Inflamación aguda (Robbins capítulo 2)

Inflamación aguda
Es una respuesta rápida para hacer llegar leucocitos, proteínas plasmáticas y anticuerpos al foco de infección. Está
constituida por tres componentes esenciales:

1. Alteraciones del calibre vascular que aumenta el flujo sanguíneo.

2. Cambios estructurales de los microvasos que permiten la salida de la circulación de proteínas plasmáticas y
leucocitos.
3. Migración de los leucocitos de la microcirculación, acumulación de los mismos en el foco de lesión y activación
para eliminar el agente lesivo.

Estímulos para la inflamación aguda

- Infecciones receptores de tipo señuelos (TLR). Su activación estimula vías de transmisión de señales que
inducen la producción de diversos mediadores
- Necrosis tisular  moléculas necróticas inducen inflamación como ácido úrico, adenosina trifosfato, HMGB-1
(proteína ligadora de DNA) y DNA liberado al citoplasma. La hipoxia induce una respuesta mediada por proteína
HIF alfa que activa la transcripción de muchos genes implicados en la inflamación, incluso el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), que aumenta la permeabilidad vascular.
- Reacciones inmunitarias como sus estímulos no pueden ser eliminados, la respuesta es persistente y
cuesta trabajo curarlas. La inflamación se produce por citosinas producidas por linfocitosT.

Reacciones de los vasos

Exudación: salida de líquido, proteínas y células desde el sistema vascular al sistema intersticial o a las cavidades
corporales. El exudado es un líquido extravascular con elevada concentración de proteínas que contiene restos
celulares. Su presencia indica un aumento de la permeabilidad normal de los pequeños vasos de la zona lesionada y
por tanto reacción inflamatoria.

Trasudado: liquido pobre en proteínas, ultrafiltrado de plasma sanguíneo producido por un desequilibrio osmótico o
hidrostático en el vaso sin aumento de la permeabilidad vascular.

Edema: exceso de líquido en el espacio intersticial de los tejidos o cavidades serosas, puede ser exudado o trasudado.

Pus: exudado purulento rico en leucocitos (neutrófilos), restos celulares muertos y microbios.

Cambios de flujo y calibre vascular

- Vasodilatación de las manifestaciones más precoces. Afecta primero a las arteriolas y determina una
abertura del lecho vascular de la zona, lo que provoca un aumento de flujo, que es causante del calor y
enrojecimiento. Se induce mediante mediadores como histamina y ácido nítrico sobre musculo liso vascular. Se
sigue con aumento de la permeabilidad de microvasos, con salida de líquido rico en proteínas hacia tejidos
extravasculares.
- Pérdida de líquido y aumento de diámetro vascular enlentecimiento del flujo sanguíneo, concentración de
eritrocitos en los vasos pequeños, lo que causa ESTASIS que es cuando vasos pequeños se dilatan y se llenan
de eritrocitos que se desplazan lentamente, esto es lo que produce enrojecimiento. También se produce
acumulación de leucocitos y las células endoteliales se activan y expresan mayor concentración de moléculas
de adhesión, por ende los leucocitos se adhieren al endotelio y luego migran a los tejidos.
Aumento de permeabilidad vascular
Condiciona la salida del exudado hacia el tejido extravascular con formación de edema.

- Contracción de células endoteliales aumentan los espacios interendoteliales, activado por Histamina,
Bradicinina, Leucotrienos y Neuropéptido. Se llama respuesta inmediata transitoria y dura de 15 a 30 minutos.
- Lesiones endoteliales que causan necrosis con desplazamiento de las células endoteliales. Neutrófilos se
adhieren fuertemente al endotelio lo cual puede causar lesiones amplificando la reacción.
- Transcitosis que es el aumento de transporte de líquidos y proteínas a través del endotelio, a través de canales
correspondientes a vesículas no revestidas o vacuolas interconectadas llamadas orgánulos vesicovacuolares.
VEGF fomenta la fuga vascular, al aumentar número y tamaño de los canales.

Respuesta de los vasos linfáticos

Sistema constituido por leucocitos y ganglios linfáticos filtra y vigila los líquidos extravasculares. En inflamación
el flujo de linfa aumenta y contribuye a drenar líquido de edema, también los leucocitos, restos celulares y restos
celulares pueden abrirse paso a la linfa. Los linfáticos y ganglios pueden inflamarse y producirse en ellos hiperplasia de
folículos linfoides.

Reacciones de los leucocitos en la inflamación

Los más importantes son los que realizan fagocitosis (neutrófilos y macrófagos), los cuales ingieren y destruyen.
También producen factores de crecimiento que contribuyen a la reparación. La desventaja es que cuando se activan de
forma intensa pueden producir lesiones tisulares y propagar la inflamación. Su participación incluye las etapas de
reclutamiento, reconocimiento y eliminación.

Reclutamiento de leucocitos a sitios de inflamación y lesión

Adherencia al endotelio:
Los leucocitos se desplazan a la periferia del vaso sanguíneo siguiendo la superficie endotelial (marginación).
Se van adhiriendo de forma transitoria al endotelio (rodando), para luego adherirse de forma firme. Dicha adherencia
viene mediada por moléculas de adhesión cuya expresión es inducida por citosinas, las cuales son secretadas por
células de los tejidos. El rodamiento inicial es mediado por selectivas: L-selectina (leucocitos), E-selectina (endotelio) y
P-selectina (plaquetas y endotelio). Sus ligandos son oligosacáridos ciliados ligados a esqueletos de glucoproteínas.
Los macrófagos tisulares, mastocitos y células endoteliales secretan citosinas como el factor de necrosis tumoral (TNF),
interleucina 1 (IL-1) y quimosinas. El TNF actúa sobre las células endoteliales e inducen la expresión de moléculas de
adherencia (selectivas E y L). Otros como la histamina, trombina y PAF (factor activador de las plaquetas) estimulan la
redistribución de P-selectina hasta los gránulos de las células endoteliales (cuerpos de Weibel-Palade). Los leucocitos
expresan la L-selectina en las puntas de sus microvellosidades y expresan ligandos para selectivas E y P. Estas
interacciones son débiles, por lo cual se unen, separan y vuelven a unir al endotelio, el objetivo es retrasar a los
leucocitos para unirse más firmemente al endotelio.

Las adherencias firmes son mediante las integrinas, inducidas por TNF e IL-1, que inducen la expresión de
ligandos para integrinas VCAM-1 y ICAM-1. Las quimiocrinas por su parte entran en los vasos y se unen a los
proteoglicanos de las células endoteliales, uniéndose a los leucocitos que ruedan y los activan.

Esta combinación de citosinas de ligandos para la integrina del endotelio y activación de las integrinas en los
leucocitos determina la unión firme determinada por integrinas de los leucocitos al endotelio de los focos de inflamación.
Migración a través del endotelio: (transmigración)
Se produce a través de las vénulas poscapilares. Las quimosinas actúan sobre los leucocitos adheridos y
estimulan la migración de las células a través de los espacios interendoteliales. El proceso es mediado por PECAM-1
(molécula de adhesión a las células endoteliales de las plaquetas). Tras atravesar el endotelio, perforan la membrana
basal mediante la secreción de colagenasas y acceden al tejido extravascular. Ahí migran hacia el gradiente
quimiotactico. En tejido conjuntivo los leucocitos se adhieren a la matriz extracelular mediante la unión de integrinas y
CD44. Existen dos tipos de alteraciones de adherencia. Tipo1: Individuos con deficiencia de la adherencia IL-1 y MAC-
1, y tipo2: ausencia de ligando para selectivas E y P.

Quimiotaxis de los leucocitos:

Movimiento orientado según el gradiente químico. Agentes exógenos que actúan como quimiotaxinas son los
productos bacterianos y endógenos como citosinas, metabolitos de ácido araquidónico AA, leucotrieno, etc. Estos
agentes se ligan a receptores específicos acoplados a la proteína G transmembrana ligados a la superficie de los
leucocitos. Las señales originan activación de segundos mensajeros que aumentan el calcio en el citosol y activan
guanosinas y trifosfatasas. Estas señales inducen la polimerización de la actina. El leucocito se desplaza mediante
filipodios. Neutrófilos duran en el exudado 6-24 horas, ya que responden con más rapidez a quimiotaxinas y se ligan de
forma más firme a las moléculas de adherencia, luego son sustituidos por monocitos que duran de 24-48 horas, por lo
cual sobreviven más tiempo y pueden proliferar. En infecciones víricas los primeros en llegar son linfocitos y en
reacciones de hipersensibilidad los eosinofilos. Los agentes que bloquean TNF, una de las primeras citosinas que
reclutan leucocitos son uno de los tratamientos más exitosos contra enfermedades inflamatorias crónicas y selectivas y
quimosinas se autorizan para tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos

 Receptores para productos microbianos: tipo señuelo (TLR), respuestas frente a lipopolisacaridos,
proteoglucanos y lípidos bacterianos. Se ubican en superficie celular y vesículas endosomicas de leucocitos.
Actúan mediante cinasas asociadas a receptores para estimular la producción de sustancias microbicidas.
 Receptores acoplados a proteína G: reconocen péptidos bacterianos cortos que contienen N-formilmetionil,
detectando bacterias. Otros reconocen quimosinas producto de la degradación de complementos. La unión de
ligandos a receptores de la proteína G induce la migración de células desde la sangre a través del endotelio y
producción de sustancias microbicidas.
 Receptores para opsoninas: opsonizacion proceso de revestimiento de una partícula para señalarla,
mediada por opsoninas como anticuerpos IgG específicos y receptor Fcy. Fragmentos de proteínas de
complemento como C3 se ligan a microbios mediante receptor CR1.
 Receptores para citosinas: Interferón y, secretada por linfocitos citoloticos y T activados. Es la principal
citosina activadora de los macrófagos.

Eliminación de agentes lesivos

Es necesaria la activación de leucocitos, la cual es gracias a incremento de Calcio, activación de enzimas como
proteína cinasa C y fosfolipasa A.

Fagocitosis (reconocimiento, englobamiento, unión)

Reconocimiento:
- Receptor de manosa: es una lectina que se liga a la manosa terminal y residuos de fucosa de glucoproteínas y
glucolipidos de microbios.
- Receptores barredores: se unen LDL oxidadas o acetiladas. Las integrinas de los macrófagos como MAC-1
también se unen a microbios para ser fagocitados.

Eficiencia aumenta cuando microbios se opsonizan, como con IgG.

Englobamiento:
Seudópodos se ligan y la membrana forma una vesicula (fagosoma) que engloba la partícula. Este se une al
lisosoma y se forma el fagolisosoma. Implica remodelamiento de la membrana y cambios en el citoesqueleto, por ende
es dependiente de los filamentos de actina.

Destrucción y degradación:
Mediante especies reactivas del oxígeno ERDO y especies reactivas del nitrógeno que derivan principalmente
del NO formados dentro del lisosoma. La formación de ERDO se debe a NADPH oxidasa (o fagocito oxidasa) que oxida
NADPH formando anión superoxido O2´. En reposo la fagocito oxidasa se ubica en el citoplasma, pero ante estímulos
esta se trasloca a la membrana. El anión superoxido se convierte en peróxido de hidrogeno y este mediante la enzima
mieloperoxidasa (MPO) en presencia de haluros como Cloro transforma el peróxido de hidrogeno (H2O2) en hipoclorito
(OCL) que es un potente antimicrobiano, que se mediante oxidación proteica o peroxidacion lipídica se une a los
elementos celulares; Este proceso se llama halogenizacion. El H2O2 puede convertirse también en OH. El NO por su
parte reacciona con el superoxido para formar ONOO peroxinitrito que ataca lípidos, proteínas, y ac. Nucleicos de
microbios. La destrucción también puede ser mediante gránulos de los neutrófilos que contienen enzimas como la
elastasa.

Otras respuestas funcionales de los leucocitos activados

Hay macrófagos que producen fagocitosis y otros macrófagos producen serie de factores de crecimiento que
estimulan la proliferación de células endoteliales y fibroblastos, y la síntesis de colágeno y enzimas que remodelan los
tejidos conjuntivos. Es por esto que existen de dos tipos: 1.Los macrófagos activados de forma clásica responden a los
patógenos y las citosinas de linfocitosT, como IFN-y, es decir, estimulan la inflamación. 2. Los macrófagos activados
de forma alternativa que responden a citosinas como interleucinas y participan en la reparación tisular y fibrosis, ósea,
limitando las reacciones inflamatorias.

Liberacion de productos de leucocitos y lesiones tisulares mediadas por ellos

 Tejidos adyacentes sufren daños colaterales
 Respuesta inflamatoria erróneamente se dirige a los tejidos propios (autoinmunidad)
 Respuesta es exagerada frente a factores ambientales no lesivos (alergia)

Los leucocitos generan estos daños igualmente que al destruir microbios, no son capaces de diferenciar. Si los
fagocitos no pueden ingerir con facilidad las sustancias, como inmunocomplejos, se produce una fagocitosis frustrada,
la cual induce a una gran liberación de enzimas lisosomales hacia el espacio extracelular. También la fagocitosis de
sustancias demasiado dañinas puede causar lesiones a la membrada del fagolisosoma y por ello romperse y liberar su
contenido.

Defectos de la función leucocitaria

 Defectos hereditarios en la adherencia leucocitaria: defecto de integrinas o selectivas.
 Defectos hereditarios en la función del fagolisosoma: fallo de la fusión entre ambos.
 Defectos hereditarios de la actividad microbicida: enfermedad granulomatosa crónica que se basa en defectos
de los genes que codifican las enzimas para generar superoxido. Hay una gran reacción inflamatoria con
presencia de macrófagos, que al acumularse forman granulomas.
 Deficiencias adquiridas: supresión de la medula ósea, por lo cual reduce su producción de leucocitos.
Finalización de la respuesta inflamatoria aguda
Mecanismos de terminación incluyen un cambio del tipo de metabolitos del ácido araquidónico, que pasa a
lipoxinas antiinflamatorias, liberación de citosinas antiinflamatorias, producción de mediadores antiinflamatorios lipídicos
e impulsos neurales que inhiben la producción de TNF en macrófagos.

Mediadores de la inflamación
 Los mediadores se general a partir de células o proteínas plasmáticas. Los mediadores de origen celular están
secuestrados al interior de gránulos intracelulares y se secretan con rapidez mediante exocitosis como la
histamina en gránulos de mastocitos. Son elaborados por leucocitos, células mesenquimatosas y epitelios. Los
mediadores de origen plasmático se producen principalmente a nivel hepático y aparecen en la circulación como
precursores inactivos que se activan por rupturas proteolíticas.
 Los mediadores activos producen respuestas a estímulos que generan inflamación y se activan a su vez
mediante microbios y tejidos lesionados, por ende solo se activa en condiciones de necesidad.
 Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores, como TNF que actúa sobre las células
endoteliales e induce producción de IL-1 y quimosinas. Estas cascadas permiten amplificar o contrarrestar la
acción mediadora.
 Los mediadores muestran dianas distintas, ya que actúan sobre una o más células diana, pueden tener diversas
dianas y actuar de forma distinta en distintas células.
 Cuando se activan y se liberan sobreviven poco tiempo, ya que se degradan con rapidez, se inactivan por
enzimas, son barridos por otros mecanismos o son inhibidos.

Mediadores de origen celular

Aminas vasoactivas: Histamina y Serotonina

Histamina: su principal fuente son los mastocitos, encontrándose en gránulos y se libera en respuesta a estímulos
como lesiones físicas, unión anticuerpo-mastocito, fragmentos de complemento (anafilatoxinas). Induce la dilatación de
las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas. Principal mediador de la fase transitoria, mediante el aumento
de la permeabilidad vascular.

Serotonina: Se encuentra en plaquetas y células neuroendocrinas. Su liberación se estimula cuando las plaquetas se
agregan tras entrar en contacto con el colágeno, antígeno-anticuerpo, etc., por ende la coagulación también aumenta
la permeabilidad vascular.

Metabolitos de AA: prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas.

Cuando se activan las células, el ácido araquidónico de la membrana mediante acción enzimática es convertido en
prostaglandinas y leucotrienos. Los mediadores derivados de AA, llamados eicosanoides son sintetizados por
ciclooxigenasas que generan prostaglandinas y lipooxigenasas que generan leucotrienos.

Prostaglandinas: participan en las reacciones vasculares y sistémicas de la inflamación. Se producen mediante COX-1
que es constitutiva y COX-2 que es inducible. Las prostaciclinas (PGE, etc.) es un vasodilatador, inhibidor de la
agregación plaquetaria y produce permeabilidad y quimiotacticos.

Inhibidores de la ciclooxigenasa (ácido acetil salicílico y AINES) Inhiben cox1 y cox2, inhibiendo así la síntesis de
prostaglandinas, el aas los consigue mediante la acetilación con inactivación de las cox. COX1 se produce en respuesta
a procesos inflamatorios, por ende es la encargada de la síntesis de prostaglandinas involucradas en la inflamación y
funciones homeostáticas. COX2 solo en inflamación.
Evolución de la inflamación aguda
1. Resolución completa recuperación hasta la normalidad, lograr neutralizar el estímulo nocivo. Es lo habitual
cuando la agresión es limitada, corta duración o poca destrucción tisular. Eliminación total de restos celulares y
microbios y reabsorción del edema mediante vasos linfáticos.
2. Cicatrización y sustitución por tejido conjuntivo (fibrosis) Tras una destrucción importante del tejido, tejidos no
regenerables, o exudado en cavidades serosas (pleura). Se forma una masa de tejido conjuntivo, proceso
llamado organización.
3. Progresión de la respuesta a inflamación crónica no se consigue resolver la respuesta aguda, por persistencia
del agente nocivo o interferencia en proceso curativo.

Patrones morfológicos: dilatación de pequeños vasos, retraso de flujo y acumulación de leucocitos y liquido en tejido
extravascular.

Tipos de inflamación aguda

Inflamación Serosa: Extravasación de un líquido poco espeso, que puede derivar del plasma u secreción de células
de las pleuras, pericardio y peritoneo. La acumulación de dicho líquido se llama derrame

Inflamación Fibrinosa: Al aumentar la permeabilidad, algunas moléculas de gran tamaño como el fibrinógeno logran
atravesar la barrera y se forma y deposita fibrina en espacio extracelular. Característico de inflamación de meninges,
pericardio o pleura. Los exudados se pueden eliminar mediante fibrinólisis.

Inflamación supurativa o purulenta: producción de gran cantidad de pus que contiene neutrófilos, necrosis licuefactiva
y líquido de edema. Se producen por la siembra profunda de las bacterias. En los abscesos se observa una región
central con masa de leucocitos y células necróticas, y alrededor una zona de neutrófilos y fuera de ellos zona de
dilatación vascular y proliferación fibroblastica parenquimatosa. Con el tiempo son reemplazados por tejido conjuntivo.

Ulceras: defecto local de la superficie de un tejido u órgano, ocasionado por la pérdida de tejido necrótico inflamado.
Se encuentra en mucosas oral, gástrica, etc. y en piel y órganos subcutáneos.
 Inflamación Crónica (Capítulo 2 Robbins)

 Posee una duración prolongada y coexisten la inflamación, lesiones tisulares e intentos de reparación.

Causas
Infecciones persistentes: por gérmenes difíciles de erradicar, los cuales inciden una reacción inmunitaria llamada
reacción de hipersensibilidad tardía, también puede seguir un patrón como la acción granulomatosa

Enfermedades inflamatorias del mecanismo inmunitario: los autoantigenos inducen una reacción inmunitaria
autoperpetuante que produce lesiones tisulares crónicas e infamación. Ej.: artritis reumatoide, producto de respuestas
no reguladas frente a microbios. También las alergias.

Exposición prolongada a agentes con capacidad toxica: pueden ser exógenos o endógenos.

Características morfológicas
 Inflamación de células mononucleares como macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
 Destrucción tisular inducida por el agente lesivo persistente o por las células inflamatorias.
 Intentos de curación mediante sustitución por tejido conjuntivo, mediante proliferación de pequeños vasos y
fibrosis.

Papel de los macrófagos

Es la célula predominante de la inflamación crónica. Dada la función de los macrófagos, la destrucción es una
de las características de la inflamación crónica. La propia destrucción tisular mantenida puede desencadenar la
respuesta inflamatoria. En la inflamación crónica la acumulación de macrófagos persiste como consecuencia de su
reclutamiento continuo desde la circulación y proliferación local en el foco inflamatorio.

Otras células implicadas en la inflamación crónica

Linfocitos: Los linfocitos y los macrófagos interactúan de forma bidireccional y estas reacciones desempeñan un
importante papel en la inflamación crónica. Los macrófagos muestran antígenos ante los linfocitos T y producen
moléculas de membrana y citosinas que estimulan la respuesta linfocitaria. Los linfocitos T activados producen citosinas,
las cuales reclutan monocitos y activan macrófagos.

Células plasmáticas: se desarrollan a partir de linfocitos B activados y producen anticuerpos frente a antígenos de la
zona inflamatoria o frente a componentes celulares alterados.

Eosinofilos: abundantes en reacciones mediadas por IgE e infecciones por parásitos. Contienen gránulos con proteína
básica principal que es toxica para los parásitos, pero toxicas para mamíferos causando lisis celular, por aquello
contribuyen pero igualmente dañan.

Mastocitos: Aparecen en las reacciones infamatorias crónicas secretando citosinas con capacidad de inducir o limitar
dichas inflamaciones.

Neutrófilos: a pesar de meses de persistencia de la inflamación, siguen allí, siendo inducidos por microbios persistentes
o mediadores elaborados por macrófagos y linfocitos T.
  El crecimiento de vasos sanguíneos y linfáticos es prominente en inflamaciones crónicas, el cual es estimulado
por un factor de crecimiento como VEGF, producido por macrófagos y células endoteliales.

Inflamación granulomatosa
Desarrollo de granulomas, entendido como intento celular de contener a un agente lesivo difícil de erradicar,
intento durante el cual se activan linfocitos T intensamente, lo cual activa macrófagos que pueden llegar a ocasiones
lesiones en tejidos. También lo podemos definir como un foco de inflamación crónica correspondiente a agregaciones
de macrófagos convertidos en células epiteloides rodeadas de un collar de linfocitos y células plasmáticas. Se puede
agrupar en dos grupos, los que muestran una gran masa de citoplasma que contiene 20 núcleos pequeños dispuestos
en la periferia (célula gigante de tipo Langerhans), y los que están al azar (célula gigante de tipo extraño). Ej.: granuloma
formando por tuberculosis en necrosis caseosa.

Efectos sistemáticos de la inflamación

Fiebre: Se produce en respuesta a unas sustancias llamadas pirógenos que actúan estimulando la síntesis de
prostaglandinas. Algunos productos bacterianos como LPS (llamados pirógenos exógenos) estimulan la liberación de
citosinas por los leucocitos que aumentan las COX convirtiendo al AA en prostaglandinas. En el hipotálamo las
prostaglandinas estimulan la producción de neurotransmisores para reajustar el punto de ajuste de la temperatura a un
nivel más alto. Los AINE bajan la fiebre al inhibir la producción de prostaglandinas.

Proteínas de fase aguda: son proteínas plasmáticas cuya concentración aumenta como respuesta a estímulos
inflamatorios. Algunas de estas actúan como opsoninas y se ligan a las paredes de las células microbianas, fijándose
al complemento. Son beneficiosas en la inflamación aguda, pero en la crónica generan amiloidosis secundaria.

Leucocitosis: característica frente a infecciones bacterianas. Se produce inicialmente por una liberación acelerada de
células de reserva de la medula ósea.

Otras manifestaciones: aumento de pulso y presión arterial, reducción de sudoración para reducir la perdida de calor
a través de la piel, etc.

 En infecciones bacterianas graves (sepsis) la gran cantidad de patógenos estimula la producción de grandes
cantidades de citosinas como TNF y IL-1, para aumentar la respuesta.

Consecuencias de una inflamación defectuosa o excesiva

 Defectuosa Condiciona aumento de susceptibilidad a infecciones. Retraso de la cicatrización de las heridas.
 Excesiva alergias, respuestas no reguladas ante estímulos ambientales frecuentes y enfermedades
autoinmunes.