Cateen/ominas. fármacos silllpaticnmimhicos y antagOltis((/s d(' jo.\' u'c!'/'lol'!'S l/I/l'cnÚ/"gicos 241

Agente de aqui/ición

FENOXIBENZAMINA

r
Imidazolinas

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CHJ �

om
N
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HN�
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TOLAZOLlNA
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Piperazini/quinazolinas

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TERAZOSINA

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w

NH, NH,
ww

DOXAZOSINA TRIMAZOSINA

Indo/es
H

� CH'CH' ONH�-O
INDORAMINA

OH
YOHIMBINA

Fig. 10-4. Fórmulas estructurales de los antagonistas a-adrenérgicos.

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242 Sección JI Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
tribuir también los receptores a (Rosen y col., 1983). Los
receptores a,-adrenérgicos facilitan la agregación plaque­
taria. No está claro el efecto del bloqueo de estos recepto­
res in vivo. La activación de los receptores a, en los islo­
tes pancreáticos suprime en gran medida la secreción de
insulina; el bloqueo de estos receptores puede facilitar la
descarga de insulina (Kashiwagi y col., 1986).
Fenoxibenzamina y haloalquilaminas
relacionadas
La fenoxibenzamina es una haloalquilamina que bloquea
a los receptores al Y a2-adrenérgicos con carácter irrever­
sible. Aunque puede tener leve selectividad por los recep­
tores a" no está claro que este hecho tenga importancia en
el ser humano.
Propiedades química'S. Los fármacos de bloqueo adrenérgico
del grupo de la haloalquilamina están estrechamente relaciona­
dos, desde el punto de vista químico, con las mostazas nitro­
genadas; como sucede con las últimas, la amina terciaria entra
en ciclo con la pérdida de cloro, para formar un ion etileniminio
o aziridinio reactivo (cap. 5 1 ). La configuración molecular di­
rectamente generadora del bloqueo es, tal vez, un ion carbonio
ico Aplicaciones terapéuticas. Una aplicación de primera impor­
muy reactivo formado al segmentarse el anillo de tres miem­
bros. Se piensa que la mitad arilalquilamina de la molécula es la
ed
causa de la especificidad relativa de la acción de estos compues­
tos, puesto que el intermediario reactivo responde probablemente
sm
a los grupos sulfhidrilo, amino y carboxilo de muchas proteínas.
Por estas reacciones químicas, la fenoxibenzamina se conjuga
de manera covalente con los receptores a-adrenérgicos. Por tan­
te
to, el bloqueo del receptor es irreversible y es probable que la
restauración de la capacidad de reacción celular a los agonistas
un
u-adrenérgicos requiera la síntesis de nuevos receptores.
Propiedades farmacológicas. Los efectos principales de
p
la fenoxibenzamina son resultado del bloqueo de los re­
.a
ceptores a-adrenérgicos en el músculo liso. La fenoxi­
benzamina produce disminución progresiva de la resisten­
w
cia pcri férica y aumento del gasto cardiaco, que se debe
ww
en parte a la estimulación nerviosa simpática refleja. Se
puede intensi ticar la taquicardia al aumentar la descarga
de noradrcnalina (a causa de bloqueo a,) e inactivación
disminuida de la ami na por inhibición de los mecanismos
de captación neuronales y extraneuronales (véase más ade­
lante; cap. 6). Se alteran las reacciones presoras a las cate­
calaminas cx6genas. De hecho, las reacciones hipotensivas
a la adrenalina se deben a vasodilatación mediada por los
receptores ¡J-adrenérgicos que no tiene oposición. Aunque
la fenoxibenzamina tiene un efecto relativamente peque­
ño en la presión arterial en posición supina en sujetos
normotcnsos, ocurre una disminución notable de ésta al
ponerse éstos de pie, a causa del antagonismo de la vaso­
constricción compensadora. Además, se trastorna la capa­
cidad para reaccionar a la hipovolemia y a la vasodilata­
ción inducida por anestésicos.
La fenoxibenzamina inhibe la captación de catecolaminas,
tanto en las terminaciones nerviosas adrenérgicas como en los
tejidos extraneuronales. Además del bloqueo de los receptores
a-adrenérgicos, las p-haloalquilaminas sustitutivas inhiben con
carácter irreversible las reacciones a la 5-hidroxitriptamina (5-
HT), la histamina y la acetilcolina. Sin embargo, se requieren
dosis un poco más altas de fenoxibenzarnina para ejercer estos
efectos que para producir el bloqueo de los receptores a-adre­
nérgicos. Nickerson y Hollenberg ( 1 967) y Furchgott ( 1 972)
revisaron la fannacología general de las haloalquilaminas; ade­
más, se puede encontrar una descripción más detallada en edi­
ciones previas de esta obra.
No se han dilucidado aún del todo las propiedades farmacoci­
néticas de la fenoxibenzamina. Su vida media es, probablemen­
te, menor de 24 h. Sin embargo, como el fármaco inactiva con
r
carácter irreversible a los receptores a-adrenérgicos, la duración
.a
de su efecto dependerá no sólo de la presencia del fármaco sino
de la tasa de síntesis de receptores a-adrenérgicos. Quizá se re­
om
quieran muchos días antes que se normalice el número de recep­
tores a-adrenérgicos funcionales en la superficie de las células
blanco (Hamilton y coL, 1982). Es posible que las reacciones
s.c
máximas "embotadas" a las catecolarninas no sean tan persis­
tentes, puesto que existe el llamado ahorro de receptores a I en
el músculo liso vascular (Hamilton y col., 1983).
tancia de la fenoxibenzamina (clorhidrato defenoxibenzamina;
DIBENZYLlNE) es el tratamiento de los feocromocitomas; tumores
de la médula suprarrenal y de las neuronas simpáticas que se­
cretan enonnes cantidades de catecolaminas hacia la circulación.
El resultado frecuente es hipertensión, que puede ocurrir en cri­
sis y ser grave. La mayor parte de los feocromocitomas se tratan
por medios quirúrgicos; sin embargo, en muchos casos, se ad­
ministra fenoxibenzamina para tratar al paciente en preparación
para el procedimiento quirúrgico. El fármaco controla las crisis
de hipertensión grave, y vuelve mínimos otros efectos adversos
de las catecolaminas, como contracción del volumen plasmáti­
co y lesión del miocardio. Un criterio conservador consiste en
iniciar el tratamiento con fenoxibenzamina ( 1 0 rng dos veces al
día) una a tres semanas antes de la operación. La dosis se incre­
menta cada tercer día hasta que se logra el efecto deseado en la
presión arterial. El tratamiento puede verse limitado por hipo­
tensión postural; otro efecto adverso frecuente es la congestión
nasaL La dosis diaria total de fenoxibenzamina en pacientes con
feocromocitorna es de 40 a 120 mg, repartidos en dos a tres to­
mas durante el día. Algunos médicos no emplean de manera pre­
operatoria el bloqueo profundo o duradero de los receptores a
(Boutros y col., 1 990). Puede requerirse tratamiento prolongado
con fenoxibenzamina en los sujetos que tienen feocromocitoma
inoperable o maligno; en algunos pacientes, en particular los
que presentan enfermedad maligna, un coadyuvante útil puede
ser la administración de rnetirosina (Brogden y col., 1 98 1 ; Perry
y col., 1990); se trata de un 'inhibidor competitivo de la tirosín­
hidroxilasa, enzima limitante del ritmo en la síntesis de cateco­
laminas (cap. 6). Se emplean también antagonistasp-adrenérgicos
para tratar al feocromocitoma, pero sólo después de la adminis­
tración de un bloqueador a (véase más adelante).
La fenoxibenzamina es eficaz en el tratamiento de la obstmc­
ción prostática benigna. Aunque la reseccIón quirúrgica sigue
siendo el tratamiento definitivo, la fenoxibenzamina puede ser
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Capitulo 1 0 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas d e los receptores adrenérgicos
útil en algunos pacientes que no son elegibles para intervención
quirúrgica, puesto que el bloqueo de los receptores a1-adrenér­
gicos en la próstata y la base de la v.ejiga puede disminuir tanto
los síntomas obstructivos como la necesidad de orinar por la
noche (Caine y col., 1 98 1 ). La dosificación ordinaria es de 10 a
20 mg!día, mucho menor que la requerida para tratar el feocro­
mocitoma. Sin embargo, son antagonistas a-adrenérgicos más
seguros y preferibles para este trastorno la prazosina y fánnacos
relacionados (véase más adelante). Se ha empleado fenoxiben-
1.amina para eliminar las manifestaciones de la hiperreflexia au­
tonómica en pacientes con transección de la médula espinal
(Braddon y Rocco, 1991).
Toxicidad y efectos adversos. El efecto adverso princi­
pal de la fenoxibenzamina es la hipotensión postural, en
muchos casos aunada a taquicardia refleja y otras arrit­
mias. La hipotensión puede ser especialmente grave en pa­
cientes hipovolémicos o quienes presentan situaciones que
fomentan la vasodilatación (administración de fármacos
vasodilatadores, ejercicio, ingestión de alcohol o de gran­
des cantidades de alimentos). Puede ocurrir inhibición re­
versible de la eyaculación y aspermia después del orgas­
mo, a causa de trastorno de la contracción del músculo
liso del conducto deferente y los conductos eyaculatorios.
ico minares que sugieren que la fentolamina administrada por vías
La fenoxibenzamina tiene actividad mutágena según la
ed
prueba de Ames, y la administración repetida de este fár­
maco en animales de experimentación produce sarcomas
sm
peritoneales y tumores pulmonares (IARC, 1 980). No se
ha dilucidado la importancia clínica de estas observacio­
nes.
te
un
Fentolamina y tolazolina
La fentolamina, una imidazolina, es un antagonista a-adrenérgi­
p
co competitivo con afinidades semejantes por los receptores a l
.a
y (1 2 . Sus efectos e n e l sistema cardiovascular son muy semejan­
tes a los que ejerce la fenoxibenzamina. La fentolamina puede
w
bloquear también los receptores de la 5·HT, y produce descarga
de histamina desde los mastocitos. Además, se ha observado que
ww
bloquea a los canales del K' (McPherson, 1993). La tolazolina
es un compuesto relacionado, pero menos potente. TolazoJina y
fentolamina estimulan al músculo liso del tubo digestivo, efecto
antagonizado por la atropina, y también intensifican la secre­
ción de ácido gástrico. La tolazolina estimula, además, la se­
creción de las glándulas salivales, lagrimales y sudoríparas.
No se conocen las propiedades farmacocinéticas de la fetJ.to­
lamina, aunque el fánnaco se metaboliza en grado extenso. La
tolazolina se absorbe bien después de administración oral y se
excreta por la orina.
Aplicaciones terapéuticas. La fentolamina (mesi/ato defento­
lamina; REG1T1NE) se usa por plazos cortos para el control de la
hipertensión en pacientes de feocromocitoma. La administración
rápida de solución intravenosa puede producir hipotensión gra­
ve, por lo que este fármaco debe aplicarse con precaución. Pue­
de ser también útil para aliviar la seudoobstrucción del intestino
en pacientes con feocromocitoma; este trastorno quizá resulte
243
de los efectos inhibidores de las catecolaminas en el ffit1sculo
liso intestinal. Se ha empleado la fentolamina de manera local
para prevenir necrosis dérmica después de la extravasación in­
advertida de un agonista a-adrenérgico. El fármaco puede ser
tamb:én útil para tratar las crisis hipertensivas ocasionadas por
la abstinencia repentina de la clonidina, o que pueden sobreve­
nir por la ingestión de alimentos que contienen tiramina durante
el empleo de inhibidores no selectivos de la monoarninooxidasa
(cap. 1 8). Aunque la activación excesiva de los receptores a­
adrenérgicos es importante en el desarrollo de hipertensión gra­
ve en estos casos, hay poca información sobre la seguridad y
eficacia de la fentolamina en comparación con estas cualidades
de otros agentes antihípertensívos para tratar a estos pacientes.
Se ha propuesto la inyección intracavernosa directa de fento­
r
lamina (en combinación con papaverina) en el tratamiento de la
.a
disfunción sexual masculina (Sidi, 1988; Zentgrafy col., 1988),
si bien se desconoce la eficacia de este tratamiento a largo pla­
om
zo. La inyección intracavernosa de fentolamina puede gene­
rar hipotensión ortostática y priapismo; es posible lograr rever­
sión farmacológica de las erecciones inducidas por el fármaco
s.c
mediante un agonista a�adrenérgico como fenilefrina. Las in­
yecciones intrapenianas repetitivas pueden producir reacciones
fibróticas (Sidi, 1988). Es de interés que existan pruebas preli­
vestibular (bucal) u oral puede tener el1cacia en algunos varones
con disfunción sexual (Zorgniotti, 1 994).
La tolazolina (clorhidrato de tolazolina; PRISCOLlNE) se ha em­
pleado para tratar la hipertensión pulmonar persistente del neo­
nato y como auxiliar para la observación de los vasos periféri­
cos distales durante arteriografia (Gouyon y Francoise, 1 992;
Wilms y col., 1993).
Toxicidad y efectos adversos. La hipotensión es el efecto ad­
verso principal de la fentolamina. Además, la estimulación car­
diaca retleja puede producir taquicardia alarmante. arritmias
caféNacas y féliYmeRB� CfN{}Ma)� i��m¡is8&; SrA1FS 5n9� .iNr�r!8
del miocardio. La estimulación del tubo digestivo puede origi­
nar dolor abdominal, náusea y exacerbación de la úlcera pépti­
ca. La fentolamina debe emplearse con precaución particular en
sujetos con arteriopatía coronaria o con antecedentes de úlcera
péptica.
Prazosina y fármacos relacionados
La prazosina, prototipo de una familia de fármacos que
contienen un núcleo de piperazinilquinazolina. es un anta­
gonista a,-adrenérgico muy potente y selectivo. Su afini­
dad por los receptores a , es casi 1 000 v ece s mayor que
por los receptores a2' Tiene interés que este fánnaco es,
además, un inhibidor relativamente potente de las fosfo­
diesterasas cíclicas de los nucleótidos, y que se sin.\etizó
originalmente con esta finalidad (Hes s, 1 975). Se han ca­
racterizado de manera extensa las propiedades fannacoló­
gicas de prazosina, y el fánnaco se emplea frecuentemen­
te para tratar la hipertensión (cap. 33).
Propiedades farmacológicas. Prazosina. Los efectos
principales de la prazosina son resultado de su bloqueo de
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244 Seccirín 11 Fárm(/cos �'(}II [Icciones ('/1 las l/Il iones sináp!icas y IICUI'O(/t!C!Ol!iS
los recep�ores a, adrenérgicos en arteriolas y venas. Esto
produce· disminución de la resistencia vascular periférica
y del retorno venoso hacia el corazón. La administración
de prazosina no suele incrementar la frecuencia cardiaca,
reacción que suelen provocar otros fármacos vasodilata­
dores. Como la prazosina tiene poco o ningún efecto de
bloqueo en el receptor a, a las concentraciones que se lo­
gran en clínica, es probable que no promueva la descarga
de noradrenalina desde las terminaciones nerviosas sim­
páticas en el corazón; además, disminuye la precarga car­
diaca y, por tanto, tiende poco a incrementar al gasto y la
frecuencia cardiacas, a diferencia de vasodilatadores como
la hidralazina, que tienen efectos dilatadores mínimos en
las venas. Aunque la combinación de precarga reducida y
bloqueo selectivo de los receptores a, podría bastar para
explicar la ausencia relativa de taquicardia refleja, la pra­
zosina actúa también en el SNC para suprimir la emisión
de impulsos simpáticos (Cubeddu, 1 988). La prazosina
parece deprimir la función barorrefleja en pacientes hiper­
tensos (Sasso y O'Connor, 1 982).
La prazosina (clorhidrato de prazosina; MINIPRESS) se
absorbe bien después de administración oral, y su biodis­
ponibilidad es de 50 a 70%. Por lo general se alcanzan
concentraciones máximas de prazosina en el plasma de
una a tres horas después de administrar una dosis oral. El
ed
fármaco se fija con firmeza a las proteínas plasmáticas
(primordialmente glucoproteína a,), y sólo 5% del mismo
se encuentra libre en la circulación. Las enfermedades que
sm
modifican las concentraciones de esta proteína (p. ej. , pro­
cesos inflamatorios) pueden cambiar la fracción libre
te
(Rubin y Blaschke, 1 980). La prazosina se metaboliza de
manera extensa en hígado, y por riñón se excreta poca can­
un
tidad del fármaco sin cambios. Su vida media plasmática
es de dos a tres horas, y la duración de su acción, de cuatro
a seis.
p
La dosis inicial debe ser de 1 mg, por lo general a la
.a
hora de acostarse, de modo que el paciente se conserve en
decúbito durante varias horas por lo menos para reducir el
w
riesgo de reacciones de síncope que podrían ocurrir des­
ww
pués de la primera dosis. El tratamiento se inicia con 1 mg
dos o tres veces al día, y la dosis se titula de manera cre­
ciente según la presión arterial. Por lo general, se observa
un efecto máximo con una dosis diaria total de 20 mg. Se
encuentra en desarrollo una formulación de prazosina de
acción prolongada; falta saber aún si se conservará o me­
jorará su eficacia, con disminución potencial de efectos
adversos como la hipotensión postural.
Terazosina. La terazosina (clorhidrato de terazosina;
HVTRIN) es un análogo estructural próximo de la prazosina
(Kyncl, 1993; Wilde y col., 1993a). Es menos potente que
éste, pero conserva una alta especificidad por los recepto­
res a , . La distinción principal entre ambos fármacos se
encuentra en sus propiedades farmacocinéticas. La terazo­
sina es más soluble en agua que la prazosina, y su biodis­
ponibilidad es alta (> 90%) (Cubeddu, 1 988; Frishman y
col., 1 988); esto puede facilitar el cálculo de la dosifica­
ción. La vida media de la terazosina se aproxima a 12 h, y
su acción puede extenderse más allá de 1 8 h. Por tanto, en
muchos casos, el medicamento se puede tomar una vez al
día para controlar la hipertensión. Por la orina se excreta
sin cambios sólo cerca de 1 0% del fármaco.
Doxazosina. La doxazosina es otro análogo estructural
de la prazosina. También es un agonista altamente selecti­
vo de los receptores a,-adrenérgicos, pero difiere en su
perfil farmacológico (Babamoto y Hirokawa, 1 992). La
vida media de la doxazosina es de 1 0 a 20 horas, y su ac­
ción puede extenderse hasta por 36 h (Cubeddu, 1988). La
biodisponibilidad y la extensión del metabolismo de doxa­
zosina y prazosina son semejantes. La mayor parte de los
r
metabolitos de la doxazosina se eliminan por el excremento.
.a
Los efectos hemodinámicos de la doxazosina parecen ser
semejantes a los de la prazosina. No se dispone de la
om
doxazosina para aplicación clínica general en Estados
Unidos.
s.c
Trimazosina. La biodisponibilidad, la vida media en plasma
(tres horas) y el metabolismo extenso de la lrimazosina, son se­
ico mejantes a los de la prazosina. La I -hidroxitrimazosina, rneta­
bolito principal en el ser humano, puede tener eficacia antihi­
pertensiva, y el inicio retrasado del efecto hipotensivo máximo
de la trimazosina puede reflejar la tasa de aparición de este
metabolito. Aunque las dosis terapéuticas de trimazosina son 1 0
a 5 0 veces más altas que las de prazosina, el fármaco es muy
selectivo de los receptores a r-adrenérgicos. Sin embargo, las do­
sis altas de este compuesto pueden producir vasodilatación de
una manera directa. No se dispone del mismo para su aplicación
clínica general en Estados Unidos.
Efectos adversos. Un posible efecto adverso grave de
la prazosina y sus congéneres es el llamado fenómeno de
primera dosis; en ocasiones se observan hipotensión pos­
tural notable y síncope 30 a 90 min luego de tomar la dosis
inicial. En ocasiones, han ocurrido crisis de síncope con el
incremento rápido de la posología, o cuando se añade un
segundo fármaco antihipertenso al régimen del paciente
que está tomando una gran dosis de prazosina. No están
claros los mecanismos causales de estas reacciones hipo­
tensivas intensificadas o del desarrollo de tolerancia a di­
chos efectos. Puede contribuir una acción en el SNC que
reduce la emisión de impulsos simpáticos (véase antes).
El riesgo del fenómeno de primera dosis se vuelve míni­
mo al limitar la dosis inicial a 1 mg a la hora de acostarse,
con incremento gradual de la dosificación y adición cui­
dadosa de otros fármacos antihipertensores. Como la hi­
potensión postural puede ser un problema durante el trata­
miento prolongado con prazosina o sus congéneres, resulta
esencial verificar la presión arterial tanto en posición er­
guida como en decúbito. No es frecuente que la aparición
de efectos adversos inespecíficos, como cefalalgia, ma­
reos, somnolencia o náusea, límite el tratamiento con
prazosina. Aunque no bien comprobados, los efectos ad-
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Capítulo 10 Cafccoiaminas, j!¡rmacov silllluticomiméticos y alltago¡¡i,I[(¡,\ di' !O', ¡-('( (p!o,-n w/n'II,:Tglcos
versos de los análogos estructurales de este fármaco pare­
cen ser semejantes a los del compuesto original (Cubeddu,
1 988).
Aplicaciones terapéuticas. Se han utilizado prazosina (MINI­
PRESS) y sus congéneres con buenos resultados para tratar la hi­
pertensión general primaria (cap. 33). La distinción más impor­
tante entre estos fármacos se relaciona con lo que dura su acción
y, por tanto, con el intervalo entre dosis requerido. Hace poco se
ha centrado interés considerable en el empleo de los antagonis­
tas al-adrenérgicos para tratar la hipertensión, en vista de la ten­
dencia de estos compuestos a mejorar en vez de empeorar los
espectros de lípidos y el metabolismo de glucosa e insulina en
pacientes con hipertensión que están en peligro de enfermedad
aterosclerótica (Grimm, 1991). Además� las catecolaminas son
estimulantes poderosos de la hipertrofia del músculo liso vascu­
lar que actúa por vía de los receptores a, (Majesky y col., 1 990;
Okazaki y col., 1 994). No se sabe en qué grado estos efectos de
los antagonistas al tienen importancia clínica para disminuir el
riesgo de aterosclerosis.
Insuficiencia cardiaca congestiva. Se han empleado antago­
nistas a-adrenérgicos para tratar la insuficiencia cardiaca con­
gestiva, como se ha hecho con otros fármacos vasodilatadores.
ico contracción de la próstata humana. Sin embargo, se cuenta cada
Los efectos de la prazosina a corto plazo en pacientes con insu­
ed
ficiencia cardiaca congestiva se deben a dilatación tanto de arte­
rias como de venas, lo que origina reducción de la precarga y de
la poscarga (Colucci, 1982). Esto incrementa el gasto cardiaco y
sm
reduce la congestión pulmonar. Aunque en algunos estudios se
ha puesto de manifiesto persistencia de estos efectos terapéuti­
cos durante la administración sostenida de prazosina a pacientes
te
con insuficiencia cardjaca congestiva, muchos parecen volverse
tolerantes al fármaco durante el tratamiento prolongado (Colucci,
un
1982; Frishman y Charlap, 1988). No está claro si esta toleran­
cia resulta de mecanismos reguladores que promueven la reten­
ción de sal y agua, o de acción farmacológica (Vincent y col.,
p
1 992). En contraposición a los resultados obtenidos con inhibi­
.a
dores de la enzima convertidora de angiotensina, o de una com­
binación de hidralazina y un nitrato orgánico, no se ha observa­
w
do que la prazosina prolongue la vida de los pacientes que
presentan insuficiencia cardiaca congestiva (Cohn y col., ] 986).
ww
Hipelplasia prostática benigna. Los receptores a¡-adrenér­
gicos del músculo trígono de la vejiga y la uretra contribuyen a
la resistencia al flujo de orina hacia el exterior. La prazosina
reduce esta resistencia en algunos pacientes con vaciamiento
vesical alterado a causa de obstrucción prostática o descentrali­
zación para simpática por lesión raquídea (Kirby y col., 1987;
AnJersson, 1988). El tratamiento quirúrgico acertado de los sÍn­
tomas de obstrucción urinaria en varones con hiperplasia pros­
tática benigna ha sido !a resección transuretral de la glándula;
sin embargo, puede haber complicaciones graves, y quizá la me­
joría no sea permanente. El tratamiento médico ha consistido en
administrar antagonistas a-adrenérgicos durante muchos años.
En fecha reciente se aprobó para esta indicaCIón la finasterida,
fánnaco que inhibe la conversión de testosterona en dihidrotes­
tosterona y que puede reducir el volumen de la próstata en algu­
nos pacientes. Los antagonistas adrenérgicos al-selectivos tie­
nen eficacia en la hiperplasia prostática benigna, por su efecto
de relajación del músculo liso en el cuello de la vejiga, la cápsu­
la prostática y la uretra prostática. Los fármacos de esta clase
245
mejoran pronto el flujo urinario, en tanto que las acciones de la
finasterida se retrasan de manera característica durante meses,
La fenoxibenzarnina fue el primer antagonista adrenérgico de
uso común en la hiperplasia prostática benigna; sin embargo, la
falta relativa de información extensa sobre la seguridad de este
fármaco lo vuelve menos deseable que a los antagonistas rever­
sibles de aparición más reciente. Se han utilizado ampliamente
y se han estudiado a fondo en pacientes con hiperplasia prostáti­
ca benigna los fármacos prazosina, terazosina y alfuzosina (Jonler
y col., 1 994; Lepor, 1 993; Wilde y col., 1 993a y b; Buzelin y
col., 1993), Doxazosina y tamsulosina son otros fármacos de
este grupo que tienen también eficacia (Jonler y col., 1 994). La
prazosina es el primero y hasta ahora el único antagonista a­
r
adrenérgico aprobado para esta indicación en Estados Unidos.
.a
Aún quedan por establecer las eficacias comparativas de cada
uno de estos fármacos, sobre todo en comparación con efectos
om
adversos relativos como hipotensión postural. Los modelos ani­
males tienen algun�, utilidad para comparar las potencias de los
antagonistas adrenérgicos, pero quizá no manifiesten de manera
s.c
precisa a la próstata humana o permitan pronosticar la eficacia
clínica (Breslin y col., 1 993). No está clara aún la naturaleza del
subtipo o los subtipos de Jos receptores al que contribuyen a la
vez con más pruebas de que el subtipo predominante de receptor
al expresado en la próstata es el receptora lA (?rice y col., 1993;
Faure y coL, 1 994; Forray y col., 1 994). De hecho, estudios de
la fijación de receptores y de c.ontracción del músculo liso en la
próstata humana sugieren también la importancia del receptor
a'A clonado (Forray y col., 1 994). Los adelantos en este campo
brindarán las bases para la selección de antagonistas a-adre­
nérgicos con especificidad por el subtipo sobresaliente de re­
ceptor al en la próstata humana.
Otros trastornos. Aunque las pruebas anecdóticas han sugeri­
do que la prazosina podría ser útil en el tratamiento de los pa­
cientes con angina variante (angina de Prinzmetal) a causa de
vasospasmo coronario, no ha podido demostrarse un beneficio
claro en pruebas pequeñas controladas (Robertson y col., 1 983b;
Winniford y col., 1983). En algunos estudios se indica que la
prazosina pueda disminuir la incidencia de vasospasmo de los
dedos en los pacientes con enfermedad de Raynaud; sin embar­
go, no se ha identificado su eficacia relativa en comparación
con otros vasodilatadores (p. ej., bloqueadores de los canales
del Ca'·) (Surwit y col., 1 984; Wollersheim y col., 1986). La
prazosina puede ofrecer algunos beneficios a los pacientes que
tienen otros trastornos vasospásticos (Spitell y Spitell, 1 992).
Este fármaco disminuye las arritmias ventriculares inducidas por
la ligadura de la arteria coronaria o la reperfusión en los anima­
les de laboratorio (Sheridan y col., 1 980); no se ha dilucidado su
potencial terapéutico en el ser hwnano (Davey, 1 986). La prazo­
sina podría ser útil también en el tratamiento de sujetos con in­
suficiencia valvular mitral o aórtica, al parec§r porque reduce la
poscarga; se requieren más datos (Jebavy y col., 1983; Stanaszek,
1983).
Alcaloides del cornezuelo del centeno
lkZ d.o..Jlel centena f'le¡:o'A. ics prj�ros
Los alcaloides dca..&2Ilu
�stos de blogueQ�r.gjco que _se descuqJ.i.er,oD, y su
fannacología general se describió en los estudios clásicos de
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246 Sección ¡j Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y /Jeuroefecloras
Dale ( 1 906). Estos alcaloides manifiestan una variedad comple­
ja de propiedades farmacológicas. En grados variables act_�an
como agonista.�_<? _.ª-ntagonistas._par.ciales a nivel de ]Q�_r��.epÚi:
res
-- ,-q:;tdrenérgic9
____ '-s" triptaminérgicos y dopaminérgicos.
- - "- -_o _
Propie dades químicas. En el capítulo 2 1 se presentan los de­
talles de las propiedades químicas de los alcaloides del corne­
zuelo del centeno. En general, los compuestos del tipo de la
ergonovina, que carecen de una cadena lateral peptídica, care­
cen de actividad de bloqueo adrenérgico. De los preparados na­
turales del cornezuelo del centeno, l�'ergotoxina" tiene la po­
teJlCX�_d�-adrenérgico �. Es una mezcla de tres
alcaloides, ergocomina, ergocristina y ergocriptina. La dihidro­
genación del núcleo del ácido lisérgico incrementa la actividad
de bloqueo a-adrenérgico y disminuye, aunque no elimina, la
capacidad para estimular el músculo liso por una acción en los
receptores triptaminérgicos.
Propiedades farmacológicas. Tanto los alcaloides naturales
como el péptido dihidrogenado producen bloqueo a-adrenérgi­
co. f.s.te.�&,_relati"amepte persistente e_n rel_ª�ión con un antago­
�comj?�o, pero su acción es mucho más breve quela
prodUCida por la fenoxibenzamina. Estos fármacos son también
antagonistas eficaces de la 5-HT. Aunque los alcaloides del cor­
nezuelo del centeno hidrogenados se encuentran entre las....c.om­
ico
puestos de blo ueo a-adrenér ico más otentes que se conocen,
�a d.e efectes ad:"eIS� im�e su a tntstracJOn a do­
ed
si..&J:¡Ue podri-anptodach más Ejl.le __Q.loqueo mínimo en el ser hu-
---
mano. --'--- � -� -
sm
LOs efectos más importantes de los alcaloides del cornezuelo
del centeno se deben a sus_ acciones...e!!E SNC �stiml!l"ag{m
directa del músculo liso. Esta última ocurre en muchos órganos
te
dl1erenre�'-Tcap:¿lJ:'eTncluso se ha observado que la dihidroergo­
toxina (mesilato de ergoloid) produce contracciones espásticas
un
del intestino.
Los alcaloides peptídicos del cornezuelo del centeno p�
cQnyertir a la reacción presora a la adrenalina en una a�ción
p
depresor!,: S�, todos lás alcaloides-natuiales'�iJe esta
.a
clase generan un incremepto importante de la presión arterial�
resultante de vaso constricción periff:nca�'iriás'lifonunciada en
w
�s poscap.ilIUes que en los preq\llil.arts . Aunque la hi­
drogenación reduce esta acción;-r.roihidroergotamina es aún un
ww
vasoconstrictor eficaz; además, es demostrable una acción cons­
trictora residual de la dihidroergotoxina. Ergotamina, ergonovi­
na y otros alcaloides del cornezuelo del centeno pueden produ�
cir vasoconstricción coronaria, en muchos casos con cambios
isquémicos y dolor anginoso concomitantes en pacientes con
arteriopatía coronaria. Los alcaloides del cornezuelo del cente�
no suelen inducir bradicardIa, aun cuá.Qiio-no esté - mcremenfilda
la .I-?x��.i.ir al. Esto ..se _debe""-SOb;� t;d'�B-;�;;� la
acti'lidad,ya..gaJ, pero pueden participar también reducción cen­
tral del tono simpá�ico y depresión miocárdica directa.
Toxicidad y efectos adversos. La dosis de dihidroergotoxina
en el ser humano se encuentra limitada por la ocurrencia de náu­
sea y vómito. La administración prolongada o excesiva de cual­
quiera de los alcaloides naturales peptídicos del cornezuelo del
centeno puede producir insuficiencia vascular, incluso isquemia
del miocardio y gangrena de las extremidades (Galer y col.,
1 9( 1 ). Esto tiende a ocurrir particulannente en presencia de pro�
cesos patológicos vasculares preexistentes o de infección. En
los casos graves es esencial la vasodilatación inmediata. No se
han efectuado estudios comparativos sobre el tratamiento de este
trastorno esporádico, pero parece que tiene máxima eficacia un
fármaco de acción directa como el nitroprusiato (Carliner y col.,
1 974). En el capítulo 2 1 se describen con mayor detalle los efec­
tos tóxicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno.
Aplicaciones terapéuticas y preparados. Las principales apli­
caciones de los alcaloides del cornezuelo del centeno son: estí­
mulo de la contracción primaria del útero después del parto, y
alivio del dolor de la jaqueca o migraña (Mitchell y Elbourne,
1993; Saxena y DeDeyn, 1 992). Sin embargo, es probable que
las alternativas de aparición más reciente, como sumatriptán,
r
agonista del receptor 5-HT h tengan mejor eficacia y seguridad
.a
en la migraña (Dechant y Clissol, 1992; cap. 2 1 ). Se han utiliza­
do alcaloides del cornezuelo del centeno en clínica, en muchas
om
situaciones: para estimular, con fines de diagnóstico, la contrac­
ción de las arterias coronarias, como intensificadores putativos
de la función cognoscitiva (Wadworth y Chrisp, 1 992) y para
s.c
tratar la hipotensión ortostática (Stumpfy Mitrzyk, 1 994). En el
capítulo 2 1 se describen éstas y otras aplicaciones. En el capítu­
lo 55 se analiza el efecto de la bromocriptina en la secreción de
prolactina.
Antagonistas a-adrenérgicos adicionales
Indoramina. La indoram ina es un antagonista al-selectivo com­
petitivo que se ha empleado para tratar la hipertensión. Su admi­
nistración pone también de manifiesto un antagonismo compe­
titivo de los receptores de histamina Hl y de 5-HT (Cubeddu,
1988). Como antagonista al�selectivo, la indoramina disminuye
la presión arterial, con taquicardia mínima. El fármaco reduce
también la incidencia de crisis del fenómeno de Raynaud (Holmes
y Sorkin, 1986).
La biodisponibilidad de la indoramina es, por lo general, me­
nor de 30% (con variabilidad considerable), y presenta metabo­
lismo extenso de primer paso (Holmes y Sorkin, 1986; Pierce,
1 990). Se excreta poca cantidad del fánnaco sin cambios en la
orina, y pueden ser biológicamente activos algunos de sus meta�
bolitos. La semieliminación es de casi de cinco horas. Parte de
los efectos adversos de la indoramina son sedación, boca seca e
insuficiencia de la eyaculación. Aunque la indoramina es un
antihipertensor eficaz, muestra una farmacocinética compleja y
carece de un sitio bien definido en la terapéutica actual. No se
encuentra aún en el mercado estadounidense.
Labetalol. EI /abetalol, antagonista potente del receptor¡1-adre­
nérgico, bloquea de manera competitiva también a los recepto�
res al (véase más adelante).
Ketanserina. Aunque desarrollada como antagonista de los
receptores de 5-HT, la ketanserina bloquea también a los recep­
tores al-adrenérgicos. Este fánnaco se describe con mayor am­
plitud en los capítulos I I y 33.
Urapidil. El urapidi/ (urapidilo) es un antagonista adrenérgico
al-selectivo novedoso que tiene estructura química diferente a
las de la prazosina y compuestos relacionados. El bloqueo de
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Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
los receptores a ¡ periféricos es la causa primordial de la hipo­
tensión que produce este compuesto, aunque tiene también ac­
ciones en el SNC (Cubeddu, 1988, van Zwieten, 1988). El fár­
maco se metaboliza con amplitud y tiene una vida media de tres
horas. Aún no ha establecido con finneza la función del urapidil
en el tratamiento de la hipertensión. No está aprobado para apli­
cación clínica en Estados Unidos.
Alfuzosina. La alfuzosina es un derivado de la quinazolina re­
lativamente nuevo que actúa como antagonista adrenérgico a¡­
selectivo competitivo (Manoury y col., 1986; Wilde y col.,
1993b). Hay pruebas sugerentes de que este compuesto podría
manifestar alguna selectividad por los receptoresa]-adrenérgicos
uretrales más que vasculares (Lefevre-Borg y col., 1993). La eli­
minación del fánnaco se efectúa principalmente mediante meta­
bolismo; el compuesto originario tiene una vida media de casi
cinco horas, que no se incrementa en presencia de cimetidina en
voluntarios nonuales (Desager y co1., 1 993). Los estudios efec­
tuados con un número limitado de sujetos sugieren que la alfuzo­
sina puede tener una eficacia semejante a la de la prazosina para
tratar la hiperplasia prostática benigna, con probabilidad un poco
menor de inducir hipotensión (Scott y col., 1989; Buzelin y col.,
1993). La alfuzosina posee eficacia para disminuir la presión
arterial en pacientes hipertensos (Sega y col.. 1991). Aún no se
ico
aprueba su aplicación clínica en Estados Unidos.
ed
Bunazosina. La bunazosina es un antagonista al-selectivo de
la clase de compuestos de la quinazolina. Se ha demostrado que
sm
disminuye la presión arterial en sujetos hipertensos (Harder y
Thunnann, 1 994). No existe en el mercado estadounidense.
te
Tamsulosina. La tamsulosina (amsulosina, YM617) es un an­
tagonista del receptor a ]-adrenérgico con eficacia en la hiper­
un
plasia prostática benigna (Kawabe y col., 1 990). No está apro­
bada su aplicación clínica en Estados Unidos.
p
Yohimbina. La yohimbina (YOCON) es un antagonista compe­
.a
titivo selectivo de los receptores a2-adrenérgicos. El compuesto
es un alcaloide de la indolalquilamina, y se encuentra en la cor­
w
teza del árbol PausinystaUa yohimbe y en la raíz de Rauwolfia;
su estructura es similar a la de la reserpina. La yohimbina entra
ww
con facilidad en el SNC, donde incrementa la presión arterial y
la frecuencia cardiaca; fomenta también la actividad motora y
produce temblores. Estas acciones son lo contrario de las de la
clonidina, que es un agonista a2 (Goldberg y Robertson, 1983;
Grossman y col., 1993). La yohimbina es también un antagonis­
ta de la 5-HT. Antes se utilizó ampliamente para tratar la disfun­
ción sexual masculina. Aunque nunca se demostró con claridad
su eficacia, se ha renovado el interés por su empleo en el trata­
miento de este trastorno. El fánnaco fomenta la actividad sexual
en la rata macho (Clark y col., 1984), y podría beneficiar a algu­
nos pacientes con disfunción eréctil psicógena (Reid y col., 1987).
En varios estudios pequeños se sugiere que la yohimbina puede
ser útil también para tratar la neuropatía diabética y la hipoten­
sión postural.
Neurolépticos. Los compuestos naturales sintéticos de otras
diversas clases químicas, desarrollados primordialmente porque
son antagonistas de los receptores D2 de la dopamina, manifies­
tan también actividad de bloqueo a-adrenérgico. La clorproma-
247
zina(cloropromazina), haloperidol y otros fánnacos neurolépticos
de los tipos de la fenotiazina y de la butirofeoona producen blo­
queo a importante tanto en animales de laboratorio como en se­
res humanos. La clorpromazina puede prolongar también y, en
condiciones apropiadas, intensificar la reacción presora a la 00-
radrenalina, al parecer como resultado de la habilidad de este
compuesto para bloquear la recaptación neuronal del neuro­
transmisor. El haloperidol inhibe, además, la vasodilatación re­
nal inducida por dopamina, que no se ve afectada por los fánna­
cos comunes de bloqueo a o j3-adrenérgico.
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
r
p-ADRENERGICOS
.a
Los antagonistas de los receptores¡3-adrenérgicos (bloquea­
om
dores ti) han recibido una enorme atención clínica por su
eficacia para tratar la hipertensión, la cardiopatía isquémi­
ca y algunas arritmias. La hipótesis de Ahlquist de que los
s.c
efectos de las catecolaminas eran mediados por activación
de receptores a y p-adrenérgicos distintos brindó el ímpe­
tu inicial para la síntesis y valoración farmacológica de
los compuestos de bloqueo ¡3-adrenérgico (cap. 6). El pri­
mer agente selectivo de esta clase fue el dicloroisoprote­
renal (Powell y Slater, 1 958). Sin embargo, este compues­
to es un agonista parcial, una propiedad que se consideró
impedía su aplicación clínica segura. James B1ack y cola­
boradores emprendieron a finales del decenio de 1 950 un
programa para desarrollar otros fármacos de esta clase.
Aunque la utilidad de su primer antagonista, el pronetalol,
se vio limitada por la producción de tumores tímicos en el
ratón, pronto apareció el propranolol (Black y Stephenson,
1962; Black y Prichard, 1973). El propranolol es un anta­
gonista ¡3-adrenérgico competitivo desprovisto de activi­
dad agonista, y se conserva como el prototipo contra el
cual se comparan los otros antagonistas ¡3-adrenérgicos.
Los esfuerzos subsecuentes para generar antagonistas adi­
cionales culminaron en la creación de compuestos que se
distinguen por las siguientes propiedades: afinidad relati­
va por los receptores ¡3¡ y ¡3" actividad simpaticomimética
intrínseca, bloqueo de los receptores a-adrenérgicos, di­
ferencias en la solubilidad en lípidos, capacidad para in­
ducir vasodilatación y propiedades farmacocinéticas ge­
nerales. Algunas de estas características distintivas tienen
importancia clínica, y ayudan a guiar la elección apropia­
da del antagonista ¡3-adrenérgico para un paciente deter­
minado.
El propranolol tiene igual afinidad por los receptores ¡3¡
y ¡3,; por tanto, es un antagonista ¡3-adrenérgico no selecti­
vo. Los compuestos como metoprolol y atenolol tienen cier­
ta afinidad mayor por los receptores ¡3¡ que por los ¡3,; és­
tos son ejemplos de antagonistas p¡-selectivos, aunque la
selectividad no es absoluta. El propranolol es un antago­
nista puro, y carece de capacidad para activar a los recep­
tores p-adrenérgicos. Diversos bloqueadores ¡3 (p. ej. ,
pindolol y acebutolol) activan a los receptore's ¡3, en parte
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248 'So'ciún JI Fármacos con acciones en /as uniones sillápticas y /Jcuroe!ec!orm;

en ausencia de catecolaminas; sin embargo, las activida­
des intrínsecas de estos fánnacos son menores que las de
un agonista completo como el isoproterenol. Se dice que
estos agonistas parciales tienen actividad simpaticomi­
mética intrínseca. Una actividad simpaticomimética impor­
tante sería contraproducente con respecto a la reacción de­
seada de un antagonista,B-adrenérgico; sin embargo, la acti­
vidad residual leve podría, por ejemplo, prevenir la bradi­
cardia profunda o el inotropismo negativo en un corazón
en reposo. Aunque la mayor parte de los antagonistas ,B-
adrenérgicos no bloquean a los receptores a-adrenérgicos,
labelalol y carvedilol son ejemplos de fánnacos que blo­
quean a los receptores tanto a , como ,B. El celiprolol es un
ejemplo de fánnacos que, siendo antagonistas ,B,-selecti­
vos y agonistas,B,-selectivos, promueven la vasodilatación.
Propiedades químicas. En la figura 10-5, se ilustran las fór­
mulas estmcturales de algunos antagonistas f3-adrenérgicos de
aplicación general. Las semejanzas estructurales entre los ago­
nistas y los antagonístas que actúan en los receptores j3 son más

Antagonistas no selectivos AntagonistasfJ,�selectivos

OO
OH
I CH /J OH CH,

r
.a
OCH,-� -CH,NHC� CH,OCH,CH,� OCH,-t-CH,NHC�
CH, \'dr � "CH,

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METOPROLOL
PROPRANOLOL

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PINDOLOL ACEBUTOLOL

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�H
o-CH,CH' HNHCH' H�
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CH, T
OH
LABETALOL

Fig. 10-5. Fórmulas estructurales de los antagonistas {J-adrenérgicos.

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Capítulo ¡O Catecolamirws,jarmacos simpaticomiméticos y antagonistas de !o,\ rec('ptores adrenérgico.l'
estrechas que las que se observan entre los agonistas y los anta­
gonistas de los receptores a, La ubicación de un grupo isopropilo
o de otro sustitutivo voluminoso en el nitrógeno amino favorece
la interacción con los receptores p-adrenérgicos, Hay una tole­
rancia bastante amplia por la naturaleza de la mitad aromática
en los antagonistas no selectivos de los receptores P; sin embar­
go, la tolerancia estructural por los antagonistas P I-selectivos es
mucho más limitada, El receptor p-adrenérgico, como se ilustra
en la figura 1 0- 1 Y se describe en el capítulo 6, es un miembro de
la familia de receptores acoplados con proteínas G con siete
dominios de amplitud de membrana. Los antagonistas competi­
tivos se fijan al receptor dentro del plano de la membrana; una
propuesta razonable consiste en que tanto agonistas como anta­
gonistas se fijan dentro de la bicapa y forman un puente con dos
o más de las regiones de amplitud de la membrana (cap. 6).
Propiedades farmacológicas
Como en el caso de los agentes de bloqueo a-adrenérgico,
las propiedades farmacológicas de los antagonistas fi­
adrenérgicos se pueden explicar en gran medida a partir
de los conocimientos de las reacciones desencadenadas por
los receptores en los diversos tejidos, y la actividad de los
nervios simpáticos que los inervan (cuadro 6-1). Por ejem­
ed
plo, el bloqueo de los receptores fi tiene poco efecto en el
corazón normal del individuo en reposo, pero ejerce efec­
sm
tos profundos cuando domina el control simpático del co­
razón, como sucede durante el ejercicio o el estrés.
te
Aparato cardiovascuiar. Los principales efectos tera­
péuticos de los antagonistas fi-adrenérgicos se ejercen en
un
el aparato cardiovascular. Es importante distinguir entre
estos efectos en los sujetos normales y los que ocurren en
los individuos con enfermedad cardiovascular, co",.o hi­
p
pertensión o isquemia miocárdica.
.a
Como las catecolaminas tienen acciones cronotrópicas
e inotrópicas positivas, los antagonistas fi-adrenérgicos
w
disminuyen la frecuencia cardiaca y la contractilidad mio­
ww
cárdica. Este efecto es moderado en un grado correspon­
diente cuando es baja la estimulación tónica de los recep­
tores fi. Sin embargo, cuando se activa el sistema nervioso
simpático, como sucede durante ejercicio y estrés, los an­
tagonistas fi-adrenérgicos atenúan el incremento esperado
de la frecuencia cardiaca. La administración de antago­
nistas fi-adrenérgicos a corto plazo disminuye el gasto car­
diaco; la resistencia periférica aumenta a consecuencia del
bloqueo de los receptores fi, vasculares y de los efectos
simpáticos comper.sadores que activan a los receptores a­
adrenérgicos vasculares. Sin embargo, con el empleo a lar­
go plazo de los antagonistas fi-adrenérgicos, la resistencia
periférica total retoma a los valores iniciales (Mimran y
Ducailar, 1988). Los fármacos que tienen actividad simpa­
ticomimética intrínseca o actividad de bloqueo pueden dis­
minuir la resistencia vascular periférica a corto plazo
(Frishman y Weksler, 1 984; Prichard, 1992).
249
Los antagonistas fi-adrenérgicos tienen efectos impor­
tantes en el ritmo y el automatismo cardiacos. Aunque so­
lía pensarse que estos efeclos se debían exclusivamente
al bloqueo de los receptores fi" en la regulación de la
frecuencia cardiaca en el ser humano pueden participar
también receptores fi,-adrenérgicos (Brodde, 1 988). Los
antagonistas f3-adrenérgicos reducen el ritmo sinusal, dis­
minuyen el ritmo espontáneo de despolarización de los
marcapasos ectópicos, vuelven lenta la conducción en las
aurículas y el nodo auriculoventricular (AV) e incremen­
tan el periodo refractario funcional del nodo AV.
Aunque las concentraciones altas de muchos bloqueadores P
r
ejercen efectos del tipo de los de la quinidina ("actividad estabi­
.a
lizante de l a membrana"), es dudoso que éstos sean importantes
con las dosis ordinarias de estos compuestos. Sin embargo, po­
om
drían tener importancia cuando ocurre sobredosificación. Cabe
señalar que se cuenta con algunas pruebas sugerentes de que el
d-propranolol puede suprimir las arritmias ventriculares de ma­
s.c
nera independiente del bloqueo de los receptores P (Murray y
col., 1990).
Los efectos cardiovasculares de los agonistas ,B-adrenérgicos
ico
son más evidentes durante el ejercicio dinámico. En presencia
de bloqueo de los receptores p, se atenúan los incrementos de la
frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica inducidos
por el ejercicio. Sin embargo, el aumento del gasto cardiaco así
inducido se ve menos afectado� gracias a un aumento del volu­
men por contracción (Shephard, 1982; Tesch, 1 985; van Baak,
1988). Los efectos de los antagonistas p-adrenérgicos durante el
ejercicio son análogos en cielio grado a los cambios que se pro­
ducen con el envejecimiento normal. En ancianos sanos, los in­
crementos de la frecuencia cardiaca inducidos por las catecoia­
minas son menores que en personas jóvenes. Sin embargo, el
aumento del gasto cardiaco en los ancianos puede preservarse
mediante un aumento del volumen por contracción durante el
ejercicio. Los bloqueadores J3 tienden a disminuir la capacidad
de trabajú, como se ha visto por sus efectos en el esfuerzo fisico
intenso y constante a corto plazo o más prolongado (Kaiser y
col., 1986). Los agente:;; /J¡-selectivos pueden alterar en menor
grado el rendimiento durante el ejercicio que los antagonistas
no selectivos (Tesch, 1985). El bloqueo de los receptoresf3, tiende
a embotar el incremento del flujo sanguíneo hacia el músculo
estriado activo durante ejercício submáximo (van Baak, 1988).
El bloqueo de los receptores P puede atenuar, además, la activa­
ción del metabolismo de la glucosa y la Iipólisis que inducen las
catecolaminas.
El flujo sanguíneo arterial coronario se incrementa durante el
ejercicio o el estrés para satisfacer las demandas mrLabólicas
del corazón. Al aumentar frecuencia cardiaca, contra...;tilidad y
presión sistólica, las catecolaminas incrementan la demanda
rniocárdica de oxígeno. Sin embargo, en los pacientes con
arteriopatía coronaria, el estrechamiento fijo de estos vasos ate­
núa el incremento esperado del flujo, lo cual origina isquemia
miocárdica. Los antagonistas ,B-adrenérgicos disminuyen los
efectos de las catecolaminas en los aspectos determinantes del
consumo miocárdico de oxígeno. Sin embargo, estos compues­
tos pueden mostrar tendencia a incrementar la necesidad de oxí­
geno por aumento de la presión diastólica krminal y el periodo
de expulsión sistólico. Por lo general, el efecto neto c0nsiste en
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250 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroeJectoras
mejoría de la relación entre la provisión y la demanda cardiacas
de oxígeno; suele mejorar la tolerancia al ejercicio en los pa­
cientes anginosos, cuya capacidad para éste se ve limitada por
la aparición de dolor precordial (cap. 32).
Actividad como fármacos antihipertensores. Los an­
tagonistas¡3-adrenérgicos no producen reducción de la pre­
sión arterial en pacientes con presión arterial normal. Sin
embargo, estos fármacos disminuyen la presión arterial en
sujetos hipertensos. A pesar de su empleo generalizado,
no se han dilucidado los mecanismos antes de este efecto
clínico importante. La descarga de renina desde el aparato
yuxtaglomerular recibe el estímulo del sistema nervioso
simpático, y los antagonistas¡3-adrenérgicos bloquean este
efecto (cap. 3 1 ). Sin embargo, no es tan clara la relación
entre este fenómeno y la disminución de la presión arte­
rial. Algunos investigadores han observado que el efecto
antihipertensivo del propranolol es más notable en los pa­
cientes con concentraciones altas de renina en plasma, que
en aquéllos con concentraciones bajas o normales. Sin
embargo, los antagonistas de los receptores ¡3 son eficaces
incluso en individuos con renina plasmática baja, y el ico
pindolol es un agente antihipertensor eficaz que tiene poco
o ningún efecto en la actividad plasmática de renina (Fris­
hman, 1983).
ed
Los receptores ¡3-adrenérgicos presinápticos potencian
la descarga de noradrenalina desde las neuronas simpáti­
sm
cas, pero no está clara la importancia de la descarga dis­
minuida de noradrenalina para los efectos antihipertensi­
vos de los antagonistas ¡3-adrenérgicos. Aunque no cabría
te
esperar que los bloqueadores ¡3 redujeran la contractilidad
del músculo liso vascular, la administración duradera de
un
estos compuestos a pacientes hipertensos acaba por pro­
ducir disminución de la resistencia vascular periférica (Man
in't Veld y col., 1988). No se ha identificado el mecanismo
p
de tan importante efecto, pero esta reducción retrasada de
.a
la resistencia vascular periférica ante un decremento per­
sistente del gasto cardiaco parece explicar gran parte de
w
los efectos antihipertensivos de estos fármacos. Aunque
ww
se ha supuesto que las acciones de los bloqueadores¡3 pue­
den contribuir también a sus efectos antihipertensivos, hay
relativamente pocas pruebas a favor de esta teoría.
Algunos antagonistas de los receptores p-adrenérgicos
generan efectos adicionales que pueden contribuir a su
capacidad para disminuir la presión arterial. Se han suge­
rido tres propiedades de algunos antagonistas de los re­
ceptores ¡3 como contribuyentes a la vasodilatación peri­
férica: bloqueo de los receptoresa-adrenérgicos, agonismo
de los receptores ¡3-adrenérgicos, y uno o varios mecanis­
mos independientes de los receptores adrenérgicos (Pri­
chard, 1992). Por ejemplo, los fármacos como labetalol y
carbedilol, que bloqueen de manera directa a los recepto­
res a1-adrenérgicos, disminuyen la resistencia periférica.
El saliprolol parece ser un agonista parcial del receptor ¡3"
y tener propiedades vasodilatadoras mediadas por los re-
ceptores no adrenérgicos, 10 cual contribuiría a la dismi­
nución de la resistencia periférica (Shanks, 1 99 1 ; Milne y
Buckley, 1991). No está clara en el ser humano la impor­
tancia clínica de algunas de estas diferencias relativamen­
te sutiles en las propiedades farmacológicas (Fitzgerald,
1997).
El propranolol y otros antagonistas ¡3-adrenérgicos no
selectivos inhiben la vasodilatación causada por el isopro­
terenol, y aumentan la reacción presora a la adrenalina.
Esto tiene importancia particular en los pacientes con feo­
cromocitoma, en quienes deben emplearse antagonistas
¡3-adrenérgicos sólo después de haberse establecido el blo­
queo a-adrenérgico adecuado. Esto evita la vasoconstric­
ción descompensada mediada por los receptores a que
r
.a
causa la adrenalina secretada por el tumor.
om
Aparato respiratorio. Los antagonistas ¡3-adrenérgicos
no selectivos como el propranolol bloquean a los recepto­
res ¡3,-adrenérgicos del músculo liso bronquial. Esto pue­
s.c
de tener poco efecto en la función pulmonar en los indivi­
duos normales. Sin embargo, en los pacientes asmáticos o
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica este bloqueo
puede producir broncoconstricción que pone en peligro la
vida. Aunque los agonistas o los antagonistas ¡3 ,-selecti­
vos con actividad simpaticomimética intrínseca tienden a
incrementar en menor grado que el propranolol la resis­
tencia de las vías respiratorias en los pacientes asmáticos,
estos fármacos deben emplearse sólo con gran precaución,
si acaso se utilizan, en los pacientes con enfermedades
broncospásticas. Parecen promisorios algunos fármacos de
aparición más reciente, como el celiprolol, con selectivi­
dad por el receptor ¡3, y agonismo parcial en el ¡32, aunque
es limitada la experiencia clínica con ellos (Pujet y col.,
1992).
Efectos metabólicos. Los antagonistas ¡3-adrenérgicos
modifican el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Las
catecolaminas promueven la glucogenólisis y movilizan a
la glucosa por reacción a la hipoglucemia. Los bloqueado­
res ¡3 no selectivos pueden afectar de manera adversa la
recuperación de la hipoglucemia en los diabéticos depen­
dientes de insulina. Deben emplearse antagonistas ¡3-
adrenérgicos con gran precaución en los pacientes con dia­
betes lábil. Es preferible un compuesto¡3,-selectivo, puesto
que estos fármacos tienden menos a retrasar la recupera­
ción de la hipoglucemia. Todos los bloqueadores ¡3 enmas­
caran la taquicardia que se observa de manera característi­
ca en caso de hipoglucemia, lo cual niega al sujeto un signo
importante de advertencia. Aunque la secreción de insuli­
na es potenciada por los agonistas¡3-adrenérgicos, sólo rara
vez el bloqueo ¡3 trastorna la descarga de insulina.
Los receptores ¡l-adrenérgicos median la activación de la li­
pasa sensible a las honnonas en las células grasas, lo cual da por
resultado descarga de ácidos grasos libres en la circulación. En
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Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos 251

el capítulo 6 se analiza la función potencial de los receptores j33 minas (cap. 25). Los antagonistas j3-adrenérgicos pueden tener
para mediar esta reacción en el ser humano. Este incremento del efectos en la función plaquetaria (Frishman y Weksler, 1 984).
flujo de ácidos grasos es una fuente energética importante para
el músculo en ejercicio. Los antagonistas j3-adrenérgicos pue­
den atenuar la descarga de ácidos grasos libres desde el tejido ANTAGONISTAS ,8-ADRENERGICOS QUE
adiposo. Aun así, en algunos pacientes, los bloqueadores j3 no NO SON SELECTIVOS DE SUBTIPO
selectivos aumentan de manera moderada las concentraciones
plasmáticas de triglicéridos y disminuyen las de las lipoproteí­
Propranolol
nas de alta densidad. No suelen cambiar las concentraciones de
Iipoproteínas de densidad baja (Miller, 1987). Aunque no se ha
aclarado la importancia de estos cambios, preocupa que puedan En vista de la amplia experiencia con el propranolol, se ha
producirse efectos adversos, sobre todo en sujetos hipertensos convertido en un fármaco útil como prototipo (cuadro 10-
(Reaven y Hoffman, 1987; Rabkin, 1 993). Los antagonistas .81- 3). El propranolol interactúa con igual afinidad con los

r
selectivos y los que tienen actividad simpaticomimética intrín­ receptores f31 y f3" carece de actividad simpaticomimética

.a
seca pueden tener un menor efecto en el metabolismo de los intrínseca y no bloquea a los receptores a-adrenérgicos.
lípidos que los antagonistas no selectivos. No está claro el me­

om
canismo de tales efectos. Absorción, destino y eliminación_ El propranolol (clor­
Los agonistas jJ-adrenérgicos dismin uyen la conce ntración
hidrato de propranolol; ¡PRAN) es muy lipófilo y
¡NDERAL,
plasmática de K+ al promover la captación del ion, de manera
se absorbe casi por completo por la vía oral. Sin embargo,

predominante hacia el interior del músculo estriado. En reposo,
la administración intravenosa de solución de adrenalina dismi­
nuye la concentración plasmática de K+ (Brown y col., 1983). El
incremento notable en la concentración de adrenalina que se pro­
duce en caso de estrés (como infarto del miocardio) puede gene­
rar hipopotasemia, que predispondría a las arritmias cardiacas
ed
(Struthers y Reid, 1 984). Un antagonista experimental, lel
1 1 855 1 , que tiene gran afinidad por los receptores .8, y .8,
adrenérgicos, bloquea el efecto hipopotasémico de la adrenalina
sm
s.c
gran parte del fármaco se metaboliza en el higado durante
su primer paso por la circulación porta; en promedio, sólo
ico llega a ia circulación genera l una proporción de 25%
aproximadamente. Además, existe gran variación entre los
individuos en la depuración pregeneral del propranolol por
el hígado; esto contribuye a la enorme variabilidad de las
concentraciones plasmáticas (aproximadamente 20 veces)
después de la administración oral del fármaco, y contribu­

(Brown y col., 1 983; Emorine y col., 1989). El ejercicio incre­
menta la salida de K+ desde el músculo estriado. Las catecola­
minas tienden a amortiguar el incremento del K+ al aumentar su
te
ye a la gran variedad de dosis en términos de eficacia clí­
nica. El grado de extracción hepática del propranolol dis­
minuye al incrementar la dosis. Se puede aumentar la

entrada en el músculo. Los agentes de bloqueo j3 anulan este

efecto amortiguador (Brown, 1985).
biodisponibilidad del propranolol mediante ingestión con­
comitante de alimentos y durante la administración pro­
un

Otros efectos. Los antagonistas j3-adrenérgicos suprimen el longada del fármaco.

temblor inducido por las catecolaminas. Bloquean también la El propranolol tiene un gran volumen de distribución (4
p

inhibición de la desgra!1ulación del mastocito por las catecola- Llkg) y entra con facilidad en el SNC. Casi 90% del fár-
w .a

Cuadro 10-3. Características farmacológicas de los antagonistas JJ-adrenérgicos

ww

Actividad Actividad
simpaticomimética estabilizadora de la Solubilidad en Bjodisponibilidad Vida media en
Compuesto intrínseca membrana lípidos. log Kp* oral, % plasma. horast

l. Antagonistas ¡J (/JI + ¡J,J adrenérgicos Ito selectivos

Propranolol O ++ 3.65 -25 J -5
Nadolol O O 0.7 -35 10-20
Timolol O O 2.1 - 50 J -5
Pindolol ++ " 1 . 75 -75 3-4
+
Labetalolt -) -20 4-6
1I. Antagonistas ¡Jradrenérgicos
Metoprolol O ± 2.15 -40 3-4
Atenolol O O 0.23 -50 5-8
Esmolal O O 0.13
Acr-butoJol + + 1 .9 --40 2-4

* Kp es el coeficiente de partición de octanol y agua; propranolol y atcnolol se cncuenlran en los extremos lipofilico e hidrofilieo, respectivamente.
t La duración del efecto, en general, es más prolongada de lo que se deduciría de la 1 1 ,- plasmática.
t El labetalol es también un antagonista a l -adrenérgieo potente. En el lextn se describen las actividades dc los distintos isómeros del labctalol.
•

F¡IIoN !"lo: Drayer ( 1 9R7), McDevill ( 1 987) Y otras referencias citadas en el texto.
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252 Se('c¡ú/l /1 FÚrmth'OS con acciones en las uniones sinJpticas y nCllroefectoras
maco en la circulación se encuentra fijo a proteínas plas­
máticas. Se metaboliza de manera extensa, y la mayor parte
de los metabolitos aparecen en la orina. Un producto del
metabolismo hepático es el 4-hidroxipropranolol, que tie­
ne alguna actividad antagonista fl-adrenérgica.
El análisis de la distribución del propranolol, su depura­
ción por el hígado y su actividad se ven complicadas por
la estereoespecificidad de estos procesos (Walle y col.,
1 988). Los enantiómeros (-) del propranolol y otros blo­
queadores fl son las formas activas del fármaco. Este
enantiómero del propranolol parece depurarse con mayor
lentitud desde el cuerpo que el enantiómero inactivo. La
depuración del propranolol puede variar con el flujo san­
guíneo hepático y en caso de enfermedad del hígado, y
también cambiar durante la administración de otros fár­
macos que afectan ai metabolismo hepático. Se ha encon­
trado muy poca aplicación a la vigilancia de las concen­
traciones plasmáticas de propranolol, puesto que los puntos
clínicos terminales (reducción de la presión arterial y la
frecuencia cardiaca) se detectan con gran facilidad. Son
complejas las relaciones entre las concentraciones plas­
máticas de propranolol y sus efectos farmacodinámicos;
por ejemplo, a pesar de su corta vida media en plasma (cer­
ca de cuatro horas), su efecto antihipertensivo es de dura­
ción suficiente para permitir su administración dos veces
ed
al día. Parte del enantiómero (-) del propranolol y otros
bloqueadores fl se capta en las terminaciones nerviosas
sm
simpáticas y .e descarga cuando se prnduce estimulación
nerviosa simpática (Walle y col., 1988).
Se ha creado una formulación de propranolol de libera­
te
ción sostenida (INDERAL-LA) para conservar las concentra­
ciones terapéuticas del propranolol en el plasma durante
un
un periodo de 24 h (Nace y Wood, 1 987). La supresión de
la taquicardia inducida por el ejercicio se conserva duran­
p
te todo el intervalo entre dosis, y puede mejorarse la obe­
.a
diencia del paciente a la prescripción.
Aplicaciones terapéuticas. En el tratamiento de la hipertenM
w
sión y la angina, la dosis oral inicial de propranolol suele ser de
ww
40 a 80 mg/día. La dosis podrá titularse a continuación en senti­
do creciente, hasta que se obtenga la reacción óptima. Para el
tratamiento de la angina, la dosis se puede incrementar a inter­
valos de menos de una semana, según la reacción clínica obser­
vada. En caso de hipertensión, quÍzá no aparezca durante varias
semanas la reacción completa de la hipertensión. De manera ca­
racterística, las dosis son menores de 320 mgldía. Si el propra­
nolol se torna dos veces al día contra la hipertensión, debe me­
dirse la presión arterial justamente antes de administrar la dosis
para garantizar que la duración del efecto sea lo bastante prolon­
gada. Se puede valorar \a suficiencia del bloqueo ¡B-adrenérgico
si se mide la supresión de la taquicardia inducida por el ejerci­
cio. El propranolol se puede administrar por vía intravenosa en
el tratamiento de arritmias que ponen en peligro la vida, o de
pacientes sometidos a un procedimiento anestésico. En estas cir­
cunstancias, la dosis ordinaria es de 1 a 3 mg, que se aplica con
lentitud (menos de 1 rng/min), con vigilancia cuidadosa y fre­
cuente de la presión arterial, el electrocardiograma y el funcio-
namiento cardiaco. Si no se obtiene la reacción esperada, podrá
darse una segunda dosis después de varios minutos. Si la bradi­
cardia es excesiva, se administra atropina para incrementar la
frecuencia cardiaca. Se inicia el cambio al tratamiento por vía
oral a la brevedad posible
Nadolol
El nadolol (CORGARD) es un antagonista de acción prolon­
gada con igual afinidad por los receptores f31 y f3,-adrenér­
gicos. Está desprovisto de actividad tanto estabilizante de
la membrana como simpaticomimética intrínseca. Una
característica distintiva del nadolol es su vida media rela­
r
tivamente larga.
.a
Absorción, destino y eliminarión. El nadolol es muy soluble
om
en agua y se absorbe de manera incompleta en el intestino; su
biodisponibilidad es de casi 35% (Frishman, 1 98 1 ). La variabi­
lidad entre individuos es menor que en el caso del propranoloL
s.c
La solubilidad baja del nadoloi en el tejido graso puede dar por
resultado menores concentraciones (�el fánnaco en el encéfalo,
en comparación con lo que ocurre con los antagonistasp-adrenér­
ico gicas más liposalubles. Aunque muchas veces se ha �ugerido
que la incidencia de efectos adversos en el SNC es menor con
los antagonistas ¡1-adrenérgicos hidrófilos, son limitados los da­
tos de pruebas con grupo testigo a favor de esta afirmación. El
nadolol no se metaboliza de manera extensa y se excreta en gran
medida intacto por la orina. La vida media del fármaco en el
plasma es de casi 20 h; en consecuencia, por lo general se admi­
nistra una sola vez al día. Se puede acumular en los pacientes
con insuficiencia renal, por lo que la dosificación se reducirá en
estos individuos.
Ti molol
El timolol es un antagonista f3-adrenérgico no selectivo de
subtipo. Carece de actividad simpaticomimética intrínse­
ca y de actividad estabilizante de la membrana.
Absorción, destino y eliminación. El timolol (maleato de
timolol; BLOCADREN) se absorbe bien por el tubo digestivo y se
somete a metabolismo moderado de primer paso. Se metaboliza
ampliamente en hígado y sólo aparece en la orina una cantidad
pequeña del fánnaco intacto. La vida media plasmática es de
casi cuatro horas. Tiene interés que la formulación ocular de
timolol, que se emplea para el tratamiento del glaucoma, se pue­
de absorher de manera extensa por vía general (cap. 65); puede
producir efectos adversos en pacientes sensibles, como los
asmáticos o quienes portan insuficiencia cardiaca congestiva.
Pindolol
El pind% l (VISKEN) es un antagoni.ta fl-adrenérgico no
selectivo de subtipo, con actividad simpaticomimética in­
trínseca. Tiene una actividad baja de estabilización de la
membrana y es moderadamente soluble en lípidos.
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Capillllo 10 Catecoiaminas. jarmacos simpaticomiméticos y an tagonistas de los receptores adrc!1c!rgicos
Aunque se cuenta sólo con datos limitados, los bloqueadores
f3 con actividad agonista parcial leve pueden generar reduccio­
nes más pequeñas de la frecuencia cardiaca y la presión arterial
en reposo. De ahí que se prefieran estos fármacos como agentes
antihipertensores en individuos con disminución de la reserva
cardiaca o proclividad a la bradicardia. De todas maneras, no se
ha demostrado de manera firme la importancia clínica del ago­
nismo parcial en pruebas con grupo testigo, pero puede tenerla
en ciertos pacientes (Fitzgerald, 1993). Los compuestos del tipo
del pindolol bloquean los incrementos de la frecuencia cardiaca
y el gasto cardiaco inducidos por el ejercicio.
Absorción, destino y eliminación. El pindolol se absorbe casi
por completo por la vía oral, y tiene una biodisponibilidad mo­
deradamente alta. Estas propiedades tienden a volver mínima la
variación entre individuos en las concentraciones plasmáticas
del fármaco que se logran después de su administración oral.
Casi 50% del pindolol se metaboliza por último en hígado. Los
metabolitos principales son derivados hidroxilados que a conti­
nuación se conjugan con glucuronato o sulfato antes de su ex­
creción renal. El resto del fármaco se elimina sin cambios por la
orina. La vida media plasmática del pindolol es de casi cuatro
horas; su depuración se reduce en pacientes con insuficiencia
renal.
ed
Labdalol
sm
El labetalol (clorhidrato de labetalol; NORMODVNE, TRANSDATE)
es representativo de una clase relativamente nueva de fánnacos
que actúan como antagonistas competitivos a nivel de los recep­
te
tores tanto a 1 como f3-adrenérgicos. El labetalol tiene dos cen­
tros ópticos, y la formulación empleada en clínica contiene can­
tidades iguales de los cuatro diastereómeros (Gold y col., 1 982).
un
Las propiedades fannacológicas de este compuesto son comple­
jas porque cada isómero tiene actividades relativamente dife­
p
rentes. Las propiedades de la mezcla incluyen bloqueo selectivo
de los receptores al-adrenérgicos (en comparación con el subti­
.a
po a2 ), bloqueo de los receptoresf31 Y f32' actividad agonista par­
cial a nivel de los receptores /32, e inhibición de la captación
w
neuronal de noradrenalina (efecto del tipo del de la cocaína) (cap.
ww
6). La potencia de la mezcla de bloqueo f3-adrenérgico es cinco
a 1 0 veces la del bloqueo a-adrenérgico (Blakeley y Summers,
1977; Drew y col., 1 978; Gold y col., 1 982).
Los efectos farmacológicos del labetalol resultaron más evi­
dentes desde que se separaron y sometieron a prueba manera
individual los cuatro isómeros. El isómero R,R es casi cuatro
veces más potente como antagonistaf3-adrenérgico que el labeta-
101 racémico y constituye gran parte del bloqueo f3 producido
por la mezcla de isómeros. Corno antagonista a l , este isómero
tiene una potencia menor de 20% en comparación con la mezcla
racémica (Sybertz y col., 1 9 8 1 ; Gold y col., 1982). El isómero
R,S está casi totalmente desprovisto de efectos tanto como f3-
adrenérgicos. El isómero S, R carece casi por completo de activi­
dad de bloq�eo f3-adrenérgico, pero aun así es cinco veces más
potente como bloqueador a I que el labetalol racémico. El isó­
mero S.S está desprovisto de actividad de bloqueo f3, y tiene una
potencia semejante a la del labetalol racémico como antagonista
de los receptores a l (Gold y col., 1 982). El isómero R,R tiene
alguna actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re-
253
ceptores /32; esto puede contribuir a la vasodilatación (Baum y
col., 1 98 1 ). El labetalol puede tener también cierta habilidad
vasodilatadora directa (Dage y Hsieh, 1980).
Las acciones del labetalol en los receptores tanto a I como f3-
adrenérgicos contribuyen a la disminución de la presión arterial
que se observa en los pacientes hipertensos. El bloqueo del re­
ceptor al produce relajación del músculo liso arterial y vasodi­
latación, en particular en la posición erecta. El bloqueo f31 con­
tribuye a la disminución de la presión arterial, en parte al bloquear
la estimulación simpática refleja del corazón. Además, puede
contribuir a la vasodilatación la actividad simpaticomimética
intrínseca del labetalol a nivel de los receptores {3z.
El labetalol se encuentra en presentación oral para el trata­
miento de la hipertensión crónica, y en una intravenosa para uti­
r
.a
lizarse en urgencias antihipertensivas (cap. 33). Se ha relaciona­
do con lesión hepática en un número limitado de pacientes (Clark
om
y col., 1990).
Absorción, destino y eliminación. Aunque el labetalol se ab­
sorbe por completo en el intestino, muestra depuración extensa
s.c
de primer paso; su biodisponibilidad es de sólo 20 a 40%, y muy
variable (McNeil y Louis, 1984). La ingestión de alimentos pue­
ico de incrementar su biodisponibilidad. El fármaco se metaboliza
con rapidez y de manera extensa en hígado, por biotransforma­
ción oxidativa y glucuronidación; se encuentra muy poco fár­
maco sin cambios en orina. La tasa de metabolismo del labetalol
es sensible a los cambios del flujo sanguíneo hepático. La vida
media del fármaco es de casi ocho horas. La vida media del isó­
mero R,R del labetalol (di/evalol) es de casi 1 5 h. El labetalol
brinda un ejemplo interesante y desafiante de modelación far­
macocinética y farmacodinámica aplicada a un fármaco que es
una mezcla racémica de isómeros con cinética y acciones far­
macológicas diferentes (Donnely y Macphee, 1 99 1 ).
\ :\' fAGO:'liISTAS A D R E N ERG ICOS
p ,-SI<:LECTlVOS
Metoprolol
El metoprolol es un antagonista adrenérgico p ,-selectivo
carente de actividad simpaticomimética intrínseca.
Absorción, destino y eliminación. El metoprolol (tartrato de
metoprolol; LOPREssoR) se absorbe casi por completo por la vía
oral, pero su biodisponibilidad es relativamente baja (casi de
40%) a causa del metabolismo de primer paso. Las concentra­
ciones plasmáticas del fármaco varían con amplitud (hasta 1 7
veces), quizá por diferencias de origen genético en la tasa de
metabolismo (Benfield y col., 1 986). El metoprolol se metaboli­
za en grado extenso por acción del sistema de la monooxigenasa
hepática, y sólo se recupera sin cambios de la orina 10% del
fármaco administrado. La vida media del metoprolol es de tres a
cuatro horas.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial ordinaria para el
tratamiento de la hipertensión es de 1 00 mg/día. El fármaco es
eficaz, en ocasiones, cuando se administra una vez al día, aun­
que a menudo se emplea repartido en dos dosis. La posología se
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254 Sección 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
puede incrementar a intervalos semanales hasta que se logra una
reducción óptima de la presión arterial. Si se toma sólo una vez
al día, es importante confirmar que se controle la presión arterial
durante todo el periodo de 24 h. En general se utiliza repartido
en dos dosis para el tratamiento de la angina estable. Presenta­
ciones poso lógicas ordinarias de metoprolol encuentran indica­
ciones amplias para tratar hipertensión y cardiopatía isquémica.
Hace poco se idearon nuevos sistemas de dosificación que brin­
dan tasas relativamente constantes de descarga del fármaco du­
rante periodos de 24 h (Plosker y Clissold, 1992). Se cuenta con
pruebas de que, para el tratamiento de la hipertensión y la angi­
na, estas formulaciones tienen una eficacia semejante a las de
las formas posológicas ordinarias. Es posible, aunque no se ha
demostrado, que la conservación de concentraciones plasmáti­
cas con eficacia clínica dentro de márgenes estrechos pueda vol­
ver máxima a ésta, a la vez que reduce los efectos adversos del
fánnaco. Se cuenta con 1ma presentación intravenosa de tartrato
de metoprolol para la terapéutica inicial de los pacientes con
infarto agudo del miocardio. En quienes no toleran la dosis in­
travenosa completa, la medicación se inicia por vía oral tan pronto
como lo permita la situación clínica. En las personas que mani­
fiestan intolerancia grave, será necesario interrumpir el tratamien­
to. El metoprolol está contraindicado para el tratamiento del in­
farto agudo del miocardio en sujetos con frecuencia cardiaca
menor de 45 latidos por minuto, bloqueo cardiaco mayor que el
de primer grado (intervalo P-R de 0.24 s o más), presión sistóli­
ico
ca menor de 100 mm Hg o insuficiencia cardiaca de moderada a
ed
grave (cap. 34).
sm
Atenolol
El atenolol (TENoRMIN) es un antagonista ¡J,-selectivo ca­
te
rente de actividad simpaticomimética intrínseca (Wadworth
y col., 1 99 1 ). El atenolol es muy hidrófilo, y parece pene­
un
trar en el encéfalo sólo en un grado limitado. Su vida me­
dia es un poco más larga que la del metoprolol.
p
.a
Absorción, destino y eliminación. El atenolol se absorbe de
manera incompleta (casi 50%), pero la mayor parte de la frac­
w
ción absorbida llega a la circulación general. Las concentracio­
nes plasmáticas de atenoIol muestran una variación relativamente
ww
pequeña, en comparación con la mayor parte de los otros anta­
gonistas fi-adrenérgicos, y las concentraciones máximas en los
diferentes pacientes varían sólo dentro de un orden del cuádru­
ple (Cruickshank, 1980). El fármaco se excreta principalmente
sin cambios por la orina y su semieliminación es de cinco a ocho
horas. Se acumula en pacientes con insuficiencia renal, por lo
que la posología debe ajustarse en aquéllos con una deruración
de creatinina menor de 35 ml/min.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de atenolol en el
tratamiento de la hipertensión suele ser de 50 mg/día, adminis­
trados en una sola toma. Si no se observa una reacción terapéu­
tica adecuada en plazo de algunas semanas, la dosis diaria se
puede incrementar a 100 mg; es poco probable que dosis más
altas produzcan un efecto antihipertensivo mayor. Se ha demos­
trado la eficacia del atenolol, en combinación con un diurético,
en pacientes ancianos con hipertensión sistólica aislada.
Esmolol
Es un antagonista ¡J, -selectivo de acción muy breve. Tiene
poca o tal vez ninguna actividad simpaticomimética in­
trínseca y carece de acciones de estabilización de mem­
brana. El esmolol, administrado por vía intravenosa, re­
sulta útil cuando se desea producir un bloqueo¡J de duración
breve o tratar a pacientes graves en quienes los efectos
adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipo­
tensión pueden requerir la interrupción rápida de su admi­
nistración.
Absorción, destino y eliminación. El esmolol (clorhidrato de
esmolol; BREVIBLOC) tiene una vida media de casi ocho minutos,
r
y un volumen manifiesto de distribución de casi 2 Llkg (apéndi­
.a
ce 1I). El fármaco contiene un enlace estérico, y se hidro liza con
rapidez por acción de las esterasas de los eritrocitos. La vida
om
media del metabolito del ácido carboxílico del esmolol es mu­
cho más larga (cuatro horas), y se acumula durante su adminis­
tración prolongada en solución intravenosa (Benfield y Sorkin,
s.c
1 987). Sin embargo, este metabolito tiene muy poca potencia
como antagonistap-adrenérgico (1/500 de la potencia del esmo-
101; Reynolds y col., 1986); se excreta por orina.
El bloqueo p-adrenérgico producido por el esmolol se inicia
con gran rapidez; ocurren efectos hemodinámicos máximos en
plazo de seis a 1 0 min después de la administración de una dosis
de saturación, y el bloqueo p se atenúa en grado importante en
plazo de 20 min después de interrumpir la administración intra­
venosa. El esmolol puede tener efectos hipotensivos sobresa­
lientes en sujetos normales, aunque no está claro el mecanismo
(Reilly y col., 1985).
Como el esmolol se emplea en situaciones urgentes en las que
se justifica el inicio inmediato del bloqueo de los receptores p­
adrenérgicos, de manera característica se administra una dosis
de saturación, seguida de administración continua dc solución
intravenosa. Si no se observa un efecto terapéutico adecuado en
plazo de cinco minutos, se repite la dosis de saturación, seguida
de administración de sostén a un ritmo más rápido. Este proce­
so, que incluye tasas progresivamente mayores de administra­
ción, puede requerir repetición hasta que se llegue al punto final
deseado (es decir, disminución de la frecuencia cardiaca o de la
presión arterial).
Acebutolol
El acebutolol es un antagonista adrenérgico ¡J,-selectivo,
con alguna actividad simpaticomimética intrínseca.
Absorción, destino y eliminación. El acebutolol (clorhidrato
de acebutolol; SECTRAL) se absorbe bien, pero se metaboliza de
manera extensa hasta convertirse en un metabolito activo, diacc­
tolol, que explica la mayor parte de la actividad de este com­
puesto (Singh y col., 1 985). De manera característica, la vida
media del acebutolol es de casi tres horas, pero la del diacetolol
es de ocho a 1 2 h; se excreta por la orina.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis inicial de acebutolol en
la hipertensión suele ser de 400 mg/día; se puede dar en una sola
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Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpoticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
dosis, pero quizá se requiera repartirlo en dos dosis para el con­
trol adecuado de la presión arterial. Suelen lograrse reacciones
óptimas con dosis de 400 a 800 mg/día (límites de 200 a 1 200
mg). El fánnaco debe administrarse dos veces al día para el tra­
tamiento de las arritmias ventriculares.
OTROS ANTAGONISTAS p-ADRENERGICOS
Hay una plétora de otros antagonistas p-adrenérgicos que se han
sintetizado y valorado también en grados diversos. Bopind% /
(SANDONORM, otros productos; no disponibles en Estados Uni­
dos), carte% / (CARTROL), oxprenolol (TRASICOR, otros produc­
tos) y penbut% / (LEVATOL) en bloqueadores p no selectivos de
subtipo con actividad simpaticomimética intrínseca. El carvedilo/
es un antagonista de los receptores jJ-adrenérgicos que también
induce vasodilatación periférica, mediada al menos en parte por
bloqueo de los receptores a ¡-adrenérgicos (McTavish y co l . ,
1993). Asimismo, el medroxa/ol y el bucind% / son bloqueado­
res jJ-adrenérgicos no selectivos con actividad de bloqueo de los
receptores a¡ (Rosendorff, 1993). Levobun% / (BETAGAN LlQUI­
FILM) y metipran% l son agonistas f3 no selectivos de subtipo
que se emplean como agentes locales para tratar el glaucoma
(Brooks y Gillies, 1992). Bisopr% l (ZEB) y nebiv% l son anta­
gonistasjJ ¡-selectivos sin actividad agonista parcial (Jamin y col.,
1 994; van de Water y col., 1988). El betaxolo/ (BETOPTlC), anta­
ed
gonista,B ¡-selectivo, se encuentra en un preparado oftálmico con­
tra el glaucoma y en una fonnulación oral para tratar la hiperten­
sm
sión general. El betaxolol tiende menos a inducir broncospasmo
que los preparados oftálmicos de los bloqueadores jJ no selecti­
vos timolol y levobunolol. Asimismo, se ha sugerido que la ad­
te
ministración ocular de carteolol quizá genere menos probabili­
dad que el timolol de producir efectos generales, posiblemente
por su actividad simpaticomimética intrínseca; no obstante, se
un
requiere vigilancia constante (Chrisp y Sorkin, 1992). El celi­
prolol (SELECOR) es un antagonista de los receptores adrenérgicos
p
PI -selectivos con agonismo Prselectivo, Jo mismo que propie­
dades vasodilatadoras débiles adicionales por un mecanismo no
.a
dilucidado (Milne y Buckely, 1 9 9 1 ) . El sota/o/ (BETAPACE) es un
antagonista f3 no selectivo carente de acciones estabilizantes de
w
la membrana. Sin embargo, posee acciones antiarrítmicas inde­
ww
pendientes de su capacidad para bloquear a los receptores jJ­
adrenérgicos (Ritton y Sorkin, 1993; cap. 35). La propafenona
(RVTHMOL) es un bloqueador del canal del Na+, que también es
antagonista de los receptores jJ-adrenérgicos (Bryson y coL,
1993).
EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES
Los efectos adversos más frecuentes de los antagonistas
¡'i-adrenérgicos son consecuencias fannacológicas del blo­
queo de los receptores ¡'i; son infrecuentes las reacciones
adversas graves no relacionadas con el bloqueo de los re­
ceptores ¡'i.
Aparato cardiovascular. Los antagonistas ¡'i-adrenér­
gicos inducen insuficiencia cardiaca congestiva en pacien­
tes sensibles, puesto que el sistema nervioso simpático ofre-
255
ce un apoyo crucial para la función cardiaca en muchos
individuos que tienen trastornos de la función miocárdica.
El bloqueo ¡'i-adrenérgico puede generar o exacerbar la in­
suficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardia­
ca compensada, infarto agudo del miocardio o cardiome­
galia. No se sabe si los antagonistas ¡'i-adrenérgicos que
poseen actividad simpaticomimética intrínseca o propie­
dades vasodilatadoras periféricas son más seguros en es­
tos casos. Sin embargo, se ha puesto interés en el empleo
de los antagonistas¡'i-adrenérgicos para tratar la insuficien­
cia cardiaca en sujetos determinados (véase más adelan­
te).
r
La bradicardia es una reacción nonnal al bloqueo¡'i-adre­
.a
nérgico; sin embargo, en pacientes con defectos parciales
o completos de la conducción auriculoventricular, los an­
om
tagonistas ¡'i-adrenérgicos pueden producir bradiarritmias
que ponen en peligro la vida. Se requiere precaución par­
ticular en sujetos que están tomando otros fármacos, como
s.c
verapamil o diversos antiarrítmicos que pueden trastornar
la función sinonodal o la conducción auriculoventricular.
ico Algunos pacientes se quejan de extremidades frías mien­
tras toman antagonistas ¡'i-adrcnérgicos. Pueden empeorar
los síntomas de enfermedad vascular periférica, aunque es
infrecuente que suceda así (Lepantalo, 1985), o puede de­
sarrollarse el fenómeno de Raynaud. No se ha dilucidado
si los antagonistas adrenérgicos¡'i ,-selectivos, fánnacos con
actividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los re­
ceptores ¡'i" o los fánnacos que poseen actividad de blo­
queo a ¡, tienden menos a exacerbar la claudicación inter­
mitente.
La interrupción repentina dc la administración de anta­
gonistas ¡'i-adrenérgicos después de tratamiento prolonga­
do puede agravar la angina e incrementar el riesgo de
muerte repentina. No está claro el mecanismo subyacente,
pero está bien establecido que se produce incremento de
la sensibilidad a los agonistas ¡'i-adrenérgicos en los pa­
cientes que se han sometido a tratamiento prolongado con
algunos antagonistas ¡'i-adrenérgicos después de interrum­
pir de manera repentina la administración del bloqueador.
Por ejemplo en quienes reciben los antagonistas, se embo­
tan las reacciones cronotrópicas al isoproterenol; sin em­
bargo, la interrupción repentina de este compuesto da como
resultado una sensibilidad al isoproterenol mayor que lo
normal. Este aumento de la sensibilidad resulta evidente
varios días después de interrumpir la administración de
propranolol, y puede persistir durante una semana por lo
menos (Nattel y col., 1 979). Este incremento de la sensibi­
lidad se puede atenuar mediante disminución progresiva
de la dosis del bloqueador /> durante varias semanas, antes
de interrumpirlo por completo (Rangno y co l . , 19H2). Se
ha observado también hipersensibilidad al isoproterenol
después de la interrupción repentina de l l1lctoproJol, pero
no del pindolol (Rangno y Langlois, 1 982). La con ceo tra­
ción de receptores ¡3-adrcnérgicos en los l i n focitos ci rcu ­
lantes se encuentra incrementada en los ,;ujctos que han
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256 S¡'lú!m JI FtÍmUlCO'\" l'O/l acciones en fas ul1iones sinápticas y neuroejectoras
recibido propranolol por largo tiempo; el pindolol tiene el
efecto opuesto (Hedberg y col., 1 986). No se conocen es­
trategias óptimas para interrumpir la administración de
bloqueadores {J, pero es prudente disminuir la dosis
de manera gradual y restringir el ejercicio durante este pe­
ri odo .
Función pulmonar. Un efecto adverso muy importante
de los antagonistas{J-adrenérgicos es el causado por el blo­
queo de los receptores {J, en el músculo liso bronquial.
Estos receptores tienen importancia particular para pro­
mover la broncodilatación en pacientes con enfermedad
broncospástica, y los bloqueadores {J pueden causar un
incremento de la resistencia de las vías respiratorias que
pone en peligro la vida de estos pacientes. Los fármacos
con selectividad por los receptores {J" y los que tienen ac­
tividad simpaticomimética intrínseca a nivel de los recep­
tores {J" quizá tiendan menos a inducir broncospasmo. Sin
embargo, es moderada la selectividad de los bloqueadores
{J actuales por los receptores {J,-adrenérgicos; por tanto,
estos fármacos deben evitarse en todo lo posible en los
pacientes con asma.
ico
Sistema nervioso central. Los efectos adversos de los
antagonistas {J-adrenérgicos relacionados con el SNC con­
ed
sisten en fatiga, trastornos del sueño (incluso insomnio y
pesadillas) y depresión (Thiessen y col., 1 990). Se ha puesto
sm
interés en las relaciones entre la incidencia de estos efec­
tos y las características lipófilas de los diversos bloquea­
dores {J. Sin embargo, no ha podido establecerse una co­
te
rrelación clara (Drayer, 1 987; Gengo y col., 1 987).
un
Metabolismo. Como se señaló antes, el bloqueo {J-adre­
nérgico puede impedir el reconocimiento de la hipoglu­
p
cemia por parte del paciente, así como retrasar la recupe­
.a
ración de la hipoglucemia inducida por insulina. Los
antagonistas{J-adrenérgicos deben emplearse con gran pre­
w
caución en los diabéticos proclives a reacciones hipoglu­
cémicas; en ellos suelen ser preferibles los agentes {JI-se­
ww
lectivos. Los antagonistas {J-adrenérgicos incrementan la
concentración de los triglicéridos plasmáticos.
Efectos diversos. Con escasa frecuencia ocurren síntomas ines­
pecíficos, como estreñimiento, diarrea o indigestión. No se ha
definido con claridad la incidencia de disfunción sexual en va­
rones hipertensos que se están tratando con antagonistas {J­
adrenérgicos; aunque está aumentando la experiencia en el em­
pleo de los antagonistas{3-adrenérgicos durante el embarazo, aún
es limitada la información sobre la seguridad de estos fármacos
durante la gestación (Widerhorn y col., 1987).
Sobredosificación. Las manifestaciones de intoxicación por
antagonistas ¡'l-adrenérgicos dependen de las propiedades del
fármaco ingerido, en particular su selectividad f3¡, su actividad
simpaticomimética intrínseca y sus propiedades estabilizadoras
de la membrana (Frishman y col., 1984). Manifestaciones co-
munes de sobredosificación son hipotensión, bradicardia, tiem­
pos largos de conducción AV y complejos QRS ensanchados.
Pueden ocurrir convulsiones, depresión o ambas cosas. Es infre­
cuente la hipoglucemia, y poco habitual el broncos pasmo, en
ausencia de enfermedad pulmonar. La bradicardia importante
debe tratarse al principio con atropina, pero en muchos casos se
requiere un marcapaso cardiaco. Pueden necesitarse grandes
dosis de isoproterenol o de un agonista a-adrenérgico para tratar
la hipotensión. El glucagon tiene efectos cronotrópicos e inotró­
picos positivos en corazón, que son independientes de las inte­
racciones con los receptores ¡J-adrenérgicos, y el fármaco ha te­
nido utilidad en algunos pacientes.
Interacciones farmacológicas. Se han observado interaccio­
nes tanto farmacocinéticas como fannacodinámicas entre los
r
compuestos de bloqueo j1-adrenérgico y otros fármacos. Sales
.a
de aluminio, colestiramina y colestipol pueden disminuir la ab­
sorción de los bloqueadores j1. Fármacos como fenitoína, rifam­
om
pina y fenoharbital, lo mismo que el tabaquismo, inducen enzi­
mas de biotransformación hepáticas y pueden disminuir las
concentraciones plasmáticas de los antagonistas ¡J-adrenérgicos
s.c
que se metabolizan de manera amplia (p. ej., propranolol). La
cimetidina e hidralazina pueden incrementar la biodisponibili­
dad de los compuestos como el propranolol y el metoprolol, al
alterar el flujo sanguíneo hepático. Los antagonistas ¡J�adrenér­
gícos pueden trastornar también la depuración de lidocaína.
Otras interacciones farmacológicas tienen explicaciones far­
macodinámicas. Por ejemplo, antagonistas,8�adrenérgicos y b10-
queadores de los canales del Ca2+ tienen efectos aditivos en el
sistema de conducción cardiaca. Con frecuencia se intenta lo­
grar efectos aditivos entre los bloqueadores ¡'l y otros fármacos
antihipertensores para modificar la presión arterial. Sin embar­
go, la indometacina y otros fármacos antiinflamatorios no este­
roides pueden oponerse a los efectos antihipertensivos de los
antagonistas ¡J-adrenérgicos (cap. 27).
APLICACIONES TERAPEUTlCAS
E n fermedades cardiovasculares
Los antagonistas {J-adrenérgicos se utilizan ampliamente
para tratar la hipertensión (cap. 33) y la angina (cap. 32).
En muchos sujetos se emplean también para tratar las arrit­
mias supraventriculares y ventriculares (cap. 35).
Se ha dedicado gran atención al empleo de los anta­
gonistas {J-adrenérgicos para tratar el infarto agudo del
miocardio y prevenir las recurrencias en pacientes que so­
breviven a un primer ataque. En diversas pruebas se ha
demostrado que la administración intravenosa de antago­
nistas {J-adrenérgicos, como metoprolol o atenolol, duran­
te las fases incipientes del infarto agudo del miocardio pue­
de disminuir la mortalidad en casi 10%. No se ha dilucidado
el mecanismo preciso, pero los efectos favorables de los
antagonistas ,B-adrenérgicos pueden originarse de la dis­
minución de la demanda miocárdica de oxígeno, redistri­
bución del flujo sanguíneo miocárdico, reducción de la
concentración de ácidos grasos libres en el plasma, y de
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Capítulo 10 Catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y antagonistas de los receptores adrenérgicos
los efectos antiarrítmicos. En estudios sobre la prevención
secundaria se ha demostrado que propranolol, metoprolol,
atenolol y timolol disminuyen la tasa de mortalidad cuan­
do el fármaco se inicia dentro de las primeras semanas del
infarto del miocardio (Frishman y Lazar, 1 990).
Los antagonistas ¡1-adrenérgicos, en particular el propranolol, se
emplean para tratar la cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.
El propranolol es útil para aliviar la angina, las palpitaciones y
el síncope en pacientes con este trastorno. Su eficacia se rela­
ciona, probablemente, con alivio parcial del gradiente parcial a
lo largo de la vía de salida. Aunque los antagonistasp-adrenérgi­
cos pueden precipitar insuficiencia cardiaca congestiva en pa­
cientes sensibles, estos fánnacos suelen ser útiles para tratar al­
gunos casos de cardiomiopatía dilatada. Un raciocinio para su
empleo consiste en que el bloqueo limitado de los receptores P I
podría reducir los efectos indeseables en la función miocárdica
producidos por el incremento de la estimulación simpática que
se genera en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (Bristow,
1993). Los resultados de este método esperan la conclusión de
pruebas clínicas apropiadas (véase Perspectivas, más adelante).
Las pruebas preliminares de diversos estudios relativamente
pequeños sugieren posibles efectos beneficiosos del tratamiento
ico hipertiroidismo en el cap 56).
prolongado con bloqueadores {3 en los pacientes con cardiomio­
patía dilatada. Los resultados de un gran estudio con asignación
ed
aleatoria a tratamiento y placebo (casi 400 casos) de pacientes
que presentaban insuficiencia cardiaca moderadamente grave por
sm
cardiomiopatía dilatada idiopática han mostrado que el tratamien­
to con dosis bajas del antagonista p-adrenérgico metoprolol ate­
nuaba la tasa de deterioro clínico y reducía los síntomas y la
lesión cardiaca (Waagstein y col.. 1 993). Se requieren otros es­
te
tudios extensos en condiciones controladas antes de aplicar es­
tos resultados a las diversas causas de la insuficiencia cardiaca
un
congestiva, y a otros antagonistas p-adrenérgicos, entre ellos los
que cuentan Cú actividad simpaticomimética intrínseca y pro­
••
p
piedades vasodilatadoras. Los antagonistas,8-adrenérgicos se uti­
lizan para tratar las arritmias en pacientes que portan prolapso
.a
de la mitral. Estos fánnacos pueden tener también eficacia en
w
algunos casos de hipotensión postural, aunque no se ha diluci­
dado el mecanismo.
ww
Los bloqueadores f3 se emplean con frecuencia en el trata­
miento médico del aneurisma aórtico disecante agudo; su utili­
dad se debe a la reducción de la fuerza de la contracción mio­
cárdica y a la tasa de desarrollo de esta fuerza. El nitroprusia­
to es una alternativa, pero cuando se administra en ausencia de
bloqueo p-adrenérgico produce taquicardia indeseable. Los pa­
cientes con síndrome de Marfan pueden desarrollar de manera
progresiva dilatación de la aorta, que suele dar por resultadO di­
sección y regurgitación aórticas, causas principales de acorta­
miento de la esperanza de vida en estos pacientes. Hay pruebas
que sugieren que el tratamiento crónico con propranolol puede
ser eficaz para retardar el avance de la dilatación aórtica y de sus
complicaciones en pacientes con síndrome de Marfan (Shores y
col., 1 994). Se emplean antagonistas ,8-adrenérgicos para com­
batir las arritmias en enfennos con feocromocitoma (cap. 35).
Sin embargo, es muy importante iniciar el tratamiento con un
bloqueador de los receptores a antes de administrar un antago­
nista. Por lo demás, la hipertensión se puede intensificar a causa
de la pérdida de la vasodilatación mediada por los receptoresp2 .
257
Los bloqueadores ,8 pueden atenuar también la cardiomiopatía
inducida por catecolaminas en esta enfermedad (Rosenbaum y
col., 1987). En el capítulo 34, se analiza en detalle ,1 tratamien­
to de la insuficiencia cardiaca.
Otras aplicaciones
Muchos de los signos y síntomas de hipertiroidismo son remi­
niscentes de las manifestaciones del aumento de la actividad del
sistema nervioso simpático. De hecho, el exceso de hormona
tiroidea incrementa la expresión de los receptores,8-adrenérgicos
en algunos tipos de células. Los antagonistas ,8-adrenérgi­
r
cos controlan muchos de los signos y síntomas cardiovasculares
.a
del hipertiroidismo y son auxiliares útiles en el tratamiento defi­
nitivo (Geffner y Hershman, 1 992). Además, el propranolol in­
om
hibe la conversión periférica de tiroxina en triyodotironina, efecto
que puede ser independiente del bloqueof3. Sin embargo, se acon­
seja precaución cuando se traten pacientes con agrandamiento
s.c
del corazón, puesto que la administración de bloqueadores ,8-
adrenérgicos puede precipitar en ellos insuficiencia cardiaca con­
gestiva (véase una descripción más amplia del tratamiento del
Propranolol, timolol y metoprolol son eficaces en la pr?fil�xia
de lajaqueca o migraña (Tfelt-Hansen, 1 986); no se ha dIlUCIda­
do el mecanismo de tal efecto, y estos fánnacos carecen de uti­
lidad para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 21).
El propranolol y otros bloqueadores P son eficaces para con­
trolar las crisis agudas de pánico en individuos que deben actuar
en público o enfrentar otras situaciones que producen ansiedad
(Lader, 1988). Por tanto, la administración profiláctica del fár­
maco tranquiliza a los oradores y puede mejorar la calidad de
ejecución de los músicos (Brantigan y col., 1982). Se reducen
taquicardia, temblores musculares y otros signos de aumento de
la actividad simpática. El propranolol puede ser también útil para
tratar el temblor esencial.
Los antagonistas ,8-adrenérgicos disminuyen la presión intra­
ocular al reducir, probablemente, la tasa de producción de hu­
mor acuoso por el cuerpo ciliar. En el capítulo 65 se analiza el
empleo de los bloqueadores P en aplicación local para tratar el
glaucoma. Aunque esta forma de administración suele tolerarse
bien, estos compuestos se absorben hacia la circulación general,
lo cual puede producir efectos cardiovasculares y pulmonares
adversos en pacientes sensibles. Por consiguiente, será necesa­
rio emplear estos fármacos con gran precaución en los pacient�s
con glaucoma en riesgo de efectos sistémicos adversos· de los
antagonistas en los receptores p.
Los bloqueadores P pueden tener alguna utilidad para tratar a
pacientes que se someten a abstinencia de alcohol y a quienes
presenten acatisia. Aunque se ha sugerido que estos fármacos
previenen la hemorragia por varices en personas con hiperten­
sión porta, se requiere infonnación adicional.
Selección del antagonista p-adrenérgico apropiado
Los diversos antagonistas ¡S-adrenérgicos que se emplean
en el tratamiento de la hipertensión y la angina parecen
tener eficacias semejantes. La selección del fármaco más
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258 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
apropiado para un paciente determinado debe basarse en
las diferencias farmacocinéticas y farmacológicas entre los
compuestos disponibles, así como su costo y su relación
con los problemas médicos concomitantes. En el caso de
algunas enfermedades (p. ej. , infarto del miocardio, jaque­
ca) no debe suponerse que todos los miembros de esta cla­
se de fármacos sean indistintos o "intercambiables"; debe
seleccionarse el más apropiado entre los que tengan efica­
cia comprobada para la enfermedad. Se prefieren los anta­
gonistastl,-selectivos para sujetos con broncospasmo, dia­
betes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de
Raynaud. Aunque no se ha establecido con claridad algu­
na ventaja clínica de los antagonistas tl-adrenérgicos con
actividad simpaticomimética intrínseca, estos fármacos po­
drían ser preferibles en pacientes con bradicardia. Lo se­
rían también los antagonistas tl,-selectivos o fármacos con
actividad simpaticomimética intrínseca, en sujetos que
portan hiperlipidemia. Además, los antagonistas tl-adre­
nérgicos que dilatan los vasos periférícos, por medio de
bloqueo a ,-adrenérgico, agonismo parcial de los recepto­
res tl2 o algún otro mecanismo, podrían ofrecer ventajas
potenciales en sujetos hipertensos o con insuficiencia car­
diaca congestiva.
ed
PERSPECTIVAS
sm
La industría farmacéutica ha descubierto y desarrollado a
un ritmo constante gran variedad de fármacos que activan
o inhiben a los receptores adrenérgicos. Sigue siendo un
te
gran desafio evaluar la importancia clínica potencial de
las diferencias farmacológicas entre los muy diversos me­
un
dicamentos con que se cuenta. Además, descubrimientos
recientes relacionados con la heterogeneidad de los subti­
pos de receptores a nivel molecular ofrecen m\Jj;has opor­
p
tunidades para el desarrollo explícito de compuestos nove­
.a
dosos con especificidad por un subtipo particular.
Se ha puesto gran interés en la posibilidad de que los
w
agonistas de los receptores tl, adrenérgicos de descubrí­
ww
miento más reciente sean útiles para movilizar la grasa en
seres humanos obesos. Sin embargo, no se han demostra­
do aún las implicaciones farmacológicas y clínicas de este
criterio. Hay, de todas maneras, pruebas crecientes que
sugieren que la variación genética potencial que abarca al
gen de los receptores tl, podría contribuir a la obesidad o a
la diabetes del tipo II (Amer, 1 995).
Existe una plétora de antagonistas tl-adrenérgicos, con
amplitud de selectividad por los receptorestl" lipofilicidad,
duración de la acción, agonismo parcial a nivel de los re­
ceptores tl, o tl2' y habilidad para bloquear a los receptores
a ,-adrenérgicos, lo mismo que con actividad vasodilatadora
independiente de los receptores adrenérgicos. Aún no se
ha aclarado en qué grado estos fármacos podrían compa­
rarse desde el punto de vista clínico en términos de efec­
tos adversos y eficacia. Además, no puede suponerse por
fuerza que estas acciones múltiples de un solo fármaco
fomenten su eficacia clínica, puesto que puede haber va­
riabilidad interpersonal considerable en las acciones de los
compuestos de esta clase. Aunque aún hay posibilidades
para la creación de antagonistas tl-adrenérgicos con pro­
piedades novedosas, existe una necesidad considerable de
efectuar investigación clínica rigurosa para aclarar las ven­
tajas (si las hay) de algunos otros fármacos de aparición
reciente en diversas situaciones clínicas, como arteriopatía
coronaria, hipertensión e insuficiencia cardiaca congesti­
va. Por ejemplo, hace poco se descubrió que el carvedilol,
r
.a
antagonista de los receptores tl y vasodilatador con activi­
dad antioxidante, disminuye la mortalidad en pacientes que
om
reciben tratamiento ordinario de la insuficiencia cardiaca
congestiva en más de 60%, con una vigilancia promedio
de seis meses. Esta acción terapéutica pronunciada ilustra
s.c
la importancia de no presuponer que fármacos de la mis­
ma clase tendrán efectos clínicos idénticos.
Están ganando aceptación los antagonistas a ,-adre­
ico nérgicos en el tratamiento de la hiperplasia prostática be­
nigna; es necesario examinar con mucho cuidado la efica­
cia y los efectos adversos de cada uno de los diversos
fármacos disponibles. Las pruebas sobre. las combinacio­
nes de antagonistas a,-adrenérgicos y la finasterida en es­
tos pacientes ofrecerán también información importante
sobre el tratamiento médico de la hiperplasia benigna de
la próstata. La realidad de las ventajas teóricas de los an­
tagonistas a ,-adrenérgicos en la hipertensión, en términos
de efectos favorables en los lípidos plasmáticos y la tole­
rancia de la glucosa, requiere pruebas con puntos termina­
les clínicamente importantes, como infarto del miocardio
o accidente vascular cerebral. La percepción reciente de
los diversos subtipos de receptores a, ofrece la oportuni­
dad de desarrollar compuestos novedosos con especifici­
dad potencial por los receptores a-adrenérgicos expresa­
dos en el músculo liso vascular o prostático, por ejemplo.
Los agonistas a-adrenérgicos como la clonidina se han
empleado principalmente para tratar la hipertensión. Sin
embargo, el reconocimiento creciente de subtipos de re­
ceptores a" lo mismo que de receptores de la imidazolina,
ha abierto la promesa del desarrollo de antagonistas a, ca­
da vez más específicos, como dexmedetomidina, que po­
drían incrementar los límites de seguridad y eficacia pa­
ra las indicaciones en anestesia y control del dolor (cap.
14). Además, los agonistas a, parecen promisorios en el
tratamiento experimental de la isquemia cerebral y mio­
cárdica. A la fecha, no se ha aclarado la utilidad clínica
potencial de compuestos como la rilmenidina, que tienen
selectividad por los receptores de la imidazolina.
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