1) DESCREVER A FISIOLOGIA DO PROCESSO DE SENESCÊNCIA 1342

► Composição corporal

Há controvérsias em relação ao início do envelhecimento, porém, por volta dos 25 anos, já podemos observar
modificações na composição corporal. Toda a celularidade diminui, assim como a função dos órgãos, continuamente.
Ocorre redução da água intracelular fazendo com que o organismo do idoso seja desidratado, fisiologicamente. Daí
devemos ficar alertas ao prescrevermos medicamentos hidrossolúveis, como a digoxina, pois elas estarão em maior
concentração, podendo ocorrer efeitos indesejáveis. A musculatura vai diminuindo, especialmente as fibras tipo II,
de contração rápida, como as encontradas nas mãos. Com isso, a força muscular vai diminuindo e, na oitava década
de vida, está 40% menor quando comparada à segunda década. Em substituição à musculatura, há aumento
proporcional da gordura, especialmente em torno da cintura pélvica, provocando modificações da silhueta. Aqui
também teremos que dar atenção às regras farmacológicas, pois os medicamentos lipossolúveis, como os de ação
central, terão seu tempo de ação aumentado.

► Pele

A pele se torna seca, por diminuição das glândulas sebáceas, e espessada, com as papilas dérmicas menos
profundas, levando a menor junção entre a epiderme e a derme, facilitando a formação de bolhas e predispondo a
lesões. O número de melanócitos diminui de 8 a 20%, por década, após os 30 anos. Esse fato associado ao
alentecimento da reposição das células da epiderme, ao maior tempo de exposição aos raios UV e à redução das
células de Langerhans (células mediadoras da resposta imunológica na pele) contribuem para o aumento da
incidência do câncer de pele. Na derme do indivíduo idoso observa-se menor número de fibras elásticas e colágenas
levando a uma perda da resiliência e à formação de rugas. Também há diminuição da vascularização justificando a
palidez e a diminuição da temperatura da pele aumentando a frequência de dermatites.

► Pálpebras

A flacidez das pálpebras superiores leva a uma limitação do campo visual lateral, podendo a pessoa não ver objetos
ao seu lado, não ver um veículo se aproximar ao atravessar a rua, aumentando o risco de sofrer acidentes. Já essa
flacidez nas pálpebras inferiores desloca o orifício de entrada do canal lacrimal provocando um lacrimejamento
contínuo e incomodativo, obrigando a pessoa limpar os olhos – nem sempre com as mãos limpas –, provocando
infecções oculares. Há tratamento simples para essas modificações. Nosso dever é estarmos atentos e fazermos a
indicação para as correções.

2) DESCREVER O MECANISMO DA SEDE NO IDOSO 1635

3) EXPLANAR SOBRE A FISIOLOGIA DO SONO DO IDOSO E A INFLUÊNCIA QUE ISSO EXERCE SOBRE A
QUALIDADE DE VIDA DO MESMO

Nosso marca-passo circadiano localiza-se no hipotálamo acima do quiasma. O ciclo sono-vigília se modifica com o
envelhecimento. Há a tendência de dormir mais cedo e acordar mais cedo. As queixas de insônia, sonolência diurna,
despertares durante a noite e sono pouco reparador são frequentes. Isso ocorre porque existem dois tipos de sono:
REM (movimento rápido do olho), quando acontecem os sonhos, e o não REM, que se subdivide em quatro estágios.
No idoso, o sono REM praticamente não se altera. Já no sono não REM ocorre aumento dos estágios 1 e 2 (facilidade
no despertar) e diminuição dos estágios 3 e 4 que são exatamente os dois períodos de sono mais profundo. Os
períodos de apneia ocorrem no sono REM. São mais frequentes nos idosos, particularmente, no homem idoso e
obeso. Durante uma noite, um homem de 24 anos faz, em média, cinco períodos de apneia, enquanto que um aos
74 anos chega a 50 vezes. Isso leva a um sono entrecortado, pois a pessoa acorda para restabelecer a respiração.
Com a noite mal dormida, ocorre sonolência durante o dia, mal humor, diminuição da memória, cefaleia e até
depressão. Nesse período, podem ser observadas arritmias cardíacas e hipertensão pulmonar. Apesar dos estudos,
não se tem a conclusão se essas alterações do sono, especialmente a hipoxia noturna, provocam efeitos adversos
na função cerebral. Outra consequência da alteração da respiração durante o sono é a ocorrência do ronco. Os
estudos estatísticos mostram que 60% dos homens e 45% das mulheres roncam frequentemente após os 60 anos.
Outro distúrbio do sono observado é a síndrome das pernas inquietas. É um desconforto sentido a cada 30 segundos
durante uma grande parte da noite. Parece que corresponde a uma incoordenação entre a excitação e a inibição
motora. A hipófise secreta melatonina, um hormônio derivado do neurotransmissor serotonina. Sua secreção é
regulada pelo ritmo circadiano e ajuda na sincronia interna das funções orgânicas. Nos idosos, ela está baixa. Não
há trabalhos conclusivos quanto à reposição de melatonina para as pessoas idosas nem seus efeitos colaterais. As
alterações do ritmo circadiano observadas nas pessoas idosas podem influenciar os resultados dos testes
dependendo da hora de sua realização.

4) CONHECER AS TEORIAS BIOLÓGICAS QUE EXPLICAM O ENVELHECIMENTO

► Teorias estocásticas (aleatórias)

■ Teorias de uso e desgaste

Todos os organismos são constantemente expostos a infecções, ferimentos e agressões que causam danos às
células, aos tecidos e aos órgãos. Uma fratura pode sarar, mas o osso não voltará a ser tão resistente quanto antes
de o ferimento ocorrer. Ao longo da vida de um animal, ele provavelmente terá acumulado progressivamente uma
grande quantidade de danos secundários associados a doenças e lesões leves. Esse desgaste estrutural, associado
a lesões secundárias, poderia contribuir para o declínio da capacidade funcional do organismo com o passar do
tempo. August Weismann (1891) pensou que esse desgaste gradual das células somáticas era o resultado de uso,
ou seja, que a causa principal do envelhecimento era o uso das células. Essa teoria apresenta descrédito, pois
animais que foram expostos a ambientes livres de patógenos ou de ferimentos envelheceram normalmente e, além
disso, não obtiveram acréscimo na sua expectativa de vida.

■ Proteínas alteradas

Essa teoria estabelece que mudanças que ocorrem em moléculas proteicas, após a tradução, e que são dependentes
do tempo, provocariam alterações conformacionais e mudariam a atividade enzimática, comprometendo a eficiência
da célula. Muitas evidências experimentais mostram que essas alterações não envolvem nem erros na sequência
de seus aminoácidos nem mudanças covalentes que se seguiriam às modificações químicas e às ligações cruzadas
(cross-linking) preexistentes na proteína. Possivelmente, as enzimas alteradas são moléculas de longa vida, isto é,
com baixa taxa de turnover, e residem na célula por um tempo longo o bastante para sofrerem uma desnaturação
sutil no ambiente citoplasmático. Calcula-se que 30 a 50% do total de proteína em um animal idoso pode ser
composto de proteína oxidada. Esse dado é reforçado pelo fato de a atividade enzimática poder decrescer de 25 a
50% em animais velhos. Nessa concepção, modificações oxidativas seriam um conceito unificador que permitiria
compreender as alterações proteicas durante o envelhecimento.

■ Mutações somáticas, dano ao DNA e instabilidade genômica

A suposição de que processos que comprometem a integridade do DNA de células somáticas também causam
perdas de função nas células e tecidos afetados parece plausível. O DNA pode sofrer basicamente dois tipos de
agressões: mutações e danos. Os dois termos não são sinônimos. Mutações são alterações nas sequências de
polinucleotídios, de modo que pares de bases AT ou CG sofram deleções, acréscimos, substituições ou rearranjos.
Nas mutações cromossômicas, a estrutura dos cromossomos é alterada por meio de quebras seguidas ou não de
alterações numéricas e/ou estruturais. Cromossomos de humanos idosos parecem ser mais frágeis do que os de
humanos jovens, uma vez que a taxa de quebras induzida pela aminopterina é mais alta nos cromossomos dos
primeiros. O dano ao DNA, por sua vez, se refere a qualquer uma das muitas alterações químicas que a estrutura
em dupla hélice dessa molécula pode sofrer. O dano pode ser causado por fatores intrínsecos ou extrínsecos. Essas
alterações produzem erros estruturais que interrompem, modificam ou quebram a dupla hélice. Exemplos desses
erros incluem dímeros de pirimidinas, sítios não purínicos, quebras em fitas simples, aduções, ligação cruzada
covalente de fitas de DNA entre si ou outras moléculas, entre outros. Os efeitos das mutações e do dano ao DNA
são similares, mas não são idênticos, e os meios como esses eventos ocorrem são diferentes. Ambos podem
interferir na expressão gênica. Por este motivo, eles foram propostos como possíveis mecanismos de
envelhecimento. O que nos ajuda a enfrentar os danos ao DNA, que ocorrem todos os dias por oxidação são os
mecanismos de reparo. Esses mecanismos são mais íntegros em jovens do que em idosos.

■ Erro catastrófico

Processos incorretos de transcrição e/ou de tradução dos ácidos nucleicos reduziriam a eficiência celular a um nível
incompatível com a vida. A ideia básica contida nessa teoria é de que a capacidade da célula de produzir seu conjunto
normal de proteínas funcionais depende não apenas da correta especificação genética das sequências
polipeptídicas, mas também da fidelidade do aparato de síntese proteica. Mesmo que o genoma não contenha
nenhuma mutação somática ou dano no DNA, erros poderiam acontecer durante o processo de tradução. Se as
proteínas ou RNA erroneamente traduzidos tivessem função na síntese proteica, esses erros seriam transmissíveis
e cumulativos, levando a um efeito exponencial chamado de erro catastrófico. Um erro catastrófico aconteceria
quando a frequência de erros alcançasse um valor no qual um ou mais processos vitais para a célula assumissem
uma ineficiência letal. Se morrerem células em quantidades suficientes para causar esse efeito, o resultado seria o
decréscimo na capacidade funcional que caracteriza o envelhecimento. Ao experimento, é dito improvável que esses
erros de transcrição ou tradução constituam um dos mecanismos causais do envelhecimento, pois não foi identificado
diferença na taxa de erros entre idosos e jovens.

■ Desdiferenciação

Essa abordagem sugere que o envelhecimento normal de um organismo resultaria do fato de as células que o
compõem se desviarem de seu estado apropriado de diferenciação. Células diferenciadas caracterizam-se por sua
capacidade de reprimir seletivamente a atividade de genes desnecessários para a sobrevivência da célula e suas
funções particulares. Assim, na hipótese de desdiferenciação, mecanismos errôneos de ativação e repressão gênica
fariam a célula sintetizar proteínas desnecessárias, diminuindo a eficiência celular até a morte. Qualquer decréscimo
ou alteração da especificidade dos processos de ativação-repressão, originados talvez de mudanças dependentes
do tempo, poderia, teoricamente, interferir com as funções celulares até esse ponto. A teoria da desdiferenciação
supõe que mudanças estocásticas que ocorrem no aparato de regulação gênica resultariam em mudanças na
expressão gênica. Essas mudanças podem ser mais bem detectadas pela presença, em um tecido, de proteínas
que, normalmente, pertencem a outro tecido. Dados experimentais obtidos com células cultivadas indicam que os
mecanismos de controle genético não parecem relaxar com a idade e, quando o fazem, apresentam padrões que
podem ser mais associados ao câncer do que à senescência, como é o caso da perda de proteínas de adesão
celular, um dos vários eventos no caminho que leva uma célula normal a se tornar uma célula neoplásica, ou da
expressão ectópica da enzima bgalactosidase em células que normalmente não deviam expressá-la. A despeito da
escassez de dados experimentais, essa hipótese ainda permanece sob investigação, devido à possibilidade de testes
em nível molecular.

■ Dano oxidativo e radicais livres

O princípio dessa teoria é que a longevidade seria inversamente proporcional à extensão do dano oxidativo e
diretamente proporcional à atividade das defesas antioxidantes. Apesar de eficiente, o estilo de vida aeróbico impõe
um dilema: o oxigênio, em sua forma molecular ou sob a forma de espécies ativas de oxigênio, geradas na respiração
celular (informalmente chamadas radicais livres), apresenta a propriedade de causar danos por oxidação, ou seja,
arrancar elétrons de diferentes tipos de danos à biomoléculas tais como DNA, proteínas, lipídios etc. Os efeitos das
espécies ativas de oxigênio foram relacionados com mais de 60 distúrbios diferentes, incluindo doença cardíaca,
câncer e catarata.

■ Lipofuscina e o acúmulo de detritos

Em sua forma mais simples, a teoria dos detritos propõe que o envelhecimento celular é causado pelo acúmulo
intracelular de produtos do metabolismo que não podem ser destruídos ou eliminados, exceto pelo processo de
divisão celular. Já é bem conhecido o fato de que células pós-mitóticas, como neurônios e células de músculo
cardíaco, acumulam depósitos de pigmentos castanho-amarelados, ricos em lipídios, durante o processo de
envelhecimento. Esses grânulos de lipofuscina foram observados inicialmente em 1842 e tiveram sua relação com
o envelhecimento primeiro sugerida em 1886. Existem diversos dados apontando o envolvimento dos grânulos de
lipofuscina em aspectos patológicos do envelhecimento, tais como degeneração do cristalino e processos de perda
dos dendritos em populações de neurônios (in vivo. Acredita-se que lipofuscinas geralmente surgem como resultado
de auto-oxidação induzida por radicais livres em componentes celulares, principalmente estruturas de membrana
que contenham lipídios insaturados. Entretanto, nenhuma evidência sugere que a lipofuscina em si seja danosa, ou
mesmo que possa servir de registro da atividade metabólica pregressa de qualquer organismo.

► Teorias sistêmicas

■ Teorias metabólicas

Os dois principais grupos de teorias metabólicas, o da taxa de vida e o do dano à mitocôndria, propõem diferentes
mecanismos para o declínio metabólico, originando assim previsões teóricas diferentes. A teoria da taxa de vida
estabelece que a longevidade seria inversamente proporcional à taxa metabólica. Esse conceito foi inspirado em
observações equivocadas nas quais espécies de mamíferos com diferentes longevidades específicas gastavam uma
quantidade similar de energia metabólica por grama de peso corporal por uma dada longevidade. Isso equivaleria a
dizer que células animais teriam uma quantidade fixa de calorias disponíveis para gastar ao longo da idade. Essas
primeiras interpretações foram descartadas após investigações mostrarem, por exemplo, que 77 diferentes espécies
de mamíferos não apresentam um potencial metabólico definido, mas sim, um espectro de potenciais, variando de
220 a 780 kcal por grama por tempo de vida. Teorias de dano mitocondrial sugerem que os danos cumulativos do
oxigênio sobre a mitocôndria seriam os responsáveis pelo declínio no desempenho fisiológico das células durante o
envelhecimento. Esse efeito se faria sentir principalmente sobre as células diferenciadas, que não se dividem, ou
que o fazem lentamente, as quais apresentam uma baixa taxa de (turnover, quando comparadas com as células não
diferenciadas de divisão rápida. A produção de energia seria gradualmente comprometida à medida que as estruturas
responsáveis pela produção de energia, na membrana mitocondrial interna, fossem lesadas pelo dano peroxidativo.
Isso explicaria as baixas taxas metabólicas observadas em células envelhecidas.

■ Teorias genéticas

As teorias desse grupo sugerem que mudanças na expressão gênica causariam modificações
senescentes nas células. Vários mecanismos são propostos. As mudanças poderiam ser gerais ou
específicas, podendo atuar em nível intra ou extracelular. Como citado anteriormente, muitas teorias
estocásticas e sistêmicas apresentam pontos de interface, em que separar efeitos ambientais e
genéticos se torna uma tarefa complexa. Este é o caso da teoria da instabilidade genômica. Já foi
sugerido que o envelhecimento poderia ser o resultado de instabilidade estrutural e/ou desregulação
gênica associada à perda da integridade física do genoma. Entretanto, dados recentes indicam que o
genoma é, na verdade, muito estável ao longo da vida adulta. Por exemplo, em (Drosophila, mesmo
que 86% dos genes testados mudem sua expressão durante todo o ciclo de vida (i. e., do embrião ao
adulto; apenas 9% dos genes do genoma de (Drosophila mostraram mudanças significativas
dependentes da idade em seus níveis de expressão durante envelhecimento.

■ Apoptose

Uma teoria estabelece que o estresse oxidativo desempenha um papel primário na fisiopatologia da apoptose
induzida pela idade a partir do acúmulo de danos ao DNA mitocondrial. Dados da última década corroboram essa
hipótese e a estendem também aos danos sofridos por diversas proteínas intracelulares. Tais proteínas atuam direta
ou indiretamente na rede de sinalização que leva à morte celular programada. Do ponto de vista do envelhecimento,
a apoptose tem efeitos especialmente notáveis na definição da longevidade de células pós-mitóticas, como os
neurônios, estando envolvida em diversos distúrbios neurodegenerativos ou na morte celular como resposta normal
a agentes estressores. Mas, e quais seriam as implicações dos mecanismos de apoptose para a longevidade de um
organismo como um todo? Uma mutação no gene que codifica a proteína p66shc estende as longevidades de
camundongos em 30%. A p66shc é uma proteína adaptadora envolvida na resposta ao estresse oxidativo. Células
normais em cultura passam a sofrer apoptose após tratamentos que induzem dano oxidativo, tais como H2O2, o
agente oxidante paraquat e luz UV. Em contraste, células originadas de camundongos mutantes que perderam a
p66shc exibem uma resistência aumentada à apoptose que se segue ao estresse oxidativo.

■ Fagocitose e autofagia

Em um cenário de fagocitose, células senescentes apresentariam proteínas de membrana típicas, que as

identificariam e as marcariam como alvo para a destruição por outras células, tais como os macrófagos. Essa
hipótese já foi comprovada experimentalmente, mas sua ação é muito restrita, como ocorre com as células vermelhas
do sangue. Muitos biogerontólogos, porém, aceitam a fagocitose como apenas um dos mecanismos que podem
contribuir para o envelhecimento, mas não para explicá-lo. A razão mais forte para essa posição é que somente
alguns grupos de seres vivos possuem células fagocitárias.

Já em relação à autofagia, o envelhecimento pode ser visto como uma insuficiência do catabolismo. Do mesmo modo
que organismos substituem células, células individuais capazes de divisão e células pós-mitóticas reciclam moléculas
e organelas que não são mais necessárias, estão danificadas ou desgastadas. A degradação de tais estruturas toma
lugar a da ação de calpaínas, proteossomos ou por diferentes formas de autofagia (autofagocitose), implicando que
qualquer célula é um local em permanente construção, onde estruturas velhas são degradadas e substituídas por
estruturas recémsintetizadas, usando os componentes básicos das moléculas degradadas como blocos de
construção para novas montagens.

■ Teorias neuroendócrinas

Esse grupo de teorias postula que a falência progressiva de células com funções integradoras específicas levaria ao
colapso da homeostasia corporal, à senescência e à morte. Devido ao importante papel desempenhado pelo eixo
hipotálamo-pituitária e pelo sistema límbico na regulação das atividades fisiológicas, quaisquer mudanças na
expressão gênica nessas regiões do cérebro seriam de grande interesse, uma vez que seriam devidas tanto a
mudanças nos níveis periféricos de hormônios como a mudanças nos níveis tróficos de hormônios. Algumas
investigações mostram que as sequências para genes envolvidos em funções neuroendócrinas podem ser
qualitativamente alteradas com a idade e que a frequência dessas mutações somáticas pode ser modulada pela
exposição crônica a determinados hormônios.

■ Teorias imunológicas

Do ponto de vista imunológico, a longevidade seria dependente das variantes de certos genes para o sistema imune
presentes nos indivíduos, alguns deles estendendo, outros encurtando a longevidade. Supõe-se que tais genes
regulariam uma larga variedade de processos básicos, incluindo a do sistema neuroendócrino. A falha desse
mecanismo de retroalimentação levaria à falência da homeostasia corporal e à morte. Estudos longitudinais de
mudanças relacionadas com a idade em primatas de laboratório sugerem que o número e os tipos de linfócitos
mudam com a idade. A hipótese básica é a de que essas reduções qualitativas e quantitativas na resposta imune
seriam, em parte, direta ou indiretamente devidas à involução inicial e ao envelhecimento do timo.

■ Hormese e resistência ao estresse

Uma das características mais marcantes do envelhecimento é a progressiva perda da resistência a agentes
estressores exógenos e endógenos. Extremos de temperatura, toxinas naturais, agentes patogênicos, entre outros,
se fariam sentir com intensidade cada vez maior à medida que envelhecemos. Contudo, a exposição branda e regular
ao estresse seria capaz de estimular mecanismos de reparação, proteção e manutenção das células a níveis
superiores aos necessários para a sobrevivência em ambientes não estressantes, contribuindo para o aumento da
longevidade ou a diminuição do período mórbido da senescência dos indivíduos submetidos a esse processo em
relação aos que não o foram. Tal efeito é conhecido como hormese.

5) DESCREVER OS FATORES QUE INFLUENCIAM NO AUMENTO DA EXPECTATIVA DE VIDA, DA

TRANSIÇÃO DEMOGRÁFICA E O QUE ISSO AFETA NAS POLÍTICAS PÚBLICAS (PIRÂMIDE ETÁRIA)