1.

Resistencia a la acción de la TSH

Se caracteriza por una sensibilidad alterada de las células tiroideas a la acción de
la TSH. Se debe a alteraciones en el receptor de la TSH (TSHR) que están
asociadas con manifestaciones clínicas heterogéneas dependiendo del grado de
alteración del receptor. Más raramente puede ser originada por mutaciones
inactivadoras en el gen GNAS1 que codifica la subunidad alfa de la proteína G y
que también causa distintos tipos de pseudohipoparatirodismo y otras resistencias
hormonales.
La resistencia a la TSH es causada por mutaciones con pérdida de función en
TSHR, que llevan a una respuesta defectuosa del AMPc a la estimulación de la
TSH, debido a una síntesis anormal del receptor, perdida de afinidad por la TSH, un
transporte alterado del receptor a la superficie de la membrana o una transducción
alterada de la señal.
La mayoría de las mutaciones tienen una herencia recesiva, aunque se han
reportado algunas mutaciones heterocigotas con efecto dominante negativo.
2. Características clínicas
Se pueden encontrar altos niveles de TSH, niveles normales/reducidos de
hormonas tiroideas, y una glándula tiroides normal/hipoplásica en ausencia de
autoinmunidad. Dependiendo del grado de insensibilidad, la presentación puede ser
extremadamente variable, desde una forma severa de hipotiroidismo congénito
hasta una forma leve con ligera elevación de la TSH en ausencia de signos y
síntomas de hipotiroidismo.
Como la TSH es el mayor estimulo fisiológico para la función de los tirocitos y su
proliferación, una profunda reducción en la sensibilidad tiroidea a la TSH es
observada en los pacientes con resistencia completa, lo cual lleva a un
hipotiroidismo severo con una severa hipoplasia de la tiroides y una marcada
elevación de la TSH. Tales casos son típicamente diagnosticados en el tamizaje
neonatal para hipotiroidismo congénito.
Cuando la resistencia a la TSH es incompleta, se presenta una condición llamada
resistencia parcial a la TSH, que se caracteriza por la elevación de la TSH que
puede en algún grado compensar la reducida sensibilidad del tiroides observándose
formas leves de hipotiroidismo. Los pacientes típicamente tienen un tiroides de un
tamaño normal o reducido, altos niveles de TSH pero concentraciones séricas de
hormonas tiroideas libres, en el rango normal.
Las formas dominantes de la resistencia a la TSH están asociadas a ligeras
elevaciones de la TSH y una secreción normal de hormonas tiroideas y ausencia de
signos y síntomas de hipotiroidismo.

3. Diabetes
La diabetes es una enfermedad crónica, de etiología aún no claramente conocida:
generalmente hereditaria, caracterizada por una predisposición genética recesiva,
y que consiste, en esencia, en una alteración global del metabolismo, especialmente
demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado, debido primariamente a una
deficiencia absoluta o relativa de insulina. La diabetes, se caracteriza básicamente
por la existencia de hiperglucemia y glucosuria, y en su evolución provoca también
importantes alteraciones del metabolismo de las proteínas, lípidos y electrolitos.
La forma clínica Diabetes Mellitus NO insulino dependiente (DMNID), o Tipo II, es
también conocida como diabetes tardía o diabetes estable del adulto. Raramente
evoluciona hacia la cetoacidosis, y a menudo se acompaña de obesidad. En los
islotes de Langerhans, existen células beta funcionales, por lo que en plasma se
detecta la presencia de insulina y péptido C. En este tipo de diabetes, en general,
existe un aumento de la masa de células alfa, y no existen alteraciones de las
células D, y PP. Las células beta, son aparentemente normales, sin embargo la
respuesta secretora de insulina ante estímulos normales (administración de glucosa
por ej.), es irregular y generalmente disminuída. Podrían existir alteraciones
funcionales de los glucoreceptores de las células beta, que determinan el
funcionamiento anómalo de las mismas.
El receptor de la insulina (R), es una glucoproteína de la membrana celular, de PM
360 000, cuya función primaria es el reconocimiento e interacción con la insulina
La actividad de los receptores y su interacción con la insulina son en general
regulados por la misma insulina. Por ejemplo el aumento de la concentración
plasmática de insulina disminuye el número de receptores a la insulina, como ocurre
en la obesidad; (down regulation) mientras que el descenso produce el fenómeno
inverso (up regulation)
La resistencia a la insulina puede ser primaria, es decir aquella relacionada
exclusivamente con alteraciones de la insulina, de su producción o por dificultades
con los receptores o en los efectos post receptor intracelulares. También puede ser
secundaria, provocada en tal caso por otras patologías concurrentes.
La diabetes tipo II del adulto, no insulino dependiente, se caracteriza por la
presencia de resistencia primaria a la insulina y por una alteración funcional de las
células beta de los islotes, que ocasiona una respuesta menor, disminuída, ante el
estímulo secretor de la glucosa.
La resistencia primaria a la insulina puede ocurrir a su vez por múltiples causas
como ser:
a) Alteraciones de los mecanismos prereceptor: Presencia de anticuerpos anti
insulina (cuya incidencia ocurre por el uso de insulinas no humanas, bovinas o
porcinas); por metabolización acelerada o anormal de la insulina, o por la secreción
de una insulina químicamente anormal.
b) Alteraciones a nivel del receptor: Como autorregulación negativa anormal y
disminución marcada del número de receptores, o la existencia de anticuerpos
antirreceptor.
c) Alteraciones de los mecanismos postrreceptor: Que producen modificaciones de
los mecanismos efectores o de las vías metabólicas desencadenadas por la
insulina.
La resistencia primaria a la insulina es aceptada actualmente como el principal
mecanismo fisiopatológico de la diabetes tipo II.
La resistencia secundaria a la insulina aparece como consecuencia de la existencia
de enfermedades graves, que interfieren con una función metabólica normal o con
las acciones o la producción de insulina. La resistencia puede ser aguda o crónica
y estar originada en graves infecciones como TBC miliar, gangrenas, endocarditis
bacterianas, septicemias, pielonefritis crónicas y otras.
Síndrome de resistencia hormonal por mutaciones en receptores nucleares
La resistencia a las hormonas tiroideas RTH (por sus siglas en inglés resistance
to thyroid hormone) es un raro síndrome causado por diferentes defectos
moleculares que llevan a una disminución de la respuesta de los tejidos diana a la
acción de niveles elevados circulantes de hormonas tiroideas. A pesar de esta
presentación bioquímica específica, los fenotipos clínicos resultantes son
extremadamente variables. El reconocimiento de la RTH es mandatorio debido
a que su diagnóstico, manejo y seguimiento difiere de otras formas de disfunción
tiroidea. Al menos tres diferentes alteraciones moleculares pueden causar RTH
en humanos, sin embargo a continuación solo se abordarán las mutaciones en el
gen que codifica la isoforma beta del receptor de la hormona tiroidea (TRβ).
Han sido identificadas cerca de 110 mutaciones diferentes en el gen TRβ en los
pacientes con TRH. Las mutaciones que ocurren en el dominio de unión del ligando
alteran la capacidad del receptor para unirse a la T3 en todos los casos.
Los pacientes con mutaciones en el gen TRβ se caracterizan bioquímicamente por
presentar niveles elevados de hormonas tiroideas circulantes libres (T3L y T4L) en
presencia de concentraciones medibles de TSH. La RTH se presenta con una
alta variabilidad clínica que va desde retardo mental y un retardo en la
maduración ósea hasta signos y síntomas de tirotoxicosis. Sin embargo la gran
mayoría de los pacientes han sido descritos como eutiroideos, siendo la
característica distintiva la presencia de bocio en pacientes con TRH.
El fenotipo clínico variable de los pacientes con RTH puede ser debido a distintos
grados de resistencia periférica en los pacientes, así como también a una
resistencia variable en diferentes tejidos dentro de un solo individuo.
La distribución diferente de las distintas isoformas del receptor en los tejidos puede
en parte explicar esta variabilidad. El hígado y la hipófisis expresan
predominantemente las isoformas del receptor beta, mientras que la isoforma alfa
es el mayor receptor detectado en el miocardio. Por lo tanto las mutaciones en la
isoforma beta son las que se asocian con resistencia hepática e hipofisaria lo que
se evidencia por una TSH no suprimida, mientras que la taquicardia con frecuencia
vista en estos pacientes representa un sensibilidad cardíaca normal a la acción de
concentraciones elevadas de hormonas tiroideas mediada por la isoforma alfa del
receptor la cual es normal.

BIBLIOGRAFIA
 http://www.scielo.org.ar/pdf/raem/v45n1/v45n1a03.pdf
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2.0....0...1.1.64.psy-ab..4.5.868...33i10k1.0.Jzw28U3Ba8k