Documenti di Didattica
Documenti di Professioni
Documenti di Cultura
ar
CAPITULO 7
AGONISTAS Y A NTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
r
.a
traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarÍnicos se encuentran
primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que es/1m inervadas por nervios
om
parasimpáticos posganglionares. El término parasimpaticomimético se refiere a los efectos
de los agonistas a estos niveles. Los receptores muscarínicos se ubican también en encéfalo,
ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos, que reciben poca o ninguna
s.c
inervación colinérgíca. Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en
estos sitios.
En la primera sección de este capítulo se describen las propiedades farmacológicas y
ico
aplicaciones terapéuticas de los agonistas que estimulan a los receptores muscarÍnicos,
entre ellos los alcaloides colinomiméticos que se encuentran en el medio natural. Muchos
de estos agentes se entrecruzan y manifiestan actividad sobre los receptores tanto nicotÍnicos
ed
como muscarinicos. En general, estos agonistas muestran escasa selectividad por los diver
sos subtipos de receptores muscarinic[ls que se describen más adelante. Aquí, y también en
los capitulas 37, 38 Y 65, se describirán las aplicaciones clinicas de los agonistas de los
sm
muscarÍnicos. Estos fármacos inhiben los efectos de la acetilcolina en los sitios efectores
autonómicos inervados por nervios colinérgicos posganglionares. Los inhiben también en
los receptores muscarinicos presinápticos y posinápticos de las neuronas, en los receptores
un
I. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS tos pueden ser indirectos u originarse en ubicaciones dis
tintas al sitio efector colinérgico posganglionar.
Los agonistas de los receptores muscarínicos coIínérgícos
se pueden clasificar en dos grupos: t) acetilcolina y diver
sos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos COLINESTERES
naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina)
y sus congéneres sintéticos. Además, tienen efectos para La acetilcolina (ACh) carece virtualmente de aplicaciones
simpaticomiméticos las anticolinesterasas (cap. 8) y los terapéuticas, por lo difuso de su acción y su hidrólisis rá
estimulantes ganglionares (cap. 9); sus importantes efec- pida, tanto por la acetilcolincsterasa (AChE) como por la
149
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
r
mítico de la colina, y el betanecol, su análogo p-metílico. len prácticamente a los efectos de los impulsos nervio
.a
sos parasimpáticos posganglionares que se resumen en el
Mecanismo de acción. En el capítulo 6 se describen los cuadro 6-1; las diferencias entre las acciones de los ago
om
mecanismos de acción de la ACh endógena a nivel de las nistas muscarínicos clásicos son cuantitativas en gran me
membranas posinápticas de las células efectoras, y las neu dida, con selectividad limitada por un sistema orgánico u
ronas que corresponden a los cuatro tipos de sinapsis otro. Los receptores muscarínicos se encuentran también
s.c
colinérgicas. De manera recapitulativa, estas sinapsis se en las células ganglionares autonómicas y en la médula
encuentran en 1) sitios efectores autonómos inervados por suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios
fibras parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglio y de la médula suprarrenal suele considerarse modulatoria
nares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarre
nal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3)
icode la estimulación nicotínica. Todas las acciones de laACh
y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pue
placas motrices terminales del músculo esquelético ¡ner den bloquear con atropina. Las acciones nicotinicas de los
ed
vadas por los nervios motores somáticos y 4) algunas si agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación ini
napsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La ACh cial, y a menudo a grandes dosis, para el bloqueo subse
sm
actúa también sobre receptores presinápticos en los siste cuente de las células ganglionares autonómicas y de la
mas nerviosos periférico y central. Cuando se administra unión neuromuscular, acciones que son comparables a las
ACh por vía general, tiene la habilidad de actuar en todos de la nicotina.
te
o
+ 11 betanecol y McN-AN343, sobre el tono del esfínter esofágico
(CH3hNCH2CH20CCH3 inferior, hicieron que en un principio se designara a los recepto
w.
los M3, en tanto que el hexahidrosiladifenidol es más selectivo La acetíl-p-metifcolina (metacolina) se distingue de la ACh
de los receptores M3 que de los M2 glandulares y del músculo principalmente por la mayor duración y sele<:tividad de su ac
liso (Melchiorre y col., 1990; Ladinsky y col., en Symposium, ción. Su efecto es más prolongado porque la hidroliza la AChE a
1988). una tasa bastante menor que la de la ACh, y es resistente casi
La clonación de Jos cDNA que codifican a los receptores por completo a la hidrólisis de colinesterasa ¡nespecífica o
muscarínicos ha permitido identificar hasta ahora cinco produc butirilcolinesterasa. Su selectividad se manifiesta por acciones
tos génicos distintos (Bonner y col., 1987; cap. 6). Cuando estos nicotínica leve y predominantemente muscarínica. esta última
cDNA se expresan en células, las propiedades de cuatro de los más notable en el aparato cardiovascular (cuadro 7-1).
receptores expresados, designados mi a m5, corresponden a las El carbacol y betanecol, que son carb:}moilésteres no sustitui
definidas desde el punto de vista farmacológico, que se desig dos, son resistentes por completo a la hidrólisis de la AChE o de
nan M" M2, M] Y Mol (Dorje y col., 1991; Caulfield, 1993). Aún las colinesterasas inespecíficas; sus semidesintegraciones son,
falta aclarar las relaciones del producto génico m, con recepto por tanto, lo bastante prologadas para que se distribuyan hacia
res definidos desde el punto de vista farmacológico. regiones de flujo sanguíneo bajo. El betanecol tiene acciones
Todos los subtipos de receptores muscarínicos interactúan con principalmente muscarínicas, pero ambos fármacos actúan con
cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga uri
r
miembros de un grupo de proteínas reguladoras de fijación de
.a
nucleótido de la guanina (proteínas G), las cuales regulan diver naria. El carhaco! conserva una actividad nicotínica importante,
sas proteínas efectoras dentro de las células (cap. 2). Se han de en particular sobre los ganglios autonómicos. Es probable que
om
finido regiones dentro del receptor encargado de la especifici sus acciones tanto periférica como ganglionar se deban, al me
dad del acoplamiento o con la proteína G, primordialmente por nos en parte, a la descarga de ACh endógena desde las termina
mutagénesis y estudios de quimera de subtipo de receptor. En ciones de las fibras colinérgicas.
particular, se ha implicado una región, a nivel del extremo ter
s.c
minal carboxílico de la tercera asa intracelular del receptor, en
la especificidad del acoplamiento con la proteína G, y pone de Propiedades fa rm a cológicas
manifiesto gran homología dentro de Jos receptores mI< rn] y IDs
mediados por el Caz+, ya sea de manera directa o como conse auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo),
cuencia de fosforilación de las proteínas precondicionadas. En y disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efec
contraste, los receptores muscarínicos M 2 y M4 inhiben a la to inotrópico negativo). El último efecto tiene menor im
te
adenilil ciclasa y regulan canales específicos de iones (p. ej., portancia en el músculo ventricular que en el auricular.
intensificación de la conductancia del K + en el músculo auricu Algunos de los efectos mencionados pueden enmascarar
un
lar cardiaco) por medio de subunidades descargadas desde las se por el embotamiento de las acciones directas de la ACh
proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina (GI y Go) que a causa de reflejos barorreceptores y de otro tipo.
son distintas de las proteínas G empleadas por los receptores MI
ap
detalle las relaciones entre estructura y actividad de los agonisw acciones de los glucósidos cardiacos, los agentes antiarnt
tas colinérgicos (Bebbington y Brimblecombe, 1965). Aquí se micos y otros muchos fármacos, lo mismo que después de
ww
limitará la atención a los fármacos de interés terapéutico. la estimulación aferente de las vísceras durante las ¡nter-
Acciones farmacológicas
Muscarínicas
Sensibilidad Antagonismo
de las Cardio- Gastro- Vejiga Ojo parla
Colinester co/ínesterasas vasculares intestinales urinaria (locales) atropina Nícotínicas
venciones quirúrgicas. La inyección intravenosa de una paso (cap. 35). A un nivel crítico, que es el potencial um
dosis pequeña de ACh produce una disminución evanes bral. esta despolarización inicia un potencial de acción.
cente de la presión arterial a causa de vasodilatación ge Este se conduce en la trayectoria de las fibras musculares
neralizada, casi síempre aunada a taquicardia refleja. Se auriculares hacia el nodo AV y, desde ahí, por el sistema
requiere una dosis mucho mayor para desencadenar bra de Purkinjc hacia el músculo ventricular. La ACh dismi
dicardia o bloqueo de la conducción nodal AV por acción nuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despo
directa de la ACh en el corazón. Si se inyectan grandes larización diastólica espontánea (corrÍentc del marcapa
dosis de ACh después de la administración de atropina, se so) y al incrementar la corriente repolarizante a nivel del
observará un incremento de la presión arterial; este au nodo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral
mento se debe a la estimulación de la descarga de cateco y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardiaco (Di
laminas desde la médula suprarrenal, lo mismo que a la Franccsco, 1993).
activación de los ganglios simpáticos. En el músculo auricular, la ACh disminuye la potencia
La ACh produce, en esencia, dilatación de todos los le� de la contracción, y acorta también las duraciones del po
r
chos vasculares, incluso de los pulmonares y coronarios. tencial de acción y el periodo refractario efectivo. La ve
.a
Se puede desencadenar vasodilatación coronaria por me locidad de conducción en la aurícula nonnal no se ve afec
dio de reflejos eardiovasculares o por estimulación eléc tada, o puede incrementarse. Este aumento se debe a la
om
trica directa del vago (Feigl, 1975). Sin embargo, ni el tono activación de canales adicionales del Na+, por reacción a
vasodilatador parasimpático ni el tono vasoconstrictor sim la hiperpolarización inducida por la ACh. La combinación
pático desempeñan una función de primera importancia de estos factores es la base para que se perpetúen o exa
s.c
en la regulación del flujo sanguíneo coronario, en compa cerben los efectos de los impulsos vagales sobre el flúter
ración con los efectos de la tensión local de oxígeno y de auricular o la fibrilación que se originan como focos
factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina
(Beme y Levy, 1992).
La dilatación de los lechos vasculares por los colinésteres
ico
ectópicos. En contraste, primordialmente en el nodo AV, y
en mucho menor grado en el sistema de conducción de
Purkinje, la ACh retarda la conducción e incrementa el
ed
se debe a la presencia de receptores muscarínicos, primor periodo refractario. La disminución de la conducción nodal
dialmente del tipo M, (Bruning y col., 1994), a pesar de la AV suele ser la causa del bloqueo cardiaco completo que
falta de una inervación colinérgica manifiesta en la mayor puede observarse cuando se dan por vía general grandes
sm
parte de los vasos sanguíneos. Los receptores muscarínicos cantidades de agonistas colinérgicos. Al incrementarse el
encargados de la relajación se encuentran en las células tono vagal, como sucede cuando se administran glucósidos
endoteliales de los vasos sanguíneos; cuando se estimulan de la digital, el incremento del periodo refractario puede
te
estos receptores, las células endoteliales descargan factor contribuir a reducir la frecuencia con que se transmiten
de relajación derivado del endotelio, u óxido nítrico (Man los impulsos auriculares aberrantes hacia el ventrículo y,
un
cada y col., 1991), que se difunde hacia las células de por tanto, disminuir la frecuencia ventricular durante el
músc.ulo liso adyacentes y las hace relajarse (Furchgott, flúter o la fibrilación auriculares.
ap
1984; cap. 6). También puede generarse vasodilatación, En el ventrículo, la ACh, ya sea descargada por estimu�
de manera secundaria, al inhibir la ACh la descarga de lación vagal o aplicada directamente, tiene también un efec
nmadrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgi to inotrópico negativo, aunque mucho menor que el obser
w.
caso Si se lesiona el endotelio, la ACh puede estimular a vado en la aurícula. El efecto resulta más manifiesto cuando
los receptores que se encuentran en las células de músculo se intensifica la contractilidad mediante estimulación
ww
liso vascular y producir vasoconstricción. adrenérgica (Higgins y col., 1973: Levy y Schwartz, 1994).
La estimulación colinérgica afecta directamente a la Se suprime la automaticidad de las fibras de Purkinje, y se
función cardiaca, lo mismo que por inhibición de los efec incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent
tos de la activación adrenérgica. Esto ú1timo depende del y col., 1974; Kent y Epstein, 1 976). Las terminaciones de
nivel del impulso simpático hacia corazón. Como las fi los nervios simpáticos y vagales se encuentran en proxi
bras parasimpáticas colinérgicas se distribuyen de manera midad estrecha, y se cree que ex.isten receptores musca
extensa hacia los nodos SA y AV Y el músculo auricular, rínicos a nivel presináptico, lo mismo que en sitios presi
los impulsos vagales ejercen efectos de importancia críti nápticos (Wellstein y Pitschner, 1988). La inhibición de la
ca en la mayor parte de los tipos de células cardiacas espe estimulación adrenérgica del corazón se origina en la ha
cializadas. La inervación colinérgica del miocardio ven bilidad de la ACh para modular o deprimir la reacción
tricular es escasa, y las fibras parasimpáticas tenninan miocárdica a las catecolaminas, lo mismo que en la propie
predominantemente en tejido de conducción especializa ded para suprimir la descarga de noradrenalina desde las
do, como las fibras de Purkinje (Kent y col., 1 974; Levy y tenninaciones nerviosas simpáticas. El primer efecto se
Schwarlz, 1994). explica, en parte, por la acción inhibidora de los agonistas
En el nodo SA, cada impulso cardiaco nonnal se inicia muscarínicos en la actividad de la adenilil ciclasa, y por la
por despolarización espontánea de las células del rnarca- activación de los procesos contrarreguladores, asi como
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo I AgOllisf<l,\ j' illI!clKIllIiSI<lS <1" In"� n'{'('!'/()!',',\ 1ll1i.\( ¡lr/I/I( 0\ 153
por la activación de las corrientes de K+ efectuada por el manera notable con la administración previa de anticoli
receptor. nesterasas. Los últimos fámlacos generan sólo efectos adi
La hipotensión y bradicardia que produce la adminis tivos con los análogos estables carbaco! y betanecol.
tración intravenosa sostenida de dosis altas de metacolina La atropina bloquea de manera selectiva los efectos
son idénticas a las causadas por la ACh, pero sólo se re muscarínicos de todos los fánnacos de este tipo, por ocu
quiere una ducentésima parte de la dosis. Después de una pación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en
dosis subcutánea de 20 mg, sobrevienen una disminución las células efectoras autonómicas, y en los receptores
transitoria de la presión arterial y taquicardia compen muscarínicos de las células ganglionares autonómicas.
sadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean
betanecol son, de ordinario, menos notorios después de las acciones nicotínicas de la ACh y de sus derivados a
las dosis subcutáneas u orales ordinarias que afectan a las nivel de los ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros
vías gastrointestinales y urinarias; consisten, en general, agentes de bloqueo competitivos antagonizan sus efec
en una disminución apenas transitoria y leve de la presión tos a nivel de la unión neuromuscular del músculo esque
r
diastólica, aunada a taquicardia refleja leve. lético.
.a
La actividad vagal parece ofrecer un efecto protector
om
después de isquemia miocárdíca aguda, al disminuir el
consumo miocárdico de oxígeno y las arritmias recurren Aplicaciones terapéuticas
tes. Se intuye una posible aplicación de los agonistas se
s.c
lectivos M2 en el tratamiento de la isquemia miocárdica El cloruro de betanecol (cloruro de carbamilmetilcolina;
(De Ferrari y col., 1994). URECHOLlNE, otros preparados), disponible en comprimi
dos y en una presentación inyectable, se emplea como es
Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo pue
den producir incremento del tono, de la amplitud de las
contracciones y de la actividad peristáltica de estómago e
ico timulante del músculo liso del tubo digestivo y, en particu
lar, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para
promover la salivación. El carbacol no suele emplearse
ed
intestinos, 10 mismo que aumento de la actividad secretora con estas finalidades, por su componente relativamente
del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar mayor de acción nicotínica a nivel de los ganglios autonó
náusea, eructo, vómito, cólicos y defecación. micos. Lo impredecible de la intensidad de la reacción ha
sm
deACh y metacolina, estimulan a las vías urinarias, lo mis agentes vagomirnéticos cardiacos. El cloruro de metacoli
mo que al tubo digestivo, de manera bastante selectiva. na (cloruro de acetil-jJ-metilcolina; PROVOCHOLlNE) puede
un
Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo ure seguir utilizándose para el diagnóstico de la hiperreac
teral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria, tividad bronquial y los trastornos asmáticos.
incrementan la presión máxima de la micción voluntaria y
ap
(cisaprida) (cap. 38). Este último fármaco parece también efi ALCALOIDES COLINOMIMETICOS
caz en trastornos de la motilidad de la parte baja de las vías NATURALES y ANALOGOS SINTETICOS
gastrointestinales (Langa y Vemaca, 1993).
Los tres alcaloides naturales principales de este grupo,
Trastornos de la vejiga. El betanecol puede resultar útil para
combatir la retención urinaria y el vaciamiento insuficiente de la
pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos si
tios principales de acción que los colinésteres que se han
vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de
retención urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel
de vejiga hipotónica, miógena o neurógena (Wein, 1991). Se ha de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben
informado que los antagonistas a-adrenérgicos son auxiliares éstos su nombre. La arecolina actúa también a nivel de
útiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efec
por el esfinter interno (cap. 10). El betanecol intensifica las con to muscarínico dominante, pero produce reacciones car
tracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea, diovasculares anómalas, y las glándulas sudoríparas son
cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado algu
r
particulannente sensibles a este fánnaco. Aunque estos
nos beneficios en la parálisis sensitiva o motora parcial de la
.a
alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes far
vejiga. Por tanto, puede evitarse el sondeo. En la retención agu
macológicos, su empleo clínico actual se restringe en gran
da, se inyectan por vía subcutánea 2.5 rng del fármaco; esta do
om
medida al uso de la pilocarpina como agente sialagogo y
sis puede repetirse después de 15 a 30 min si es necesario. El
miótico (cap. 65).
estómago debe estar vacío al momento de inyectar el fármaco.
En los casos crónicos, se administran por vía oral IOa 50 mg del La comprobación de la existencia y distribución tisular
s.c
fármaco dos a cuatro veces al día con las comidas, para evitar definida de diversos subtipos de receptores muscarÍnicos
náusea y vómito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o ha renovado el interés por análogos sintéticos que fomen·
automático; a continuación se suprime con lentitud su adminis tan la selectividad tisular de los agonistas rnuscarínicos en
tración. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre
detrusor y esfinter. ico
la periferia.
análogos agonistas deben administrarse sólo por las vías oral o Se conocen desde tiempos remotos los efectos venenosos de
subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican algunos especies de hongos, pero no fue hasta que Schmiedeberg
también directamente en el ojo. Si se administran por vía intra aisló al alcaloide muscarina de Amanita muscaria cuando se in
ap
venosa o intramuscular, perderán su selectividad relativa de ac vestigaron de manera sistemática sus propiedades. En el capítu
ción, y se incrementarán en gran medida la incidencia y grave lo 6 se recopila la función que desempeñó la muscarina en el
dad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción tóxica desarrollo de la teoría neurohumoral.
w.
grave a estos fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a La arecolina es e! principal alcaloide de las nueces de areca o
1.0 mg) por vía subcutánea o intravenosa. También es útil la betel, semillas de Areea eatechu. Desde la antigüedad, la nuez
ww
adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular) de betel roja ha sido consumida como euforético por los nativos
para suprimir las respuestas cardiovasculares o broncoconstric del Subcontinente Indio y el ArChipiélago Malayo, en una mez·
toras graves. cla para mascar conocida como betel y compuesta por nuez, polvo
Entre las contraindicaciones principales del empleo de los de conchas de mariscos y hojas de Piper betle, especie trepado
colinésteres destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coro ra de pimienta.
naria y enfermedad ulcerosa péptica. El efecto broncoconstrictor
tiende a desencadenar crisis asmáticas, y los pacientes hiperti Relaciones entre estructura y actividad. Los alcaloides mus
roideos pueden desarrollar fibrilación auricular. La hipotensión carínicos manifiestan diferencias notables, lo mismo que rela
inducida por estos compuestos puede reducir intensamente el ciones interesantes, en su estructura (fig. 7-2).Arecolina y pilocar
flujo sanguíneo coronario, sobre todo si está alterado de ante pina son aminas terciarias. La musearina, compuesto del amonio
mano. Es menos probable que el betanecol tenga efectos cardio cuaternario, muestra una absorción más limitada. La oxotre
vasculares adversos en comparación con lo que sucede con los morina es un compuesto sintético que se emplea como sustan·
otros colinésteres. La secreción ácida gástrica producida por los cia de investigación. En la periferia, actúa como agonista musca
colinésteres puede agravar los síntomas de la enfennedad ulce rínico o agonista parcial a concentraciones bajas. Sus efectos
rosa péptica. Otros posibles efectos adversos de los agonistas de centrales de tipo parkinsoniano comprenden temblor, ataxia y
la colina son bochornos, sudación, cólicos, eructo, sensación de espasticidad, que al parecer resultan de activación de los recep
opresión en la vejiga, dificultad para la acomodación visual, tores muscarínicos en los ganglios basales y otros sitios (Cho y
cefalalgia y salivación. col., 1962). Bebbington y Brimblecombe (1965) han revisado la
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
química y farmacología de muchos compuestos muscarínicos secretar 2 a 3 L de sudor después de su administración. Se incre
nAturales y sintéticos. menta también de manera notable la salivación. Por vía oral, la
El McN-A-343 (fig. 7-2) estimula a los receptores M¡ con cierta pilocarpina parece producir saliva de manera más sostenida. La
selectividad. Tras la inyección general de McN-A-343, la pre muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos po
sión arterial y la resistencia vascular periférica se incrementan tentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, saliva
como consecuencia de estimulación de los ganglios simpáticos, ción, náusea, vómito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos
en ausencia de estimulación de los receptores muscarínicos car alcaloides estimulan también a las glándulas lagrimales, gástri
diacos y vasculares pos ganglionares (Roszkowski, 1961). El cas, pancreáticas e intestinales, y a las células mucosas de las
McN-A-343 estimula también a los receptores muscarínicos que vías respiratorias.
existen sobre las neuronas inhibidoras del plexo mi entérico
(Symposium, 1988). Aparato cardíovascular. Los efectos cardiovasculares más im
Los agonistas que muestran selectividad funcional por los re portantes después de la inyección intravenosa de dosis muy pe
ceptores MI, de preferencia sobre los M2, se encuentran en in quefias (0.0 1 a 0.03 .ug/kg) de muscarina en diversas especies
vestigación clínica para utilizarlos en el tratamiento del deterio consisten en disminución notable de la presión arterial y retardo
r
o interrupción temporal del latido cardiaco. La inyección intra
.a
ro intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La
ventaja potencial de un subtipo de agonista selectivo se debe a venosa de 0.1 mgikg de pilocarpina produce decremento breve
de la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedi
om
la estimulación de los receptores MI posinápticos en el SNC, sin
estimulacíón concomitante de los receptores M2 presínápticos da por una dosis apropiada de un agente de bloqueo nicotínico,
que inhiben la descarga de ACh endógena. la pilocarpina causará un incremento notable de la presión. La
atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como
s.c
presora; este último efecto queda abolido también por los agen
Propiedades farmacol ógic as tes de bloqueo a-adrenérgico; no se han explicado de manera
cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por
Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la
pilocarpina produce constricción pupilar, espasmo de la acomo
dación e incremento transitorio de la presión intraocular, a lo
i co
estimulación ganglionar y adrenomedular.
alcaloides muscarínicos estimulan al músculo liso del tubo inyección de anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la
intestinal y, por tanto, incrementan su tono y su motilidad; las formación reticular del tallo encefálico. La respuesta de excita
s
grandes dosis generan espasmo notable y tenesmo. Se estimula ción a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se ad
te
también la musculatura bronquial. Los pacientes asmáticos re ministran atropina y compuestos relacionados (Krnjevié, 1974).
accionan de manera uniforme a la pilocarpina, con reducción de
un
ria, vesícula biliar y conductos biliares. La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg
en el tratamiento de la xerostomía que sobreviene tras la radio
Glándulas exocrinas. La pilocarpina (lOa 15 mg por vía sub terapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de
w.
cutánea) genera diaforesis notable en el ser humano; éste puede Sjogren. Este último es un trastorno autoinmunitario que afecta
ww
"'"
CH ? HO-CH-CH 2
H 2C "'C-COCH3 I I +.....CH3
1 1 H3C -CIi. ....CH-CH2 - N.....
H2C' /CH2 O I CH3
N
I CH,
CH,
ARECOLlNA PILOCARPINA MUSCAR1NA
o
Ii
H2C-C CH2-CH2
I � CH2C::=CCH2 � I
H2C-CH2 CH2-CH2
McN·A·343 OXOTREMORINA
Fig. 7-2. Fórmulas estructurales de los alcaloides colinomiméticos naturales y de los análogos sintéticos.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
156 SI'CC/¡)11 1/ Fármacos CO/l acclOncs en las uniones siniÍplicas l" lIeuroejá'to/'as
primordialmente a mujeres; están alteradas las secreciones, en somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de
particular la de las glándulas salivales (Johnson y col.. 1993; sostén; están indicadas las benzodiazepinas cuando predomina
Fax y col.. 1991). Se logran aumento de la secreción salival, la excitación, en tanto que la atropina suele exacerbar el delirio.
facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contie
cavidad bucal, en tanto el parénquima salival conserve una fun nen psilocibina y derivados relacionados de la triptamina. Pro
ción residual. Los efectos adversos son los característicos de la ducen también alucinaciones de duración breve. Los miembros
estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más fre de Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointes
cuente. El betanecol es un fármaco oral alternativo que, en opi tinales y hepatotoxicosis retrasada. El principio tóxico es el ace
nión de algunos investigadores, produce menos diaforesis. taldehído de metilformilhidrazona, que se convierte en el cuer
La pilocarpina se utiliza también para tratar el glaucoma, en po en hidrozinas reactivas. Aunque se han informado defunciones
cuyo caso se instila en solución en el ojo, a una concentración por insuficiencias hepática y renal, son mucho menos frecuen
de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Suele tolerar tes que por el consumo de hongos que contienen amatoxina, los
se mejor que las anticolinesterasas, y es el agente colinérgico cuales se describen a continuación (Michelot y Toth, 1991).
r
estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abier La forma más grave de micetismo es la producida por Amanita
.a
to. Se produce reducción de la presión intraocular en plazo de phaloides, otra especie de Amanita, y las especies de Lepiota y
unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. En el capítulo Galerina (Goldfrank, 1994). Estas especies constituyen casi 90%
om
65, se explica la administración oftálmica de pilocarpina, sola y de todos los casos letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50
en combinación con otros medicamentos. La acción miótica de g de A. phalloides (st:ta mortífera). Las toxinas principales son
la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada las amatoxinas (a y j3-amanitina), grupo de octapéptidos cícli
cos que inhiben a la polimerasa 11 del RNA y, por tanto, blo
s.c
por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disol
ver las adherencias entre iris y cristalino. quean la síntesis de mRNA. Esto produce muerte celular, que se
manifiesta particularmente a nivel de mucosa gastrointestinal,
hígado y riñón. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan in
Toxicología ico
advertidos o, cuando los hay, se deben a otras toxinas, consisten
en diarrea y cólicos. Se produce un periodo asintomático que
La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se ca dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y re
ed
racteriza sobre todo por intensificación de sus efectos parasim na\. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insu
paticomiméticos diversos y es similar a la producida por el con ficiencias renal y hepática (Goldfrank, 1994). El tratamiento es
sm
sumo de hongos del género Inocybe (véase más adelante). El principalmente de sostén; como antídotos, pueden ser eficaces
tratamiento consiste en administrar por vía parenteral atropina a penicilina, ácido tiótico y silibinina, pero las pruebas se basan
dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y ante todo en estudios anecdóticos (K6ppel, 1993).
en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiración y cir Como la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuti
te
culación, y contrarrestar el edema pulmonar. cas en la intoxicación por hongos dependen de la especie ingeri
da, debe lograrse su identificación. A menudo los síntomas se
un
Intoxicación por hongos (micetismo). Se conoce desde hace retrasan, por lo que resultan de valor limitado el lavado gástrico
siglos la intoxicación o envenenamiento por hongos. Se dice que y la administración de carbón activado. Los centros regionales
el poeta griego Eurípides (siglo v a. C) perdió a su esposa y a de control de intoxicaciones de Estados Unidos llevan un regis
ap
tres hijos por esta causa. En años recientes, se ha incrementado tro actualizado de la incidencia de estos problemas de salud en
el número de casos de envenenamiento por hongos, como resul las diversas regiones, y brindan información sobre los procedi
w.
tado del entusiasmo actual por el consumo de hongos silvestres. mientos terapéuticos apropiados.
Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas, y las
especies de un mismo género pueden contener varias distintas.
ww
una acción de la ACh sobre dichos receptores, la atropina Cuadro 7-2. Efectos de la atropina en relación con la dosis
genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. A
Dosis EJectos
nivel de la unión neuromuscular, sitio en el que los recep
tores son principal o exclusivamente nicotínicos, se requie 0.5 mg Disminución leve de la frecuencia cardiaca;
ren dosis muy altas de atropina o fármacos relacionados cierta sequedad bucal; inhibición de la suda
muscular a dosis que se aproximan más a las que originan sión cercana un tanto borrosa
5.0 mg Todos los síntomas mencionados, pero en grado
bloqueo muscarínico. En el SNC, la transmisión colinérgi
notable; dificultad para hablar y deglutir; in
ca parece ser predominantemente nicotínica en la médula
r
quietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y ca
.a
espinal, y tanto muscarÍnica como nicotínica a niveles liente; dificultad para orinar; reducción del
subcortical y cortical en encéfalo (cap. 12). Los estudios penstaltismo intestinal
10.0
om
autorradiográficos han mostrado una distribución genera mg y más Los síntomas mencionados, pero más notables
aún; pulso rápido y débiL iris prácticamente
lizada de los receptores muscarÍnicos por todo el encéfalo
obliterado. Visión muy borrosa; piel enroje
humano. En estudios más recientes, en los que se emplea cida, caliente, seca y de tonalidad escarlata;
s.c
ron anticuerpos de los receptores muscarÍnicos específi ataxia, inquietud y excitación; alucinaciones
cos de subtipo, se demostró la ubicación definida de estos y delirio; coma
los antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto la atropina, la cual más adelante se considera en detalle
en el SNC. como prototipo del grupo. Sin embargo, se encucntran sub
un
Las uniones neuroefectoras parasimpáticas de los dife tipos de receptores muscarínicos tanto en cI SNC como en
rentes órganos no son sensibles por igual a los antagonis los órganos periféricos (véase el texto previo sobre subti
tas de los receptores muscarínicos (cuadro 7-2). Las dosis pos de receptores muscarÍnicos, lo mismo que el cap. 6;
ap
pequeñas de antagonistas de los receptores muscarÍnicos Symposium, 1988, 1993, 1 995). Ningún antagonista úni
deprimen las secreciones salival y bronquial, y la suda co, incluso la pirenzepina, es totalmente selectivo (es de
\
w.
ción. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la aco cir, tiene afinidad distintiva por un subtipo en relación con
modación del cristalino para la visión de cerca y se blo todos los otros subtipos de receptores); se requieren cons
quean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que
ww
men la secreción gástrica afectan también, casi de manera los más importantes son atropina y escopolamina. Los antiguos
hindúes conoCÍan los preparados de la belladona, y sus médicos
invariable, la secreción salival, la acomodación ocular y
los emplearon durante muchos siglos. En tiempos del Imperio
la micción. Tal vez esta jerarquía de sensibilidades relati
Romano y en la Edad Media, la mortífera belladona se empleó a
vas no sea consecuencia de las diferencias en la afinidad
menudo para producir un envenenamiento de lenta evolución y
de la atropina por los receptores muscarÍnicos en estos si origen indescifrable. Esto hizo que Linneo denominara a esta
tios, puesto que esta sustancia no mánifiesta selectividad planta Atropa belladonna, en referencia a Atropos, la más anti
por distintos subtipos de receptores muscarínicos. Los as gua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida. El nombre
pectos determinantes más probables son el grado en que el belladonna deriva del empleo supuesto de este preparado por
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
las mujeres italianas para dilatarse las pupilas; se sabe que algu to semisintético producido por la combinación de la base tropina
nos fotógrafos de modas emplean este mismo recurso hoy en día con ácido mandé\ico. Los derivados correspondientes del amo
para aumentar el atractivo visual de sus modelos. En la India se nio cuaternario, modificados por la adición de un segundo gru
quemaban la raíz y las hojas de la planta llamada estramonio po metilo al nitrógeno, son nitrato de metilatropina, bromuro de
(Datura stramonium) para tratar el asma mediante inhalación metilescopolamina y metilbromuro de hematropina.
del humo. Los colonizadores ingleses observaron este ritual e
introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occi Relaciones entre estructura y actividad. El éster intacto de
dental a principios del siglo XIX. la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimus
El estudio preciso de las acciones de la belladona data del carínica de la atropina, porque ni el ácido libre ní la base mani
aislamiento de la atropina en fonna pura por Mein, en 1 83 1 . En fiestan actividad antimuscaTÍnica importante. La presencia de
1867, Bezold y Bloebaum demostraron que la atropina bloquea un grupo hidroxilo libre en la porción ácida del éster es otro
ba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, y cinco años aspecto importante para su actividad. La sustitución del ácido
después Heidenhain encontró que prevenía la secreción salival trópico por otros ácidos aromáticos modifica \a acüvidad anti
producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han muscarínica, pero no necesariamente la suprime. Cuando éstos
r
.a
preparado muchos congéneres semisintéticos de los alcaloides se administran por vía parenteral, los derivados del amonio cua
de la belladona, por lo general derivados del amonio cuaterna ternario de la atropina y la escapo lamina son, en general, más
om
rio, y gran número de antagonistas sintéticos de los receptores potentes que sus compuestos originarios tanto en la actividad de
muscarínicos, primordialmente con la finalidad de cambiar la bloqueo de los receptores muscarínicos como ganglionar; care
actividad gastrointestinal sin producir boca seca o dílatación cen de actividad sobre el SNC a causa de su penetración defi
pupilar. ciente en el encéfalo. Cuando se administran por vía oral se ab
s.c
sorben mal y de manera poco confiable, como sucede con otros
compuestos del amonio cuaternario (Ali-Melkkila y col., 1 993).
ATROPINA, ESCOPOLAMINA y Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico cuentan con
ALCALOIDES DE LA BELLADONA
RELACIONADOS
i co
un átomo de carbono asimétrico (e negrita en las fórmulas de la
figura 7-3). La escopolamina es l-hioscina, y es mucho más ac
tiva que la d-hioscina. La atropina presenta transformacíón
ed
racémica durante la extracción, y consiste en una mezcla de par
Orígenes y miembros. Los fármacos del grupo de la belladona
tes iguales de d- y l-hiosciamina, pero su actividad antimusca
están distribuidos con amplitud en la naturaleza, sobre todo en
rínica se debe casi por completo a la forma / de origen natural.
m
adelante). Se encuentra el mismo alcaloide en Datura stra Mecanismo de acción. Atropina y compuestos relacio
nados son antagonistas competitivos de las acciones de la
te
se encuentra sobre todo en la hierba Hyoseyamus niger (beleño) muscarínico (Yamamura y Snyder, 1 974). El sitio de fija
y en Scopolia camia/iea. ción para los antagonistas competitivos y la acetilcolina es
ap
receptor Caulfield, 1993). Como el antagonismo produ ces excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos
cido por la atropina es competitivo, se puede superar si se efectos excitadores, que semejan a los de las dosis tóxicas
incrementa en cantidad suficiente la concentración deACh de atropina, se producen con regularidad después de ad
a nivel de los sitios receptores del órgano efector. La atro ministrar grandes dosis de escopolamina.
pina bloquea todos los receptores muscarínicos, tanto los
de las glándulas exocrinas como los de músculos liso y Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antago
cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antago
nistas del receptor muscarínico relacionados se han empleado
desde hace mucho tiempo para tratar el parkinsonismo. Estos
nistas de los receptores muscarínicos inhiben las reaccio
compuestos pueden ser auxiliares eficaces en el tratamiento re
nes a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar
comendado con levodopa (cap. 22). Los antagonistas de los re
con menor facilidad que las reacciones a los colinésteres
ceptores muscarínicos se emplean también para tratar los sínto
inyectados. La diferencia puede deberse a descarga deACh mas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso
desde las terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca de la terapéutica con fármacos antipsicóticos (cap. 18). Algunos
r
de los receptores que logran acceso concentraciones muy fármacos antipsicóticos (p. ej., tioridazina), que son también an
.a
grandes del transmisor hacia los receptores en la unión tagonistas de los receptores muscarínicos, generan pocos efec
neuroefectora. También la difusión y otros factores limi tos extrapiramidales adversos. La escapo lamina es eficaz para
om
tan la concentración del antagonísta que puede lograrse en prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis).
estos sitios receptores. Esta acción se origina probablemente sobre la corteza o a nivel
más periférico sobre el aparato vestibular. La cinetosis es indi
s.c
cación para el empleo de la escopolamina en parche transdérmico.
Propiedades farmacológicas
Ganglios y nervios autonómicos. La neurotransmisión
den bloquear estos receptores y, con ello, incrementar la descar cambios de la presión arterial o del gasto cardiaco. En una
ga de ACh, lo cual contrarresta en parte los efectos del bloqueo ocasión se consideró que este efecto paradójico se debía a
del receptor posináptico. estimulación vagal central; 3in embargo, se observa tam
Como los antagonistas de los receptores muscarínicos pue bién disminución de la frecuencia cardiaca con los anta
den alterar la actividad autonómica a nivel del ganglio y de la
gonistas de los receptores muscarÍnicos que no entran con
neurona posganglionar, es dificil predecir la reacción final de
facilidad en el encéfalo. En estudios recientes efectuados
los órganos tenninales al bloqueo de los receptores muscarínicos.
Por tanto, aunque al parecer el bloqueo directo de los sitios en seres humanos, se ha aemostrado que la pirenzepina es
neuroefectores revierte los efectos ordinarios en el sistema ner equipotente con la atropina para disminuir la frecuencia
vioso parasimpático, la inhibición concomitante de los recepto cardiaca; su administración previa puede prevenir cual
res ganglionares o presinápticos puede producir respuestas pa quier disminución ulterior generada por la atropina. Los
radójicas. datos con que se cuenta sugieren que la reducción de la
frecuencia cardiaca puede ser resultado de bloqueo de los
r
Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean receptores MI sobre las neuronas parasimpáticas posgan
.a
las reacciones del músculo del esfinter del iris y del músculo glionares, que alivia los efectos inhibidores de la ACh
ciliar del cristalino a la estimulación colinérgica (cap. 65). Por sináptica sobre la descarga del transmisor (Wellstein y
om
tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación
Pitschner. 1 988).
(cicloplejía). La gran dilatación pupilar da por resultado fotofo
Las dosis mayores de atropina originan taquicardia pro
bia; el cristalino queda fijo para la visión de lejos y los objetos
gresivamente creciente, al bloquear los efectos vagales
s.c
cercanos se ven borrosos o incluso más pequeños de lo que son.
Queda abolida la constricción refleja pupilar nonnal a la luz o a sobre los receptores M2 del marcapaso nodal SAo La fre
la convergencia de los ojos. Estos defectos pueden producirse cuencia cardiaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40
latidos por minuto en varones jóvenes que reciben 2 mg
después de administración local o general de los alcaloides. Sin
embargo, las dosis generales ordinarias de atropina (0.6 mg) tie
nen poco efecto ocular, a diferencia de las dosis iguales de esco
ico
de atropina por vía intramuscular; la atropina no trastorna
la frecuencia cardiaca máxima (p. ej., por reacción al ejer
polamina, que producen midriasis definida y pérdida de la aco cicio). La influencia de la atropina es más notable en varo
ed
modación. Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de nes adultos jóvenes, en los cuales es considerable el tono
manera local generan efectos oculares de duración considera vagal. En la lactancia y senectud, las dosis incluso gran
sm
pueden corregir en parte o por completo los efectos oculares de pina. Con las dosis más altas, ocurre cardioaceleración al
la atropina si se administran a concentraciones suficientes. principio, pero dura poco y va seguida en plazo dc 30 min
ap
Los antagonistas de los receptores muscarínicos administra de retomo a la frecuencia normal o de bradicardia. Por
dos por vía general tienen poco efecto sobre la presión intraocu tanto, salvo durante un periodo breve, las dosis de escopo
lar, salvo en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, en lamina que producen efectos oculares no incrementan la
w.
quienes la presión puede incrementarse de manera peligrosa. El frecuencia cardiaca. En el caso de la atropina, los efectos
aumento de la presión ocurre cuando es estrecha la cámara ante
oculares conllevan taquicardia.
rior y el iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabé
ww
bloqueo AV de Wenckebach), en los cuales la actividad es la base para el empleo de atropina y escopolarnina en la
vagal es un factor causal (como sucede en caso de intoxi premedicación preanestésica. La propiedad de estos com
cación por digital). En algunos pacientes con bloqueo car puestos para reducir la frecuencia de aparición de larin
diaco completo, la atropina puede incrementar la frecuen gospasmo durante la anestesia general parece deberse a
cia idioventicular; en otros, ésta se estabiliza. La atropina inhibición de las secreciones de las vías respiratorias, que
y escopolamina mejoran el estado clínico de los pacientes pueden desencadenar laringospasmo reflejo. Sin embar
que tienen infarto incipiente de miocardio, al aliviar la bra go, la depresión de la secreción mucosa y la inhibición de
dicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AY. la depuración mucoeiliar son efectos adversos indeseables
Circulación. A dosis clínicas, la atropina contrarresta por de la atropina en pacientes con enfennedad de vías respi
completo la vasodilatación periférica y la disminución ratorias.
aguda de la presión arterial que producen los colinésteres. Los antagonistas muscarínicos tienen eficacia particu
En contraste, cuando se da de manera aislada, no es ni lar contra la broneoeonstricción producida por fármacos
sobresaliente ni constante su efecto sobre los vasos san parasimpaticomiméticos como metacolina y anticolines
r
guíneos y la presión arterial. Cabe esperar este resultado, terasas. También antagonizan en parte la broncoconstric
.a
porque la mayor parte de los lechos vasculares probable ción inducida por histamina, bradieinina y prostaglandina
om
mente carezcan de inervación colinérgica importante, y F2a. lo cual manifiesta al parecer la participación de las
las fibras simpáticas colinérgicas vasodilatadoras de los vías eferentes parasimpáticas en los reflejos bronquiales
vasos que irrigan el músculo esquelético no parecen parti desencadenados por estos compuestos. La habilidad para
s.c
cipar en grado considerable en la regulación normal del bloquear de manera indirecta los efectos broncocons
tono. trietores de los mediadores inflamatorios que se liberan
Las cantidades tóxicas de atropina, y en ocasiones las durante las crisis de asma constituye la base para el em
pleo de agentes anticolinérgicos, junto con agonistas 13-
dosis terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos,
sobre todo en las superficies cutáneas proclives al enroje
cimiento (bochornos por atropina). Esta puede ser una re
ico adrenérgieos, en el tratamiento de esta enfermedad (Gross,
1988; cap. 28).
ed
acción compensatoria que permite que la radiación de ca
lor supere el incremento de la temperatura inducido por la Thbo digestivo. El interés por las acciones de los anta
atropina que puede acompañar a la inhibición de la suda gonistas de los receptores muscarÍnicos en estómago e in
sm
ción. No ha sido posible dilucidar el mecanismo de esta testino culminó en su empleo como agentes antiespasmó
respuesta vascular anómala. dicos en el control de trastornos gastrointestinales y de la
úlcera péptica. Aunque la atropina puede abolir por com
te
Vías respiratorias. El sistema nervioso parasimpático ple to los efectos de la ACh (y de otros fármacos para
desempeña una función de primer orden en la regulación simpaticomiméticos) del tubo digestivo, inhibe sólo de
un
del tono broncomotor. Un grupo diverso de estímulos ge manera incompleta los efectos de los impulsos vagales.
nera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que Esta diferencia es particularmente notable con respecto a
ap
contribuye a la broncoconstricción. Las fibras vagales ha los efectos de la atropina sobre la motilidad del intestino.
cen sinapsis con los receptores nicotínÍl'os y muscarÍnicos La sinapsis intestinal está inervada por fibras vagales pre
M1 de los ganglios parasimpátieos ubicados en las vías res ganglionares, no sólo con fibras colinérgicas posganglio
w.
piratorias, y los activan; las fibras posganglionares cortas nares, sino también con una redecilla de neuronas intramu
descargan acetilcolina, que actúa sobre los receptores rales no colinérgieas. Estas neuronas, que constituyen el
ww
muscarÍnicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias. plexo entérico, recurren a una gran diversidad de neuro
Las glándulas submucosas están inervadas también por las transmisores, entre ellos 5-hidroxitriptamina (5-HT) y do
neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3 de mane pamina. Como las dosis terapéuticas de atropina no blo
ra predominante (Sames en Symposium, 1993). Aunque quean las reacciones a las hormonas gastrointestinales o
algunos agentes anticolinérgicos se emplearon con ampli a los transmisores neurohumorales no colinérgicos, la
tud como broncodilatadores antes del advenimiento de la descarga de estas sustancias desde las neuronas intra
adrenalina en el decenio de 1920, los sustituyeron a conti murales puede seguir produciendo cambios de la moti
nuación los agentes adrenérgieos y las metilxantinas. El lidad. Asimismo, aunque la actividad vagal modula la
tratamiento anticolinérgieo de la enfermedad de vías res descarga de histamina y la sccreción de ácido gástrico
piratorias se reactivó en gran medida gracias a la apari desencadenadas por la gastrina, las acciones de csta últi
ción del bromuro de ipratropio (Symposiurn, 1987; Gross, ma pueden ocurrir de manera independiente al tono vagaL
1 988; Chapman, 1 990). Los antagonistas de los receptores de histmnina 1 12 selec
Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones tivos, y los antagonistas de los receptores muscafÍnicos
de nariz, boca, faringe y bronquios y, por tanto, desecan MI selectivos, han sustituido a la atropina y a otros anta
las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción resulta gonistas no selectivos como inhibidores de la secreción de
especialmente notable cuando la secreción es excesiva y ácido (cap. 37).
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Secreción. La secreción salival es muy sensible a la inhibi· administra atropina. Hay pocas bases para el empleo de la atro
ción por los antagonistas de los receptores muscarínicos, que pina sola como antiespasmódico biliar.
pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa indu· Utero. El músculo liso uterino se encuentra inervado por
cida de manera parasimpática. La boca se seca, y quizá se tor· fibras parasimpáticas, pero es variable el efecto de los impul
nen dificiles la deglución y el habla. sos colinérgicos sobre la contractilidad de este órgano. De aquí
Los antagonistas de los receptores muscarínicos reducen tam· que la atropina y escopolamina tengan por lo general efectos
bién la secreción gástrica. Estos antagonistas reducen en grado insignificantes sobre el útero humano. Aunque estos fármacos
notable la secreción durante las fases cefálica y de ayunos. En cruzan la barrera placentaria, al nacer el feto, éste no es afectado
contraste, sólo se inhibe en parte la fase intestinal de la secre· de manera adversa, y tampoco se deprime la respiración del
ción gástrica. No necesariamente se reduce la concentración de neonato.
ácido, puesto que se bloquea la secreción de HCOJ-, lo mismo
que la de H+. Las células gástricas que secretan mucina y enzi Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas
mas proteolíticas se encuentran bajo una influencia vagal más de atropina o escopolamina inhiben la actividad de las glándulas
r
directa que las células secretoras de ácido, y la atropina dismi sudoríparas, y la piel se toma caliente y seca. La sudación puede
.a
nuye su función secretora. deprimirse lo suficiente para que se eleve la temperatura corpo
Motilidad. Los alcaloides de la belladona tienen efectos nota ral, pero sólo después de grandes dosis o a temperatura ambien
om
bles sobre la motilidad del tubo digestivo. Esto manifiesta el te alta. Se consideró durante muchos años que la acción anhi
control motor parasimpático predominante del intestino; los im drótica de la atropina y la estimulación del sudor por los agentes
pulsos nerviosos simpáticos tienen una función de menor im muscarínicos era una anomalía farmacológica, puesto que las
portancia en la regulación fisiológica del tono y la motilidad. glándulas sudoríparas se encuentran inervadas sólo por nervios
s.c
Los nervios para<;impáticos intensifican tanto el tono como la simpáticos desde el punto de vista anatómico. De hecho, sin
motilidad y relajan los esfinteres, con lo que favorecen el paso embargo, las fibras posganglionares son principalmente coli
del quimo por el intestino. Sin embargo, el intestino posee un nérgicas.
sistema complejo de plexos nerviosos intramurales que regulan
la motilidad de manera independiente al control parasimpático;
ico En lactantes y niños pequeños, dosis moderadas de alcaloides
de la beIIadona pueden inducir "fiebre por atropina". En caso de
los impulsos del SNC modulan sólo los efectos de los reflejos intoxicación del lactante por atropina, la temperatura puede lle
ed
intrínsecos. Algunas de las neuronas terminales de los plexos gar a 43°C o más. Es indudable que la supresión del sudor es un
intramurales son neuronas colinérgicas excitatorias; otras son factor de importancia en la producción de fiebre, sobre todo cuan
no colinérgicas que contienen aminas biógenas, péptidos y otros do es alta la temperatura ambiente.
sm
neurotransmisores.
Tanto en sujetos normales como en pacientes con enfermedad Absorción, destino y eliminación. Los alcaloides de la
gastrointestinal, las dosis terapéuticas completas de atropina pro
te
porque el bloqueo concomitante de los receptores muscarínicos la absorción general de los antagonistas de los receptores
del plexo mientérico puede tener efectos opuestos a los genera muscarÍnicos que se administran por inhalación. Los deri
w.
dos por el bloqueo de los receptores del músculo liso. La atropi vados del amonio cuaternario de los alcaloides de la bella
na bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo dona se absorben mal después de una dosis oral (Ali
digestivo inducida por los fánnacos parasimpaticomiméticos y
ww
ceptores muscarÍnicos y, a posología suficiente, pueden descritos en el cuadro 7-2, pueden ocurrir convulsiones. La de
producir síndromes que incluyen aspectos de la intoxica presión y el colapso circulatorio SOn manifiestos sólo cuando la
ción con atropina. intoxic&ción es grave ; disminuye la presión arterial, la respira
Entre los antidepresores tricíclicos, protriptilina y ami ción se vu�lve insuficiente y sobreviene peligro de muerte por
triptilina son los antagonistas más potentes de los recepto insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y
coma.
res muscarínicos, con una afinidad por éstos que es aproxi
Sugiere el diagnóstico de intoxicación por atropina la paráli
madamente la décima parte de la informada en el caso de
sis generalizada de los órganos inervados por los nervios parasim
la atropina. Como estos fánnacos se dan en dosis terapéu páticos. A fin de confirmar el diagnóstico, puede emplearse la
ticas mucho más altas que la dosis eficaz de atropina, con anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyección
frecuencia se observan desde el punto de vista clínico efec intramuscular. Si no sobrevienen salivación, sudación e hiper
tos antimuscarÍnicos (cap. 19). Además, la sobredosifi actividad intestinal características, será casi segura la intoxica
cación por intento suicida es un peligro para la población ción por atropina o por un compuesto relacionado.
de pacientes que están recibiendo antidepresores. Por for Deben iniciarse medidas para limitar la absorción intestinal
r
tuna, la mayor parte de los antidepresores de aparición más sin retraso si el veneno se ingirió. En el tratamiento sintomático,
.a
reciente y los inhibidores de la recaptación selectiva de un fármaco razonable es la fisostigmina. La inyección intrave
nosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en niños) elimina
serotonina son mucho menos anticolinérgicos (Cusack y
om
con rapidez el delirio y el coma causados por las grandes dosis
col., 1 994).
de atropina. Como la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el
Lactantes y niños pequeños son sensibles en particular
paciente puede caer otra vez en coma en plazo de una a dos
a los efectos tóxicos de los fármacos atropínicos. De he
s.c
horas, por lo que quizá se requieran dosis repetidas (cap. 8). Si
cho, muchos casos de intoxicación en niños han sido re hay excitación notable y no se dispone de tratamiento más espe
sultado de instilación conjuntival de fármacos atropínicos cífico, el medicamento más adecuado para la sedación y el con
co
para la refracción oftálmica y en busca de otros efectos trol de las convulsiones será el diazepam. Deben evitarse las
oculares. Estos son absorbidos por vía general desde la grandes dosis, porque la acción depresora central puede coinci
mucosa nasal después de haber atravesado el conducto dir con la depresión que ocurre de manera tardía en caso de en
i
venenamiento atropínico. No deben administrarse fenotiazi
ed
naso lagrimal, o desde el tubo intestinal si se degluten. Se
ha informado, en adultos, delirio o psicosis tóxicas, sin nas, porque su acción antimuscarínica tiende a intensificar la
toxicidad. Quizá se requiera respiración artificial. Las bolsas de
manifestaciones periféricas importantes, después de la ins
m
transdénnicos de escapo lamina que se emplean para tratar y SEMISINTETlCOS DE LOS ALCALOIDES
bieron en ediciones anteriores de esta obra. No es infre cas de los antagonistas de los receptores muscarínicos de
cuente en la actualidad encontrar casos de envenenamien tipo cuaternario, respecto de los alcaloides de la bclJadona
to por haber ingerido o fumado hojas de estramonio o de descritos antes. Los compuestos con estructura de amonio
higuera loca (chamico). cuaternario se absorben mal, y de manera errática, des
pués de la administración oral (Ali-Melkkila y c ol. . 1993).
Son infrecuentes las defunciones a causa de intoxicaciÓn.con Es también mala su penetración por la conjuntiva, de modo
atropina y escopolamina, pero ocurren ocasionalmente en niños, que la mayor parte de los compuestos del amonio cuater
en quienes pueden ser letales las dosis de 10 mg o menos. Las narÍo tienen poca utilidad en oftalmología. Carecen por lo
reacciones idiosincrásicas son más frecuentes con la escopola general de efectos centrales, porque no cruzan con facili
mina que con la atropina y, en ocasiones, dosis terapéuticas or dad la barrera hematoencefáJica. Los compuestos del amo
dinarias producen efectos alannantes. El metilbromuro de homa
nio cuaternario suelen tener una acción un tanto más pro
toprina se tolera bien a dosis mucho mayores que las empleadas
longada que los alcaloides de la belladona; se sabe poco
para el tratamiento, y su toxicidad es apenas una quinta parte de
la de atropina. En el cuadro 7-2, se encuentran las dosis de atro sobre el destino y la excreción de la mayor parte de estos
pina que generan reacciones adversas o síntomas de sobre compuestos. Como la tasa entre la actividad de bloqueo
dosificac ión. En los casos de gran envenenamiento con atropi ganglionar (nicotínica) y la de bloqueo muscarínico es
na, el síndrome puede durar 48 h u más. Además de los efectos mayor en el caso de los compuestos del amonio cuatcr-
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
nario que en el de las aminas terciarias, pueden ocurrir Propiedades farmacológicas. Se han publicado revisio
efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como nes extensas de las propiedades farmacológicas del bro
impotencia e hipotensión postural. La intoxicación con an muro de ipratropio (Symposium 1986, 1987; Gross, 1988),
tagonistas de los receptores muscarínicos del grupo del Este fármaco produce efectos semejantes a los de la atro
amonio cuaternario quizá genere también bloqueo neuro pina cuando se administra cada uno de estos compuestos
muscular curariforrne que da por resultado parálisis respi por vía parenteral. Tales efectos consisten en bronco
ratoria. dilatación, taquicardia e inhibición de la secreción salival.
Se tiene la impresión clínica de que los compuestos del Aunque un poco más potente que la atropina en estas ac
amonio cuaternario tienen un cfecto relativamente mayor ciones, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el
en la actividad gastrointestinal, y de que las dosis necesa SNC y tiene mayores efectos inhibidores de la transmi
rias para tratar los trastornos del tubo digestivo se toleran, sión ganglionar, semejantes a los de los otros antagonis
en consecuencia, con mayor facilidad que las de otros tas de los receptores muscarÍnicos del grupo del amonio
medicamento de este tipo; se ha atribuido tal efecto al ele cuaternario. Una propiedad inesperada y de importancia
r
.a
mento adicional del bloqueo ganglionar. De todas mane terapéutica del ipratropio es la falta relativa de acción so
ras, la mayor parte de estos fármacos, al igual que la atro bre la depuración mucociliar, a diferencia del efecto inhi
om
pina, por 10 común controlan la secreción gástrica o la bidor de la atropina; esta diferencia es manifiesta tras la
motilidad gastrointestinal sólo a dosis que producen tam administración local o parenteral y no ha podido ser expli
bién efectos adversos importantes a causa del bloqueo cada (Gross, 1988). De aquí que el empleo de ipratropio
s.c
muscarínico en otros sitios. en pacientes con enfermedad de vías respiratorias se evite
tanto que se incremente la acumulación de secreciones en
Ipratropio. El bromuro de ipratropio (ArRovENr) es un las vías respiratorias inferiores, como el antagonismo de
compuesto del amonio cuaternario formado por la in
troducción de un grupo isopropilo en el átomo N de la atro
pina. En Europa se cuenta también con una sustancia si
ico
la intensificación de la depuración mucociliar inducida por
los agonistas fJ-adrenérgicos que produce la atropina.
Cuando se inhalan soluciones de este fármaco, sus ac
ed
milar, el bromuro de oxitropio; éste es un derivado del ciones se confinan casi por completo a la boca y las vías
amonio cuaternario de la escopolamina formado por la in respiratorias. Incluso cuando se administra en cantidades
troducción de un grupo etilo. De esta familia, el miembro muy superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cam
sm
de creación más reciente y de acción más broncoselecti bios o ninguno en frecuencia cardiaca, presión arterial,
va es el bromuro de tiotropio; de acción más duradera, en función vesical, presión intraocular o diámetro pupilar. Esta
te
la actualidad éste es sometido a pruebas clínicas (Disse y selectividad es resultado de la absorción muy ineficaz del
col., en Symposium, 1993; Maesen y coL, 1993). A conti fármaco desde los pulmones o el tubo digestivo. El grado
un
nuación, se muestran las estructuras del ipratropio y del de broncodilatación producida por el ipratropio parece
tiotropio. manifestar el nivel del tono parasimpático, complementa
do por la activación refleja de las vías colinérgicas produ
ap
cigarrillo.
Sin embargo, quedan menos protegidos los pacientes con
asma o hiperreactividad bronquial demostrable. Aunque
el ipratropio reduce de modo notable la sensibilidad a la
IPRATROPIO metacolina en sujetos asmáticos, se logra una inhibición
más moderada de las reacciones a las cargas de histamina,
bradicinina o prostaglandina F2"" y es poca la protección
que ofrece contra la broncoconstricción inducida por
5-HT o los leucotrienos. La principal aplicación clínica
del ipratropio está en el tratamiento de la enfenlledad pul
monar obstmctiva crónica; es menos eficaz en la mayoría
de los pacientes asmáticos (Gross, 1988; Chapman, J 990).
En el capítulo 28, se estudia el empleo terapéutico del
ipratropio.
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe hacia el
TIOTROPIO interior del organismo menos de 1 % de la dosis inhalada
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
de bromuro de ipratropio. Como sucede con la mayor par fánnaco al SNC. La duración de la acción de la metantelina es
te de los fármacos que se proporcionan en aerosol, se de levemente más prolongada que la de la atropina, y los efectos de
glute cerca de 90% de la dosis; el fánnaco no se absorbe una dosis terapéutica (50 a 100 mg) duran seis horas. Una mani
festación tóxica adicional no relacionada con las acciones de
en su mayor parte y aparece en el excremento. La escasa
bloqueo es la aparición ocasional de erupciones cutáneas, entre
proporción absorbida desaparece del plasma con una vida
ellas dennatitis exfoliativa.
media de casi tres horas. Después de la inhalación, suelen
desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30 a 90 min, Propantelina. El bromuro de propantelina (PRO-RANTHJNE) es
y Jos efectos importantes pueden persistir durante más similar, desde el punto de vista químico, a la metantelina (los
de cuatro horas. Se analizan las propiedades farmacoci sustitutivos etilo del átomo N cuaternario están sustituidos por
néticas del ipratropio en diversas revisiones y simposios grupos isopropilo). Sus propiedades farmacológicas son también
citados con anterioridad. Al igual que el ipratropio, el tio semejantes a las de la metantelina, pero es dos a cinco veces
tropío tiene efectos generales mínimos porque su estructu más potente. De los antagonistas sintéticos de los receptores
muscarínicos, es de los de mayor uso. Las dosis muy altas blo
ra cuaternaria limita la absorción por las mucosas de las
r
quean la unión neuromuscular esquelética. La dosis clínica or
.a
vías respiratorias y digestivas. Además, el tiotropio se di
dinaria (15 mg) actúa durante cerca de seis horas.
socia con lentitud extrema desde los receptores musca
om
rínicos, lo cual da por resultado una vida media prolonga Otros compuestos. Otros fármacos de esta categoría son metil
da del complejo fijo (Bames en Symposium, 1995), Esto bromuro de anisotropina (VALP1N), bromuro de c!inidio (QUAR
se manifiesta por actividad broncodilatadora prolongada y ZAN; también en combinación con clordiazepóxido como LlBRAX
s.c
persistente. y otros productos), g/ucopirrolato (RORiNUL; también adminis
trado por vía parenteral en conjunto con anestésicos), yoduro de
Metilbromuro de escopolamina. El metilbromuro de esco isopropamida (DARBID), bromuro de mepenzolato (CANTIL) y clo
da, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) actúa durante seis a ocho loides de la belladona, se encuentran en gran número de produc
horas. Su empleo se ha limitado sobre todo a las enfermedades tos que contienen sedantes, en algunos casos combinados con
sm
liares, uréter y útero; con la oxibutinina se observan también HexahidrosiladifenidoJ y 4-DAMP son los compuestos de ma
efectos característicos de tipo atropínico sobre las glándulas sa yor selectividad por los receptores M3, según los estudios de
livales y el ojo. receptores clonados expresados en células CHO (Dorje y coL,
1 99 1 ; Caulfield, 1 993).
La himbacina es el fármaco de mayor utilidad para definir los
Antagonistas selectivos de los receptores subtipos de receptores muscarínicos M4. Los otros fármacos
muscarínicos mencionados, entre ellos la pirenzepina, no distinguen a los re
ceptores M4 de los subtipos, de los cuales son, por lo demás,
selectivos (Caulfield, 1993).
La pirenzepina es un fánnaco tricíclico de estructura semejante
a la de la imipramina. La pirenzepina tiene selectividad por los
receptores muscarínicos M I en relación con los receptores M2 y
M, (Dorje y coL, 1991; Caulfield, 1993). La telenzepina es un APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LOS
análogo de la pirenzepina que cuenta con mayor potencia y una ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
r
selectividad semejante por los receptores muscarínicos MI. MUSCARINICOS
.a
Ambos fánnacos se emplean en el tratamiento de la úlcera pép
tica en Europa, Japón y Canadá, pero ya no en Estados Unidos. Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de
om
Con dosis terapéuticas de pirenzepina, hay una incidencia rela situaciones clínicas, sobre todo para inhibir los efectos de
tivamente baja de boca seca y visión borrosa. No se observan la actividad del sistema nervioso parasimpático. La limi
efectos centrales por la escasa solubilidad de este fánnaco en
tación principal del uso de los fármacos no selectivos sue·
s.c
los lípidos y su penetración limitada en el SNC. En algunos es
le ser el fracaso en lograr las reacciones terapéuticas de
tudios se ha demostrado, además, que pirenzepina y telenzepina
tienen valor terapéutico en la bronquitis obstructiva crónica, al seadas sin efectos adversos concomitantes. Estos últimos
parecer por bloqueo de la broncoconstricción mediada de mane
ra vagal (Cazzola y col., 1990). Se cree que el sitio de antagonis
mo de los receptores MI, tanto en el tubo digestivo como en las
ico
no suelen ser graves, pero trastornan lo suficiente al pa
ciente para disminuir su obediencia a la prescripción, en
particular durante la administración a largo plazo.
ed
vías respiratorias, se encuentra en los receptores de los ganglios. En general. los sustitutivos sintéticos de la belladona se
El AF-DX 116 es un análogo de la pirenzepina que difiere no emplean con mayor amplitud que los alcaloides naturales,
tablemente de ésta en sus propiedades fannacológicas. Su ma aunque esta preferencia no encuentra siempre apoyo en
sm
yor afinidad es por los receptores muscarínicos cardiacos (M2). las pruebas clínicas. Los antagonistas de los receptores
Manifiesta también cardioselectividad en seres humanos, y se muscarÍnicos selectivos de subtipo, con los que probable
encuentra en investigación para el tratamiento de las arritmias
mente se seguirá contando, parecen los más promisorios
te
(Q(:)g
de la úlcera péptica. Aunque estos compuestos pueden reducir
ap
()
obediencia del paciente que recibe estos fármacos en el trata
ww
prevenir la recurrencia de úlceras. Aunque se dispone de datos caces, a fármacos como el cic1opentolato y la tropicamida. En el
menos extensos, se han obtenido resultados semejantes en el capítulo 65, se ofrecen detalles sobre los fármacos empleados a
tratamiento de las úlceras gástricas. Ocurrió boca seca en 14% y menudo y la duración de su acción.
visión borrosa en 2 a 5% de los pacientes tratados con piren
zepina, pero estos efectos adversos requirieron que se interrum Vías respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la bellado
piera la administración del fánnaco en menos de 1 % de los pa na y sus sustitutivos reducen la secreción de las vías respirato
cientes. Los estudios en seres humanos han mostrado que la rias tanto superiores comO inferiores. Este efecto sobre la naso
pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido faringe puede brindar cierto alivio sintomático a la rinitis agudé
gástrico que se produce como resultado de los estímulos neurales que conlleva coriza o fiebre del heno, aunque este tratamiento
que inducen los agentes muscarínicos, lo cual se inclina a favor no afecta la evolución natural del trastorno. Es probable que la
de la ubicación postulada de los receptores MI a niveles gan contribución de los antihistamínicos empleados en las combina
glionares. Cannine y Brogden ( 1 985) han revisado la eficacia ciones "contra el resfriado" se deba, de manera primordial, a sus
terapéutica y las propiedades farmacológicas de la pirenzepina. propiedades antimuscarínicas, salvo en los trastornos que tienen
Se han empleado y recomendado también los alcaloides de la una base alérgica. Los alcaloides de la belladona pueden indu
r
belladona y sus sustitutivos sintéticos en gran variedad de tras cir dilatación bronquial, y antes se empleaban a menudo como
.a
tornos que se sabe, o se supone, influyen en el tono ("espastici remedios contra el asma bronquial. Parecen tener efectos be
dad") o la motilidad del tubo digestivo. Estos fármacos pueden neficiosos cuando la ebstrucción de las vías respiratorias es
om
reducir el tono y la motilidad cuando. se administran a las dosis un fenómeno relacionado con la bronquitis crónica o el enfi
máximas toleradas, y cabria esperar que fueran eficaces si el sema. Sin embargo, cuando se administran por vía general, la
trastorno en cuestión se debiera, en realidad, a contracción ex mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarínicos
s.c
cesiva del músculo liso, aspecto que suele quedar en duda. Se reduce el volumen de la secreción bronquial, lo cual puede dar
utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarínicos por resultado disminución de la fluidez y espesamiento subse
en el tratamiento del síndrome de colon irritable. Hay algunas cuente de las secreciones residuales. Este material viscoso es
dudas de que estos fármacos, a las dosis toleradas, sean más
eficaces que el placebo; sin embargo, se están desarrollando ico
antagonistas selectivos M3 para este trastorno, con la finalídad
dificil de retirar del árbol respiratorio, y su presencia puede obs
truir en grado peligroso el flujo de aire y predisponer a infec
ción.
de lograr mayor selectividad de acción (Wallis en Symposium, El bromuro de ipratropio no genera efectos adversos en la de
ed
1 995). puración mucociJiar, a diferencia de la atropina y otros antago
Con fánnacos del tipo de la atropina, a menudo se controlan nistas muscarinicos. Por tanto, se pueden explotar con seguri
sm
bien la hipermotilidad intestinal y el aumento de la frecuencia dad sus propiedades anticolinérgicas al tratar la enfermedad
de las evacuaciones que acompañan a la administración de agen reversible de las vías respiratorias. En muchos casos el bromuro
tes antihipertensores, como guanetidina. Quizá reaccione al tra de ipratropio resulta más eticaz que los agonistasfJ-adrenérgicos
tamíento de este tipo la diarrea que en ocasiones acompaña a los en el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar
te
trastornos irritativos de la parte baja del intestino, como las obstructiva crónica (en quienes el único componente reversible
disenterías leves y la diverticulitis, Sin embargo, la respuesta es suele ser el tono colinérgico), pero menos eficaz que los agonis
un
mala en alteraciones más graves, como disenterías por salmo ta<; ,B-adrenérgicos para tratar el asma (en la que se producen
neIas, colitis ulcerosa y enteritis regional. otros broncoconstrictore:s) (Chapman, 1990). El bromuro de
ap
Los alcaloides de la belladona y los sustitutivos sintéticos de ipratropío puede ser útíl como broncodilatador en nebulizaciones
éstos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, como en caso de exacerbaciÓn aguda del asma, pero siempre se debe
la que ocurre en la intoxicación con metales pesados y el parkin dar junto con un agonista /J-adrenérgico. En el capítulo 28 se
w.
sonismo. Son también útiles para bloquear la salivación en pa describe con mayor profundidad el empleo terapéutico del bro
cientes incapaces de deglutir a causa de obstrucción esofágica muro de ipratropio.
ww
fibrilación ventriculares (De Ferrari y col., 1 994). Por otra parte, y se produce visión borrosa en algunos individuos. Se han infor
la bradicardia grave quizá genere hipotensión, y los pacientes mado también crisis psicóticas infrecuentes, pero graves (Wil
con tono vaga! muy alto pueden desarrollar bloqueo AV La atro kinson. 1987� Ziskind, 1988).
pina previene el deterioro clínico ulterior en estos casos, al res Está disminuyendo el empleo de la escapolamina como tran
tablecer la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para conser quilizante y para la amnesia en diversas circunstancias, entre
var el estado hemodinámico suficiente, y eliminar el bloqueo ellas el trabajo de parto. Cuando se administra en presencia de
nodal AV La posología debe ajustarse con mucho cuidado; las dolor o ansiedad intensos, por sí sola puede inducir crisis de
dosis demasiado bajas pueden producir bradicardia paradójica conducta incontrolable.
(véase antes), en tanto que las excesivas producirán taquicardia
que puede extender el infarto al incrementar la demanda miocár Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se
dica de oxígeno. emplearon a menudo para inhibir la salivación y las secreciones
En ocasiones, la atropina resulta útil para reducir la bradicar excesivas de las vías respiratorias, inducidas por la administra
dia grave y el síncope que acompañan al reflejo hiperactivo del ción de anestésicos generales; también era útil su acción bronco
seno carotídeo. Tiene poco efecto sobre la mayor parte de los dilatadora concomitante. El uso creciente de anestésicos relati
r
ritmos ventriculares. En algunos pacientes puede eliminar las vamente no irritantes ha eliminado, de hecho, esta aplicación de
.a
contracciones ventriculares prematuras ca.racterísticas de una fre los antagonistas de los receptores muscarínicos_ La escopolami
cuencia auricular muy baja. Reduce también el grado de blo na puede contribuir a tranquilizar al paciente y a la amnesia. A
om
queo AV cuando el tono vagal incrementado es un factor de pri menudo se da atropina para prevenir los reflejos vagales induci
mer orden en el defecto de la conducción, como el bloqueo AV dos por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se
de segundo grado que origina a veces la digital. La atropina se emplea también con neostigmina para contrarrestar los efectos
s.c
emplea también con fines diagnósticos para valorar el control parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza
autonómico de la función de los nodos SA y AY. para anular la relajación muscular después de una intervención
quirúrgica (cap. 9). En ocasiones, se han producido arritmias
Sistema nen:ioso central. Durante muchos años, los únicos
fármacos útiles para el tratamiento del parkinsonismo eran los
alcaloides de la belladona y, a continuación, los sustitutivos sin
ico
cardiacas graves, quizás a causa de la bradicardia inicial genera
da por la atropina combinada con los efectos colinomiméticos
de la neostigmina.
ed
téticos de aminas terciarias_ En la actualidad, la terapéutica pre
ferida consiste en administrar levodopa o ésta junto con carbi Vias genitourinarias. Se ha utilizado con frecuencia atropina
dopa, pero en algunos pacientes puede requerirse un tratamiento con un opioide para tratar el cólico renal, con la esperanza de
sm
alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores que relaje al músculo liso ureteral; sin embargo, como sucede
muscarínicos (cap. 22). Se ha demostrado que los fármacos de en el cólico biliar, probablemente no contribuya en mayor grado
actividad central, como la benztropina, son eficaces para preve a aliviar el dolor. Los alcaloides de la belladona y diversos sus
te
nir las distonías o los síntomas parkinsonianos en pacientes tra titutivos sintéticos pueden disminuir la presión intravesical, in
tados con farmacos antípsicóticos (A rana y col., 1988; cap. 18). crementar la capacidad de la vejiga, y reducir la frecuencia de
un
Se ha informado que la instilación de una dosis baja del antago las contracciones de esta última al antagonizar el control parasim
nista rnuscarínico tropicamida �n los ojos de los sujetos con pro pático de este órgano. El bloqueo es menos completo que en
bable diagnóstico de enfermedad de Alzheimer pone de mani muchos otros órganos, pero se ha tomado como base para el
ap
fiesto hipersensibilidad notable para la dilatación pupiíar (Scinto empleo de estos compuestos en caso de enuresis en niños, sobre
y col., 1994). Este inexplicable "detector" de la enfermedad, aún todo cuando se pretende lograr un incremento progresivo de la
por probar pero con la ventaja de no ser lesivo, puede brindar capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de
w.
indicios relacionados con los cambios en la sensibilidad de los paraplejía espástica, y para incrementar la capacidad de la veji
rer;eptores que caracterizan al trastomo. � ga en trastornos en los que la irritación ha originado hiperto
ww
Los alcaloides de la beHudona se encuentran entre los prime nicidad (Wein, 1991). Sin embargo, no se ha establecido que los
ros fármacos que se emplearon para prevenir cinetosis (mal del antagonistas de los receptores muscarínicos hagan una contri
viajero). La escopolamina es el agente profiláctico más eficaz bución importante al tratamiento de ninguno de estos trastornos.
para tTatar exposiciones breves (cuatTo a seü, horas) a movimiento La oxibutinina parece eficaz para tratar diversos padecimientos
intenso, y probablemente para exposiciones de hasta varios días. caracterizados por vejiga inestable (Kirkali y Whitaker, 1 987),
Todos los fármacos empleados para combatir la cinetosis deben pero tiene una actividad anticolinérgica relativamente menor, y
administrarse de manera profiláct;ca ; son. mucho menos efica mayor actividad antiespasmódica que la atropina.
ces después que se desarrolla náusea o vómito. Ha resultado muy
útil para prevenir este trastorno un preparado para la administra Anticolinesterasas e intoxicación por hongos. En el capítu
ción transdérmica de escopolamina (TRANSDERM SCOP). El fár lo 8 se analiza el empleo de la atropina a grandes dosis paTa
maco se incorpora en una unidad adherente de muchas capas tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticoli
que se aplica sobre la región mastoidea posauricular. La absor nesterásicos. La atropina se puede emplear también para anta
ci.ón del fármaco es especialmente eficaz en esta región. Para gonizar los efectos parasimipaticomiméticos de la neostigmina
lograr efectos óptimos, la aplicación debe efectuarse por lo me u otras anticolinesterasas que se utilizan en la terapéutica de la
nos cuatro horas antes que se requiera el efecto antiemético. La miastenia grave, No interfiere con sus convenientes efectos a
duración de la acción de este preparado es de cerca de 72 h, nivel de la unión neuromuscu\ar esquelpüca, y üene utilidad
durante las cuales se liberan aproximadamente 0.5 mg de esco particular al principio del tratamiento, antes que se desarrolle
polamina. Es frecuente la boca seca, no es rara la somnolencia, tolerancia a los efectos muscarínicos colaterales.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Como ya se mencionó, la atropina tiene sólo utilidad como se encuentran en pruebas clínicas los agonistas musca
antídoto contra los síntomas de la intoxicación por hongos a causa rínicos selectivos desde el punto de vista funcional, para
del alcaloide colinomimético muscarina que se encuentra en al su empleo en el tratamiento del trastorno intelectual pro
gunas especies de éstos.
pio de la enfennedad deAlzheimer; estos compuestos pue
den carecer de los efectos adversos de la estimulación con
comitante de los receptores muscarínicos presinápticos que
PERSPECTIVAS inhiben la descarga endógena de accti1colina. Asimismo,
los antagonistas de los receptores muscarínicos selectivos
La disponibHidad de cDNA que codifican cinco subtipos de subtipo parecen promisorios en diversos terrenos tera
distintos de receptores muscarínicos ha facilitado el desa péuticos; por ejemplo, como broncodilatadores y para el
rrollo de agentes selectivos de subtipo. En la actualidad, tratamiento del síndrome de colon irritable.
r
.a
BIBLIOGRAFIA
om
Ali-Melkkila. A. • Kanto, l, and I\o;;al('\. E. Pharmacokinetics ·,m.d related Kem, K.M . Epstein, S.E., Cooper, T.. and Jacobwi.tL, D.M. Ch(,lincrgic
pharrnacodynamics of anticholinergic drugs. Acta Al1estheSiol. Seand.. innervation of the canine anó human ventricular conducting sys!cm.
1993, 37; 633-642. Anatomic and ele(;\rophy�iulogi(; correlations. Circularion. 1974, 50
s.c
Arana, a.w, Goff. D.C., Baldessarini. RJ .. and Kl:epcrs. a.A. Efficacy 948-955.
of anllcholinergic prophyla¡¡is for nl:uro[eptic-induced acule dyslOnia. KirkaJi, Z.. and Whitaker. R.H. The use of oxybutynin in urological pra(,:.
Am. 1. Psvchiatry, 1988, 145: 993-996. lice. Inl. Urol. Nephrol.. 1987, 19: 385-39 1 .
Bonner,
527-531 .
TI.. Buckley. N.1., Young, A.e.,
and Kilian, U. An Mrselectíve muscarinic receptor antagonist telen Roszkowski. A.P. An unusual type of gangliomc stimulant. 1. Pharma"
zepíne improves lung function in patients with chronic obstructive col. t;xp. rller.. 1961, /32; 156-1 70.
s
bronchitis. Pulm. Pharmacol .. 1990, 3: 185- 1 89. Schultc. B .. Vo[z·Zang, c.. Mutsch1cr. E.. Home. c., Palm. D .. Wellstein.
te
Chapman, K.R. The role of antichulinergic bronchodilawrs in adult A .. and Pilschner, H.F AF-DX 1 1 6, a cardioselective mus':arini.: an
asthma and chronic obstructive pulmonar)' disease. l-lmí!, 1990, IMi tagonist il] hU!TUm�: pharmac,'dynamic and pharmacol<.inelic proper.
295-303. 372-378.
un
choplulnnacology, 1994, 114: 559-565. Bethanechol or cimctidine in the treatment 0f symptomatic renex
Dorje, F.. Wess. l. Lambrecht, G., Tacke, R.. Mutschler, E.. and Brann, esophagilis. A double-blind control sludy. An:h. bz/t'Tn. Med.. 1982,
M.R. Antagonisl binding profiles of five doned human mllscarinic re 142: 1479- 1481.
ww
ceptor subtypes. J. Plulrmarol. Exp. Ther., 1991, 256: 727-733. Wellstein, A, and Pitschner, H.F Complex dose-response curves ofatropine
Epslein. lB., Burchcll, J.L.. Emerton, S.. Le, N.D., and Silverman. S. Jr in man cxplained by different functiuns of MI and M2 chol\noceptors.
A clinical trial of hethanechol in patients with ¡¡erostomia after radia Nautl)'n Schmiedehergs A1l'h PlulrrTUlCOI.. 1988,338: 19-27.
tior. therapy. A pilot study. Oral Sur!? Oral Med. Oral Pathol.. 1994, Wilkin.,on. lA. Siue effects oftransdermal scopo[amine, 1. Emerg. Med.,
77: 610-614. L987 , 5 : 389-392
Feigl, E.G. Reflex parasympathetic coronary vasodilation elicited from Yamamura, H.I., and Snyuer. S,H. Muscarinic cholinergic receptor bind·
cardiac receptors in Ihe dog, Cin,,·. Res., 1975, 37: 175-182. ing in Ihe longitudinal muscle oí' Ihe guinea pig ileurn with [.lHJquin
Fm. P.C.. Atkinson, J.e., Macynski. AA., Wolff, A,. Kung, D.S" Valdez, uclidinyl benzilate. Mol. Pharmacol., 1974, 10: 861-867.
I.H.. Jackson. W, Dalapenha, R.A., Shiroky, J .. and Baum. BJ. Pilo Yasuda. R.P., Cie�la. W, F[ores, L.R.. Wall, S.1., Li. M., Satkus. S.A..
carpine treatment of salivary g[and hypofunction and dry mouth (xe· Wcisstein, J.S., Spagnola, B.V., and Wolfe, B.B. Development of an
rostomia). Arch. lntern. Med.. 1991, 15/: 1 149- 1 1 52. tisera selective for M4 and M5 muscarinic cholinergic receptors: dis
Hammer, R .. Berrie, c.P., Birdsall, N.J .. Burgen, AS.V.. and Hulme. E.C. tribulÍon of M4 and M5 receptors in rat brain. Mol. Pharmaw! , 1993,
Pirenzepine distinguishes betweeo different '>ubc1asses of mu-"carinic 43: 149-157
receptors. Nature. 1980, 283: 90-92 . Zi�kind. A.A. Transdermal scopolamine-induced psychosis. Postgrad.
Johnson. lL Ferretti. O.A., Nethery. WJ., Valdez. I.H., Fax. P.e.. Ng, Med.. 1988, 84: 73-76.
D .. Muscaplat, Cc.. and aallagher. S.C. Oral pilocarpine for post-ir
radiation xerostomia in patients with head anJ neck cancel. N. Eng/. MONOGRAFIAS y REVISIONES
J. Med., 1993, 329: 390-395.
Kent, K.M., and Epslein. SE Neural basis for the genesis and control of Bebbington, A., and Brimblecombe. R.W. Muscarini..: receptor.> in Ihe pe
arrhythmias associated with myocardia[ infarction. Canij%��gro 1976, ripheral and central nervotl S systems. Adv. Druí! Res.. 1965, 2:
61: 61-74. 143-172.
Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Beme, R.M., and Levy, M.N. Cardiovascular Physiology, 6th ed. Mosby Longo, W.E., and Vemaca, A.M., n. Prokinetic agents for lower
Yearbook, St. Louis, 1992. gastrointestinal rnotility disorders. Dis. Colon Rectum, 1993, 36:
Carmine, A.A, and Brogden, R.N. Pirenzepine: a review of its pharma 696-708.
codynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in Melchiorre, C. Polyrnethylene tetraamines: a novel class of cardioselec
peplic ulcer disease and other allied diseases. Drugs, 1985, 30: 85-126. tive M2-antagonists. Med. Res. Rev., 1990, 10: 327-349.
Caulfield, M.P. Muscarinic receptors-characterization, coupling and Michelot, D., and Toth, B. Poisoning by Gyromitra esculenta-a review.
function. Pharmacol. Ther., 1993, 58: 3 19-379, 1. Appl. Toxicol. . 1991, 1 1 : 235-243.
De Ferrari, G.M., Vanoli, E., and Schwartz, P.1. Vagal activity and ven Moneada, S" Palmer, R.M.J., and Higgs, E.A Nitric oxide: physiology,
tricular fibrillalion. In, Vagal Control of the Heart: Experimental Ba palhophysiology and pharmacology. Phannacol. Rev., 1991, 43:
sis and Clinical Implications. (Levy, M.N., and Schwartz, P.J., eds.) 109-142.
Futura Publishing Co., Annonk, NY, 1994, pp. 61 3-636. Symposiurn. (Various aulhors). Anlicholinergic therapy-Ihe state of the
DiFrancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev, arto (Higenbottam, T.W., Hoffbrand, B.I., Howell, lB.L., and Morgan,
Physiol., 1993, 55: 455-472. S.A., eds.) Postgrad. Med. J., 1987, 63 Suppl. 1: 1-86.
Furchgotl, R.F. The role of endothelium in the responses of vascular Syrnposium. (Various authors). Cholinergic pathway in obstructive air
smooth muscle lo drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1984, 24: ways disease. (Bergofsky, E.H., ed.) Am. J. Med., 1986, 81 Suppl. 5A:
r
175-197. 1 -102.
.a
Goldfrank, L.R. In, Toxicologie Emergencies. (Goldfrank, L.R., Flomen Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic receptors III.
baurn, N.E., Lewin, N.A .. Weisman, R.S., Howland, M.A .. and Hoff (Levine, R.R., Birdsall, N.J.M., North, R.A., Holman, M" Watanabe.
om
man, R.S. eds.) Appleton and Lange, Norwalk, Connecticut. 1994. A., and lverson, LL, eds.) Trends Phannacol. Sci., 1988, Suppl. :
Goyal, R.K. Identification, localizalÍon and c1assification of muscannic 1-93.
receptor sublypes in the gul. Life Sci., 1988, 43: 2209-2220. Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic receptors V.
Gross, NJ. Ipratropiurn bromide. N. Eng!. 1. Med., 1988,319: 486-494. (Levine, R.R., and Birdsall, NJ.M., eds.) Life Sci., 1993, 52: 405-
s.c
Higgins, CB .. Valner, S.F., and Braunwald, E. Parasyrnpathetic control 597,
of the heart. Phannacol. Rev., 1973, 25: 1 19-155. Symposiurn. (Vanous authors). Subtypes of rnuscarinic receptors VI.
Koppel, C. Clinical sympatomatology and managemenl ofmushroom poi (Levine, R.R., ed.) Lije Sci., 1995, 56: 801-1002.
soning. Toxican, 1993, 31: 1 5 1 3 - 1 540.
Kmjevié, K. Chernical nature of synaplic transmission in vertebrates.
Physiol. Rev., 1974, 54: 4 1 8-540.
icoWein, Al. Practica! uropharmacology. Uro!. CUno North Am., 1991, 18:
269-28 1 .
Wess, l. Molecular basis of muscarinic acelylcholine receptor function.
Levy, M.N" and Schwartz, P.J., eds. Vagal Control of the Heart: Exper Trends Phannacol. Sci., 1993, 14: 308-3 1 3 .
ed
imental Basis and Clinical Implica/ions. Fulura Publishing Co., Ar
monk, NY, 1994.
sm
te
un
ap
w.
ww