INMUNOPATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA ANEMIA DE POLLO

B.M. Adair * Año 2000

RESUMEN
Se revisa la inmunopatogenia de la infección por el virus de la anemia de pollo (CAV). El virus causa una enfermedad en
polluelos jóvenes que se caracteriza por atrofia linfoide generalizada, aumento de la mortalidad y anemia severa. El virus
parece apuntar a las células progenitoras eritroide y linfoide en la médula ósea y el timo, respectivamente. Las células B
en el pollo no son susceptibles a la infección CAV y no están directamente afectadas por el virus. La destrucción de
progenitores eritroides en la médula ósea da como resultado una anemia grave y el agotamiento de granulocitos y
trombocitos. La destrucción de las células T precursoras da como resultado el agotamiento de las células T citotóxicas y
auxiliares maduras con los consiguientes efectos sobre la susceptibilidad y la potenciación de la patogenicidad de los
agentes infecciosos secundarios y las respuestas subóptimas de anticuerpos. La apoptosis parece ser una característica
de la depleción de linfocitos en la corteza tímica, que puede estar mediada por una de las proteínas virales no estructurales,
VP3 (apoptina). 7 2000 Publicado por Elsevier Science Ltd. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: virus de la anemia de pollo; Hemocitoblastos; Linfocitos; Timo; Médula ósea; Inmunosupresión

Abreviaturas: CAV, virus de la anemia del pollo; CD, grupo de antígeno de diferenciación; Con A, Concanavalin A; IL-1,
interleucina 1; IBDV, virus de la enfermedad de la bursitis infecciosa; ILT, virus de la laringotraqueitis infecciosa; MDV, virus
de la enfermedad de Marek; NDV, virus de la enfermedad de Newcastle; ORF, marco de lectura abierto; VP, proteína del
virus.

1. Introducción inmunosupresión se han estudiado en detalle y se

tratarán en profundidad en esta revisión.
La enfermedad inducida por el virus de la anemia
causada por el virus de la anemia infecciosa del pollo 2. Efectos de la CAV sobre las células
(CAV, por sus siglas en inglés) normalmente ocurre en hemopoyéticas en la médula ósea
pollos derivados de cepas de reproductoras que se
Las células que son susceptibles a la infección CAV
infectan por primera vez con CAV durante la
en la médula ósea son los hemocitoblastos, que son
producción de huevos [1]. En esta situación, la
las células progenitoras especializadas de las que
transmisión vertical del virus a través del óvulo a los
derivan las series eritroide y mieloide (Fig. 1). La
polluelos de la progenie da como resultado una
evidencia de esto proviene de estudios
enfermedad severa caracterizada por una atrofia
inmunohistoquímicos de médula ósea y tejidos
linfoide generalizada, aumento de la mortalidad,
linfoides de aves en diversos momentos después de
generalmente alrededor del 10%, anemia severa y
la infección con CAV a 1 día de edad. Después de la
desarrollo de hemorragias subcutáneas e
infección de aves de 1 día, los hemocitoblastos en la
intramusculares [1]. La infección experimental de
médula ósea se encuentran entre las primeras células
pollos jóvenes o embriones de pollo con CAV da lugar
en las que se detecta el antígeno CAV alrededor de 3-
a una enfermedad que es similar en muchos aspectos
4 días después de la infección [6]. Son altamente
a la observada en el campo, y la comprensión actual
susceptibles a la infección y son un objetivo temprano
de la inmunopatogenia de la infección CAV se basa
para el virus, y su destrucción resulta en un
en gran medida en la secuencia secuencial virológica,
agotamiento severo de células mieloides y eritroides
patológica, inmunocitoquímica y estudios
[7]. La destrucción y el agotamiento de los
inmunológicos de aves infectadas experimentalmente
hemocitoblastos en la médula ósea, que es evidente
[1]. Estos estudios sugieren que los hemocitoblastos
a los 8 días después de la infección [6], da lugar a la
en la médula ósea y los linfocitos precursores en el
anemia, que es el rasgo característico de la
timo son objetivos importantes para la infección del
enfermedad. Los hemocitoblastos también dan lugar
virus. Los pollos infectados parecen exhibir una mayor
a los trombocitos, y la reducción en su número
incidencia de infecciones bacterianas secundarias y
probablemente esté relacionada con el aumento del
evidencia de una menor capacidad de respuesta a las
número de hemorragias intramusculares (Fig. 1) [8].
vacunas [1-3], lo que sugiere que el virus
En los espacios extrasinusoidales, los
probablemente sea inmunosupresor, y esto ha sido
hemocitoblastos dan lugar a la serie de granulocitos,
confirmado por estudios inmunológicos [4,5]. Los
y la destrucción de estas células, que es evidente a
efectos del virus en el sistema inmune y la posterior
los 8 días después de la infección, es responsable de principalmente a la disminución en el número de
la caída en el número de granulocitos circulantes que eritrocitos, linfocitos y heterófilos (Figura 1) [7]. Solo
sigue a la infección [7]. Estos cambios destructivos se después de 16-18 días después de la infección se
reflejan en la sangre, donde los niveles de hematocrito restablece la actividad de la granulopoyesis y la
y el número de leucocitos circulantes disminuyen eritropoyesis en la médula ósea [6].
desde 8 días después de la infección, debido
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Fig. 1. Representación esquemática de los efectos del virus de la anemia de pollo (CAV) en la hemopoyesis y el desarrollo de células
T. Las principales células diana son los hemocitoblastos en la médula ósea y los progenitores de células T en la corteza del timo.

3. Efectos sobre los tejidos linfoides
Las células progenitoras de linfocitos T en el timo son
particularmente susceptibles a la infección CAV y
parecen ser un objetivo principal para el virus [7,9].
Las células B y sus precursores no son susceptibles a
la infección y no se observa un agotamiento sustancial
del número de células B comparable a la reducción
dramática en el número de células T después de la
infección. Cualquier efecto en la bolsa de Fabricio
parece ser el resultado de un efecto indirecto de la
infección por CAV mediado por la disrupción de las
redes de citocinas que resulta de la destrucción de
otras poblaciones efectoras, o la patogenicidad
potenciada de otros agentes que afectan
adversamente la bursa por medios directos. El hecho
de que no se observe un agotamiento sustancial de
las células B, comparable a la destrucción de las
poblaciones de células T después de la infección,
indica que la célula progenitora linfoide común en la
médula ósea, que proporciona células progenitoras
para la siembra del timo y la bursa, probablemente no
susceptible a CAV.
En el timo, los linfocitos corticales estaban entre las
primeras células que se destruyeron [7,9], mientras
que los leucocitos no linfoides y las células del
estroma no se vieron afectados. El antígeno del virus
se ha demostrado en un gran número de timocitos en
la región cortical del timo, mientras que las células
infectadas en la médula son menos frecuentes [10].
Esto sugirió la infección selectiva de células T
inmaduras que constituyen la mayor población de
timocitos en la corteza (Fig. 2). Los estudios de doble
etiquetado de las poblaciones de células T que
contenían antígeno CAV también sugirieron la
infección selectiva de las células T precursoras [11].
Estas investigaciones mostraron que solo una
pequeña proporción de timocitos infectados se tiñeron
positivamente con anticuerpos monoclonales
específicos para el complejo CD3 / TCR. Dado que la
presencia del complejo CD3 / TCR en la superficie de
las células T se considera un marcador temprano para
la maduración de las células T [12], esta infección
CAV confirmada de las células T precursoras (Fig. 2).
Además, un mayor porcentaje de células infectadas
fueron CD8 + que CD4 + en estos estudios, lo que células T infectadas en el bazo también parecía ser
posiblemente sugiere que las células CD8 + eran más CD8 + (68%), y esto puede respaldar la opinión de que
susceptibles al virus [11]. Además, los estudios in vivo el virus infecta preferencialmente las células T que son
han demostrado una mayor disminución de células CD8 + [11]. Sin embargo, otros estudios no indicaron
CD8 + en comparación con CD4 + después de la diferencias apreciables en la reducción del número de
infección CAV [13,14], mientras que los estudios in células CD8 + en comparación con CD4 + después de
vitro del crecimiento del virus en líneas de células T la infección [16], y por lo tanto, no se puede extraer
transformadas sugirieron que las líneas celulares que una conclusión firme sobre la aparente preferencia del
eran CD8 + contenían una mayor frecuencia de virus para un tipo de células T efectoras en este
células infectadas que líneas que fueron CD8- [15]. momento.
Además, se observó que la gran mayoría de las
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Fig. 2. Dirigido a células precursoras de células T en el timo. Se observa agotamiento importante en la corteza tímica debido a la
destrucción de las células precursoras. Las células que expresan CD3 citoplásmico (CD3 cp) son las células más tempranas en las que
se detecta el antígeno CAV.

Las observaciones de microscopía electrónica de

Cómo se inicia la infección de las células T en el bazo
no se conoce. Las células pueden infectarse como
células T precursoras en el timo, moviéndose
posteriormente al bazo cuando migran como células
maduras, o puede iniciarse la infección de células
maduras en el bazo. La evidencia experimental
sugiere una infección CAV simultánea e
independiente en el timo y el bazo, ya que las células
infectadas por virus aparecen en el bazo y el timo al
mismo tiempo después de la infección a 1 día de edad
[6]. Además, se ha demostrado que las células T
maduras en el bazo de los pollos no infectados eran
susceptibles a la infección CAV después de la
exposición al virus in vitro [17].
4. Apoptosis inducida por CAV
timos de pollos infectados experimentalmente con
CAV a 1 día de edad mostraron la presencia de
cuerpos apoptóticos en los timocitos, y también se
observaron cambios similares en líneas celulares
linfoblastoides infectadas por CAV [18]. La
electroforesis en gel de agarosa de ADN extraído de
timos de aves infectadas con CAV y de líneas
celulares infectadas mostró el patrón característico de
escalonamiento nucleosomal específico de apoptosis.
Se concluyó que CAV causa apoptosis de timocitos in
vivo, y de células linfoblastoides después de infección
in vitro [18]. La inducción de la apoptosis por CAV se
ha estudiado en detalle [19]. Se ha demostrado que el
genoma de CAV incorpora tres marcos de lectura
abiertos (ORFs) superpuestos que codifican para tres
proteínas virales denominadas VP1, VP2 y VP3, todas
las cuales se expresan en células infectadas con CAV.
Solo VP1 está presente en partículas de virus
purificadas y se considera que es la proteína de la
cápside de CAV [20]. Los estudios con anticuerpos
monoclonales demostraron una estrecha relación
entre la proteína no estructural VP3 y las estructuras
apoptóticas [21]. Se demostró que poco después de
la infección por virus de células linfoblastoides
transformadas in vitro, se puede detectar VP3 en
estrecha asociación con la cromatina nuclear. A
medida que avanza la infección del virus y progresa la
apoptosis de las células infectadas, la proteína VP3 se
demostró en forma agregada dentro de las estructuras
apoptóticas [21]. También se demostró que VP3 solo
era capaz de inducir apoptosis en células
linfoblastoides T. La transfección de las células con un
vector de expresión que contiene solo el gen VP3 dio
como resultado la expresión transitoria de la proteína
VP3 y la apoptosis de las células [21]. Sin embargo,
en estudios de transfección similares con células aviar
no transformadas (fibroblastos de embrión de pollo) o
con líneas celulares humanas no transformadas, VP3
no indujo la apoptosis, lo que sugiere que su actividad
se limitó a las células transformadas [21,22]. El
mecanismo por el cual el virus induce la apoptosis en
timocitos de pollo in vivo, por lo tanto, aún no se ha
explicado.
Debido a su estrecha asociación con el desarrollo de
la apoptosis en las células transformadas, se sugirió
el nombre apoptina para la proteína VP3 [23]. La
afinidad que VP3 muestra por la cromatina nuclear se
ha atribuido a su composición altamente rica en
prolina que se asemeja a las señales de ubicación
nuclear en algunas áreas [19]. Se ha sugerido que la
unión de VP3 (apoptina) a la cromatina puede alterar
la estructura superenrollada, dando como resultado
fragmentación y agregación, o que el carácter rico en
prolina de la apoptina puede actuar como una señal
de activación para endonucleasas de apoptosis o
inducir indirectamente secuencias de genes que
median la apoptosis [19].
5. Resistencia de la edad a la enfermedad
inducida por CAV
A medida que los pollos crecen, desarrollan
rápidamente una resistencia a la enfermedad inducida
experimentalmente, aunque siguen siendo
susceptibles a la infección. Esta resistencia está
prácticamente completa cuando las aves alcanzan las
2 semanas de edad [1,8]. Esto fue evidente a partir de
estudios en los que las aves se infectaron a los 1, 3 o
7 días de vida cuando se observaron muchas células
infectadas en el timo. Por el contrario, solo unos pocos
timocitos infectados se observaron en aves expuestas
al virus a los 28 días de edad [18]. A partir de estos
estudios, se sugirió que la infección por CAV de las
células T precursoras en el timo estaba restringida a
los timocitos derivados de la segunda ola de células
precursoras que alcanzan el timo alrededor del día 12
del desarrollo del embrión [24]. Se pensó que la
migración de estas células susceptibles del timo a
medida que las aves envejecen explica la relativa falta
de células infectadas después de la infección a los 28
días de edad [18]. Otros estudios tienden a entrar en
conflicto con esta visión. Por lo tanto, se ha
demostrado que los pollos bursectomizados seguían
siendo susceptibles a la enfermedad CAV después de
la infección a los 21 o 28 días de edad, lo que sugiere
que la resistencia a la edad estaba relacionada con el
desarrollo de la inmunocompetencia [25]. También el
bazo, el timo y las células de médula ósea de pollos
de 28 días de edad permanecieron susceptibles a la
infección in vitro, lo que demuestra que células
susceptibles a CAV estaban presentes en estos
tejidos en aves después del desarrollo de la
resistencia a la edad [17]. Esto fue apoyado por
estudios sobre la función inmune en aves expuestas a
CAV a las 3 semanas de edad [26]. En estos
experimentos, se demostró una supresión profunda
de las funciones de las células T y los macrófagos
después de la inoculación, a pesar de que las aves no
desarrollaron signos clínicos de la enfermedad CAV
[26]. Esto indicó que la resistencia de la edad a la
enfermedad clínica inducida por CAV no se debió a la
desaparición de las células diana de los órganos
linfoides. Otros también informaron la presencia de
células infectadas en la corteza tímica de aves
infectadas con CAV a las 6 semanas de vida [23].
6. Variación en la patogenicidad de CAV
Las pruebas de neutralización cruzada con aislados
de CAV de varios países con suero de pollo
convaleciente sugirieron la presencia de un solo
serotipo del virus [27-29]. Sin embargo, pequeñas
diferencias en la patogenicidad junto con las
diferencias en los patrones de tinción de anticuerpos
monoclonales y la variación en la capacidad de
infectar ciertas líneas celulares [30,31], indicaron
algún grado de variación genotípica entre los aislados.
La línea celular MDCC ± MSB1 es ampliamente
utilizada para el crecimiento y el aislamiento de cepas
de CAV del tipo Cux-1 [1,8]; sin embargo, se han
descrito cepas de virus que no crecen en las células
MSB1 o muestran una tasa de replicación alterada
[31]. Cambios biológicos similares también pueden
explicar las pequeñas diferencias en la patogenicidad
entre los aislados, que se han descrito en algunos reducía sustancialmente, y varias funciones
estudios [27]. El paso múltiple de CAV en células importantes de los macrófagos, incluida la expresión
MSB-1 también puede conducir a una atenuación del receptor de Fc, la fagocitosis y la actividad
sustancial de la patogenicidad, como lo indica la microbicida también se vieron afectadas
patogenicidad reducida para pollos de 1 día de edad adversamente [26,38]. Los efectos sobre la función de
[32,33]. Se clonó uno de dichos virus atenuado por los macrófagos se produjeron en ausencia de
pasaje elevado y se demostró que difería del virus evidencia de crecimiento del virus en las células [26,
patógeno clonado del que se derivaba, ya que 38]. Por lo tanto, es probable que el mecanismo por el
contenía una inserción de 21 nucleótidos en la región cual se producen los efectos sobre la función de los
no transcrita del genoma, así como otros nucleótidos macrófagos sea diferente de los linfocitos que sí
individuales. sustituciones dispersas en todo el respaldan el crecimiento del virus. Es posible que la
genoma [34]. Los experimentos en los que se reducción en la actividad funcional pueda haber sido
construyeron virus quiméricos que incorporan causada por la unión del virus o una proteína del virus
cambios genómicos específicos mostraron que la al macrófago, o puede haber sido mediado por la
atenuación del CAV, según lo indicado por el nivel de acción de factores secundarios.
anemia y depleción tímica, fue probablemente una
Los pollos expuestos (por vía oral) a CAV a las 3
consecuencia de los efectos acumulativos de los
semanas de edad también desarrollaron una marcada
cambios de nucleótidos en varias regiones
supresión de las células T y las funciones de los
genómicas, que dieron lugar a cambios fenotípicos en
macrófagos, a pesar de que no se observaron signos
más de una de las tres proteínas especificadas por
clínicos de la enfermedad [38]. Estos efectos en la
CAV [34]. Los niveles de anticuerpos inducidos
función inmune básica dificultan que las aves
después de la infección de pollos con virus atenuados
infectadas desarrollen una respuesta inmune efectiva
demostraron ser similares a los niveles observados
frente a los patógenos invasores. La destrucción de
con el virus patógeno [35]. Los estudios preliminares
progenitores de células T, granulocitos y macrófagos,
también sugieren que algunas líneas de pollos
combinado con los efectos adversos del virus en las
endogámicos que difieren en ciertas características
funciones de linfocitos y macrófagos, tiene un efecto
genéticas también varían en su susceptibilidad a la
negativo sustancial sobre la respuesta inmune [1,4,5].
enfermedad inducida por CAV (Adair, no publicado).
Además de la disponibilidad y el suministro agotados
7. Efectos de CAV en la función inmune de casi todas las células inmunes efectoras, la retirada
de las citoquinas esenciales causadas por su
Los estudios sobre la función de los linfocitos en aves
destrucción tiene una consecuencia para otras
inoculadas con CAV al día de edad demostraron una
poblaciones de células que no se ven afectadas por el
disminución de la respuesta de los linfocitos derivados
virus en sí. Por lo tanto, la función normal de la
del bazo a Concanavalina A (Con A), particularmente
población de células B, que no es susceptible a la
a los 8 y 15 días después de la infección [36,37]. Esto
infección por CAV, probablemente se vea afectada
fue acompañado por una caída en la producción de IL-
por la falta de disponibilidad de células Th y las
2 por las células del bazo estimuladas por mitógenos.
citoquinas que producen, como IL-4, IL-6 e IL-8., y
La producción de interferón por las células del bazo
esto afecta drásticamente las respuestas de
inicialmente se incrementó inmediatamente después
anticuerpos normales [1-3]. La destrucción de las
de la infección, pero rápidamente cayó a niveles
células T pone fin a las respuestas normales Th1 y
significativamente más bajos que los controles entre
Th2 en el pollo y las consecuencias para las aves
15 y 29 días después de la infección [37]. Estos
infectadas se consideran como una mayor incidencia
resultados sugieren defectos graves en las funciones
de infecciones oportunistas e infecciones bacterianas
mediadas por células T después de la infección por
secundarias [1]. La pérdida de las poblaciones de
CAV, y son consistentes con los hallazgos
heterófilos, macrófagos y células asesinas naturales
histopatológicos y hematológicos. Los defectos en la
incluso durante un corto período de tiempo, debido a
función de los macrófagos después de la infección
la destrucción de los progenitores o la pérdida de la
CAV en 1 día de vida in vivo e in vitro también se han
función normal debido a la interrupción de las redes
informado [26, 38], y las concentraciones de
de citoquinas, aumenta el efecto inmunosupresor, y
macrófagos en el bazo se han demostrado
esto se ve como un aumento de la susceptibilidad
marcadamente reducidas después de la infección
infecciones bacterianas y fúngicas, que incluyen
CAV [13]. Se demostró que la producción de IL-1 se
dermatitis gangrenosa [39-42], colibacilosis [42] y
aspergilosis pulmonar [41,42]. También se ha
demostrado que el virus promueve la multiplicación de
Cryptosporidium en aves doblemente infectadas [43].
También se ha demostrado una mayor patogenicidad
de los virus inoculados simultáneamente con CAV. Se
ha demostrado que esto ocurre con adenovirus,
retrovirus, virus de la enfermedad de Newcastle
(NDV), virus de la enfermedad de Marek (MDV) y virus
de la enfermedad de la bursitis infecciosa (IBDV) [1],
y probablemente también con otros agentes. Se ha
demostrado que la vacunación de aves infectadas con
CAV con vacunas atenuadas de NDV y MDV mejora
la patogenicidad de las cepas atenuadas de MDV y
NDV [3,44]. En el caso de ciertas vacunas contra el
NDV, se ha demostrado que esto da como resultado
un aumento de los signos respiratorios clínicos y un
aumento de la mortalidad, y existe evidencia de que
esto también puede ocurrir en condiciones de campo
[3].
Después de la infección doble de aves con CAV y
otros agentes, la potenciación de la patogenicidad
parece ser sinérgica, con lesiones CAV que también
muestran una mayor gravedad debido a los efectos
del virus coinfectante, por lo que la infección dual dio
lugar a una enfermedad más grave que la inoculación
de cualquier agente solo [13,45,46]. Los parámetros
de la función inmune tales como las respuestas de
transformación de linfocitos también mostraron
mayores disminuciones después de la infección dual
que fue evidente después de la infección con CAV o
IBD sola [47]. También se ha demostrado una mayor
incidencia de condronecrosis bacteriana con
osteomielitis en pollos expuestos a Staphlyococcus
aureus antes de la infección con CAV e IBDV [48]. Se
sugirió que el efecto inmunosupresor de la infección
dual de CAV e IBDV aumentaba la capacidad del S.
aureus para colonizar los extremos proximales del
fémur y el tibiotarso, lo que conducía al desarrollo de
la condronecrosis. La inmunosupresión inducida por
CAV también ha demostrado reducir las respuestas
de anticuerpos vacunales a varias vacunas de virus,
incluidas las vacunas de virus MD, ND y
laringotraqueítis infecciosa (ILT) en condiciones
experimentales [1].
8. Recuperación de una infección CAV
La falta de susceptibilidad de la población de células
B a la infección por CAV es crucial para la
supervivencia y la recuperación final de las aves
infectadas. La respuesta de las células B a la infección
por CAV se inicia cuando la bolsa de Fabricio alcanza
la inmunocompetencia total en las aves jóvenes. La
aparición de anticuerpos CAV en el suero coincidió
con la desaparición del virus de la sangre y de muchos
órganos y tejidos, aunque la infectividad pareció
persistir en varios tejidos incluso en presencia de
anticuerpos circulantes [49], lo que sugiere quizás
otros factores además del anticuerpo puede ser
importante en el proceso de recuperación. Sin
embargo, la infección experimental de aves que
previamente fueron bursectomizadas como
embriones también ha sugerido un papel principal
para el anticuerpo en el proceso de recuperación
[25,49]. A medida que se reduce la cantidad de virus
infeccioso en los tejidos, los linfocitos T y otras
poblaciones celulares afectadas se recuperan
rápidamente.
El agotamiento selectivo de los progenitores eritroides
y linfoides, con los consiguientes efectos sobre la
función inmune, hace que el modelo de la enfermedad
CAV sea un sistema ideal para los estudios de las
interacciones entre el sistema inmune y el virus. Un
mayor desarrollo y refinamiento del modelo
experimental, con una definición precisa de la etapa
en la que las células precursoras se vuelven
susceptibles a la infección, podría proporcionar un
medio útil para el estudio del desarrollo de células
efectoras inmunes donde todavía falta mucha
información básica.
9. Respuesta inmune adaptativa a CAV
Después de la inoculación de CAV en pollos de 1 día,
los anticuerpos neutralizantes se detectaron por
primera vez 3 semanas después, y los títulos fueron
generalmente bajos [49]. En aves más viejas (28 o 42
días de edad en la inoculación) la respuesta fue
mucho más rápida y los títulos fueron más altos. La
respuesta de anticuerpos es duradera, y el desarrollo
de anticuerpos en el suero coincide con la
desaparición del virus de la sangre y de varios tejidos,
aunque se observó que la infectividad persiste en
algunos órganos durante algún tiempo [49].
Se ha demostrado que los anticuerpos maternos son
completamente protectores contra la enfermedad
inducida por CAV [1,8]. Los estudios de campo
indicaron que después de la desaparición de los
anticuerpos maternos en 2-3 semanas de edad, la
mayoría de las parvadas reproductoras se infectaron
con CAV entre 8 y 12 semanas, como lo indica el
desarrollo de anticuerpos específicos del virus [50].
Estas infecciones surgen a través de la transmisión
horizontal del virus y no dan lugar a la enfermedad
CAV.