Tugas Jurnal Pre Ekmasia

JOURNAL READING
ASPIRIN VERSUS PLACEBO IN PREGNANCIES AT HIGH RISK FOR PRETERM

PREECLAMPSIA
Diajukan untuk Memenuhi Tugas Kepaniteraan Klinik dan Melengkapi Salah Satu Syarat Menempuh Program
Pendidikan Profesi Dokter
Bagian Ilmu Kandungan dan Kebidanan
RSI Sultan Agung Semarang
Pembimbing :
dr. H. Muslich Azhari, Sp. OG
Disusun oleh :
Dias Septaria
Fatikhatul Malikha M.P
Felia Lianda
M. Aulady Rifki Kamal
Sheila Mustafida
Ridha Agusta
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM SULTAN AGUNG SEMARANG
1
2018
new england The

journal of medicine
established in 1812 August 17, 2017 vol. 377 no. 7
Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia
Daniel L. Rolnik, M.D., David Wright, Ph.D., Liona C. Poon, M.D., Neil O’Gorman, M.D., Argyro Syngelaki, Ph.D., Catalina de Paco Matallana, M.D., Ranjit Akolekar, M.D., Simona Cicero,
M.D., Deepa Janga, M.D.,
Mandeep Singh, M.D., Francisca S. Molina, M.D., Nicola Persico, M.D., Jacques C. Jani, M.D.,
Walter Plasencia, M.D., George Papaioannou, M.D., Kinneret Tenenbaum-Gavish, M.D., Hamutal Meiri, Ph.D., Sveinbjorn Gizurarson, Ph.D., Kate Maclagan, Ph.D., and Kypros H. Nicolaides,
M.D.
abstr act
BACKGROUND
Preterm preeclampsia is an important cause of maternal and perinatal death and complications. It is uncertain whether the intake of low-dose
aspirin during pregnancy reduces the risk of preterm preeclampsia.
From King’s College Hospital (D.L.R., N.O., A.S.,
METHODS R.A., K.H.N.), King’s College
In this multicenter, double-blind, placebo-controlled trial, we randomly assigned 1776 women with singleton pregnancies who were at high risk London (L.C.P.), Homerton University Hospital
for preterm preeclampsia to receive aspirin, at a dose of 150 mg per day, or placebo from 11 to 14 weeks of gestation until 36 weeks of (S.C.), North Middlesex Univer- sity Hospital (D.J.),
gestation. The primary outcome was delivery with preeclampsia before 37 weeks of gestation. The analysis was performed according to the and University College London Comprehensive
intention-to-treat principle. Clinical Trials Unit (K.M.), London, University of
Exeter, Exeter (D.W.), Medway Maritime Hospi- tal,
RESULTS Gillingham (R.A.), and Southend Uni- versity
A total of 152 women withdrew consent during the trial, and 4 were lost to follow up, which left 798 participants in the aspirin group and Hospital, Westcliff-on-Sea (M.S.)
822 in the placebo group. Preterm preeclampsia occurred in 13 participants (1.6%) in the aspirin group, as compared with 35 (4.3%) in the — all in the United Kingdom; Chinese Uni- versity of
placebo group (odds ratio in the aspirin group, 0.38; 95% confidence interval, 0.20 to 0.74; P= 0.004). Results were materially unchanged in a Hong Kong, Hong Kong (L.C.P.); Hospital Clínico
sensitivity analysis that took into account participants who had withdrawn or were lost to follow-up. Adherence was good, with a reported Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia (C.P.M.),
intake of 85% or more of the required number of tablets in 79.9% of the participants. There were no significant between-group differences in Hospital Uni- versitario San Cecilio, Granada (F.S.M.),
the incidence of neonatal adverse outcomes or other adverse events. and Hospiten Group, Tenerife (W.P.) — all in Spain;
Ospedale Maggiore Policlinico, Milan (N.P.);
CONCLUSIONS University Hospital Brug- mann, Université Libre de
Treatment with low-dose aspirin in women at high risk for preterm preeclampsia resulted in a lower incidence of this diagnosis than placebo. Bruxelles, Brus- sels (J.C.J.); Attikon University
(Funded by the European Union Seventh Framework Program and the Fetal Medicine Foun- dation; EudraCT number, 2013-003778-29; Hospital, Athens (G.P.); Rabin Medical Center, Pet- ach
Current Controlled Trials number, ISRCTN13633058.) Tikva (K.T.-G.), and HyLabs Diagnos- tics, Rehovot
(H.M.) — both in Israel; and University of Iceland,
Reykjavik (S.G.). Ad- dress reprint requests to Dr.
Nicolaides at the Harris Birthright Research Centre
for Fetal Medicine, Fetal Medicine Research Institute,
King’s College Hospital, Den- mark Hill, London
SE5 8BB, United King- dom, or at
kypros@fetalmedicine.com.
Drs. Poon and Nicolaides contributed equally to this
article.
This article was published on June 28, 2017, and
updated on July 11, 2017, at NEJM.org.
N Engl J Med 2017;377:613-22. DOI:
10.1056/NEJMoa1704559
Copyright © 2017 Massachusetts Medical Society.
2
T he new engl and jour nal of medicine
3
reeclampsia is an important cause of death and complications for 13
before 34 weeks of gestation. However, this subgroup constitutes only
the mother and baby. The risk of such complications
approximately 0.3% of all pregnancies and includes only 5% of women in whom
is considerably higher when the disease is severe and of early onset, leading to preterm preterm preeclampsia develops and 2% of those in whom term preeclampsia
1-4 14
birth at less than 37 weeks of gestation. Major challenges in modern obstetrics develops. An alternative approach to screening is the use of Bayes’ theorem to
are the identification of women at high risk for preterm preeclampsia early in combine the a priori risk from maternal factors with biophysical and biochemical
pregnancy and interventions to reduce the prevalence of the disease. measurements obtained at 11 to 13 weeks of gestation. A study involving
approximately 60,000 women with singleton pregnancies showed that such screening
In 1979, a study showed that women who had taken aspirin regularly during detected 76% of cases of preterm preeclampsia and 38% of cases of term
5 15
A Quick Take is pregnancy were less likely to have preeclampsia than women who had not. In the preeclampsia, at a screen-positive rate of 10%. The Combined Multimarker
available at subsequent decades, more than 30 trials have investigated the benefit of low- dose Screening and Ran- domized Patient Treatment with Aspirin for Evi- dence-Based
NEJM.org aspirin (at a dose of 50 to 150 mg per day) for the prevention of preeclampsia; a meta- Preeclampsia Prevention (ASPRE) trial was designed to test the hypothesis that, among
analysis of these studies showed that such therapy resulted in a 10% lower women who are identified as being at high risk for preterm preeclampsia on the
6 basis of the above-mentioned factors, aspirin at a dose of 150 mg per day, taken
incidence of preeclampsia. In a meta-analysis of individual-participant data from from 11 to 14 weeks of gestation until 36 weeks of gestation, would result in an
the trials, the effect of aspirin was not affected by the gestational age at the onset incidence of preterm preeclampsia that was half the incidence observed with placebo.
7
of therapy. In contrast, other meta-analyses showed that aspirin started at or before 16
weeks of gestation resulted in halving the rates of preeclampsia, fetal-growth
restriction, and perinatal death, whereas aspirin started after 16 weeks
4
M e t ho d s
8,9
of gestation did not have a significant benefit.
In addition, the beneficial effect of aspirin that was started at or before 16 weeks of Trial Design and Participants
gestation was dose dependent, with a greater reduction in the incidence of preeclampsia In this double-blind, placebo-controlled trial, we compared aspirin at a dose of 150
10 mg per day with placebo that was administered from 11 to 14 weeks of gestation
being associated with a daily dose of aspirin of 100 mg or more. Professional
associations now recommend the prophylactic use of low-dose aspirin (60 to 80 mg per day) until 36 weeks of gestation in women with singleton pregnancies who were at
in women who are considered to be at high risk for preeclampsia. In the United King- high risk for preterm preeclampsia. We conducted the trial at 13 maternity hospitals
dom, the National Institute for Health and Clini- cal Excellence recommends the in the United Kingdom, Spain, Italy, Belgium, Greece, and Israel.
identification of the high-risk group on the basis of 10 factors, including maternal
All the women who had a routine prenatal visit at 11 weeks 0 days of gestation
11
characteristics and features of the medical and obstetrical histories. How- ever, the through 13 weeks 6 days of gestation in the participating hospitals were offered
performance of such screening is poor, with detection of approximately 40% of cases of screening for preeclampsia by means of an algorithm that combines maternal factors,
preterm preeclampsia and 33% of cases of term preeclampsia, at a screen-positive rate of mean arterial pressure, uterine-artery pulsatility index, and maternal serum pregnancy-
12 associated plasma protein A and placental growth factor. (The algorithm is provided
11%. In the United States, the American College of Obstetricians and Gynecologists in the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at
recommends the use of aspirin in women with a history of preeclampsia in more than 15
one pregnancy or a history of preeclampsia that resulted in delivery NEJM.org.)
Gestational age was determined from the measurement of the fetal crown–
16
rump length.
614 n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017
5
Aspir in vs. Pl acebo for Pr eter m Pr eecl a mpsi a
Maternal characteristics and medical and obstetrical histories were recorded, and the
maternal weight and height were measured. The mean arterial pressure was measured for the accuracy and completeness of the data and analyses.
17
by validated automated devices with the use of a standardized protocol.
Transabdominal color Doppler ultra- sonography was used to measure the left and
18 Randomization and Trial-Group Assignment Eligible women were randomly
right uterine-artery pulsatility index, and the average value was recorded. Serum assigned, in a 1:1 ratio, with the use of a Web-based system (Sealed Envelope), to
concentra- tions of pregnancy-associated plasma protein A and placental growth factor receive either aspirin or placebo,
were measured by an automated device (PAPP-A and PlGF 1-2-3 kits and DELFIA Xpress and in the random-sequence generation there was stratification according to
random access platform, Perkin- Elmer). Quality control was applied to achieve participating center. The aspirin and placebo tablets were manu- factured by Actavis
consistency of the measurement of biomarkers across trial centers. Quality control of UK and were packaged, labeled, stored, and distributed by Mawdsley-Brooks. The
screening and verification of adherence to the protocol were performed by the placebo tablets were identical to the aspirin tablets with respect to variables such as
University College London Comprehensive Clinical Trials Unit. size, thick- ness, physical properties, and appearance. After randomization, the
participants were prescribed the assigned trial product and received instruc- tions to
Inclusion criteria for the trial were the follow- take one tablet every night throughout the trial and to stop taking tablets at 36
weeks of gestation or, in the event of early delivery, at the onset of labor.
ing: an age of 18 years or more, singleton pregnancy, live fetus at the time that
scanning was performed at 11 to 13 weeks of gestation, and a high risk (>1 in 100)
for preterm preeclampsia according to the screening algorithm. Exclusion criteria Outcome Measures
were the following: unconscious or severe- ly ill status, learning difficulties or serious The primary outcome measure was delivery with preeclampsia before 37 weeks of
men- tal illness, major fetal abnormality identified at the time that scanning was gestation. Pre- eclampsia was defined according to the Interna- tional Society for the
performed at 11 to 13 weeks of gestation, regular treatment with aspirin within 28 19
Study of Hypertension in Pregnancy (see the Supplementary Appendix).
days before screening, bleeding disorder such as von Willebrand’s disease, peptic
Secondary outcomes were adverse outcomes of pregnancy before 34 weeks of
ulceration, hypersensitivity to aspirin, long-term use of nonsteroidal antiinflammatory
gestation, before 37 weeks of gestation, and at or after 37 weeks of gestation;
medication, and participation in another drug trial within 28 days before screening.
stillbirth or neonatal death; death and neonatal complications; neonatal therapy; and
Potential trial participants were given written information about the trial, and those
poor fetal growth (birth weight below the 3rd, 5th, or 10th percentile) (Table S1 in the
who agreed to participate provided written informed consent.
20
Supple- mentary Appendix).
Approval for the trial was obtained from the
relevant research ethics committee and compe- tent authority in each country in which
Adverse Events and Adherence
the trial was conducted. The trial was conducted with fidelity to the protocol,
which is available, with the statistical analysis plan, at NEJM.org. The funding Adverse events and adherence were assessed and recorded at follow-up clinical
organizations and the companies that supplied and distributed the aspirin and visits at 19 to 24 weeks of gestation, 32 to 34 weeks of gestation, and 36 weeks of
placebo had no role in the trial design, the collection, analysis, or interpretation of gestation and during three telephone interviews, which occurred at 16 weeks and 28
the data, the writ- ing of the manuscript, or the decision to submit the manuscript for weeks of gestation and 30 days after the last tablet was taken. Participants were
publication. The authors vouch encour- aged to record any side effects or adverse events in a diary that was reviewed
at each trial visit, and they were specifically asked about such events during each
telephone interview.
We assessed adherence by counting the tablets that were returned by

participants at each
n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017 615

visit and by the participants’ reporting of tablet counts during each telephone
interview. The total number of tablets taken was calculated by subtracting the
number of tablets returned from the number of tablets prescribed. Adher- ence
was considered to be good if the reported intake of tablets was 85% or more of to trial group, in which deliveries that were not with preeclampsia were excluded.
the total number that participants were expected to have taken between the date of The treatment effect for the secondary outcomes was quantified as the odds ratio
randomization and the date of the visit at 36 weeks of gestation or the date of with a 99% confidence interval in the aspirin group, with adjustment for the
delivery if delivery occurred before 36 weeks of gestation. Adherence was consid- effect of the estimated risk for preeclampsia at screening and the participating
center, and no corrections were made for multiple comparisons. The statistical
21
software pack- age R was used for data analyses.
R e sult s
ered to be moderate if the intake was between
50% and 84.9% and considered to be poor if it was less than 50%. Trial Participants
The trial started at King’s College Hospital, in the United Kingdom, in April 2014 but
was stopped in June 2014 after the recruitment of 56 participants because of
Statistical Analysis administrative problems with the supply of the trial products. The manufac- ture
and composition of the products were the same throughout the trial, and the
The sample-size estimation was based on the assumption that first-trimester women who were enrolled during this period were included in the trial population.
screening would detect 76% of the cases of preterm preeclampsia at a screen-positive The trial was restarted in July 2015, and recruitment was completed in April 2016.
15
rate of 10%. It was hypoth- esized that low-dose aspirin would result in a rate of
8,9 15
preterm preeclampsia that was 50% lower than the rate with placebo, for an A total of 26,941 women with singleton pregnancies underwent screening,
estimated rate of 7.6% in the placebo group and 3.8% in the aspirin group. We and 2971 (11.0%) were found to be at high risk for preterm preeclampsia. However,
calculated that the enroll- ment of 1600 participants would give the trial 90% 332 of these women (11.2%) were excluded from recruitment to the trial because they
power to show a treatment effect at a two- sided alpha level of 5%. The target did not fulfill the eligibility criteria (Fig. 1). Of the 2641 eligible women, 1776
recruitment number was inflated to 1776 to account for attrition. (67.2%) agreed to participate in the trial. After randomization, 152 women (8.6%)
withdrew consent. Of the women who participated in the trial, 4 were lost to
Statistical analyses were performed on an intention-to-treat basis, and no follow-up.
interim analyses were performed. Logistic-regression analysis was used to determine the
significance of the between- group difference in the incidence of preterm There were no significant differences between the aspirin group and the placebo
preeclampsia, with adjustment for the effect of the estimated risk of preeclampsia at group with regard to the characteristics of the participants at baseline (Table 1). In
screening and the participating center. The treatment effect was quantified as the the aspirin group, there were 11 miscarriages before 24 weeks of gestation, 2
odds ratio with a 95% confidence interval in the aspirin group. Pre- specified pregnancy terminations for fetal abnormalities at or before 24 weeks of
analyses were also performed in sub- groups that were categorized according to gestation, 1 pregnancy termination for severe fetal growth restriction and
the estimated risk of preterm preeclampsia and history of preeclampsia; a post hoc preeclampsia at 24 weeks of gestation, 7 stillbirths at or after 24 weeks of gesta-
subgroup analysis was performed according to country of the participating centers. tion, 1 neonatal death within 28 days after birth, and 776 live births of infants who
A sensitivity analysis was performed to take into account the effect of withdrawal survived until discharge from the hospital. In the placebo group, there were 12
of consent and loss to follow-up. We also produced Kaplan–Meier estimates of the miscarriages before 24 weeks of gestation, 4 pregnancy terminations for fetal
cumulative incidence of preeclampsia according

26,941 Women were screened for preterm

preeclampsia
2971 (11.0%) Were at high risk for preterm

preeclampsia
332 Were excluded

253 Were receiving aspirin
47 Had hypersensitivity to aspirin
17 Had peptic ulcer or bleeding disorder 10
Participated in another drug trial
2 Had miscarriage before randomization 3 Had
termination of pregnancy
before randomization
2641 Were eligible for inclusion
865 Declined to participate
1776 Underwent randomization
878 Were assigned to receive aspirin 898 Were assigned to receive placebo
78 Withdrew consent 74 Withdrew consent

2 Were lost to follow-up 2 Were lost to follow-up
798 Were included in the primary analysis 822 Were included in the primary analysis
Figure 1. Screening, Randomization, and Follow-up.

abnormalities at or before 24 weeks of gestation, no pregnancy terminations for severe
fetal growth restriction and preeclampsia at 24 weeks of gestation, 12 stillbirths at ble 2). The size of the treatment effect was con- sistent across estimated risk groups
or after 24 weeks of gestation, 2 neonatal deaths within 28 days after birth, and 792 at the time of screening, across groups defined according to obstetrical history, and
live births of infants who survived to discharge from the hospital. across countries of the participating centers (Figs. S1 and S2 in the Sup- plementary
Appendix). The cumulative percent- ages of participants who had delivery with pre-
eclampsia are shown in Figure 2.
Primary Outcome Of the 152 women who withdrew consent, 74 did not want any of their data to
Preterm preeclampsia occurred in 13 of 798 participants (1.6%) in the aspirin group, as be reported and 78 allowed reporting of their screening data; the baseline
compared with 35 of 822 (4.3%) in the placebo group (ad- justed odds ratio in the characteristics of the women who withdrew consent were similar between those
aspirin group, 0.38; 95% confidence interval, 0.20 to 0.74; P= 0.004) (Ta- assigned to receive aspirin and those assigned to

Table 1. Characteristics of the Trial Participants.
Characteristic Aspirin Group (N= 798) Placebo Group (N=

822)
Gestational age at randomization — wk
Median 12.7 12.6
Interquartile range 12.3–13.1 12.3–13.0
Age — yr
Median 31.5 31.4
Body-mass index†
Median 26.7 26.5
Race or ethnic group — no. (%)‡
White 528 (66.2) 559 (68.0)
Black 208 (26.1) 201 (24.5)
South Asian 37 (4.6) 37 (4.5)
East Asian 13 (1.6) 16 (1.9)
Mixed race 12 (1.5) 9 (1.1)
Method of conception — no. (%)
Natural 747 (93.6) 779 (94.8)
Assisted by use of ovulation drugs 6 (0.8) 7 (0.9)
In vitro fertilization 45 (5.6) 36 (4.4)
Cigarette smoking — no. (%) 57 (7.1) 59 (7.2)
Mother had preeclampsia — no. (%) 66 (8.3) 74 (9.0)
Medical history — no. (%)
Chronic hypertension 49 (6.1) 61 (7.4)
Systemic lupus erythematosus 3 (0.4) 1 (0.1)
Antiphospholipid syndrome 2 (0.3) 2 (0.2)
Diabetes mellitus type 1 7 (0.9) 2 (0.2)
Diabetes mellitus type 2 8 (1.0) 8 (1.0)
Obstetrical history — no. (%)
Nulliparous 547 (68.5) 543 (66.1)
Multiparous without preeclampsia 164 (20.6) 195 (23.7)
Multiparous with preeclampsia 87 (10.9) 84 (10.2)
Interval from last pregnancy — yr
Median 4.2 4.6
Gestational age at delivery of last pregnancy — wk 39 (37–40) 39 (36–40)
Risk of preterm preeclampsia as assessed at screening at 11–13 wk (95% CI) 2.3 (1.4–4.8) 2.6 (1.5–4.8)
— %§
There were no significant between-group differences with regard to the characteristics at baseline. CI denotes confidence interval.
† The body-mass index is the weight in kilograms divided by the square of the height in meters.
‡ Race or ethnic group was reported by the participants.
§ The risk of preterm preeclampsia was assessed by means of an algorithm that combined maternal factors, mean arterial pressure, uterine-artery pulsatility index, and maternal
serum pregnancy-associated plasma protein A and placental growth factor (see the Supplementary Appendix).

Table 2. Outcomes According to Trial Group.
Outcome Aspirin Group (N= 798) Placebo Group (N= Odds Ratio (95% or
822) 99% CI)
Primary outcome: preterm preeclampsia at <37 wk of gestation — no. (%) 13 (1.6) 35 (4.3) 0.38 (0.20–0.74)
Secondary outcomes according to gestational age
Adverse outcomes at <34 wk of gestation
Any — no. (%) 32 (4.0) 53 (6.4) 0.62 (0.34–1.14)
Preeclampsia — no. (%) 3 (0.4) 15 (1.8) 0.18 (0.03–1.03)
Gestational hypertension — no. (%) 2 (0.3) 2 (0.2) 1.02 (0.08–13.49)
Small-for-gestational-age status without preeclampsia — no./total 7/785 (0.9) 14/807 (1.7) 0.53 (0.16–1.77)
no. (%)†
Miscarriage or stillbirth without preeclampsia 14 (1.8) 19 (2.3) 0.78 (0.31–1.95)

— no. (%)
Abruption without preeclampsia — no. (%) 1 (0.1) 3 (0.4) 0.36 (0.02–7.14)
Spontaneous delivery without preeclampsia 12 (1.5) 12 (1.5) 1.07 (0.37–3.10)

— no. (%)
Adverse outcomes at <37 wk of gestation
Any — no. (%) 79 (9.9) 116 (14.1) 0.69 (0.46–1.03)
no. (%)†
Miscarriage or stillbirth without preeclampsia 14 (1.8) 19 (2.3) 0.78 (0.31–1.95)

— no. (%)
Spontaneous delivery without preeclampsia 40 (5.0) 49 (6.0) 0.83 (0.47–1.47)

— no. (%)
Adverse outcomes at ≥37 wk of gestation
Any — no. (%) 178 (22.3) 171 (20.8) 1.12 (0.82–1.54)
Preeclampsia — no. (%) 53 (6.6) 59 (7.2) 0.95 (0.57–1.57)
no. (%)†
Stillbirth without preeclampsia — no. (%) 2 (0.3) 2 (0.2) 1.01 (0.08–13.40)
The confidence interval was 95% for the primary outcome and 99% for the secondary outcomes.
† The status of being small for gestational age was defined as a birth weight below the 5th percentile. The birth weight for neonates delivered before 24 weeks of
gestation was not recorded.
receive placebo (Table S2 in the Supplementary Appendix). A sensitivity analysis to Tables 2 and 3, and in Figures S4 and S5 in the Supplementary Appendix. There was
22 no significant between-group difference in the incidence of any secondary outcomes,
evaluate the effect of the withdrawals showed no substan- tive difference from
but the trial was not powered for these outcomes.
the primary analysis (Fig. S3 in the Supplementary Appendix).
Adverse Events
Secondary Outcomes
In the aspirin group, at least one serious adverse event occurred in 13 participants
The treatment effect for secondary outcomes, quantified as the odds ratio in the
(1.6%) and at least one adverse event occurred in 207 partici-
aspirin group with a 99% confidence interval, is shown in

Incidence of Delivery with Preeclampsia
(%)
aspirin at a dose of 150 mg per day from 11 to 14 weeks of gestation until 36
weeks of gestation was associated with a significantly lower incidence of
preterm preeclampsia than was placebo. There was no significant between-
100 25 group difference in the incidence of other pregnancy complications or of adverse
fetal or neonatal outcomes. However, the trial was not adequately powered for the
secondary outcomes. Unlike previous trials of strategies to reduce the risk of
Placebo preeclampsia among high-risk women, we identified women at high risk for preterm pre-
20
eclampsia by means of combined screening with maternal demographic characteristics
and his- torical factors and biomarkers — a strategy that has been shown to be
75
11,13,14,23
15 superior to other cur- rently used methods. Decisions regarding the
gestational-age range at the onset of treatment (11 to 14 weeks of gestation) and
the primary outcome measure (preterm preeclampsia rather than total preeclampsia)
were informed by the results of meta-analyses suggesting that aspirin confers
10 Aspirin greater benefit if it is started at or before 16 weeks of gestation and that prevention
50 8,9,24
is confined to preterm preeclampsia. The dose of 150 mg of aspirin per day
was se- lected on the basis of previous evidence of a dose-dependent benefit to
5 10
therapy ; in addition, the commonly used dose of 81 mg of aspirin per day has no
25
appreciable effect on platelet func- tion in up to one third of pregnant women. The
25 0 recommendation that participants take aspirin at
0 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 night, rather than during the day, was based on
the observation from a randomized trial that
0 treatment at this time may be superior in reduc-
0 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 ing the rate of preeclampsia. 26 The incidence of preterm
Week of Gestation at Delivery preeclampsia in the placebo group was lower than what was anticipated (4.3%, vs.
the expected value of 7.6%), and this finding is likely to be the consequence of
No. at Risk differences between the demographic characteristics of the screened population and
those of the population that was used for the development of the algorithm.
Placebo 807 802 793 783 775 764 734 619 285 10
Aspirin 785 781 778 776 772 760 740 627 295 12 Screening at 11 to 13 weeks of gestation has been shown to identify less than
15
40% of cases of term preeclampsia. In our trial, aspirin did not
Figure 2. Kaplan–Meier Plot of Incidence of Delivery with Preeclampsia.
The gray box highlights the rate of preeclampsia before 37 weeks of gestation. Data were censored after
deliveries not associated with preeclampsia. The inset shows the same data on an enlarged y axis.
pants (25.9%); in the placebo group, at least one serious adverse event occurred in 26
participants (3.2%) and at least one adverse event occurred in 210 participants (25.5%).
There was no significant between-group difference in the incidence of these events
(Tables S3 and S4 in the Supple- mentary Appendix).
Adherence
Adherence was good in 1294 of 1620 participants (79.9%), moderate in 241 (14.9%),
and poor in 85 (5.2%). There were no significant between- group differences in the
degree of adherence (Table S5 in the Supplementary Appendix). A sensitivity
analysis that took into account adherence to the assigned regimen is shown in Figure
S6 in the Supplementary Appendix.
D i sc u ss i o n
reduce the incidence of term preeclampsia.
In this multicenter, randomized, placebo-controlled trial involving women with In conclusion, this randomized trial showed that among women with singleton
singleton pregnancies who were identified by means of first- trimester screening pregnancies who were identified by means of first-trimester screening as being at
as being at high risk for preterm preeclampsia, the administration of high risk for preterm preeclampsia, the administration of aspirin at a dose

Table 3. Neonatal Outcomes According to Trial Group.
Outcome Aspirin Group (N= 798) Placebo Group (N= Odds Ratio (99% CI)
822)
Stillbirth or death — no. (%)
All stillbirths or deaths 8 (1.0) 14 (1.7) 0.59 (0.19–1.85)
With preeclampsia or status of being small for gestational age 5 (0.6) 8 (1.0) 0.65 (0.15–2.90)
Without preeclampsia or status of being small for gestational age 3 (0.4) 6 (0.7) 0.51 (0.08–3.19)
With placental abruption or bleeding 0 2 (0.2) 0.00 (0.00–∞)
Without placental abruption or bleeding 8 (1.0) 12 (1.5) 0.69 (0.21–2.28)
Death or complications — no. (%)
Any 32 (4.0) 48 (5.8) 0.69 (0.37–1.27)

Miscarriage, stillbirth, or death 19 (2.4) 26 (3.2) 0.76 (0.35–1.68)
Intraventricular hemorrhage of grade ≥II 2 (0.3) 1 (0.1) 2.23 (0.09–52.70)
Sepsis with confirmed bacteremia in cultures 3 (0.4) 6 (0.7) 0.52 (0.08–3.32)
Anemia resulting in blood transfusion 5 (0.6) 11 (1.3) 0.47 (0.11–1.92)
Respiratory distress syndrome treated with surfactant and ventilation 11 (1.4) 22 (2.7) 0.53 (0.20–1.40)
Necrotizing enterocolitis resulting in surgery 2 (0.3) 1 (0.1) 2.10 (0.09–49.54)

Therapy — no. (%)
Any 55 (6.9) 60 (7.3) 0.97 (0.58–1.60)

Admission to intensive care unit 48 (6.0) 54 (6.6) 0.93 (0.55–1.59)
Ventilation with positive airway pressure or intubation 37 (4.6) 46 (5.6) 0.85 (0.47–1.52)
Poor fetal growth — no./total no. (%)
Birth weight <3rd percentile 57/785 (7.3) 63/807 (7.8) 0.92 (0.57–1.51)
Birth weight <5th percentile 82/785 (10.4) 96/807 (11.9) 0.86 (0.57–1.30)
Birth weight <10th percentile 148/785 (18.9) 187/807 (23.2) 0.77 (0.56–1.06)
The birth weight for neonates who were delivered before 24 weeks was not recorded.
of 150 mg per day from 11 to 14 weeks of gestation until 36 weeks of gestation
resulted in a significantly lower incidence of preterm preeclampsia than that bers of the University College London Comprehensive Clinical Trials Unit, for
with placebo. project management and oversight of the trial; Alan Wright for quality control of
measurement of biomarkers; and the following medical professionals who helped
Supported by grants from the European Union Seventh Frame- work Program (FP7- in the recruitment and follow-up of participants: Silvia Andrietti, Jean Edgard
HEALTH-2013-INNOVATION-2; ASPRE Proj- Aupont, Mercedes de Alvarado, Mercedes Campanero, Stefania Carlucci, Irene
ect number, 601852) and from the Fetal Medicine Foundation. Ceccacci, Siobhan Chaplin, Tunay Efe- turk, Ilaria Fantasia, Madgalena Fiolna, Alex
No potential conflict of interest relevant to this article was reported. Frick, Paula Gar- cia, Gavin Guy, Evgenia Kapeti, Natalia Karagiotis, Sofia Ka-
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of trantzi, Lemonia Koutoulas, Mirian Machuca, Sofia Mastrodima, Olivia
this article at NEJM.org. Mendez, Natalia Prodan, Anoop Rehal, Min Yi Tan, Mayumi Tokunaka,
We thank all the participants and their attending obstetricians and Athanasios Tzelepis, Maria Tziomaki, Gulen Yerlikaya, and Ling Zen, from
midwives; Zarko Alfirevic, University of Liverpool; Bryony Jones, Imperial London; Juan Luis Delgado, Marisol Quezada, Rocio Revello, and Macarena
College Healthcare NHS Trust; George Attilakos, University College London Quesada Rojas, from Murcia, Spain; Andrea Pazos, from Granada, Spain; Vivien
Hospital; Mark Turner, University of Liverpool; Christina Yu, Imperial College Dutemeyer, from Brussels; Ilma Car- bone and Francesco D’Ambrosi, from
Health- care NHS Trust; and Ian Bradbury, Statistics at Frontier Science Scotland, Milan; Nikolaos Papan- toniou and Nikos Evangelinakis, from Athens; and Eran
for serving as members of the trial steering committee or independent data and Ha- dar, Anna Idelson, and Lihi Rothman from Petah Tikva, Israel. University
safety monitoring committee; Emilia Caverly, Hannah Lever, and Susan Tebbs, College London, represented by the Comprehensive Clinical Trials Unit, acted as
team mem- the regulatory sponsor of this trial for all sites within the European Union.

tol - idual markers. Fetal Diagn Ther
2009;33:13 S patient 2013;33:8-15.
0-7. m data. 16. Robinson HP, Fleming U
2. a Lancet JE. A critical evaluation of l
R t
Lisonkova r 2007; sonar “crown-rump length”
e
S, Joseph t 369:1791- measurements. Br J Obstet r
f Hyett J, Chaillet D
KS. D 8. Gynaecol 1975; 82:702-10. a
e N, Bujold E. The o
Incidence J 7. 17. Poon LC, Zymeri NA, s
r role of aspirin p
of , Meher S, Zamprakou A, Syngelaki o
e dose on the p
n preeclamps S Duley L, A, Nicolaides KH. Protocol u
prevention of pre- l
c ia: risk t Hunter K, for measurement of mean n
eclampsia and e
e factors and e Askie L. arterial pressure at 11-13 d
fetal growth r
s outcomes w Antiplatel weeks’ gestation. Fetal O
restriction:
associated a et Diagn Ther 2012;31:42-8. b
1. systematic
with r before or s
D review and meta- 18. Plasencia W, Maiz N, a
versus late- t after t
u analysis. Am J Bonino S, Kai- hura C, t
onset L weeks’ e
l Obstet Gynecol Nicolaides KH. Uterine
disease. A gestation t
e 2017;216(2):110- artery
Am . for G
y 120.e6. 1
Obstet A preventing y
11. National 1
n
Gynecol n pre- Collaborating
2013;209(6 t eclampsia: e
L Centre for
): i an c
. Women’s and +
544.e12. p individual o
T Children’s Health
3. l participant l
h (UK). Hy-
Irgens a data meta- 2
e pertension in 0
Reisaeter t analysis. 0
pregnancy: the
L, e Am 0
management of
g LM, l Obstet 7
hypertensive t
l RT. e Gynecol ;
disorders during o
o term t 2017; 3
pregnancy.
b mortality a 216(2):121- 0
London: RCOG
a of g 128.e2. :
Press, 2010. 1
l and e 8. 7
12. Wright D, 3
after n Bujold 4
t Syngelaki A, 2
eclampsia: Roberge Akolekar R, Poon
i population s S, -
LC, Nicolaides +
m based f Y, 9
p o KH. Competing .
cohort Prevention risks model in
a study. r of 6 19.
c p screening for
2001;323:1 preeclamp B
t r preeclampsia by
213-7. sia and r
e maternal
4. intra- w o
- characteristics and
Yu CK, uterine e w
o v medical history.
Khouri growth e n
f e Am J Obstet
Onwudiwe restriction k M
n Gynecol
N, with s A
t 2015;213(1):
Spiliopoul aspirin ,
p i 62.e1-62.e10.
os started L
r o 13. Hypertensio i
e Nicolaides early i
n n in pregnancy: n
- KH. pregnancy: n
report of the d
Prediction a meta-
o American h
of analy-
f College of e
e eclampsia Obstet t
p Obstetricians i
c by Gynecol h
r and m
l artery 2010;116:4 e
e Gynecologists’ e
a Dop- 02-14.
- Task Force on r
m imaging: 9. Hyper- tension in
e M
p relationshi Roberge S, Pregnancy. Obstet p
c D
s p to Nicolaides Gynecol 2013; r
l ,
i gestational KH, 122:1122-31. e
a d
a age at Demers S, d
m 14. O’Gorman i e
delivery Villa
p N, Wright D, S
a and small- Bujold c
s Poon LC, et al. w
n for- Prevention t
i Multicenter i
d gestational of i
a screening for e
age. perinatal o
: preeclampsia by t
e Ultrasound death and n
a maternal factors M
c Obstet adverse
and biomarkers ,
l Gynecol perinatal
m at 11-13 weeks’ V
a 2008;31: outcome o
e gestation: a
m 310-3. using f
t comparison to n
p 5. dose
a NICE guidelines A
s Crandon aspirin: a
- and ACOG s
i AJ, meta- p
a recommendations. s
a Isherwood analysis. r
n Ultrasound Obstet c
. DM. Ultra- e
a Gynecol h
S of sound -
l 2017;49:756- 60. e
e on Obstet e
y 15. Akolekar R, A
m incidence Gynecol c
s Syngelaki A, ,
i of pre- 2013;41:49 l
i Poon L, Wright M
n eclampsia. 1-9. a
s D, Nicolaides o
Lancet 10. m
o KH. Competing u
P 1979;1:135 p
f risks model in t
e 6. s
i early screening q
r 6. i
n for pre- u
i Askie a
d eclampsia by i
n Duley .
i biophysical and n
a Henderson v biochemical J
M. - in t / a 1 p
Th X li i w t m 2 i
e I v c w o . r
cla V e a w d 24. i
s- . bi l . S el R n
sif 20. rt R o in o f
ic P h - f sc b o
ati o s c p t re e r
on o a o r w e r t
an n n m o ni g h
d d - j n e e
di st e 2 g p
ag L ill c 0 fo r
no C bi p t 1 r S e
sis , rt u 1 pr , v
.org/).
of h t ; e e
i 22. Van
th s. Buur 4 e n
e T U n 5 cl V t
g en S,
hy a lt Groo : a i i
pe n ra . 1 m l o
thuis-
r- s Ouds - p l n
te o hoor 6 si a o
M V
ns u n 7 a f
Y i
iv n K . b p
, e P
e d . 23. y r
n ,
di O O m e
n
so b- ’ at t
Y a
rd st M G er e
e : N
er et u o n r
r i
s G l r al m
l c
of y R t m fa
i o
pr n i a ct
k l a
eg e v n or
a a n
na c F a s
y i d
nc ol o r a
a d t
y: 2 u i N n
e e
sta 0 n a , d
s r
te- G 1 d t bi
m 6; a e o m
,
en 4 t W m K
t 8: i r ar , p
fro S 6 o i i k
m 0 g er r
y n m
th 2- h s e
n p e
e 6. t at e
- u t
Int f 1 c
21. t
er o 1- l
R a
na g r D 1 a a
D t
tio e , 3 l m
e i
na l w . p
v o
l a S e s
el n S
So k t e i
o y
cie i a k E a
p n
ty t s a :
m b g
for i g r a
e y e
th A s es l s
nt l
e , t ta y y
C a
St i ti s
or c k
ud - o t
e h i
N a e
y T a n.
i d m
of e i A
c c m a
H a n A m
o a i t
yp m e , J
l l n i
ert . d O
a i c
en R b
i s r
sio : C e st
d t e
n a o e t et
e r v
in la m q G
s a i
Pr n- p u y
a t e
eg g u a n
l i w
na K u t t e
. o
nc H a i i c
n
y . g n o ol
a
(IS e g n 2
C n
SH a , s 0 o
o d
P). B n 1 f
m m
Hy i d 6;
p e
per r e 2 i 2
e t
ten t n 0 n 1 l
t a
s h vi 1 4( o
i -
Pr ro 1 1) w
n a
eg n R :1 -
g n
na w m . 0 d a
nc e e ( 3. o l
y i nt h e s
r y
20 g fo t J 1- e
i s
01; h r t 1
s i
20( t st p 0
k s
1): at : S 3. a
s .
IX is / t e s
Fe D c
tal E o
Di , m
ag pl
n ic
Th U at
er c io
20 i n
12; e s
31: d in
14 a pr
1- e
6. g
R n
25.
, a
Ca
ro n
n cy
H
N, .
e
Ri C
r
va hr
m
rd o
i
G n
d
E, o
a
M bi
ic ol
ho R In
n C t
N, . 2
et 0
al. 1
Lo C 3;
w- h 3
do r 0:
se o 2
A n 6
S o 0-
A t 7
re h 9.
sp e Copyright © 2017
on r Massachusetts Medical
se a Society.
us p
in y
g
th
e w
PF i
A- t
10 h
0
in
l
w
o
o
w
m
-
en
d
wi
o
th
s
hi
e
gh
-
ris a
k s
pr p
eg i
na r
nc i
y. n
J
O
bs f
tet o
G r
yn
ae
co p
l r
Ca e
n v
20 e
09 n
;3 t
1: i
10 o
22 n
-7.
26.
Ay o
al f
a
TRACK THIS ARTICLE’S IMPACT AND REACH
Visit the article page at NEJM.org and click on the Metrics tab for a dashboard
that logs views, citations, media references, and commentary, with easy linking.
Learn more at www.nejm.org/page/article-metrics-faq.

ASPIRIN VERSUS PLACEBO IN PREGNANCIES AT HIGH RISK FOR PRETERM
PREECLAMPSIA
Daniel L. Rolnik, M.D., David Wright, Ph.D., Liona C. Poon, M.D., Neil O’Gorman, M.D.,
Argyro Syngelaki, Ph.D., Catalina de Paco Matallana, M.D., Ranjit Akolekar, M.D., Simona
Cicero, M.D., Deepa Janga, M.D., Mandeep Singh, M.D., Francisca S. Molina, M.D., Nicola
Persico, M.D., Jacques C. Jani, M.D., Walter Plasencia, M.D., George Papaioannou, M.D.,
Kinneret Tenenbaum-Gavish, M.D., Hamutal Meiri, Ph.D., Sveinbjorn Gizurarson, Ph.D.,
Kate Maclagan, Ph.D., and Kypros H. Nicolaides, M.D.
LATAR BELAKANG pada kelompok aspirin, dibandingkan

Prematur preeklamsia merupakan dengan 35 (4,3%) pada kelompok plasebo
penyebab penting kematian dan (rasio odds pada kelompok aspirin, 0,38;
komplikasi maternal dan perinatal. Tidak 95% interval kepercayaan, 0,20-0,74; P =
pasti apakah asupan aspirin dosis rendah 0,004). Hasilnya material tidak berubah
selama pregnancy mengurangi risiko dalam analisis sensitivitas yang membawa
preeklampsia prematur. METODE ke peserta akun yang telah ditarik atau
Dalam multicenter ini, double-blind, hilang untuk menindaklanjuti. Kepatuhan
terkontrol plasebo, kami secara acak 1776 baik, dengan asupan dilaporkan 85% atau
wanita dengan kehamilan tunggal yang lebih dari jumlah yang diperlukan tablet di
berisiko tinggi untuk prematur pra 79,9% dari peserta. Tidak ada perbedaan
eklampsia menerima aspirin, pada dosis signifikan antara kelompok dalam kejadian
150 mg per hari, atau plasebo 11-14 hasil yang merugikan neonatal atau efek
minggu kehamilan sampai 36 minggu samping lainnya.
kehamilan. Hasil utama adalah livery de- KESIMPULAN
dengan preeklamsia sebelum 37 minggu Pengobatan dengan aspirin dosis rendah
kehamilan. Analisis dilakukan sesuai pada wanita berisiko tinggi untuk
dengan prinsip intention-to-treat. preeklamsia prematur mengakibatkan
HASIL insiden lebih rendah dari diagnosis ini
Sebanyak 152 wanita menarik persetujuan daripada plasebo. (Didanai oleh Program
selama persidangan, dan 4 hilang untuk Uni Eropa Ketujuh Kerangka dan dation
menindaklanjuti, yang meninggalkan 798 Fetal Medicine pendiri yayasan, nomor
peserta dalam kelompok aspirin dan 822 EudraCT, 2013-003778-29; sekarang
pada kelompok plasebo. preeklampsia Controlled jumlah Trials,
prematur terjadi pada 13 peserta (1,6%) ISRCTN13633058.)
dimulai setelah usia kehamilan 16 minggu
Preeklampsia merupakan penyebab tidak memiliki manfaat yang signifikan. 8,9
penting kematian dan komplikasi bagi ibu Selain itu, efek menguntungkan dari
dan bayi. Risiko komplikasi tersebut aspirin yang dimulai pada atau sebelum 16
adalah jauh lebih tinggi ketika penyakit minggu kehamilan adalah dosis
parah dan onset awal, yang mengarah ke tergantung, dengan penurunan lebih besar
kelahiran prematur kurang dari 37 minggu pada kejadian preeklampsia dikaitkan
1-4
kehamilan. tantangan utama dalam dengan dosis harian aspirin 100 mg atau
kebidanan modern identifikasi wanita yang lebih. 10 asosiasi profesi sekarang
berisiko tinggi untuk preeklamsia prematur merekomendasikan penggunaan profilaksis
awal kehamilan dan intervensi untuk aspirin dosis rendah (60 sampai 80 mg per
mengurangi prevalensi penyakit. Pada hari) pada wanita yang dianggap berisiko
tahun 1979, sebuah penelitian tinggi untuk preeklamsia. Di dom Inggris
menunjukkan bahwa wanita yang telah king, Institut Nasional untuk Kesehatan
mengambil aspirin secara teratur selama dan Clini- cal Excellence
kehamilan kurang mungkin untuk merekomendasikan identifikasi kelompok
memiliki preeklamsia dibandingkan wanita risiko tinggi atas dasar 10 faktor, termasuk
5
yang tidak. Dalam dekade berikutnya, karakteristik dan fitur dari sejarah medis
lebih dari 30 uji coba telah menyelidiki dan obstetrik ibu. 11 Bagaimana- pernah,
manfaat dari aspirin dosis rendah (dengan kinerja screening seperti miskin, dengan
dosis 50 sampai 150 mg per hari) untuk deteksi sekitar 40% dari kasus
pencegahan preeklamsia; sis meta-analisi preeklampsia prematur dan 33% dari kasus
dari studi ini menunjukkan bahwa terapi preeklamsia jangka, pada tingkat screen-
12
tersebut mengakibatkan insiden 10% lebih positif 11%. Di Amerika Serikat,
rendah dari sia preeclamp-. 6 Dalam meta- American College of Obstetricians dan
analisis data individu-peserta dari uji coba, Gynecologists menyarankan penggunaan
efek aspirin tidak dipengaruhi oleh usia aspirin pada wanita dengan riwayat
kehamilan pada awal terapi. 7 Sebaliknya, preeklamsia di lebih dari satu kehamilan
meta-analisis lainnya menunjukkan bahwa atau riwayat preeklampsia yang
aspirin dimulai pada atau sebelum 16 mengakibatkan pengiriman sebelum 34
13
minggu kehamilan mengakibatkan minggu kehamilan. Namun,
mengurangi separuh tingkat eklampsia pra, subkelompok ini merupakan hanya sekitar
pembatasan janin-pertumbuhan, dan 0,3% dari seluruh kehamilan dan hanya
kematian tal perina-, sedangkan aspirin mencakup 5% dari perempuan di
antaranya preeklampsia prematur plasebo yang diberikan 11-14 minggu
mengembangkan dan 2% dari mereka yang kehamilan sampai 36 minggu kehamilan
di antaranya preeklampsia jangka pada wanita dengan kehamilan tunggal
berkembang. 14 Pendekatan alternatif yang berada di tinggi risiko preeklamsia
untuk skrining adalah penggunaan teorema prematur. Kami melakukan uji coba di 13
Bayes' untuk menggabungkan apriori rumah sakit bersalin di Inggris, Spanyol,
risiko dari faktor ibu dengan pengukuran Italia, Belgia, Yunani, dan Israel. Semua
kimia biofisik dan bio diperoleh pada 11 wanita yang memiliki kunjungan prenatal
sampai 13 minggu kehamilan. Sebuah rutin di 11 minggu 0 hari kehamilan
penelitian yang melibatkan sekitar 60.000 sampai 13 minggu 6 hari kehamilan di
wanita dengan kehamilan tunggal rumah sakit yang berpartisipasi ditawarkan
menunjukkan bahwa skrining tersebut skrining untuk preeklampsia dengan cara
terdeteksi 76% dari kasus preeklampsia algoritma yang menggabungkan faktor ibu,
prematur dan 38% dari kasus preeklamsia tekanan arteri rata-rata, pulsatilitas rahim-
jangka, pada tingkat screen-positif 10%. arteri indeks, dan serum ibu kehamilan
15 Gabungan multimarker Penyaringan terkait protein plasma A dan faktor
dan RAN domized Pengobatan Pasien pertumbuhan plasenta. (Algoritma
dengan Aspirin untuk-bukti Preeklamsia disediakan dalam Lampiran Tambahan,
Pencegahan (ASPRE) trial dence Berbasis tersedia dengan teks penuh Partikel ar ini
dirancang untuk menguji hipotesis bahwa, di NEJM.org.) 15
di antara perempuan yang diidentifikasi
usia kehamilan ditentukan dari pengukuran
sebagai risiko tinggi untuk preeklamsia
janin panjang crown-rump. 16
prematur pada dasar faktor-faktor tersebut
karakteristik ibu dan sejarah rical medis
di atas, aspirin dengan dosis 150 mg per
dan obstetdicatat, dan berat badan ibu dan
hari, diambil 11-14 minggu kehamilan
tinggi diukur. Tekanan arteri rata-rata
sampai usia kehamilan 36 minggu, akan
diukur dengan perangkat auto dikawinkan
menghasilkan dalam insiden preeklampsia
divalidasi dengan menggunakan protokol
prematur yang setengah kejadian diamati
standar. 17 warna Doppler transabdominal
dengan plasebo.
ultra sonografi digunakan untuk mengukur
METODE
indeks pulsasi rahim-arteri kiri dan kanan,
Percobaan Desain dan Peserta Dalam
dan nilai rata-rata tercatat. 18 tions
percobaan ini double-blind, placebo-
concentra- serum kehamilan terkait plasma
controlled, kami membandingkan aspirin
protein A dan faktor pertumbuhan plasenta
dengan dosis 150 mg per hari dengan
diukur dengan perangkat otomatis (Papp-A 1: 1, dengan menggunakan sistem berbasis
dan PlGF 1-2-3 kit dan Delfia Xpress web (Sealed Envelope), untuk menerima
platform akses random, Perkin- Elmer). aspirin atau plasebo, dan pada generasi
kontrol kualitas diterapkan untuk mencapai acak-urut ada stratifikasi menurut
konsistensi pengukuran biomarker di pusat berpartisipasi ter-abad . Aspirin dan
percobaan. Kontrol kualitas skrining dan plasebo tablet yang manu- factured oleh
verifikasi kepatuhan terhadap protokol Actavis Inggris dan dikemas, diberi label,
dilakukan oleh University College London disimpan, dan didistribusikan oleh
Comprehensive Clinical Trials Satuan. Mawdsley-Brooks. Tablet plasebo identik
Kriteria inklusi untuk sidang adalah ing dengan tablet aspirin terhadap variabel
tindak: usia 18 tahun atau lebih, tunggal seperti ukuran, ness tebal-, sifat fisik, dan
pregnancy, janin hidup pada waktu itu penampilan. Setelah pengacakan, peserta
pemindaian dilakukan pada 11 sampai 13 diberi resep produk persidangan
minggu kehamilan, dan risiko tinggi (> 1 ditugaskan dan menerima instruksi-
di 100 ) untuk preeklamsia prematur sesuai instruksi untuk mengambil satu tablet
dengan algoritma skrining. Kriteria setiap malam selama persidangan dan
eksklusi adalah sebagai berikut: sadar atau untuk berhenti minum tablet pada usia
severe- statusnya sakit ly, kesulitan belajar kehamilan 36 minggu atau, dalam hal
atau serius penyakit tal men-, kelainan pengiriman awal, pada awal persalinan.
janin utama yang diidentifikasi pada saat hasil Tindakan Ukuran hasil utama adalah
itu pemindaian dilakukan pada 11 sampai pengiriman dengan preeklamsia sebelum
13 minggu kehamilan, perawatan rutin 37 minggu kehamilan. Pra eklampsia
dengan aspirin dalam waktu 28 hari didefinisikan menurut Interna- tional
sebelum screening, gangguan perdarahan Masyarakat untuk Studi Hipertensi pada
seperti penyakit von Willebrand, tukak Kehamilan (lihat Lampiran Tambahan). 19
lambung, hipersensitivitas terhadap Hasil sekunder adalah hasil yang
penggunaan aspirin, jangka panjang obat merugikan kehamilan sebelum 34 minggu
antiinflamasi nonsteroid, dan partisipasi kehamilan, sebelum 37 minggu kehamilan,
dalam uji coba obat lain dalam waktu 28 dan pada atau setelah 37 minggu
hari sebelum screening. kehamilan; lahir mati atau kematian
untuk akurasi dan kelengkapan data dan neonatal; kematian dan neonatal
analisis. Pengacakan dan Tugas komplikasi; Terapi neonatal dan
Percobaan-Group perempuan yang pertumbuhan janin yang buruk (berat lahir
memenuhi syarat secara acak, dalam rasio di bawah 3, 5, atau 10 persentil) (Tabel S1
dalam Tambahan Lembaran mentary Sampel-ukuran estimasi didasarkan pada
Lampiran). 20 Adverse Event dan asumsi bahwa skrining trimester pertama
Kepatuhan Efek samping dan kepatuhan akan mendeteksi 76% dari kasus
dinilai dan dicatat pada kunjungan tindak preeklamsia prematur pada tingkat screen-
lanjut klinis di 19 sampai 24 minggu positif 10%. 15 Itu hypoth- esized bahwa
kehamilan, 32-34 minggu kehamilan, dan aspirin dosis rendah akan menghasilkan
36 minggu kehamilan dan selama tiga tingkat preeklamsia prematur yang 50%
wawancara telepon, yang terjadi pada 16 lebih rendah dari tarif dengan plasebo, 8,9
minggu dan 28 minggu kehamilan dan 30 untuk tingkat estimasi 7,6% pada
hari setelah tablet terakhir diambil. Peserta kelompok plasebo dan 3,8% pada
encour- berusia merekam efek samping kelompok aspirin. Kami menghitung
atau efek samping dalam buku harian yang bahwa ment enroll- 1600 peserta akan
pada setiap kunjungan sidang, dan mereka memberikan trial 90% kekuatan untuk
secara khusus bertanya tentang peristiwa menunjukkan efek pengobatan pada
tersebut selama setiap wawancara telepon. tingkat alpha sisi dua dari 5%. Jumlah
Kami menilai kepatuhan dengan target perekrutan inf lated ke 1776 untuk
menghitung Tab- memungkinkan yang memperhitungkan gesekan. Analisis
dikembalikan oleh peserta pada setiap statistik dilakukan secara intention-to-treat,
mengunjungi dan oleh pelaporan peserta dan tidak ada analisis interim dilakukan.
dari jumlah tablet selama setiap analisis regresi logistik digunakan untuk
wawancara telepon. Jumlah tablet diambil menentukan signifikansi perbedaan
dihitung dengan mengurangkan jumlah kelompok antara- dalam kejadian
tablet kembali dari jumlah tablet yang preeklampsia prematur, dengan
ditentukan. ence Adherdianggap baik jika penyesuaian untuk efek dari perkiraan
asupan dilaporkan tablet adalah 85% atau risiko preeklamsia pada skrining dan pusat
lebih dari total jumlah tersebut peserta berpartisipasi. Perlakuan-upaya fect itu
diharapkan telah diambil antara tanggal dihitung sebagai rasio odds dengan
pengacakan dan tanggal kunjungan pada interval kepercayaan 95% pada kelompok
36 minggu kehamilan atau tanggal aspirin. analisis pra ditentukan juga
pengiriman jika pengiriman terjadi dilakukan dalam kelompok-kelompok sub
sebelum 36 minggu kehamilan. Kepatuhan yang dikategorikan menurut perkiraan
dianggap moderat jika asupan itu antara risiko preeklamsia prematur dan tory his
50% dan 84,9% dan dianggap miskin jika preeklampsia; subkelompok post hoc sis
itu kurang dari 50%. Analisis statistik analisi dilakukan menurut negara pusat
yang berpartisipasi. Analisis sensitivitas dikeluarkan dari perekrutan ke sidang
dilakukan untuk memperhitungkan efek bepenyebab mereka tidak memenuhi
penarikan persetujuan dan kerugian untuk kriteria kelayakan (Gbr. 1). Dari 2641
menindaklanjuti. perempuan yang memenuhi syarat, 1776
kelompok percobaan, di mana pengiriman (67,2%) setuju untuk berpartisipasi dalam
yang tidak dengan preeklamsia persidangan. Setelah isasi random, 152
dikeluarkan. Efek pengobatan untuk hasil wanita (8,6%) memilih berhenti. Dari
sekunder adalah kuantitas produk fied wanita yang berpartisipasi dalam
sebagai rasio odds dengan selang persidangan, 4 hilang untuk
kepercayaan 99% pada kelompok aspirin, menindaklanjuti. Tidak ada perbedaan
dengan penyesuaian untuk efek dari yang signifikan antara kelompok aspirin
perkiraan risiko eklampsia pra di screening dan kelompok plasebo dengan
dan pusat berpartisipasi, dan tidak ada memperhatikan karakteristik peserta pada
koreksi yang dibuat untuk perbandingan awal (Tabel 1). Pada kelompok aspirin, ada
tiple multitafsir. Perangkat lunak ini 11 keguguran sebelum 24 minggu
statistik R paket-usia digunakan untuk kehamilan, 2 pengakhiran kehamilan untuk
analisis data. 21 hasil Peserta sidang normalities ab- janin pada atau sebelum 24
sidang dimulai di King College Hospital, minggu kehamilan, 1 terminasi kehamilan
di Inggris, di April 2014 tetapi dihentikan untuk pembatasan pertumbuhan janin yang
pada Juni 2014 setelah perekrutan 56 berat dan preeklampsia pada 24 minggu
celana partici- karena masalah administrasi kehamilan , 7 lahir mati pada atau setelah
dengan penyediaan produk-produk 24 minggu tion gestasi, 1 kematian
percobaan. The mendatang sebagai neonatal dalam waktu 28 hari setelah
pembuat dan komposisi produk yang sama kelahiran, dan 776 kelahiran hidup bayi
selama persidangan, dan perempuan yang yang bertahan sampai pulang dari rumah
terdaftar selama periode ini termasuk sakit. Pada kelompok plasebo, ada 12
dalam populasi percobaan. Sidang ini keguguran sebelum 24 minggu kehamilan,
dimulai kembali pada bulan Juli 2015, dan 4 pengakhiran kehamilan untuk janin
rekrutmen selesai pada April 2016. kelainan pada atau sebelum 24 minggu
Sebanyak 26.941 wanita dengan kehamilan, tidak ada kehamilan
kehamilan tunggal menjalani screening, 15 pengakhiran pembatasan pertumbuhan
dan 2971 (11,0%) ditemukan berada pada janin yang berat dan preeklampsia pada 24
risiko tinggi untuk prematur pra eklampsia. minggu kehamilan, 12 bayi lahir mati pada
Namun, 332 dari wanita-wanita (11,2%) atau setelah 24 minggu kehamilan, 2
kematian neonatal dalam waktu 28 hari
setelah kelahiran, dan 792 kelahiran hidup didefinisikan menurut sejarah obstetri, dan
bayi yang selamat untuk melepaskan dari di negara-negara pusat yang berpartisipasi
rumah sakit. (Gambar. S1 dan S2 di menunjang
Pengeluaran utama preeklampsia prematur plementary Lampiran). Usia persen-
terjadi pada 13 dari 798 partisipan (1,6%) kumulatif peserta yang memiliki
pada kelompok aspirin, dibandingkan pengiriman dengan eklampsia pra
dengan 35 dari 822 (4,3%) pada kelompok ditunjukkan pada Gambar 2.
plasebo (ad- rasio odds kelanjutannya pada Dari 152 wanita yang menarik persetujuan,
kelompok aspirin, 0,38; 95% confidence 74 tidak ingin ada data untuk dilaporkan
interval , 0,20-0,74; P = 0,004) (TAble 2). dan 78 memungkinkan pelaporan data
Ukuran efek pengobatan adalah con- sisten skrining mereka; karakteristik dasar dari
di sekitar kelompok risiko pada saat wanita yang
penyaringan, seluruh kelompok
26.941 Wanita diskrining untuk preeklampsia
prematur
2971 (11,0%) Berisiko tinggi untuk preeklampsia 332 Diabaikan

prematur 253 Apakah menerima aspirin
47 Memiliki hipersensitivitas terhadap aspirin
17 Apakah ulkus peptikum atau gangguan
perdarahan 10 Berpartisipasi dalam uji coba
obat lain
2 Apakah keguguran sebelum pengacakan
3 Apakah penghentian kehamilan sebelum
pengacakan
2641 Layak untuk dimasukkan
865 Ditolak untuk berpartisipasi
1776 mengalami
pengacakan
878 untuk menerima aspirin 898 untuk menerima plasebo
78 Pengunduran diri 74 Tundalah persetujuan

persetujuan 2 mangkir
2 hilang untuk
menindaklanjuti
822 Diikutsertakan dalam analisis primer

798 Dicakup dalam analisis primer
Gambar 1. Skrining, Pengacakan, dan
Tindak Lanjut
dengan- menarik persetujuan serupa antara

mereka ditugaskan untuk menerima aspirin
dan mereka ditugaskan untuk menerima
plasebo (tabel S2 pada lampiran
tambahan). Analisis sensitivitas untuk
mengevaluasi efek dari penarikan yang
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan
berarti dari analisis primer. (Gambar S3
pada lampiran tambahan).
Hasil Sekunder
Efek pengobatan pada hasil
sekunder diukur sebagai odds ratio dalam
kelompok aspirin dengan interval
kepercayaan 99%, ditampilkan di tabel 2
dan 3, dan dalam gambar 4 dan 5 di
lampiran tambahan. Tidak terdapat adanya
perbedaan yang signifikan antar
kelompok pada kejadian dalam
hasil sekunder, namun percobaan tersebut
tidak mendukung hasil ini.
Kejadian Yang Tidak Diinginkan

Pada kelompok aspirin, terdapat paling
tidak 1 kejadian serius yang merugikan
yang terjadi pada 13 partisipan (1.6%) dan
Diskusi
paling tidak terdapat satu kejadian yang
Dalam multisenter ini secara acak dan
merugikan pada 207 partisipan (25.9%).
terkontrol,percobaan dengan kontrol
Sedangkan pada kelompok plasebo,
plasebo yang melibatan wanita dengan
terdapat paling tidak 1 kejadian serius
kehamilan tunggal yang diidentifikasi
yang merugikan yang terjadi pada 26
sejak skrining trimester pertama sebagai
partisipan (3.2%) dan paling tidak terdapat
risiko tinggi untuk preterm preeklampsia,
satu kejadian yang merugikan pada 210
pemberian aspirin dengan dosis 150 mg
partisipan (25.5%). Tidak terdapat
per hari dari 11 ke 14 minggu kehamilan
perbedaan yang signifikan berdasarkan
hingga 36 minggu kehamilan dikaitkan
insiden tersebut. (Tabel S3 dan S4 pada
secara signifikan dengan kejadian preterm
lampiran tambahan).
preeklampsia yang lebih rendah
dibandingkan dengan plasebo. Tidak
Tingkat Kepatuhan
terdapat perbedaan yang berarti
Tingkat kepatuhan termasuk baik pada
antarkelompok pada kejadian komplikasi
1294 dari 1620 partisipan (79.9%), sedang
kehamilan atau gangguan janin dan
pada 241 (14.9%), dan buruk pada 85
neonatus. Namun percobaan ini tidak
partisipan (5.2%). Tidak terdapat
cukup kuat untuk mendukung hasil
perbedaan yang berati pada tingkat
sekunder.
kepatuhan (Tabel S5 pada lampiran
Tidak seperti strategi percobaan
tambahan). Analisis sensitivitas teradap
sebelumnya untuk mengurangi risiko
regimen yang diberikan ditunjukkan pada
preeklampsia pada wanita risiko tinggi,
lampiran tambahan.
kami mengidentifikasi wanita dengan mungkin menjadi konsekuensi dari
risiko tinggi terhadap preterm perbedaan antara karakteristik demografi
preeklampsia melalui skrining gabungan yang diskrining pada populasi dan
antara karakterisik demografi ibu dan populasi tersebut dapat digunakan untuk
sejarah faktor dan biomarker- strategi pengembangan algoritma.
tersebut telah terbukti lebih unggul dari Skrining pada 11 hingga 13 minggu
metode yang lain saat ini. Keputusan kehamilan dilakukan untuk
tentang rentang usia kehamilan pada awal mengidentifikasi bahwa kurang dari 40%
pengobatan (11 hingga 14 minggu kasus dengan preeklampsia. Dalam
kehamilan) dan pengukuran hasil utama percobaan kami, aspirin tidak mengurangi
(preterm preeklampsia dibandingkan insidens preeklampsia.
dengan total preeklampsia) diinformasikan Kesimpulannya, uji coba secara acak ini
oleh hasil meta-analisis yang menunjukkan menunjukkan bahwa diantara wanita
bahwa aspirin memberikan manfaat yang dengan kehamilan tunggal yang
lebih besar jika dimulai pada atau sebelum diidentifikasi sejak trimester pertama,
16 minggu kehamilan dan pencegahan diskrining sebagai yang berisiko tinggi
tersebut terbatas pada preterm untuk preterm preeklampsia, pemberian
preeklampsia. Dosis 150 mg aspirin per aspirin dengan dosis tertentu dari 150 mg
hari dipilih atas dasar bukti sebelumnya per hari 11-14 minggu kehamilan sampai
dari manfaat yang bergantung pada dosis 36 minggu kehamilan mengakibatkan
untuk terapi. Sebagai tambahan, dosis insiden signifikan lebih rendah dari
yang biasa digunakan dari 81 mg aspirin prematur pra eklampsia dibandingkan
per hari tidak memiliki efek yang berarti dengan plasebo.
pada fungsi trombosit di 1/3 wanita hamil.
Rekomendasi agar peserta meminum
aspirin pada malam hari daripada siang
hari, didasarkan pada pengamatan dari uji
coba secara acak dimana pengobatan
tersebut mungkin lebih baik dalam
mengurangi tingkat preeklampsia.
Kejadian preterm preeklampsia pada
kelompok plasebo lebih rendah dari yang
sudah diantisipasi (4,3%, vs. nilai yang
diharapkan sebesar 7,6%), dan temuan ini
BAB I
PENDAHULAN
Preeklampsia adalah penyakit dengan tanda-tanda hipertensi, edema, dan
proteinuria yang timbul karena kehamilan setelah usia kehamilan 20 minggu
atau segera setelah persalinan. Eklampsia adalah timbulnya kejang pada
penderita preeklampsia yang disusul dengan koma. Kejang terjadi bukan
karena kelainan neurologis. Superimposed preeklampsia adalah timbulnya
preeklampsia atau eklampsia pada pasien yang menderita hipertensi kronik.1
Preeklampsia dan eklampsia merupakan suatu penyakit yang langsung
disebabkan oleh kehamilan. Keadaan ini sangat mempengaruhi kesejahteraan
ibu dan janin. Di Indonesia, preeklampsia dan ekslampsia disamping
perdarahan dan infeksi masih merupakan penyebab utama kematian ibu dan
sebab kematian perinatal yang tinggi. Oleh karena itu diagnosis dini
preeklampsia yang merupakan tingkat pendahuluan eklampsia serta
penanganannya perlu segera dilaksanakan untuk menurunkan angka kematian
ibu dan anak. Perlu ditekankan bahwa sindrom preeklampsia ringan dengan
hipertensi, edem dan proteinuria sering tidak diketahui atau tidak diperhatikan
oleh wanita yang bersangkutan sehingga tanpa disadari dalam waktu singkat
dapat timbul preeklampsia berat dan eklampsia. Dengan pengetahuan ini jelas
bahwa pemeriksaan antenatal yang teratur dan rutin sangat penting dalam
usaha pencegahan preeklampsia berat dan eklampsia.1
Frekuensi preeclampsia untuk tiap Negara berbeda-beda karena banyak
factor yang mempengaruhinya, diantaranya jumlah primigravida, keadaan social
ekonomi, perbedaan kriteria dalam penentuan diagnosis dan lain-lain.3

Perlu ditekankan bahwa sindrom preeklampsia ringan dengan hipertensi,
edem dan proteinuria sering tidak diketahui atau tidak diperhatikan oleh wanita
yang bersangkutan sehingga tanpa disadari dalam waktu singkat dapat timbul
preeklampsia berat dan eklampsia. Dengan pengetahuan ini jelas bahwa
pemeriksaan antenatal yang teratur dan rutin sangat penting dalam usaha
pencegahan preeklampsia berat dan eklampsia.1
Berdasarkan penelitian Alberman, disimpulkan bahwa penyakit ini lebih
sering terjadi pada kehamilan pertama, kehamilan kembar dan kehamilan anggur.
Makintua umur kehamilan makin tinggi frekuensi penyakit.2 Frekuensi
preeklampsia untuk tiap negara berbeda-beda karena banyak factor yang
mempengaruhinya, diantaranya jumlah primigravida, keadaan sosial ekonomi,
perbedaan kriteria dalam penentuan diagnosis dan lain-lain.3
Penatalaksanaan preeklampsia berat dapat ditangani secara aktif dan
konservatif.Aktif berarti kehamilan diakhiri/ terminasi bersama dengan
pengobatan medisinal sedangkan konservatif berarti kehamilan dipertahankan
bersama pengobatan medisinal dengan prinsip tetap melakukan pemantauan janin
dengan USG atau kardiotokografi.3
39
BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 PRE EKLAMSIA
Hipertensi didefinisikan sebagai keadaan dengan tekanan darah diastolik
minimal 90 mmHg atau tekanan sistolik minimal 140 mmHg, atau kenaikan
tekanan diastolik minimal 15 mmHg atau kenaikan tekanan sistolik minimal 30
mmHg, tekanan darah harus diukur minimal 2 kali dengan jarak waktu minimal 6
jam. 4 Jika terjadi kurang dari 20 minggu atau terjadi setelah 48 jam postpartum
dikatakan atipikal eklampsia.1
Preeklampsia adalah keadaan dimana hipertensi disertai proteinuria atau
edema atau keduanya yang terjadi akibat kehamilan pada minggu ke-20 atau
kadang terjadi lebih awal bila terdapat perubahan hidatidiformis yang luas pada
4
villi korialis (pada kasus molahidatidosa). Dominan terjadi pada primigravida
dan meningkat 7-10 kali pada kehamilan berikutnya. Preeklampsia berat (PEB)
mempunyai kemungkinan diturunkan, sehingga dikatakan ada faktor genetik, oleh
karena itu wanita yang saat dilahirkan ibunya eklampsia akan lebih mungkin
eklamspia dibandingkan yang tidak.2
Eklampsia didiagnosis bila pada wanita dengan diagnosis preeklamsia,
mengalami kejang-kejang yang bukan disebabkan oleh kelainan neurologis lain

4,28
seperti epilepsi. Ada ahli yang berpendapat perlu stabilisasi tekanan darah dan
keadaan umum terlebih dahulu selama 4-6 jam baru terminasi, namun menurut
Prof. Gulardi langsung dilakukan terminasi.3
40
Superimposed preeklampsia atau eklampsia adalah keadaan preeklamsia
atau eklampsia yang terjadi pada wanita yang menderita hipertensi vaskular kronis
atau penyakit ginjal4. Dimana hipertensi kronis adalah penyakit hipertensi yang
menetap dengan penyebab apapun dan sudah diderita sebelum kehamilan atau
pada usia kehamilan kurang dari 20 minggu 28 tanpa adanya mola hidatidosa atau
hipertensi yang menetap setelah 6 minggu post partum. 4
Hipertensi gestasional adalah kenaikan tekanan darah yang timbul pada
paruh kedua masa kehamilan atau dalam waktu 24 jam post partum, tanpa disertai
tanda-tanda lain preeklamsia atau hipertensi kronis yang mendasarinya dan
sembuh dalam waktu 10 hari setelah persalinan. 4
2.2 Epidemiologi Preeklampsia

Kondisi ini sangat umum dan terjadi pada 5 % dari seluruh kehamilan
di Amerika dan Eropa. Eklampsia merupakan komplikasi yang mengancam
jiwa dan biasanya ditunjukkan dengan adanya kejang grand mal. Istilah
tersebut diambil dari kata yunani untuk kilat (halilintar). Bentuk yang lebih
berat (parah) dari preeklampsia adalah terdapatnya gambaran hemolisis,
elevasi enzim-enzim hati, dan rendahnya trombosit (sindrom HELLP).
Kondisi ini terjadi pada 1 dari 1000 kehamilan. Beberapa faktor predisposisi
yang dapat menyebabkan preeklampsia diantaranya riwayat keluarga,
hipertensi, diabetes, penyakit renal sebelumnya, kehamilan ganda, dan riwayat
obstetrik yang buruk. Para ahli nefrologi seringkali dimintai pendapat untuk
menangani wanita preeklampsia dengan peningkatan tekanan darah yang berat
41
dan penyakit renal. Meskipun demikian, hasil eksperimen atau klinis terbaru
pada kondisi ini merupakan informasi yang penting untuk para nefrologist.2,3,5
Tiap tahun sekitar 10 wanita dan sebanyak 1000 bayi meninggal
karena keadaan misterius yang berhubungan dengan kehamilan yang disebut
preeklamsia. Preeklamsia terjadi dalam 1 diantara 10 kehamilan dan eklamsia
terjadi dalam 1 diantara 50 kehamilan.4

Frekuensi preeklamsia untuk tiap negara berbeda-beda karena banyak
faktor yang mempengaruhinya; jumlah primigravida, keadaan sosial ekonomi,
perbedaan kriteria dalam diagnosis dan lain-lain.3

Angka kejadian preeklamsia-eklamsia di RSUD Ulin Banjarmasin
selama tahun 2004 adalah 66 kasus dari 472 kasus Sectio Cesaria atau sekitar
13,98%.
2.3 Patofisiologi Preeklampsia
Patofisioliogi yang paling diyakini sebagai awal mula dari preeklampsia
adalah terpaparnya villi khorialis untuk pertama kalinya (primigravida), atau
terpapar villi khorialis dalam jumpa yang berlimpah, misalnya pada gemelli atau
mola.4 Pada kehamilan normal, invasi trofoblas ke dalam jaringan desidua
menghasilkan suatu “perubahan fisiologis” pada arteri spiralis, karena suplai
darah yang dibutuhkan pada kehamilan meningkat, maka diameter arteri spiralis
harus membesar, yang menurut hukum Poiseuille’s meningkat 4 sampai 6 kali.
Kemampuan untuk melebarkan diameter arteri spiralis merupakan kebutuhan
utama untuk keberhasilan suatu kehamilan. Hasil akhir dari perubahan fisiologis
tadi adalah arteri spiralis yang sebelumnya tebal berubah menjadi kantung elastis
yang lebar, bertahanan rendah, sehingga memungkinkan suplai darah yang
adekuat untuk oksigenasi dan nutrisi bagi janin.1
42
Gambar 2.1. Perbedaan endothel pada vaskular normal dan preeklampsia
Pada ibu yang mengalami defisiensi plasentasi akan menyebabkan tidak
terjadinya secara sempurna perubahan fisiologis arteri spiralis tersebut, sehingga
hanya sebagian arteri spiralis segmen desidua yang berubah, sedang arteri apiralis
segmen miometrium masih diselubungi oleh sel-sel otot polos. Selain itu juga
ditemukan adanya hiperplasia tunika media dan trombosis, sehingga diameter
arteri spiralis 40% lebih kecil dibandingkan kehamilan normal sehingga timbul
penyumbatan yang dapat bersifat parsial ataupun total. Hal inilah yang
menimbulkan insufisiensi, hipoksia dan iskemia dan timbul preeklamsia.1,6,27
43
Gambar 2.2. Spatium intervilli normal dan preeklampsia
Hipotesis yang penting pada patogenesis dari preeklamsia adalah
terdapatnya senyawa yang dihasilkan jaringan uteroplasenta yang masuk ke
sirkulasi ibu dan menyebabkan kerusakan endotel. Perubahan fungsi endotel yang
terjadi dianggap sebagai penyebab utama timbulnya gejala preeklamsia:
hipertensi, proteinuria dan aktivasi sistem hemostasis.1,3
Senyawa yang dihasilkan jaringan uteroplasenta yang dapat merusak
endotel itu adalah hasil metabolisme lipid terutama yaitu peroksidase lipid.
Peroksidase lipid ini diproduksi pada saat radikal bebas menyerang asam lemak
tidak jenuh dan kolesterol pada membran sel dan lipoprotein. Peroksidase lipid
merupakan zat toksik yang bisa menyebabkan kerusakan sel baik secara langsung
maupun tidak langsung.1
Keadaan hipoksia yang terjadi dapat meningkatkan jumlah xantin
dehidrogenase yang terkonversi menjadi xantin oksigenase yang akan
mendegradasi purin, xantin dan hipoxantin menjadi asam urat. Dalam proses
degradasi tersebut terbentuk juga superoksida yang merupakan suatu radikal bebas
yang poten.7 Terjadinya reaksi radikal bebas ini ditandai dengan meningkatnya
44
lipid peroksida pada pasien preeklamsia dibandingkan dengan dengan kehamilan
normal.5
Gambar 2.3. Patofisiologi preeklampsia
Reaksi radikal bebas inilah yang akan menimbulkan disfungi endotel,
yaitu terjadi endoteolisis dan perubahan ultrastrukturnya pada alas plasenta dan
pembuluh darah uterus,1 karena radikal bebas ini bereaksi dengan membran sel
sehingga terbentuk lipid peroksidase dan aldehida yang toksik sehingga dapat
mematikan sel.8
Hipotesis yang lain adalah adanya prekusor neurokinin B (NKB) dari
bovine, yang bekerja melalui reseptor NK3, yang menstimulasi timbulnya
vasokonstriksi dan kontraksi vena mesenterika serta vena portal hati, yang
menyebabkan rusaknya janin dan hati. Dengan demikian menyebabkan
45
terakumulasinya zat toksik seperti lipid peroksidase, yang makin memperberat
rusaknya endotel.1 Mutasi faktor Leiden V yang disebut-sebut sebagai penyebab
genetik timbulnya preeklamsia, hanya ada pada orang Eropa bukan orang
Indonesia. Pada preeklamsia homocystein meningkat karena tak bisa jadi
methionin, proses ini membutuhkan vitamin B12. 5
Menjadi perhatian kita bahwa ringannya hipertensi tidak selalu
mencerminkan ringannya penyakit. Karena hipertensi yang timbul sebenarnya
merupakan kompensasi tubuh untuk memenuhi suplai darah ke organ-organ.
Memang ada teori yang mendukung bahwa beratnya preeklamsia sebanding
dengan beratnya hipertensi, yaitu teori peningkatan produksi tromboxan A2 dan
menurunnya produksi prostasiklin oleh plasenta dan trombosit sehingga timbul
vasokonstriksi yang berbanding lurus dengan beratnya hipertensi. Menurunnya
produksi prostasiklin juga disebabkan karena meningkatnya konsentrasi
progesteron dalam kehamilan.4 Namun perlu diingat bahwa 20% eklamsia timbul
pada kondisi tekanan darah yang tidak terlalu tinggi, karena ternyata ada etiologi
lain (oksidan-antioksidan) yang telah dijelaskan sebelumnya.5
Hal inilah yang terjadi pada ibu dengan preeklamsia dimana terjadi
ketidakseimbangan produksi tromboxan A2–prostasiklin sehingga terjadi
vasokonstriksi pembuluh darah yang menimbulkan hipertensi dan juga mungkin
terjadi reaksi radikal bebas yang menyebabkan rusaknya endotel-endotel
pembuluh darah. Kerusakan endotel pembuluh darah di ginjal ditandai dengan
lolosnya protein pada filtrasi glomerulus sehingga tekanan onkotik intravaskular
menurun dan adanya hipertensi yangmenyebabkan tekanan hidrostatik
46
intravaskuler meningkat sehingga terjadi ekstravasasi cairan ke ekstravaskuler ke
interstisial, timbullah edema tungkai, dan edema pulmonum. Tidak semua endotel
mengalami kerusakan karena terdapat heterogenitas endotel sehingga tidak semua
endotel mengalami disfungsi. Endotel sendiri berperan untuk mengatur tonus otot
vaskuler, adhesi leukosit dan inflamasi serta memelihara keseimbangan trombosis
dan fibrinolisis.1
Pada preeklampsia yang berat dan eklampsia dapat terjadi perburukan
patologis pada sejumlah organ dan sistem yang kemungkinan diakibatkan
oleh vasospasme dan iskemia. Wanita dengan hipertensi pada kehamilan dapat
mengalami peningkatan respon terhadap berbagai substansi endogen (seperti
prostaglandin, tromboxan) yang dapat menyebabkan vasospasme dan agregasi
platelet. Penumpukan trombus dan pendarahan dapat mempengaruhi sistem saraf
pusat yang ditandai dengan sakit kepala dan defisit saraf lokal dan kejang.7,8
Nekrosis ginjal dapat menyebabkan penurunan laju filtrasi glomerulus
dan proteinuria. Kerusakan hepar dari nekrosis hepatoseluler menyebabkan
nyeri epigastrium dan peningkatan tes fungsi hati. Manifestasi terhadap
kardiovaskuler meliputi penurunan volume intravaskular, meningkatnya
cardiac output dan peningkatan tahanan pembuluh perifer. Peningkatan
hemolisis microangiopati menyebabkan anemia dan trombositopeni. Infark
plasenta dan obstruksi plasenta menyebabkan pertumbuhan janin terhambat
bahkan kematian janin dalam rahim.7
47
2.4 Preeklampsia dan Risiko Penyakit Kardiovaskular Setelahnya
Hubungan preeklampsia dan adanya faktor keturunan telah diakui. Anak-anak
yang terlahir dari ibu dengan preeklampsia umumnya memiliki berat badan lahir
rendah, dan risiko penyakit kardiovaskular yang dapat terjadi berikutnya telah
menjadi objek banyak penelitian. Keadaan pada ibu hanya menarik sedikit minat.
Chesley, bapak penelitian preeklampsia modern, berpendapat bahwa setelah
kehamilan berakhir, ibu tidak memiliki risiko yang lebih besar untuk
menimbulkan efek samping post partum dibandingkan wanita tanpa preeklampsia
dari populasi umum. Hal ini mungkin menjadi satu-satunya bukti kekeliruan opini
Chesley. Beberapa penelitian terbaru justru menunjukkan hal yang sebaliknya
sebagai pokok masalah. Smith et al meneliti komplikasi kehamilan dan risiko
kematian ibu akibat iskemik kardiak pada 129.290 persalinan. Mereka
mendapatkan bahwa melahirkan bayi kecil masa kehamilan meningkatkan rasio
risiko penyakit jantung iskemik atau kematian hingga 1,9 kali. Persalinan preterm
dikaitkan dengan risiko sebesar 1,8 kali dibandingkan dengan wanita dengan
persalinan aterm. Kelompok tersebut hanya merupakan tambahan. Wanita dengan
preeklampsia yang melahirkan bayi kecil dan lebih dini, secara umum memiliki
risiko menderita penyakit jantung iskemik atau kematian 7 kali lebih tinggi
dibandingkan wanita yang normal.6
Penelitian kedua cohort ditunjukkan tidak beberapa lama setelahnya. Irgens et al
mempublikasikan hasil dari 626.272 kelahiran hidup di Norway antara tahun 1967
sampai 1992. Mereka mendapatkan bahwa wanita dengan preeklampsia memiliki
risiko jangka panjang 1,2 kali lebih tinggi untuk semua penyebab kematian
48
dibandingkan wanita tanpa preeklampsia. Pada wanita dengan preeklampsia dan
persalinan preterm, risikonya menjadi 2,7 kali lebih tinggi. Risiko kematian
karena faktor kardiovaskular meningkat 8 kali lipat pada wanita preeklampsia
dengan bayi berat badan lahir rendah (BBLR). Anehnya, preeklampsia justru
melindungi wanita dari kematian akibat kanker sebesar 3,6 kali. Pernyataan ini
didasarkan pada kenyataan bahwa wanita dengan preeklampsia hanya memiliki
risiko kematian 1,2 kali lebih tinggi yang disebabkan oleh sebab lain. Mungkin
diharapkan sang ayah tidak terlibat dalam persamaan ini. Penelitian cohort ini
memberikan bukti yang kuat bahwa risiko penyakit kardiovaskular meningkat
pada wanita dengan preeklampsia dibandingkan subjek kontrol, khususnya ketika
bayi dilahirkan preterm dan memiliki berat badan lahir rendah, yang mana
keduanya umum terjadi pada wanita dengan preeklampsia. Wilson et al meneliti
hubungan antara preeklampsia dengan risiko stroke dan hipertensi pada kehidupan
berikutnya. Mereka memilih wanita dari penelitian cohort yang melahirkan pada
tahun 1951 sampai 1970. Mereka menemukan bahwa gangguan hipertensi apapun
dalam kehamilan akan meningkatkan risiko hipertensi dan stroke setelahnya.
Risiko stroke meningkat 3,59 kali pada wanita yang pernah mengalami
preeklampsia.7
Wanita dengan preeklampsia akan mengalami pembengkakan sel-sel glomerular
endotel dan gambaran berbagai timbunan di bawah sel-sel tersebut. Lebih lanjut,
akan terbentuk fibrin dalam sel-sel endotel dan sel-sel mesangial. Membran basal
menjadi lebih tebal. Perubahan-perubahan tersebut sifatnya reversible; meskipun
demikian, perubahan fungsional tidak sepenuhnya akan reversible. Bar et al
49
mengamati sekelompok wanita yang mengalami preeklampsia dan
membandingkannya dengan wanita yang menjalani persalinannya secara normal.
Mereka mendapatkan bahwa 2 sampai 4 bulan setelah persalinan, 2 hingga 3 dari
wanita dengan preeklampsia akan mengalami mikroalbuminuria. Ekskresi protein
pada saat ini kira-kira 4 kali lebih tinggi dibandingkan wanita yang tidak
preeklampsia. Apakah mikroalbuminuria akan menjadi tak terbatas masih belum
dapat dipastikan. Data yang diperoleh Roest et al menunjukkan bahwa
mikroalbuminuria pada wanita pasca menopause merupakan faktor risiko kuat
penyakit kardiovaskular. Kami memiliki sedikit alasan untuk mempercayai
mikroalbuminuria pada wanita pasca menopause merupakan salah satu faktor
risiko. Mikroalbuminuria merupakan salah satu manifestasi disfungsi endotel.
Fungsi endotel pada wanita dengan preeklampsia akan mengalami kerusakan.
Berdasarkan penelitian lanjutan, kerusakan tersebut akan tetap ada saat setelah
melahirkan. Preeklampsia dikaitkan dengan resistensi insulin dan kenaikan kadar
homosistein. Bukti yang ada menunjukkan bahwa kondisi tersebut akan berlanjut
setelah persalinan dan dalam jangka panjang menjadi salah satu faktor risiko.8
Sattar dan Greer memfokuskan penelitian pada komplikasi kehamilan dan risiko
penyakit kardiovaskular pada ibu yang ditekankan pada skrining serta
pengurangan faktor risiko. Wanita dengan riwayat kehamilan yang merugikan
akan meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular dalam kehidupannya setelah
kehamilan itu. Komplikasi kehamilan dan penyakit jantung koroner memiliki
mekanisme yang umum. Jelasnya, wanita dengan diabetes mellitus gestasional,
faktor risiko preeklampsia, harus diskrining untuk mengetahui kemungkinan
50
diabetes pada kehidupannya setelah persalinan. Wanita yang memiliki bayi
dengan berat badan lahir rendah (BBLR) harus diskrining untuk kemungkinan
penyakit kardiovakular pada saat usianya 30 an. Faktor-faktor risiko vaskular ibu,
seperti tekanan darah yang tinggi, resistensi insulin, obesitas, penambahan berat
badan yang berlebihan saat hamil, dan hiperlipidemia, berhubungan dengan
peningkatan faktor terjadinya persalinan preterm dan berat bayi lahir rendah.
Kesimpulannya, anamnesa tentang preeklampsia, bayi berat lahir rendah, atau
atau hal-hal merugikan lainnya dalam suatu kehamilan akan memberikan
informasi yang berharga untuk menilai risiko penyakit kardiovaskular pada
seorang wanita.
2.5 Plasentasi Abnormal dan Iskemia Plasenta
Preeklampsia hanya terjadi bila ada plasenta atau mola hidatidosa dan terjadi
postpartum setelah lahirnya plasenta. Patogenesis preeklampsia mungkin
melibatkan invasi sitotrofoblast abnormal dari arteriola spiral, yang menurunkan
hipoperfusi uteroplasenta, suatu ketidakseimbangan antara peningkatan sintesis
tromboxan dan penurunan produksi prostaglandin I2, akan meningkatkan stress
oksidatif, gangguan metabolisme endotelin, atau disfungsi endotel.10
Selama perkembangan plasenta normal, sitotrofoblas akan invasi ke arteriola
spiral ibu dan melengkapi perubahan bentuk arteriola spiral ibu menjadi pembuluh
darah berkapasitas besar dengan resistensi rendah. Invasi sitotrofoblas
endovaskular ini melibatkan perpindahan tidak hanya endotel tapi juga muskulus
tunica media yang paling besar. Selanjutnya, selama differensiasi normal,
trofoblast yang invasive akan mengikat adhesi ekspresi molekul dari sel-sel epitel
51
(integrin 6/3, /5 dan E-cadherin) terhadap sel-sel endotel (integrin 1/1,
/3, molekul adhesi sel platelet endotel dan endotel vascular-cadherin), suatu
proses yang merupakan pseudovaskulogenesis. Pada preeklampsia, terjadi invasi
dangkal sitotrofoblast plasenta pada arteriola spiral uterus, yang menyebabkan
pengurangan perfusi plasenta dan selanjutnya menjadi insufisiensi plasenta. Baik
penelitian secara in vitro maupun in vivo menunjukkan bahwa trofoblast yang
diperoleh dari pasien preeklampsia gagal untuk mengalami perubahan adhesi
molekul dan pseudovaskulogenesis. Jalur molekuler yang mengatur
pseudovaskulogenesis akan melibatkan banyak faktor-faktor transkripsi, faktor-
faktor pertumbuhan, dan sitokin. Perhatian akhir-akhir ini difokuskan pada
produksi gen yang berhubungan dengan angiogenesis seperti faktor pertumbuhan
vaskular endotel (VEGF), angiopoietin, dan kelompok protein ephrin serta
peranannya dalam mengatur pseudovaskulogenesis dan proses invasive.
Trofoblast yang invasive mengekspressi VEGF, faktor pertumbuhan plasenta
(PIGF), dan VEGF-C serta reseptornya. Selanjutnya, akan memblok jalur signal
mereka dan menurunkan ekspressi marker pseudovaskulogenesis in vitro.11
Disfungsi endotel secara umum bertanggung jawab terhadap semua aspek klinis
sindrom maternal pada preeklamsia. Identifikasi faktor sirkulasi yang menjadi
mediator disfungsi endotel telah menjadi pokok permasalahan yang menarik
dalam berbagai penelitian besar selama beberapa dekade. Beberapa kelompok
telah melaporkan adanya keterkaitan sitokin / faktor pertumbuhan / mediator-
mediator kimia seperti TNF-, IL-6, IL-1, IL-1, ikatan fas, hasil oksidasi lipid,
neurokinin-B, dan arginin dimetil asimetrik (ADMA) yang dilepaskan oleh
52
plasenta dan atau dari organ ibu lainnya pada preeklampsia. Akhir-akhir ini, pada
preeklampsia didapatkan konsentrasi L-arginin yang lebih rendah dari normal yang
disebabkan ekspressi berlebihan arginase II yang dapat mengalihkan sintase nitrat
oksida (NO) endotel plasenta terhadap peroksinitrit.12
2.6 Aspek Terbaru Hormon Relaxin dalam Kehamilan dan Preeklampsia
Relaxin diproduksi oleh corpus luteum ovarium dan bersirkulasi dalam fase
luteal dari siklus menstruasi serta meningkat pada awal kehamilan. Human
Chorionic Gonadotropin (HCG) yang diproduksi oleh plasenta merupakan
stimulus terbesar untuk sekresi relaxin selama kehamilan pada seorang wanita.
Pemberian relaxin yang lama pada tikus betina yang sadar akan meningkatkan
GFR dan aliran plasma renal efektif, dengan demikian menyebabkan perubahan
sirkulasi renal selama kehamilan. Efek vasodilatasi renal ini tidak memerlukan
keberadaan ovarium dan juga dapat diamati selama pemberian relaxin pada tikus
jantan. Pemberian relaxin pada tikus betina yang tidak hamil juga mengurangi
respon vasokonstriksi renal terhadap angiotensin II, sama dengan pengaruhnya
pada tikus yang hamil. Lebih lanjut, pengurangan reaktivitas miogenik dari arteri-
arteri kecil renal dapat diamati setelah pemberian relaxin, dapat disamakan dengan
pembuluh darah terisolasi dari tikus yang hamil midterm. Akhirnya, relaxin akan
menetralisasi antibodi atau pemindahan relaxin sirkulasi oleh ovariektomi total
akan mengakhiri vasodilatasi renal, hiperfiltrasi, dan mengurangi reaktifitas
miogenik dari arteri-arteri kecil renal, sebagaimana halnya perubahan
osmoregulatory pada tikus betina yang hamil midterm. 13
53
Jeyabalan et al (gambar 1.) baru-baru ini mengajukan bahwa relaxin mengatur
aktifitas gelatinase selama kehamilan, untuk selanjutnya menambah vasodilatasi
renal, hiperfiltrasi, dan mengurangi reaktifitas miogenik arteri-arteri kecil renal
melalui aktifasi jalur reseptor NO endotelin B (ETB) endotel. Pendapat bahwa
metalloproteinase 2 (MMP-2) memiliki peranan yang sangat penting dalam jalur
gelatinase-relaxin didasarkan atas pengaruhnya pada berbagai observasi. Pertama,
relaxin, reseptor ETB endotel, dan NO memiliki peranan yang penting sebagai
mediator vasodilatasi renal dalam kehamilan. Kedua, relaxin disediakan untuk
mengatur ekspressi MMP setidaknya dalam fibroblast. Ketiga, MMP vaskular,
seperti MMP-2, dapat digunakan memproses ET besar dalam ikatan gly-leu
menjadi ET1-32 dengan aktifasi berikutnya dari reseptor endotelin.14
Dengan menghambat aktifitas gelatinase secara kronis pada tikus objek in
vivo dan dalam arteri-arteri kecil renal in vitro. Jeyabalan et al memperlihatkan
pentingnya peranan gelatinase vaskular dalam mediasi relaxin, perubahan
sirkulasi renal dalam kehamilan. Sebaliknya, jalur tradisional endothelium
converting enzim yang memproses ET besar menjadi ET 1-21 tidak telibat dalam
hal berkurangnya efek hemodinamik phosphoramidon inhibitor endothelium
converting enzim tradisional. Dalam arteri-arteri kecil renal diperoleh dari
pemberian relaxin pada tikus yang tidak hamil atau hamil midterm, aktifitas
MMP-2 vaskular diatur hingga 50% nya. Meskipun demikian, aktifitas gelatinase
tidak hanya bagian dari jalur vasodilatasi ETB-NO endotel tetapi juga tempat
utama regulasi oleh relaxin. Akhirnya, relaxin diberikan pada tikus dengan
defisiensi reseptor ETB. Meskipun arteri-arteri kecil renal yang diperoleh dari
54
tikus-tikus ini menunjukkan pengaturan aktifitas MMP-2 vaskular yang
berlebihan, mereka gagal menghilangkan tipe reduksi dari reaktifitas miogenik.
Observasi yang dilakukan dalam konteks hasil yang lain (supra vide)
menunjukkan bahwa gelatinase vaskular merupakan satu rangkaian dengan dan
berasal dari jalur signal ETB-NO endotel dalam vasodilatasi renal sebagai respon
terhadap kehamilan yang dimediasi relaxin.15
Kadar sirkulasi relaxin H2 imunoreaktif dilaporkan sama antara wanita
preeklamsia dengan yang kehamilan normal pada usia perbandingan yang sama.
Bagaimanapun, apakah bioaktifitas relaxin sirkulasi dapat berkurang selama
adanya penyakit ini masih belum dapat dipastikan. Reseptor-reseptor relaxin
LGR7 dan LGR8 hanya baru-baru ini teridentifikasi. Beberapa diketahui
ekspressinya pada pembuluh darah. Dengan mengkiaskan ke sistem reseptor lain,
sebagian kecil reseptor, meningkatkan ekspressi reseptor inaktif, atau reseptor
yang terlarut dapat mengurangi signal relaxin ke vaskular, dengan demikian akan
menyebabkan vasodilatasi renal pada preeklampsia. Karena peningkatan aktifitas
gelatinase vaskular oleh relaxin merupakan tahap akhir jalur vasodilatasi dalam
kehamilan, aktifitas MMP-2 yang tidak seharusnya dapat memberikan kontribusi
dalam penurunan fungsi renal pada preeklampsia. Ekspressi yang berlebihan dari
reseptor ET atau ETA atau ETB pada otot lunak vaskular dari artriola-arteriola
renal dapat mendominasi jalur vasodilatasi yang diinisiasi oleh relaxin. Mutasi
atau polimorfik dari reseptor ETB atau dari sintase NO endotel yang mengurangi
aktifitas dapat menjadi predisposisi preeklampsia pada seorang wanita dengan
55
mengganggu invasi trofoblast dan dengan mempengaruhi karakter endotel ibu.
Semakin dini proses secara tidak langsung membuka kemungkinan tersebut.16
2.7 Sirkulasi Faktor-Faktor Proangiogenik dan Inhibitornya
Akhir-akhir ini telah ditunjukkan peningkatan ekspressi plasenta dan sekresi
soluble fms-like tirosin kinase 1 (sFlt 1), yang secara alami terjadi sirkulasi
antagonis VEGF pada pasien-pasien dengan preeklampsia. Hal ini sangat penting
ketika pemberian secara eksogen pada tikus, sFlt1 sendiri cukup untuk
menginduksi fenotip seperti preeklampsia. Akhirnya, data menggunakan kondisi
VEGF pada tikus kecil yang telah mati memberikan bukti genetik definitif bahwa
keterlibatan VEGF memberikan signal dalam ginjal mencetuskan preeklampsia
secara klinik, berupa proteinuria dan endoteliosis glomerulus.17
VEGF merupakan suatu mitogen spesifik endothelial yang memegang peranan
penting dalam promosi angiogenesis. Aktifitas VEGF secara primer dimediasi
oleh interaksinya dengan dua reseptor tirosin kinase berafinitas tinggi – kinase
memasuki daerah domain (KDR) dan Flt1 – yang secara selektif mengekspressi
pada permukaan sel endotel vascular. Jalur alternatif Flt1 yang dihasilkan pada
sekresi protein endogen seperti sFlt1, yang kekurangan sitoplasma dan domain
transmembran tetapi menahan domain ikatan (gambar 2.). Meskipun demikian,
sFlt1 dapat melawan sirkulasi VEGF dengan terikat padanya dan mencegah
VEGF berinteraksi dengan reseptor endogennya. sFlt1 juga mengikat dan
melawan PIGF, anggota lain famili VEGF yang secara dominan dibuat di
plasenta.18
56
Pada penelitian in vitro ditunjukkan bahwa kelebihan produksi sFlt1
plasenta menyebabkan suatu kondisi antiangiogenik dalam serum wanita dengan
preeklamsia yang bisa disembuhkan dengan pemberian VEGF dan PIGF eksogen.
Kelebihan sFlt1 itu sendiri, ketika diberikan pada tikus yang hamil dapat
menyebabkanalbuminuria, hipertensi, dan perubahan patologi endotheliosis
glomerular renal dengan efek berlawanan dari sirkulasi VEGF dan PIGF dan
menyebabkan disfungsi endotel. Sebagai tambahan, kadar sirkulasi PIGF dan
VEGF bebas menurun dalam hubungannya dengan elevasi sFlt1 aliran darah pada
saat munculnya penyakit. Perkembangan terakhir adalah ketika PIGF dan VEGF
bebas diukur selama kehamilan, faktor-faktor pertumbuhan pada wanita dengan
preeklampsia akan menurun sebelum munculnya gejala klinis penyakit tersebut.19
Baru-baru ini, Levine et al menghadirkan bukti yang mensugesti bahwa sFlt1
merupakan atau mungkin merupakan faktor sirkulasi yang bertanggung jawab
terhadap timbulnya preeklampsia. Mereka melakukan sekelompok penelitian
dengan menggunakan kontrol dalam Kalsium Sebagai Usaha Pencegahan
Preeklampsia, yang melibatkan wanita nulipara yang sehat. Setiap wanita dengan
preeklampsia dipasangkan dengan satu subjek kontrol yang normotensif. Dari
total 120 pasangan wanita tersebut kemudian dipilih secara acak. Konsentrasi
serum faktor angiogenik (total sFlt1, PIGF bebas, dan VEGF bebas) diukur
selama kehamilan. Kadar sFlt1 meningkat pada awal hingga 5 minggu sebelum
munculnya preeklampsia. Pada awal munculnya klinis penyakit tersebut, rata-rata
kadar serum pada wanita dengan preeklampsia sekitar 4382 pg/ml, sedangkan
pada subjek kontrol sekitar 1643 pg/ml dengan usia kehamilan yang sama. Kadar
57
PIGF lebih rendah pada wanita yang kemudian mengalami preeklampsia
dibandingkan subjek kontrol dimulai pada usia kehamilan 13 sampai 16 minggu
(rata-rata 90 lawan 142 pg/ml), dengan perbedaan terbesar terjadi selama minggu-
minggu sebelum timbulnya preeklampsia, bersamaan dengan peningkatan kadar
sFlt1. Perubahan kadar sFlt1 dan PIGF bebas lebih besar terjadi pada wanita yang
lebih dini mengalami preeklampsia dan pada wanita preeklampsia dengan bayi
kecil masa kehamilan. Penulis berkesimpulan bahwa peningkatan kadar sFlt1 dan
penurunan kadar PIGF dapat memprediksikan perkembangan preeklampsia
selanjutnya.20
Data-data ini menyokong hipotesis bahwa elevasi sFlt1 dapat menyebabkan
sindrom maternal dan bahwa elevasi sFlt1 bukanlah konsekuensi dari sindrom
maternal. VEGF dikenal sebagai stimulus angiogenesis dan juga promosi
vasodilatasi dengan menstimulasi NO dan formasi prostacyclin, memberikan
signal molekul-molekul yang menurun pada preeklampsia. Selanjutnya, pesentasi
signifikan pasien kanker yang menerima antagonis signal VEGF mengalami
hipertensi dan proteinuria. Meskipun kehilangan alel tunggal VEGF dari
glomerulus dalam tikus modifikasi genetik dihasilkan endoteliosis dan
proteinuria. Hal ini menarik karena defek endothelial dapat diamati meskipun
kadar sirkulasi VEGF tidak dipengaruhi, yang menekankan bahwa signal regulasi
lokal VEGF merupakan kritik terhadap fungsi endothelial. Pengamatan ini
mensugesti bahwa kelebihan produksi sFlt1 mungkin menjadi peran penyebab
dalam patogenesis sindrom maternal dalam preeklampsia dengan menetralisasi
PIGF dan VEGF (gambar 3). Meskipun demikian, terdapat batasan dan beberapa
58
pertanyaan yang tidak terjawab mengenai sFlt1. Mekanisme yang tepat dari
produksi sFlt1 yang berlebihan oleh plasenta masih belum diketahui, dan yang
terpenting, peranan sFlt1 pada perkembangan plasenta normal dan pada
pseudovaskulogenesis plasenta masih belum jelas. Tidak ada laporan terjadinya
koagulasi atau abnormalitas fungsi hati atau abnormalitas otak (eklampsia) pada
binatang yang diberikan terapi sFlt1. Mekanisme proteinuria selama masa
defisiensi VEGF masih belum jelas. Faktor sinergi tambahan yang dihasilkan
plasenta sudah dapat dibuktikan memegang peranan penting dalam patogenesis
dari disfungsi endotel secara umum dan preeklampsia. 21
2.8 Faktor-faktor Relaxin yang diperoleh dari Endotel dan Inhibitornya
Faktor-faktor endotel seperti prostaglandin (PG) dan NO telah dianggap
sebagai mediator-mediator vasodilatasi renal pada kehamilan dan hiperfiltrasi.
Akan tetapi, penelitian pada manusia hamil dan binatang percobaan tidak
menunjukkan peranan yang mendorong PG vasodilator pada kehamilan-yang
menginduksi peningkatan GFR dan aliran plasma renal efektif atau dalam
penurunan resistensi vaskular perifer total. Indikasi pertama peranan potensial
untuk NO diperoleh dari evaluasi guanosin 3’5’-cyclic monophosphate (cGMP),
sebuah messenger kedua yang penting dari NO. Konsentrasi plasma, ekskresi
urin, dan produksi metabolic cGMP meningkat pada tikus yang hamil dan hamil
palsu, seperti pada kehamilan manusia. Ekskresi urin nitrat dan nitrit, metabolit
stabil NO, meningkat pada tikus yang hamil dan hamil palsu yang mengkonsumsi
diet rendah nitrit dan nitrat berhubungan dengan peningkatan ekskresi cGMP.
Selanjutnya, metabolit NO meningkat dalam plasma tikus yang hamil, dan
59
hemoglobin NO dalam sel darah merah dapat dideteksi pada tikus yang hamil
tetapi tidak pada yang tidak hamil. Data ini menunjukkan bahwa produksi NO
endogen meningkat pada tikus yang hamil, meskipun asal jaringan peningkatan
metabolit NO dan cGMP masih tidak diketahui.19
Bukti defek spesifik dalam resistensi arteri endotel dari wanita dengan
preeklampsia telah ditunjukkan. Bukti yang mendukung untuk defisiensi NO pada
preeklampsia akhir-akhir ini diperoleh dari pengurangan tekanan perfusi uterus
tikus sampel. Penelitian ini mendapatkan bahwa suplementasi dengan L-arginin
menurunkan tekanan darah sebesar 19 mmHg pada tikus hamil dengan penurunan
tekanan perfusi arteri uterus (yang dirawat dan yang tidak dirawat) dibandingkan
dengan 12 mmHg tikus hamil (yang dirawat dan yang tidak dirawat). Hasilnya
membuktikan bahwa suplementasi L-arginin dapat bermanfaat untuk mengurangi
hipertensi pada pasien preeklampsia.20
Faktor preeklamsia yang menarik yang dapat secara langsung berpengaruh
dengan NO dan menyebabkan disfungsi endotel pada wanita hamil adalah
ADMA. Savvidou et al menguji hipotesis bahwa ADMA, suatu inhibitor sintesis
NO endotel endogen, berpengaruh pada perkembangan preeklampsia. Peranan NO
– atau ketidakberadaannya – telah ditemukan ada enelitian-penelitian sebelumnya
mengenai preeklampsia. Penulis mengukur reperfusi-iskemi lengan bawah sebagai
suatu marker dari disfungsi endotel. Mereka juga mengawasi aliran darah uterus
menggunakan tehnik Doppler. Mereka ingin melihat terjadinya retardasi
pertumbuhan intrauterine dan secara jelas mengukur ADMA dan analog
simetrisnya. Penulis mendapatkan bahwa wanita yang mengalami gangguan
60
perfusi uterus, prevalensi anak-anaknya akan mengalami retardasi pertumbuhan
intrauterine > 30 % dan prevalensi terjadinya preeklampsia. >20%. Wanita
dengan preklampsia memiliki vasodilatasi karena aliran darah lebih lambat
dibandingkan wanita dengan perfusi uterus normal. Pada wanita dengan
preeklampsia, terdapat hubungan yang kuat antara kadar ADMA dan vasodilatasi
karena aliran darah. Secara bersamaan, peneliti menemukan bahwa disfungsi
endotel berkembang sebelum preeklampsia, wanita dengan resistensi aliran darah
uterus tinggi memiliki risiko retardasi pertumbuhan intrauterine dan preeklampsia,
dan ADMA dapat menjadi faktor potensial yang menyebabkan disfungsi endotel
ada wanita-wanita ini.21
2.9 Autoantibodi Sirkulasi
Haller et al mengamati bahwa faktor sirkulasi dalam wanita preeklampsia
menyebabkan sel-sel endotel untuk mengekspressi adhesi molekul-molekul
permukaan dan membuat lapisan sel endotel lebih permeable. Proses berikutnya
melibatkan aktifasi protein kinase C. Wallukat et al kemudian mengidentifikasi
autoantibodi sirkulasi yang dapat mengaktifkan reseptor ATI agiotensin II (Ang
II). Autoantibodi (AT-1AA) tersebut meningkat kira-kira pada saat yang
bersamaan dengan munculnya gejala, yaitu setelah usia kehamilan 20 minggu, dan
akan menurun dalam 6 minggu setelah persalinan. AT-1AA diperoleh dan dikenal
sebagai bagian dari fraksi antibody IgG. Wallukat et al menunjukkan bahwa ATI-
AA berbatas dengan rangkaian 7 asam amino tertentu pada putaran extraseluler
kedua dari AT-1AA. Mereka mendokumentasikan spesifisitas oleh Western
blotting dan penelitian-penelitian co-lokalisasi. Tentu saja, fungsi AT-1AA di
61
Western blot setidaknya sama baiknya dengan antibodi-antibodi komersial yang
tersedia saat ini terhadap reseptor AT-1. Dechend et al mengkonfirmasi penemuan
ini dengan mengujinya pada penelitian-penelitian co-imunopresipitasi. Mereka
tidak dapat menemukan bukti untuk signal kalsium atau kontraksi sel otot polos
yang dihasilkan dari autoantibodi tersebut. Meskipun demikian, mereka dapat
menunjukkan bahwa autoantibodi tersebut menginisiasi cascade signal yang
terakumulasi dalam aktifasi faktor transkripsi (NF-B dan activator protein-1) dan
kemudian ekspressi faktor jaringan.22
Secara terpisah, Zia et al meneliti 38 orang pasien hamil, dimana 20 orang
diantaranya dengan preeklampsia berat dan 18 orang sisanya normotensif. IgG
diperoleh dari individu-individu ini, dan keberadaan AT1-AA ditentukan.
Trofoblast manusia yang diawetkan dipilih untuk mempelajari inhibitor 1
aktivator plasminogen dan sekresi setelah perawatan dengan IgG pada wanita
preeklampsia dan yang normotensif. Mereka memberi kesan bahwa autoantibodi
maternal dengan kemampuannya mengaktifasi reseptor-reseptor ATI dapat
menyebabkan dua gambaran preeklampsia : meningkatnya produksi inhibitor 1
aktivator plasminogen dan invasi trofoblast yang dangkal.23
Baru-baru ini Dechend et al menunjukkan bahwa AT-1AA dapat menyebabkan
trofoblast manusia atau sel-sel otot polos untuk memproduksi reaktif oksigen
spesies (ROS) dengan mengaktifkan NADPH oksidase. Sel-sel otot polos vaskular
dari p47 phoxgene-disrupted - / - dan tikus kontrol + / + difokuskan pada AT1-
AA. Dengan cara fluoresensi DCF, baik Ang II maupun AT1-AA sama-sama
memberikan respon yang kuat. Produksi ROS dihambat oleh tiron antioksidan
62
atau oleh sel-sel otot polos vaskular yang kekurangan p47 phox. Pada sel-sel ini,
NADPH oksidase tidak bekerja. Pada penelitian lain, penyelidikan menggunakan
trofoblast manusia dan uji perubahan elektromobilitas dan menunjukkan bahwa
unit NF-B p50 dan p65 diaktifkan oleh Ang II maupun AT-AA. Trofoblast
manusia, seperti yang ditunjukkan 7 marker antisitokeratin, juga menunjukkan
p22 phox.12
AT1-AA juga telah ditemukan pada pasie-pasien dengan hipertensi maligna dan
pada pasien-pasien dengan rejeksi transplantasi renal humoral (pengamatan tidak
dipublikasikan). Tentu saja, mereka bukan fenomena spesifik preeklampsia.
Keberadaan antibodi-antibodi ini menakjubkan. Akan tetapi, lahannya masih
dihambat karena deteksi masih berdasarkan uji biologi (bioassay). Usaha untuk
melakukan ELISA belum sepenuhnya berhasil. Tentunya, penelitian konfirmasi
pada populasi yang besar dari wanita preeklampsia, seperti dengan sFlt1, masih
belum dilakukan.14
Peningkatan reseptor AT1 heterodimers pada preeklampsia sangat menarik. Telah
digambarkan suatu reseptor AT1 reseptor-bradikinin-2 heterodimer dengan
peningkatan signal Ang II. Sebuah model tikus transgenik yang berdasarkan renin
manusia dan transgene angiotensinogen telah dikembangkan. Model ini
menggambarkan perkembangan AT1-AA (pengamatan tidak dipublikasikan).
AT1-AA dapat menjadi sebuah fenomena. Meskipun demikian, terdapat
pengertian yang dapat dijadikan pegangan bahwa aktifasi antibody dapat
menyebabkan penyakit. Pendapat bahwa aktifasi antibodi terhadap reseptor
adrenergik 1 dapat menyebabkan kardiomiopathy sangat menyokong.
63
2.10 Manifestasi Klinis pada Penderita Preeklampsia
a. Kardiovaskuler : vasospasme menyeluruh, resistensi pembuluh darah
perifer meningkat, stroke work index ventrikel kiri meningkat, central
venous pressure menurun, pulmonary wedge pressure menurun.

b. Hematologi : volume plasma menurun, viskositas darah meningkat,
hemokonsentrasi, koagulopati.
c. Ginjal : glomerular filtration rate menurun, renal plasma flow menurun,
uric acid clearence menurun

d. Hepar : necrosis periportal, kerusakan hepatoselluler, subcapsular
hematome.
e. SSP : edema serebri dan perdarahan cerebri.
f. Otak : Tekanan darah meningkat, cerebral perfusion pressure meningkat
dari 60-120 mmHg pada kondisis normal menjadi 130-150 mmHg, akan
terjadi kegagalan autoregulasi sehingga pembuluh darah vasodilatasi yang
akhirnya menimbulkan iskemia, terjadi peningkatan permeabilitas pembuluh
darah otak, eksudasi plasma, edema otak, kompresi pembuluh darah otak
sehingga aliran darah otak menurun. Pada CT scan otak didapatkan: edema
cerebral, perdarahan otak (diintraventrikular, bisa diparenkim), infark otak.
2.11 Diagnosis
Preeklamsia jarang timbul sebelum minggu ke-20 kehamilan, dan jika
terjadi biasanya keadaan ini terdapat pada kasus mola hidatidosa atau degenerasi
mola yang jelas .4
Meningkatnya tekanan darah (untuk mengurangi kesalahan, pengukuran
dilakukan dengan pasien posisi duduk).27 Diagnosis preeklamsia ditegakkan
berdasarkan peningkatan tekanan darah mencapai lebih besar atau sama dengan
64
140/90 mmHg; atau adanya peningkatan darah sistolik > 30 mmHg atau diastolik
> 15 mmHg.28 Bila tekanan darah mencapai atau lebih dari 160/110 mmHg, maka
preeklamsia disebut berat.28 Preeklamsia termasuk kriteria berat pula walaupun
tekanan darah belum mencapai 160/110 mmHg, jika ditemukan gejalalain seperti
berikut ini : proteinuria 3 (+) pada test celup, oliguria ( < 400 cc/24 jam), sakit
kepala hebat dan gangguan penglihatan, nyeri epigastrium atau nyeri kuadran
kanan atas abdomen atau ada ikterus, edema paru atau sianosis, trobositopenia,
PJT.28
Protein, proteinuria sebagai indikator prognosis. Sehingga diperlukan
pemeriksaan serial.27 Bahkan Chesley (1985) secara tepat menyimpulkan bahwa
tanpa adanya proteinuria diagnosis preeklamsia meragukan, namun pada tahun
yang sama Chesley juga mengemukakan bahwa 10 % dari kejang eklamsia timbul
sebelum timbulnya proteinuria nyata, sehingga perlu segera diambil tindakan
meskipun naiknya tekanan belum disertai oleh proteinuria. 4 Proteinuria
didefinisikan sebagai terdapatnya 300 mg atau lebih protein dalam urin 24 jam
atau 100 mg atau lebih per dL pada sekurang-kurangnya dua sampel urin yang
diambil dengan selang waktu 6 jam .4
Vasospasme, dengan pemeriksaan optalmologi, dapat dipakai untuk
mengevaluasi perkembangan penyakit. Pada preeklamsia berat terjadi peningkatan
ratio vena arteri (normal 4:3) dan vasospasme segmental.27
Pertambahan berat badan dan edema.27 Banyak ahli yang sepakat bahwa
edema pada tangan dan muka, sangat sering ditemukan pada wanita hamil,
65
sehingga diagnosis preeklamsia tidak dapat dipastikan dengan adanya edema dan
tidak dapat disingkirkan dengan tidak adanya edema.4
Nyeri epigastrium atau nyeri abdomen pada kwadran kanan atas dianggap
terjadi akibat nekrosis dan edema sel-sel hati yang meregangkan kapsula
Glissoni.4 Nyeri yang khas sering disertai dengan naiknya kadar enzim-enzim hati
di dalam serum dan biasanya memerlukan segera terapi definitif. Kadang rasa
nyeri mendahului ruptura hematoma supkapsuler hepar.4
Trombositopeni merupakan tanda khas preeklamsia yang memburuk, yang
mungkin disebabkan oleh hemolisis mikroangiopati yang timbul karena
vasospasme hebat.4
Wanita biasanya tidak mengemukakan keluhan dan jarang memperhatikan
tanda-tanda preeklamsia, atau karena memang minimnya pengetahuan tentang hal
tersebut, maka untuk deteksi dini diperlukan pengamatan yang cermat dengan
masa interval pemeriksaan yang tepat selama ANC, terutama bagi wanita yang
diketahui mempunyai faktor predisposisi preeklamsia, seperti: nulliparitas, adanya
riwayat preeklamsia pada keluarga, janin multiple, diabetes, penyakit vaskuler
kronik, penyakit ginjal, mola hidatidosa dan hidrops fetalis.2,3,4
Edema paru merupakan kondisi yang dapat mengancam jiwa pasien, yaitu
suatu keadaan di mana terjadi peningkatan jumlah cairan interstisial paru dan
alveoli paru yang melebihi kemampuan drainase sistem limfatik, yang disebabkan
karena:
(1) Peningkatan tekanan hidrostatik intravaskuler
(2) Rendahnya tekanan onkotik intravaskuler akibat hipoalbuminemia,10
66
(3) Meningkatnya permiabilitas vaskuler karena rusaknya endotel pembuluh
darah paru, yang semuanya terjadi karena proses preeklamsia.1,11
Timbulnya edema pulmonum mengganggu proses oksigenasi di paru
sehingga timbul hipoksemia berat yang ditandai dengan turunnya PO2, sehingga
menimbulkan hipoksia berat.9 Keadaan ini dapat menimbulkan pertumbuhan janin
terhambat hingga kematian janin intra uterin.
Kadar hemoglobin dapat menurun, diperkirakan karena proses hemolisis
masif akibat dari meningkatnya tekanan osmotik dan kerapuhan dinding sel, yang
seharusnya dibuktikan dengan adanya hiperbilirubinemia, atau dari pemeriksaan
apus darah tepi didapatkan adanya morfologi sel darah merah berupa schistocytes
dan burr cells, ditemukannya helmet cells karena eritrosit yang rusak. Sedangkan
trombositopenia merupakan tanda khas preeklamsia yang memburuk, dan
mungkin disebabkan hemolisis mikroangiopati yang timbul karena vasospasme
berat, ada juga yang memperkirakan karena adanya proses imunologi.
Ketidakseimbangan oksidan dan antioksidan yang merusak struktur endotel
pembuluh darah juga dapat menerangkan timbulnya sindroma HELLP ini, yaitu
karena terjadi “penimbunan” trombosit pada endotel yang rusak tersebut dan
terjadinya nekrosis sel-sel hepar, khususnya bagian periportal pada bagian perifer
lobulus hepar.4sindroma HELLP meningkatkan resiko timbulnya infeksi,
koagulopati konsumtif, gagal ginjal, sindroma distress pernafasan, infark hepatic
hingga ruptur hepar serta cardiopulmonary failure.17
Dikatakan bahwa manifestasi sindroma HELLP bervariasi dari beberapa
jam sampai 7 hari post partum, terbanyak berkembang dalam 48 jam post partum.
67
Ada pendapat yang menyatakan bahwa turunnya trombosit dan hemoglobin saja
belum dapat dikategorikan sebagai sindroma HELLP, karena tidak ada istilah
sindroma HELLP parsial.21 Ada lagi pendapat yang menyatakan bahwa kalau kita
menunggu sampai semua manifestasi, artinya kita menunggu sampai keadaan
berat.24 Memang ada beberapa klasifikasi sindroma HELLP, antara lain klasifikasi
Missisipi dimana klasifikasi berdasarkan pada jumlah trombosit maternal, yaitu :
1. Kelas I jika jumlah trombosit £ 50.000/ ul, > 50.000

2. Kelas II jika jumlah trombosit £ 100.000/ul, >100.000
3. Kelas III jika jumlah trombosit 600 IU/L dan AST > 70 IU/L
4. Inkomplit apabila hanya terdapat satu atau 2 gejala seperti di atas.
16,25
Karena diagnosis dini dan penatalaksanaan yang cepat dan tepat akan
mempengaruhi prognosis.
2.11 Penatalaksanaan
A. Preeklampsia Ringan
1. Rawat jalan
Ibu hamil dengan PER dapat dirawat jalan. Dianjurkan untuk
banyak istirahat ( berbaring/ tidur miring), tetapi tidak mutlak untuk
tirah baring. Tidak diberikan obat-obatan diuretic, antihipertensi dan
sedative. Dilakukan pemeriksaan laboratorium rutin untuk memantau
perjalanan penyakit. Pengaturan diet yang mengandung 2 gr natrium
dianggap cukup.
2. Rawat inap
Kriteria:
a. Bila tidak ada perbaikan perawatan selama 2 minggu di rumah
b. Adanya satu atau lebih gejala PEB
3. Perawatan Obstetrik
68
Jika tekanan darah normotensif, persalinan ditunggu hingga aterm.
B. Preeklampsia Berat
Penatalaksanaan untuk preeklampsia berat dapat dibagi atas 2 hal
yaitu :6
a. Perawatan konservatif
Indikasi perawatan konservatif
1. Kehamilan <37 minggu
2. Keadaan janin baik
3. Tidak ada impending eklampsia
Pengobatan medisinal
1. Pemberian obat antikejang MgSO4
i. Loading dose diberikan 4 gram MgSO4
secara IVselama 15 menit.
ii. Maintenance dose diberikan infuse 6 gram
dalam larutan RL/ 6 jama atau 4-5 gram
secara IM.
2. Diuretik
Diuretik tidak diberikan secara rutin, kecuali bila ada
edema paru, gagal jantung kongestif ataupun edem
anasarka.
3. Pemberian antihipertensi.
i. Lini pertama diberikan nifedipin dengan
dosis 10-20 mg per oral, diulangi setelah 30
menit, maksimum 120 mg dalam 24 jam.
ii. Lini kedua diberikan sodium nitropusside
dengan dosis o,25 mikrogram
IV/kgBB/menit
b. Perawatan aktif (Sectio caseria)
Indikasi bila terdapat satu atau lebih keadaan ini :
i. Ibu
- Kehamilan > 37 minggu
- Adanya impending eklampsia
- Perawatan konservatif gagal
- 6 jam setelah pengobatan medicinal terjadi kenaikan
tekanan darah
69
- 24 jam setelah pengobatan medicinal gejala tidak berubah
ii. Janin
- Adanya tanda-tanda gawat janin
- Adanya pertumbuhan janin terhambat dalam rahim
- Laboratorik
- Adanya sindrom HELLP
C. Penatalaksanaan Eklampsia
Perawatan dasar eklampsia yang utama adalah terapi suportif untuk
stabilisasi fungsi vital, yang harus selalu diingat Airway, Breathing,
Circulation (ABC), mengatasi dan mencegah kejang, mengatasi dan
mengobati hipoksemia dan asidemia, mencegah trauma akibat kejang pada
pasien, mengendalikan tekanan darah dan melahirkan janin dengan cara
yang tepat dan waktu yang tepat.
Pengobatan medisinal
1. Pemberian obat antikejang MgSO4

iii. Loading dose diberikan 4 gram MgSO4
secara IVselama 15 menit.

iv. Maintenance dose diberikan infuse 6 gram
dalam larutan RL/ 6 jama atau 4-5 gram
secara IM.
2. Perawatan waktu kejang
-Perawatan di kamar isolasi yang terang
-Fiksasi badan di tempat tidur harus longgar
-Selesai kejang, segeralah berikan oksigen.
3. Perawatan koma
-Menjaga jalan nafas tetap terbuka
-Drainase lendir
-Monitoring kesadaran
4. Perawatan edema paru
70
-Saran rawat di ICU dengan monitor dan ventilator
D. Penatalaksanaan Sindroma HELLP
Penatalaksanaan sindroma HELLP post partum meliputi
pengendalian tekanan darah yang lebih agresif, antikonvulsan, pemberian
kortikosteroid (dexametason 10-10-5-5/12jam) akan mempercepat
penyembuhan sindroma HELLP serta mengurangi resiko terjadinya
komplikasi maternal yang ditandai dengan meningkatnya produksi urin
dan jumlah trombosit, dan menurunnya kadar LDH dan AST.17
Diuresis dapat menurun pada pasien PEB, kemungkinan adanya
proses mikroangiopati yang menyebabkan oklusi pembuluh darah
glomerulus sehingga filtrasi menurun. Maka untuk menegakkan diagnosis
dilakukan pemeriksaan keadaan hemostasis pasien, dan dapat diperoleh
data PT dan APTT serta fibrinogen dalam batas normal, dengan kadar D-
Dimer ≥ 500, yang memberikan kesan adanya pemecahan produk
fibrinogen (FDP) yang berarti ada proses mikroangiopati. 21 Dapat
diberikan heparin 3x2500 U. Biasanya diuresis akan membaik dalam
beberapa hari, yang berarti terbukanya oklusi pembuluh darah.
Dalam perawatan dapat terjadi penurunan albumin yang makin
memberat. Harusnya segera dilakukan penggantian albumin yang hilang,
namun untuk pasien yang sedang mengalami fase poliuri, akan sia-sia,
karena albumin yang masuk akan terbuang percuma lewat urin, 21 karena
itu sambil menunggu fase poliuri lewat dapat diberikan diet tinggi protein
dan ekstra telur. Untuk menghilangkan kekhawatiran terbuangnya protein
71
lewat urin tersebut, dilakukan pengecekan proteinuria, jika tidak
didapatkan proteinuria maka disimpulkan bahwa endotel pembuluh darah
ginjal telah membaik, dan diasumsikan bahwa endotel pembuluh di paru
juga membaik.2
2.11.1 Monitoring
Diuresis minimal 30 ml / jam (Mg disekresi lewat urine) , refleks patella
harus tetap positif (merupakan tanda pertama, refleks akan menghilang pada kadar
8-10 mEq/L, dalam hal ini Mg harus distop sampai refleks positif lagi) , respirasi
rate minimal 14 x / menit (pada kadar > 12 mEq / L akan terjadi depresi
pernafasan).27 Jika timbul tanda-tanda toksisitas, maka kadar magnesium darah
harus dievaluasi dan berikan antidotum calsium glukonas 1000 mg dalam 3
menit.27
Magnesium dalam melewati barier plasenta dalam kadar yang sama,
sehingga bayi baru lahir dari ibu yang diterapi dengan magnesium sulfat bisa
mengalami depresi pernafasan dan hiporefleksi , hal ini tidak atau jarang
ditemukan pada pemberian intramuskular.27 Magnesium sulfat bekerja secara
sinergis dengan obat anestesi umum, sehingga dosisnya harus lebih rendah.27
Nitrogliserin, karena nitrat mempunyai efek venodilator yang kuat dan
juga bersifat arteriodilator, maka dapat menurunkan preload (terutama) dan
afterload. Dengan demikian nitrat dapat menurunkan tekanan kapiler paru secara
bermakna, sehingga dapat mengurangi ekstravasasi cairan dan telah terbukti dapat
mengatasi simptom edema paru.10 Nitrat akan membentuk radikal bebas NO yang
72
reaktif dalam sel otot polos., yaitu dengan mengaktivasi siklik GMP sehingga
terjadi defosforisasi myosin yang pada akhirnya mengakibatkan relaksasi otot
polos pembuluh darah, hal ini dapat ikut menurunkan tekanan darah.13,14 Cara
pemberian nitrogliserin dimulai dari 5 ug/’ boleh dititrasi hingga maksimal 200
ug, demikian juga dengan tatalaksana edema paru yang lain, seperti pemberian
diuretik dengan tujuan untuk mengurangi preload.4.15
Ekstraksi pada PK II; dilakukan karena mengedan akan meningkatkan
tekanan darah. Post partum segera berikan furosemid 80 mg intravena untuk
mencegah back flow agar tidak terjadi edema paru.16 Tindakan segera mengakhiri
persalinan secepat mungkin adalah benar.3
2.11.2 Antioksidan
Banyak antioksidan yang terbukti berkurang pada preeklamsia. Dengan
berkurangnya antioksidan maka resiko kerusakan jaringan akan tinggi. Oleh
karena itu diberikan antioksidan seperti vitamin C yang berfungsi sebagai
antioksidan nonenzimik yang bekerja secara sinergik dengan tocopherol yang ada
pada plasma lipoprotein untuk menangkal radikal hidroksil.18 Dapat juga diberikan
N-acetyl Systein (NAC), karena secara rasional gugus thiol yang ada pada NAC
merupakan prekusor glutation bentuk tereduksi (reduced glutathion) yang dapat
mengatasi defisit glutation.18
NAC sebagai antioksidan bekerja dengan cara memberikan gugus sulfidril
bebas (free thiol) yang berkonjugasi langsung dengan oksidan sehingga oksidasi
menjadi netral.18 NAC juga dapat merangsang sintesis gama
glutamylcysteinglysine (GSH), meningkatkan aktifitas glutahion-S-Otransferase
73
dan menginduksi detoksifikasi.18 Penggunaan NAC jarang sekali ada efek
samping serius yang dilaporkan, demikian pula penggunaan jangka panjang
sampai 6 bulan bahkan 2 tahun. Bahkan dapat diberikan dalam dosis besar hingga
30 gr/hari dalam 3 kali pemberian.18 Tidak ditemukan efek toksik / efek samping
sekalipun ditemukan dalam kadar tinggi di darah tali pusat baik pada binatang
maupun pada bayi.8
2.11.3 Ventilator
Secara teoritis kelebihan cairan interstisial paru disalurkan melalui
beberapa jalur yang berbeda, antara lain: diresorpsi masuk ke intravaskuler,
diakumulasi di ruang pleura dan disalurkan melalui system limfatik mediastinum.
Pada pasien preeklamsia yang memerlukan ventilator, maka disarankan untuk
memberikan PEEP dengan tujuan untuk mencegah kolapsnya jaringan paru pada
saat ekspirasi, ternyata PEEP juga dapat mengurangi jumlah cairan di interstisial
paru, memang mekanismenya belum diketahui dengan pasti, namun PEEP sebesar
10-20 CmH2O dapat meningkatkan tekanan intrathorak dan meningkatkan
tekanan vena sentral sehingga meningkatkan proses drainase limfatik melewati
duktus thorakis.19
Pasien PEB dalam ventilator dapat mengalami komplikasi lain, yaitu suatu
pneumonia dengan eksaserbasi akut yang dapat disebabkan karena masih adanya
stress oksidatif yang ditandai dengan:
(1) Meningkatnya sekresi mukus terbukti dengan ditemukannya slem
dan ronkhi.
74
(2) Adanya ronki basah halus yang menandakan masih adanya edema
paru sebagai tanda masih adanya kebocoran plasma di interstisial
paru atau belum terevakuasinya seluruh cairan dari jaringan paru-
paru.
(3) Adanya bronkokonstriksi yang ditandai dengan meningkatnya
PCO2 dan menurunnya PO2.
Stres oksidatif yang timbul baik karena proses PEB yang masih berlanjut
ataupun karena adanya infeksi primer di paru, menimbulkan kerusakan jaringan
paru, yang dikatakan bahwa dalam waktu 10 sampai 18 jam akan makin
melemahkan pertahanan paru terhadap infeksi yang ada.20 Oleh karena antibiotik
ceftriaksone tetap diberikan dan rencana pemberian antibiotik selanjutnya sesuai
pemeriksaan kultur resistensi.
Pengukur central venous pressure (CVP), dengan tujuan untuk memantau
kecukupan cairan intravaskuler. Pemantauan invasif seperti ini harus
dipertimbangkan betul-betul untung ruginya, khususnya pada pasien ini dimana
terdapat berbagai faktor dan lebih dari satu mekanisme yang menyebabkan
timbulnya edema paru, bukan hanya karena overload cairan.4 Yang penting adalah
balance cairan negatif dengan input cairan yang tidak berlebihan. Kalaupun CVP
terpasang, harus dilakukan pemantauan agar tekanannya tidak melebihi 5 mmHg
atau 7 CmH2O. Jika CVP lebih dari level tersebut maka harus diberikan diuretik
untuk menurunkannya. Lebih aman membiarkan pasien tersebut “kering” daripada
overload hingga timbul edema paru. Dikatakan bahwa total cairan yang diberikan
seharusnya tidak melebihi 50 ml/jam ditambah output sebelumnya. Jika pasien
75
mendapat balance positif atau timbul tanda-tanda edema paru maka segera
berikan 40 mg furosemid diikuti dengan pemberian 20 g manitol.11
Edema paru berulang dapat saja terjadi karena memang proses PEB yang
mungkin masih berlanjut, yang dapat diperberat oleh rendahnya tekanan onkotik
intravaskuler karena hipoalbuminemia dan overload cairan dengan balance
positif. Pada saat itu maka segera berikan force diuresis untuk mengurangi
overload dan diberikan antioksidan yaitu N-Acetyl Systein (NAC). Terbukti bahwa
pemberian cairan intravena yang berlebihan yang juga dapat terjadi pada
pemberian albumin berbahaya untuk timbulnya edema paru.4 Hal ini terjadi
karena makin banyaknya cairan yang masuk ke intravaskuler, makin menurunkan
tekanan onkotik, sedang pemberian albumin yang awalnya bertujuan untuk
meningkatkan tekanan onkotik, memang akan meningkatkan tekanan onkotik
pada saat-saat pertama, namun dikhawatirkan pada saat selanjutnya akan terjadi
ekstravasasi albumin karena adanya “kebocoran” endotel sehingga akan menarik
lebih banyak lagi cairan ke ekstravaskuler, yang akan memperberat edema.21
2.11.4 Trombosit
Trombosit ditransfusi jika < 50.000 ingin menjalani sectio caesaria atau <
20.000 ingin partus pervaginam.10 Dapat diberikan morfin 3-4 mg iv (ulang/ 3
jam) pada edema paru. Kuretase post partum secara teoritis dapat dilakukan
dengan pemikiran bahwa lahirnya janin dan plasenta belum cukup menghilangkan
mediator yang menyebabkan preeklamsia. Mediator tersebut masih tersedia dalam
jumlah yang cukup banyak di dalam desidua basalis yang masih dapat
76
menimbulkan stress oksidatif, yang menyebabkan proses preeklamsia tetap
berlanjut yang dibuktikan dengan:
(1) Adanya eklamsia post partum.

(2) Kembalinya tekanan darah ke tingkat normal yang terjadi lebih cepat
pada pasien yang dilakukan kuretase post partum dibandingkan dengan
yang tidak.
(3) Pasien yang tidak responsif terhadap terapi medika mentosa ternyata
secara klinis terjadi perbaikan setelah dilakukan kuretase post
partum.22,23
Tidak ada ruginya jika selama ANC ibu-ibu hamil diberikan suplemen
kalsium, karena dikatakan bahwa kalsium dapat meningkatkan NO2 yang dapat
mencegah timbulnya preeklamsia, bagaimana farmakodinamiknya belum kami
ketahui. Jika ada riwayat PEB, maka sebelum timbul hipertensi dalam kehamilan
berikutnya boleh diberikan aspilet untuk mencegah timbulnya kekentalan darah.12
2.12. Diagnosis Banding

Diagnosis banding antara preeklampsia dengan hipertensi menahun atau
penyakit ginjal tidak jarang menemui kesukaran. Pada hipertensi menahun adanya
tekanan darah yang meninggi sebelum hamil, pada kehamilan muda atau 6 bulan
post partum akan sangat berguna untuk membuat diagosis. Pemeriksaan
finduskopi juga berguna karena perdarahandan eksudat jarang ditemukan pada
preeklampsia. Kelainan tersebut biasanya menunjukan hipertensi menahun.
Proteinuria pada preeklampsia jarang timbul sebelum triwulan ke-3 sedangkan
pada penyakit ginjal timbul lebih dulu.1
2.13 Komplikasi
77
Kompilkasi terberat pada preeklampsia adalah kematian ibu dan janin.
Komplikasi yang dapat terjadi pada ibu berupa kemunduran fungsi sejmlah organ
dan sisitem yang kemungkinan sebagian besar terjadi akibat vasospasme, yaitu
gagal ginjal, sindrom HELLP, eklampsia dan perdarahan otak.8
Sedangkan komplikasi yang dapat terjadi pada janin berhubungan dengan
terjadinya perubahan dalam perfusi darah uteroplasenta akut ataupun kronis yang
bisa menyebabkan pertumbuhan janin intrauterine terhambat dan prematuritas.
2.14 Pencegahan
Pencegahan preeklampsia sepertinya tidak mungkin karena tidak
mungkin karena faktor penyebabnya belum diketahui sampai sekarang. Meskipun
demikian janin dari ibu preeklampsia sebaiknya dikeluarkan saat hipertensi ibu
terkontrol dengan baik, pengaturan aktifitas dan penambahan berat badan dan
antenatal care dan post natal care yang optimal merupakan tindakan yang dapat
mencegah terjadinya preeklampsia.9
Pemeriksaaan antenatal care yang teratur dan teliti dapat menemukan
tanda-tanda preeklampsia dan dalam hal ini harus dilakukan penanganan yang
semestinya. Pemberian aspirin dosis rendah (75 mg) telah dievaluasi secara luas
sebagai obat mencegah preeklampsia. Baru-baru ini antioksidan dosis tinggi,
vitamin C 1000 mg dan vitamin E 400 IU, juga telah sukses digunakan dalam
mengurangi preeklampsia lebih dari 50%. Diet tinggi protein dan rendah lemak,
karbohidrat dan garam serta penambahan berat badan yang tidak berlebihan perlu
dianjurkan.1
78
2.15 Prognosis
Pada umumnya baik dengan penatalaksanaan yang tepat. Wanita yang
mengalami preeklampsia selama kehamilannya mempunyai resiko yang tinggi
untuk serangan ulangan pada kehamilan berikutnya. Resiko meninkat 50% pada
wanita yang mengalami preeklampsia pada usia kehamilan muda (sebelum
minggu ke-27).
79
DAFTAR PUSTAKA
1. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O.

Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid.
2012;12:63–8.
2. Alberman E. The epidemiology of repeated abortion. In: Beard RW, Sharp
F, editors. Early Pregnancy Loss: Mechanisms and Treatment. London:
RCOG Press;1988. p. 9–17.
3. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS. Gestational
outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by
enoxaparin. Thromb Haemost 2010;83:693–7.
4. Brigham SA, Conlon C, Farquharson RG. A longitudinal study of
pregnancy outcome following idiopathic recurrent miscarriage. Hum
Reprod 2009;14:2868–71.
5. Brocklehurst P, Hannah M, McDonald H. Interventions for treating
bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev
2010;CD000262.
6. Bussen S, Sutterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the
follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion. Hum
Reprod 2009;14:18–20.
7. Carp H, Dolitzky M, Tur-Kaspa I, Inbal A. Hereditary thrombophilias are
not associated with a decreased live birth rate in women with recurrent
miscarriage. Fertil Steril 2002;78:58–62.
8. Carp H, Toder V, Aviram A, Daniely M, Mashiach S, Barkai G. Karyotype
of the abortus in recurrent miscarriage. Fertil Steril 2001;75:678–82.
9. Christiansen OB. A fresh look at the causes and treatments of recurrent
miscarriage, especially its immunological aspects. Hum Reprod Update
1996;2:271–93.
10. Clifford K, Rai R, Regan L. Future pregnancy outcome in unexplained
recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 2007;12:3 87–9.
11. Clifford K, Rai R, Watson H, Franks S, Regan L. Does suppressing
luteinising hormone secretion reduce the miscarriage rate? Results of a
randomised controlled trial. BMJ 2008;312:1508–11.
12. Clifford K, Rai R, Watson H, Regan L. An informative protocol for the
investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500
consecutive cases. Hum Reprod ;9:1328–32.
13. Curtis, Michele G.; Overholt, Shelley; Hopkins, Michael P. Glass' Office
Gynecology, 6th Edition. 2016. Lippincott: Williams & Wilkins
14. de Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in couples experiencing
repeated pregnancy losses. Hum Reprod ;5:519–28.
15. Dlugi AM. Hyperprolactinemic recurrent spontaneous pregnancy loss: a
true clinical entity or a spurious finding? Fertil Steril 2008;70:253–5.
16. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy loss with
antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials.
Obstet Gynecol 2012;99: 135–44.
80
17. Esplin MS, Branch DW, Silver R, Stagnaro-Green A. Thyroid
autoantibodies are not associated with recurrent pregnancy loss. Am J
Obstet Gynecol 1998;179:1583–6.
18. Farquharson RG, Quenby S, Greaves M. Antiphospholipid syndrome in
pregnancy: a randomized, controlled trial of treatment. Obstet Gynecol.
2012;100:408–13.
19. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical
implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results.
Hum Reprod Update 2011;7:161–74.
20. Homer HA, Li TC, Cooke ID. The septate uterus: a review of management
and reproductive outcome. Fertil Steril 2000;73 :1–14.
21. Katsuragawa H, Kanzaki H, Inoue T, Hirano T, Mori T, Rote NS.
Monoclonal antibody against phosphatidylserine inhibits in vitro human
trophoblastic hormone production and invasion. Biol Reprod 1997;56:50–
8.
22. Li TC, Spuijbroek MD, Tuckerman E, Anstie B, Loxley M, Laird S.
Endocrinological and endometrial factors in recurrent miscarriage. BJOG
2010;107: 1471–9.
81

Tugas Jurnal Pre Ekmasia

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Tugas Jurnal Pre Ekmasia

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

JOURNAL READING

ASPIRIN VERSUS PLACEBO IN PREGNANCIES AT HIGH RISK FOR PRETERM

new england The

Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia

614 n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017

We assessed adherence by counting the tab- lets that were returned by

n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017 615

ered to be moderate if the intake was between

616 n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017

26,941 Women were screened for preterm

2971 (11.0%) Were at high risk for preterm

332 Were excluded

2641 Were eligible for inclusion

865 Declined to participate

1776 Underwent randomization

78 Withdrew consent 74 Withdrew consent

Figure 1. Screening, Randomization, and Follow-up.

n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017 617

Table 1. Characteristics of the Trial Participants.

Characteristic Aspirin Group (N= 798) Placebo Group (N=

Gestational age at randomization — wk

Median 12.7 12.6

Interquartile range 12.3–13.1 12.3–13.0

Median 31.5 31.4

Interquartile range 27.3–35.8 26.9–35.8

Median 26.7 26.5

Interquartile range 23.3–31.1 23.0–31.5

Race or ethnic group — no. (%)‡

White 528 (66.2) 559 (68.0)

Black 208 (26.1) 201 (24.5)

South Asian 37 (4.6) 37 (4.5)

East Asian 13 (1.6) 16 (1.9)

Mixed race 12 (1.5) 9 (1.1)

Method of conception — no. (%)

Natural 747 (93.6) 779 (94.8)

Assisted by use of ovulation drugs 6 (0.8) 7 (0.9)

In vitro fertilization 45 (5.6) 36 (4.4)

Cigarette smoking — no. (%) 57 (7.1) 59 (7.2)

Mother had preeclampsia — no. (%) 66 (8.3) 74 (9.0)

Medical history — no. (%)

Chronic hypertension 49 (6.1) 61 (7.4)

Systemic lupus erythematosus 3 (0.4) 1 (0.1)

Antiphospholipid syndrome 2 (0.3) 2 (0.2)

Diabetes mellitus type 1 7 (0.9) 2 (0.2)

Diabetes mellitus type 2 8 (1.0) 8 (1.0)

Obstetrical history — no. (%)

Nulliparous 547 (68.5) 543 (66.1)

Multiparous without preeclampsia 164 (20.6) 195 (23.7)

Multiparous with preeclampsia 87 (10.9) 84 (10.2)

Interval from last pregnancy — yr

Median 4.2 4.6

Interquartile range 2.5–7.0 2.9–7.5

Gestational age at delivery of last pregnancy — wk 39 (37–40) 39 (36–40)

618 n engl j med 377;7 nejm.org August 17, 2017

Table 2. Outcomes According to Trial Group.

Secondary outcomes according to gestational age

Adverse outcomes at <34 wk of gestation

Any — no. (%) 32 (4.0) 53 (6.4) 0.62 (0.34–1.14)

Preeclampsia — no. (%) 3 (0.4) 15 (1.8) 0.18 (0.03–1.03)

Gestational hypertension — no. (%) 2 (0.3) 2 (0.2) 1.02 (0.08–13.49)

Miscarriage or stillbirth without preeclampsia 14 (1.8) 19 (2.3) 0.78 (0.31–1.95)

Abruption without preeclampsia — no. (%) 1 (0.1) 3 (0.4) 0.36 (0.02–7.14)

Spontaneous delivery without preeclampsia 12 (1.5) 12 (1.5) 1.07 (0.37–3.10)

Adverse outcomes at <37 wk of gestation