PROFÁRMACOS

PROFÁRMACOS

El diseño de fármacos no plantea como único objetivo el

logro de una buena actividad biológica, sino también la
superación de una serie de problemas (relacionados con la
formulación, administración o la farmacocinética) que
podrían obstaculizar la utilidad práctica de un compuesto.
DEFINICIÓN: Un compuesto que requiere ser transformado
en el organismo, por un proceso químico o enzimático, para
que se manifieste su efecto.
Se denominan también fármacos biorreversibles o
latentes.
 Profármaco ideal
(En especial para grupos transportadores)
1- La unión del fármaco con el grupo modulador debe ser
covalente
2- La unión debe escindirse in vivo
3- El profármaco debe ser inactivo (menos activo que el principio
activo)
4- Su bioactivación debe ser más rápida que otras posibles
reacciones metabólicas y que su eliminación
5- Ni el profármaco ni el grupo modulador, una vez liberados
deben ser tóxicos ni dar lugar a metabolitos tóxicos.
COMPARACIÓN
ENTRE
ANALOGOS Y
PROFARMACOS
Consecuencias de los procesos metabólicos en el organismo
▪ Desactivación
Es frecuente en fármacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su acción.
OH

O O

HN HN
CH2CH3 CH2CH3
O N O O N O
H H
Fenobarbital
(inactivo)
▪ Bioactivación
Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad terapéutica
del fármaco
TIPOS DE PROFARMACOS: Se los puede clasificar en dos grupos:
❖ Profármacos con un grupo transportador
Resultan de la unión de un grupo transportador a la
molécula activa reacción
química
F + G F-G SIN ACTIVIDAD

proceso de hidrólisis
F: fármaco (activo) en el organismo
G: grupo transportador
F + G
HO
HO
HO
tBuCOO hidrólisis
NHCH3
NHCH3 HO
tBuCOO

Dipivaloiladrenalina Adrenalina
(Dipivefrina) Especie activa
 NH3+
H
C6H5 N
S
O
N
O
O
O
Ampicilina

Forma zwitteriónica, poca lipofilicidad

PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3

BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3
CH3

Mejor absorción oral

❖ Bioprecursores
Provienen de la modificación química del principio activo. El
compuesto resultante (con estructura química diferente) es
transformado metabólicamente, en general por procesos no
hidrolíticos, para producir el fármaco activo.
Cl
NH Cl
oxidación NH
NH metabólica
N NH
H N
H
HN NH
HN NH
OH
Cloroguanida

-H2O

Cl Cl
NH2 NH

N N N NH

N NH2 N NH
Especie activa H
Cicloguanilo
 Procedimientos para la preparación de profármacos
✓ Profármacos de Esteres y aciloximetilesteres
O O
hidrólisis
F enzimática rápida F hidroximetil éster
O O O
O OH
R
aciloximetil éster -HCOH
no enzimático

O
F
OH

F O Esterasa Esterasa
F O O
R F OH F O O
-HCOH OH R
O
Éster Fármaco activo aciloximetil éter
alcoholes, fenoles
 Profármacos aciloxi metil esteres y Esteres

Estearasa
BACAMPICILINA
Sanguínea
AMPICILINA
Profármaco de esteres
 - Aciloximetil derivados
(Fármacos con grupos NH ácidos)
O O
O O
N O N +
Esterasa no enzimática N - H NH
O OH
O R O
O O

- Carbamatos (para fenoles)

N

hidrólisis O N
O NHR Esterasa OH
no enzimática
F
F F O
O
✓ Profármacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos NH ácidos
- Bases de Mannich: (carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)

O O
F H+
O F
F NH - NH2
N
H +
N R
R R R
OH- R
Base de Mannich
N+ HO N HCOH + HN
H2C R R R
✓ Profármacos de aminas
AMIDAS Y DERIVADOS

N-HIDROXIMETIL DERIVADOS
IMINAS Y AMIDAS
Oxazolidinas y Tiazolidinas

H+ ZH
R1 R1
z R1 + H2O
N O
R2
N R2 R R2
ZH
R
Z = O oxazolidina HN
Z = S tiazolidina
R
H H
O

O
O
R1 O
Carboximetiloxima
N
R2
 Manipulación orientada a resolver problemas de formulación
farmacéutica y administración
➢ Incremento de la hidrosolubilidad
a- Introducción de grupos hidrófilos
Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, es
decir grupos ácidos o básicos

O O
O
OH
O HO
HO O-Na+

O
O
Hemisuccinato Prednisolona
 ➢ Mejora de las características organolépticas
OH OH O

OH O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2 NHCOCHCl2
O2N O2N

cloranfenicol palmitato de cloranfenicol

Manipulación orientada a resolver problemas asociados al

transporte
a- Transporte activo
BHE

HO CO2H transporte HO CO2H

activo
HO

NH2 NH2 NH2

HO HO HO
CO2
L-dopa
L-dopa dopamina
 Manipulación orientada a resolver problemas
asociados al metabolismo
Dos tipos de estrategias: diseño de fármacos duros y fármacos blandos
FÁRMACOS DUROS
Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la toxicidad
y, además simplifican la farmacocinética y la posología.
No es una estrategia útil.

FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma activa capaz de
experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y
controlada.
El concepto de fármaco blando se contrapone con el
de profármaco
 - Grupos vulnerables a la hidrólisis
O
+ +
(CH3)3N (CH3)3N
O
O
(CH3)3N (CH3)3N
+ + O
Decametonio
Succinilcolina
Análogo blando

- Metabolitos activos

nBu O nBu O

N Metabolismo
O oxidativo N
N O N
OH

Fenilbutazona Oxifenbutazona
(antinflamatotio) (antinflamatorio)
Análogo blando del fármaco original
PROFÁRMACOS MIXTOS
Se han diseñado profármacos a los cuales se ha incorporado un
fragmento que actúa simultáneamente como modulador y
bioprecursor
O O

O F BHE O F

N N
CH3 CH3
oxidación

O F

+N
CH3

hidrólisis

HO F
EJEMPLO DE PROFARMACO MIXTO

ETAPA 1

ETAPA 2