UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y ALIMENTARIAS

CURSO DE FARMACOLOGÍA-4012220.
Notas farmacodinamia-Receptores-agonismo antagonismo

Documento compilado por Omar de Jesús Correa Cano, con fines docentes.

La farmacología es la ciencia que estudia todas las facetas de la interacción de sustancias químicas con los
sistemas biológicos; esta definición se refiere en forma especial, aunque no exclusiva, a aquellas que son
introducidas desde el exterior de dichos sistemas. Así pues, abarca el conocimiento de la historia, fuente,
propiedades físicas y químicas, componentes, efectos bioquímicos y fisiológicos, mecanismos de acción,
absorción, distribución, biotransformación, excreción y usos terapéuticos de esas sustancias, a las que, en
cuanto a su relación con la salud, se les conoce como medicamentos.

Los fármacos, como componentes farmacológicamente activos de los medicamentos, pueden definirse, en
forma muy amplia, como cualquier sustancia que provoque un cambio en la función biológica, a través de sus
acciones químicas. La relación entre la dosis de un fármaco dada a un paciente y su utilidad en el tratamiento
de su enfermedad se describe por las dos áreas principales de la farmacología: La Farmacocinética y la
Farmacodinámica.

La Farmacodinámica comprende el estudio de los mecanismos de acción de los fármacos y de los efectos
bioquímicos, fisiológicos o directamente farmacológicos que desarrollan los fármacos (de manera simple, la
farmacodinamia estudia “lo que el fármaco le hace al organismo”). El mecanismo de acción de los fármacos
se analiza a nivel molecular y la FARMACODINAMIA comprende el estudio de cómo una molécula de un
fármaco o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción farmacológica).

El mecanismo de acción de un fármaco es la modificación íntima, a nivel molecular, que se produce por la
unión del fármaco con su blanco molecular. El período de latencia, es el tiempo que transcurre entre la
administración del medicamento y la aparición del efecto farmacológico.

En farmacodinamia es fundamental el concepto de receptor farmacológico, estructura que ha sido plenamente

identificada para numerosos fármacos. Sin embargo los receptores no son las únicas estructuras que tienen que
ver con el mecanismo de acción de los fármacos. Los fármacos pueden también actuar por otros mecanismos,
como por ejemplo por interacciones con enzimas o a través de sus propiedades fisicoquímicas las cuales no se
consideran receptores.

Dianas moleculares o receptores: La gran mayoría de los fármacos ejercen su acción a través de la
interacción con los receptores de fármacos. Estas estructuras son moléculas, generalmente proteicas, que se
encuentran ubicadas en las células y que son estructuralmente específicas para un autacoide (sustancia
química producida por el organismo) o un fármaco cuya estructura química sea similar a éste. La molécula del
fármaco luego de los procesos de absorción y distribución, llega al espacio intersticial y si tiene
afinidad por estas macromoléculas receptoras, se une a ellas formando un complejo fármaco-receptor.

Ubicación de los receptores: Los receptores se ubican en la célula a nivel de la membrana celular o
intracelularmente. Los receptores de membrana son macromoléculas proteicas que se ubican entre los
fosfolípidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma (ver figura 1,
esquema de un receptor transmembrana). Los receptores están, además, en estrecha relación con otros
componentes intracelulares como por ejemplo enzimas como la adenilciclasa, a la que activan para generar un
cambio funcional en la célula. También pueden estar en contacto con canales iónicos, los que como
consecuencia de la interacción fármaco-receptor, se abren produciendo la despolarización o hiperpolarización
de la célula.

Los receptores intracelulares se ubican en el citoplasma celular, en mitocondrias o incluso en el núcleo de la

célula (ver figura 2: esquema de receptores trasmembrana e intracelular). La presencia de receptores
citosólicos se ha demostrado para las hormonas esteroideas como los glucocorticoides, estrógenos,
androgénos, etc. Los receptores para los estrógenos fueron demostrados en células del útero, vagina, glándulas
mamarias, hipotálamo, hipófisis, entre otras. Como todos los esteroides, los estrógenos atraviesan la membrana
celular fácilmente debido a su elevada liposolubilidad y se ligan al receptor formando un complejo receptor-
esteroide que origina un cambio conformacional que facilita la traslocación del complejo al compartimiento
 2

nuclear. En el núcleo se liga a la cromatina nuclear a través de un sitio aceptor en la misma uniéndose con gran
afinidad. La presencia de este complejo en el núcleo estimula la actividad de RNA-polimerasa, con la
consiguiente transcripción del DNA y formación de RNAm que pasa al citoplasma donde su

Figura1: esquema de un receptor trasmembrana. Tomado de

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/receptores.htm (acceso 15 de septiembre 2011)

transducción origina la síntesis de proteínas estructurales, enzimáticas o de secreción que caracterizan al tejido
en cuestión y que dan origen al efecto fisiofarmacológico. El mecanismo de acción de las hormonas tiroideas T 3
y T4 implica la existencia de receptores específicos para T3 en el núcleo celular y en las mitocondrias.

Receptor trasmembrana

Entrada del fármaco

A través de la membrana
Plasmática hacia el núcleo

Receptor intracelular
Figura 2: esquema de receptores trasmembrana e intracelular

Las moléculas libres de T3 interaccionan con dichos receptores originando los efectos específicos sobre el
crecimiento, desarrollo y el metabolismo. Se estima que los efectos metabólicos sobre el consumo de oxígeno
ocurren debido a la interacción de las hormonas tiroideas sobre los receptores de las mitocondrias. Los efectos
anabólicos se relacionan con los receptores nucleares, la síntesis de RNAm y formación de proteínas
citoplasmáticas.

Receptores presinápticos: Los receptores responsables de los efectos farmacológicos directos son
generalmente postsinápticos, es decir que se ubican en la célula efectora ya sean de membrana o
intracelulares. En farmacología, sin embargo, han adquirido gran importancia los llamados receptores
presinápticos o autorreptores (ver figura 3: esquema de ubicación de receptor presináptico). Estos receptores se
ubican en la membrana axonal presináptica y su activación por autacoides, neurotransmisores o fármacos
provoca una inhibición o una estimulación de la liberación del neurotransmisor almacenado en el axoplasma,
determinando así una regulación, de la liberación del mencionado neurotransmisor. Estos receptores
presinápticos han adquirido, en los últimos años, importancia en terapéutica farmacológica ya que muchos
 3

fármacos actuarían a través de la interacción con dichos receptores (alfametildopa, clonidina, beta bloqueantes,
etc.).
Los autorreceptores, por tanto, interactúan con el propio neurotransmisor liberado por la neurona.
Existen autorreceptores que al ser activados inhiben la liberación del neurotransmisor (sistema de
retroalimentación negativa), mientras que otros al ser estimulados, facilitan la liberación del transmisor (sistema
de retroalimentación positiva).

Receptor 2
adrenérgico
presináptico

Figura 3: esquema de ubicación de receptor presináptico. Tomado de

http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/serotonina.html (acceso 15 de septiembre 2011)

Regulación de los receptores

Los receptores regulan o desencadenan efectos fisiofarmacológicos a través de la unión con ligandos o
moléculas que poseen afinidad por el receptor y a raíz de la propagación de señales que determinan el efecto,
con participación frecuente de segundos mensajeros intracelulares (eficacia o actividad específica). Los
receptores además de regular o modular funciones, son a su vez objeto de mecanismos de regulación o
autorregulación de su actividad.

Progresos recientes, sobre todo en receptores de membrana han demostrado que la unión de un agonista con
un receptor que origina una respuesta celular, puede, si la activación es frecuente y continua, producir cambios
en el tipo de unión química ligando-receptor, en el número de receptores disponibles y en la afinidad del
agonista con el receptor. Como consecuencia, dichos cambios producen un estado de desensibilización
conocido como “down regulation” o “regulación en descenso” que modula la respuesta celular ante la
sobreestimulación y sobreocupación de receptores. Es decir, son mecanismos de defensa celular que se
desencadenan ante la sobreestimulación y sobreocupación de los receptores, y poseen actualmente
importantes implicaciones terapéuticas. En otros casos ocurre lo contrario: ante la utilización continua o
frecuente de fármacos antagonistas, o ante la carencia o ausencia de ligandos agonistas, ocurre un fenómeno
de supersensibilidad, llamado “up regulation” o “regulación en ascenso”. En este caso puede ocurrir un
aumento del número de receptores disponibles, un incremento de la síntesis de receptores o aumento de la
afinidad por los agonistas. También constituye un mecanismo de defensa celular autorregulatoria, para
mantener funciones esenciales. Por lo tanto, la regulación de los receptores debe ser considerada en la
actualidad, como un mecanismo importante a tener en cuenta en la respuesta celular a un agonista
determinado. En terapéutica farmacológica debe considerarse no solamente el efecto que se desencadenará
como consecuencia de la interacción fármaco-receptor, sino también la autorregulación de los receptores ya
que la respuesta farmacológica también depende de este mecanismo.
 4

Homoespecificidad y heteroespecificidad en la regulación de receptores

Regulación homoespecífica: En este tipo de regulación un fármaco o ligando puede, a través de la interacción
con su receptor, regular la función, las propiedades y/o el número del receptor específico. Así por ejemplo un
fármaco como el factor de crecimiento epidermal (EGF), produce ante la activación persistente de los
receptores una regulación en descenso (down regulation) de los receptores, y como consecuencia una
disminución o pérdida del efecto. En este caso la presencia continuada del ligando determina una disminución
progresiva del número de receptores sensibles. Se presume que lo mismo ocurre con numerosos fármacos
utilizados en terapéutica.

Regulación heteroespecífica: La regulación heteroespecífica ocurre cuando la activación de un sistema

receptor determinado, produce la regulación o cambios en otro sistema receptor. Esta regulación también se
denomina transregulación y es un fenómeno indirecto. Puede ocurrir a través de mecanismos localizados en
una misma membrana celular, o como consecuencia de mecanismos que se desarrollan a niveles más o menos
remotos del sitio inicial de la interacción fármaco-receptor. Por ej. “In vitro” se ha demostrado que el polipéptido
vasoactivo intestinal (VIP) incrementa la afinidad de los receptores muscarínicos a la acetilcolina, en glándulas
salivales de gato; el antidepresivo tricíclico imipramina incrementa la afinidad de los receptores de serotonina,
en membranas sinápticas del cerebro de ratas; el GABA modula la afinidad de los receptores de las
benzodiacepinas.

Los heterorreceptores, entonces, inhiben o facilitan la liberación del neurotransmisor en respuesta a

señales de neurotransmisores y cotransmisores (ATP, neuropéptido Y, péptido intestinal vasoactivo, sustancia
P, óxido nítrico, etc.) procedentes de otras terminaciones nerviosas, o al interactuar con sustancias
producidas localmente en los tejidos (óxido nítrico, prostaglandinas, angiotensina II, histamina, etc.).

Mecanismos de la regulación de los receptores: las funciones de los receptores pueden autoregularse o
controlarse de las siguientes maneras:

1. En el propio receptor: A través de una modificación estructural del mismo o por cambios en el tipo de unión
o enlace químico entre el fármaco y el receptor. Por ej.: el receptor beta pierde progresivamente su sensibilidad
en un proceso de regulación ante la presencia persistente de un agonista porque sufre una fosforilación por la
acción de dos kinasas: la proteinkinasa C y una Kinasa modulada por el AMPc (proteinkinasa A), de esta
manera en el propio proceso de activación del receptor beta se genera AMPc intracelular, el que a su vez induce
dicha kinasa específica, que fosforila al receptor y determina una pérdida de su sensibilidad. Un mecanismo
similar ocurre con la proteinkinasa C. Este proceso de “down regulation” por pérdida progresiva de la afinidad
de los receptores por los agonistas específicos está bien demostrado en exposiciones prolongadas con
estimulantes beta adrenérgicos en las vías aéreas respiratorias (down regulation de la acción broncodilatadora).

2. Internalización de los receptores: Es un proceso dinámico característico de los receptores de membrana. A

través de la interacción de los agonistas que ocurre naturalmente puede internalizarse, y de esa manera
incrementar la degradación metabólica intracelular del receptor. El resultado final es una disminución del
número de receptores. Este fenómeno también se demostró con receptores beta adrenérgicos y también es un
mecanismo de “down regulation”. Radioligandos lipofílicos marcados como I131 Pindolol o H3 Alprenolol, unidos a
los receptores beta demuestran fácilmente la internalización de los mismos. En este caso la administración de
radioligandos hidrofílicos que no pueden atravesar la membrana celular demuestra una clara disminución del
número de receptores de superficie.

Los receptores internalizados pueden metabolizarse por la acción de enzimas lisosomales o sufrir un proceso
de reciclaje, incorporando moléculas de aminoácidos si se habían perdido, luego se externalizan hacia la
membrana celular recobrando su actividad.

3. El proceso de down regulation puede también desarrollarse por una modificación o alteración de los
mecanismos “post-receptor”, que son activados como consecuencia de la interacción fármaco-receptor. Por
ej. la actividad de fosfodiesterasa o fosfatasa pueden incrementarse regulando la concentración del segundo
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mensajero1 AMPc, generado luego del proceso inicial de activación del receptor beta y de la adenilciclasa, esto
debido a un efecto feed-back (al aumentar mucho el segundo mensajero AMPc, esta alta concentración activa la
enzima que lo desdobla (fosfodiesterasa) y finalmente lo que sucede es que la concentración de AMPc
disminuye.

4. Como se dijo antes, la actividad de los receptores puede también sufrir un incremento, es decir un fenómeno
contrario al de la regulación en descenso llamado “up regulation”. Este proceso puede ocurrir por aumento de
la sensibilidad o afinidad del receptor o por el aumento del número de receptores. Este fenómeno ocurre
generalmente luego del uso prolongado de antagonistas competitivos. Por ej. el uso crónico del propranolol en
el tratamiento de la hipertensión arterial puede ocasionar una supersensibilidad de los receptores o un aumento
del número de los mismos, y ante la supresión brusca del medicamento ocurrir un efecto hipertensor “rebote”
que resulta ser adverso para el paciente.

Implicaciones terapéuticas de la regulación de los receptores

La regulación de los receptores puede tener en el futuro importantes aplicaciones terapéuticas. Un ejemplo de
lo manifestado es la incorporación del agente Buserelín, un análogo de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GRH) que se utiliza actualmente para el tratamiento del carcinoma de próstata avanzado (que
no puede operarse). El 80% de los carcinomas prostáticos, tienen dependencia hormonal, es decir que tendrán
una respuesta favorable ante la privación o la supresión de la testosterona. La GRH secretada por el hipotálamo
estimula la síntesis y liberación de las gonadotrofinas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) en la
hipófisis. Estas hormonas van a los testículos y estimulan la producción de testosterona. La GRH se fija a
receptores de membrana en células hipofisarias activando la síntesis y liberación de gonadotrofinas pero es
inmediatamente degradada y el efecto desaparece muy rápidamente.

El Buserelín, en cambio, se fija a los receptores en la hipófisis durante un tiempo prolongado ya que es
resistente a la degradación enzimática. El estímulo persistente que se origina sobre los receptores, produce una
intensa liberación inicial de gonatrofinas (FSH y LH) y el desarrollo de “down regulation” de los receptores de
GRH a un nivel tal que determina la desaparición de ellos de la membrana de las células hipofisarias. La
administración continuada del buserelin determina así la supresión de la secreción de gonadotrofinas y
consecuentemente de testosterona, efecto este que es útil en la terapéutica del carcinoma de próstata.

La administración continua de Buserelín mantiene, por “down regulation”, la situación creada, anulándose la
secreción hormonal androgénica que es el efecto deseado. Debe considerarse que durante los primeros 10 días
de tratamiento con buserelín se producirá, por el contrario, un aumento de la secreción de gonadotrofinas y
testosterona por estimulación de los receptores hipofisiarios y posteriormente una supresión de esas hormonas
por el mecanismo mencionado.

De acuerdo a la forma como actúan, los fármacos se dividen en dos grandes grupos:

1. Fármacos de acción no específica: sus acciones se explican fácilmente sin hacer uso del concepto de
receptor, ya que actúan por mecanismos de tipo fisicoquímico y su actividad no depende de su estructura
química. Estos fármacos actúan de diferentes formas:

Efectos sobre enzimas

Algunos fármacos actúan modificando reacciones celulares que son desarrolladas enzimáticamente,
interaccionando con dichas enzimas. En tal sentido es muy común el desarrollo de Inhibición enzimática
como mecanismo de acción de muchos fármacos. Las siguientes enzimas son importantes en lo que
respecta a mecanismos de acción para estos fármacos:

o Acetilcolinesterasa: Es inhibida en forma reversible por la neostigmina, fisostigmina y otros

carbamatos, desencadenándose efectos parasimpaticomiméticos que son útiles en determinadas
situaciones patológicas (íleo paralítico o atonía intestinal postoperatoria, por ej.). Esta enzima puede ser
inhibida también en forma irreversible por los compuestos organofosforados siendo este el mecanismo
de la intoxicación por organofosforados (como el paratión, lorsban, folidol, thamarón, etc.).
1
Segundo mensajero: sustancia química del interior de una célula que transporta información desde la membrana celular (desde la
parte interna de un receptor de la membrana) hasta otra zona de la célula en donde se utiliza esta información activando algún proceso
bioquímico.
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o Aldehído deshidrogenasa: Es una enzima inhibida por el disulfiram, un disuasivo alcohólico. (Esta
enzima también es inhibida por el cefamandol, cefoperazona, cefotetán y el metronidazol). Al inhibir la
enzima que cataliza la reacción que transforma el acetaldehído en ácido acético y agua, se acumula el
acetaldehído provocando síntomas y signos muy molestos (náuseas, vómitos, sudoración y
enrojecimiento de la cara). El acetaldehído se forma por acción de otra deshidrogenasa sobre el alcohol
o etanol.
o Transpeptidasa bacteriana: Resulta inhibida por las penicilinas y las cefalosporinas. La transpeptidasa
es indispensable para la síntesis de la pared bacteriana (en la etapa final de la síntesis). Al interferirse la
síntesis de la pared bacteriana, como el medio intracelular bacteriano es muy hipertónico ingresa líquido
a la célula bacteriana, se producen protoplastos y finalmente destrucción bacteriana. Así la penicilina es
finalmente bactericida.
o Cicloxigenasa o prostaglandinsintetasa:
Esta enzima es inhibida por los fármacos analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios no esteroideos
AINEs como la aspirina, la indometacina, etc. inhibiéndose la síntesis de prostaglandinas, autacoides
responsables de la inflamación dolor y fiebre.
o Fosfolipasa A2: Esta enzima es inhibida por los Glucocorticoides y de esta manera se evita la
producción de prostaglandinas y leucotrienos, que son los responsables de la inflamación, la
broncoconstricción, etc.
o Monoaminoxidasa (MAO): Importantísima enzima que interviene en la metabolización de las
catecolaminas, produciendo metabolitos desaminados. Es inhibida por las IMAO, psicofármacos
antidepresivos o por los neurolépticos; tranquilizantes mayores.
o Catecol-o-metil-transferasa (COMT): metaboliza catecolaminas, principalmente la dopamina.
o Dopa-decarboxilasa: Enzima necesaria para a transformación de dopa a dopamina. La
dopadecarboxilasa es inhibida por la carbidopa y la benzerazida, útiles en la enfermedad de Parkinson.
o Tirosina-hidroxilasa: Enzima necesaria para a transformación de la tirosina (hidroxifenilalanina) en
DOPA (dihidroxifenilalanina) y así continúa a síntesis de catecolaminas. Esta enzima es inhibida por la
alfa-metil tirosina provocando efectos simpaticolíticos.
o Dihidrofolicoreductasa: es inhibida por trimetoprima, que así tiene una acción secuencial potenciando
la acción de las sulfonamidas sobre la síntesis del ácido fólico necesario para bacterias sensibles.
o ATPasa Na+/K+ cardiaca: Esta enzima es inhibida por los digitálicos o agentes cardiotónicos, siendo
este uno de los efectos responsables de la acción inotrópica positiva que presentan los digitálicos.
o Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA): inhibe la síntesis de angiotensina II, lo que conlleva a
interferir con la presión arterial. Es inhibida por enalapril, captopril, lisinopril, etc.
o ATP-asa de H+/K+: La bomba de hidrogeniones de la mucosa gástrica es inhibida por el omeprazol, de
este modo este agente actúa como antisecretor gástrico, siendo de utilidad para el tratamiento de la
úlcera gástrica.

Acción de Fármacos dependientes de sus propiedades Físico-Químicas no específicas

o Fármacos que actúan por sus propiedades osmóticas: el manitol es un diurético osmótico, expansor
plasmático.
o Neutralizantes: actúan por simple interacción química ácido-base, generando una sal y agua. Por este
mecanismo actúan los antiácidos (hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, bicarbonato de sodio,
etc.)
o Radioisótopos y material radiopaco: los rayos emitidos pueden ser citotóxicos, por ej. el 131I, que se
utiliza en casos de hipertiroidismo o cáncer de tiroides.
o Agentes quelantes: Son agentes que desarrollan fuertes uniones con algunos cationes metálicos. Por
ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo produciendo quelación y de esta manera se
eliminan estos agentes en caso de intoxicación con los mismos.
o Adsorbentes: “atrapan” o adsorben sobre su superficie moléculas, a través de fuerzas
intermoleculares, impidiendo que dichas sustancias se absorban. Por este mecanismo actúa el carbón
activado.
o Atracciones electrostáticas iónicas: se combina un anión con un catión, formando una tercera
sustancia que resulta farmacológicamente inactiva. Por ejemplo la protamina (catión a pH sanguíneo),
es el antídoto de la heparina (anión a pH sanguíneo).
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o Resinas de intercambio iónico: son sustancias capaces de intercambiar iones de su molécula por
otros iones ajenos a ella y de esta forma impide que ciertas sustancias se absorban. Por este
mecanismo actúan el probucol, la colestiramina, kayaxelate, etc.
o Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedrina, Anfetamina: Producen desplazamiento del pool móvil de
catecolaminas, desde el axoplasma al espacio intersináptico. Guanetidina, reserpina: producen
depleción de catecolaminas.

2. Fármacos de acción específica: son los que actúan sobre receptores para ejercer un efecto farmacológico
y su actividad depende de su estructura química, ya que tienen grupos funcionales que interactúan con el
receptor.

Interacción fármaco receptor: Las uniones químicas de los fármacos con el receptor son generalmente lábiles
y reversibles (ver figura 4: unión del fármaco al receptor). Mediante la combinación química del fármaco con el
receptor, éste sufre una transformación configuracional que, ya sea por sí misma o a través de una inducción de
reacciones posteriores con la intervención de los llamados segundos mensajeros, origina una respuesta
funcional de la célula que es en definitiva el efecto farmacológico. A través del mecanismo mencionado el
fármaco puede provocar efectos tales como: la contracción de un músculo liso o la relajación del mismo, el
aumento o la inhibición de la secreción de una glándula, alteración de la permeabilidad de la membrana celular,
apertura de un canal iónico o bloqueo del mismo, variaciones del metabolismo celular, activación de enzimas y
proteínas intracelulares, inhibición de las mismas, etc.; NUNCA, un fármaco puede inducir a la célula a que
haga funciones nuevas; lo que sí puede hacer es modificar las funciones que normalmente ésta cumple.

Sustancias
Sustancias
que no
que pueden
pueden
acoplarse
acoplarse

Figura 4: unión del fármaco al receptor. Tomado de http://www.msd.es/publicaciones/mmerck_hogar/seccion_02/seccion_02_007.html (acceso 15 de

septiembre 2011)

Para que haya acople del fármaco al receptor, debe cumplirse:

1. Que el fármaco tenga un tamaño apropiado de tal forma que “quepa” en el receptor:
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Fármaco

B
Receptor

No hay acople fármaco receptor, ya que el tamaño del fármaco es superior a la del receptor y éste no puede
recibirlo.

2. Que la forma del fármaco sea complementaria a la del receptor

Fármaco
A

B
Receptor

No hay acople, ya que el grupo funcional A de fármaco, no encaja en el grupo funcional B del receptor

3. Que la fuerzas intermoleculares sean opuestas entre el receptor y el fármaco

Fármaco

Receptor
+

No hay acople fármaco receptor, ya que las cargas positivas se repelen.

Finalmente

Fármaco

Receptor
-

En este caso habrá acople, debido a que se cumplen las tres condiciones: tamaño, forma y carga.

De las formas de unión que se han mencionado, puede inferirse fácilmente que para que la asociación entre un
receptor y su ligando pueda darse, es necesario que existan en ellos ciertos grupos químicos dispuestos de tal
forma que puedan, durante el proceso de unión, llegar a interactuar, es decir, se requiere que la estructura
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química de ambas moléculas en el sitio de unión sea complementaria. Esto es lo que el alemán Emil Fischer
llamó el Modelo de la Llave y la Cerradura, por considerar que la complementariedad existente entre ambas era
análoga a la que debía haber entre un receptor y el fármaco que se une a él.

Las fuerzas Intermoleculares que pueden presentarse entre el receptor y el fármaco son:
Unión no Covalente: son uniones mediadas por fuerzas de interacción débiles, las cuales, sin embargo, deben
ser suficientemente estables para permitir la producción del efecto. Es conveniente en muchos casos al permitir,
con mayor facilidad, la terminación del efecto del fármaco. Puede producirse por medio de uniones iónicas,
puentes de hidrógeno, uniones de Van der Waals.
Unión Covalente: se refiere a uniones mediadas por compartición de electrones entre átomos. Es una unión
fuerte, muy poco reversible en condiciones biológicas. Es relativamente poco común en farmacología.

Biofase: es el sitio donde se lleva a cabo la interacción del fármaco con el receptor, formando un complejo
fármaco-receptor.
+

+
+

+
-

-
-

K1
Acción
farmacológica
+
Fármaco

Fármaco

Fármaco
Receptor

Receptor
Receptor

K2

T T

Complejo Complejo
Fármaco-receptor Fármaco-receptor-trasductor

K2
------- = Kd = Constante de disociación del complejo fármaco-receptor
K1

1
---- = Afinidad del fármaco por el receptor.
Kd

Las fuerzas intermoleculares deben ser débiles, para que el fármaco pueda unirse de manera reversible al
receptor que es lo más común y deseable, aun cuando hay fármacos que lo hacen de manera irreversible como
la fenoxibenzamina (bloqueador de receptores alfa), la aspirina (inhibidor de la ciclooxigenasa), el omeprazol
(inhibidor de la bomba de protones) y los agentes alquilantes (inhiben el DNA). Si el fármaco es capaz de unirse
a un solo tipo de receptor, se dice que dicho fármaco es selectivo (ver figura 6: unión de fármacos selectivos a
sus respectivos receptores).

Cuando el fármaco no es Selectivo, es decir, cuando no se une a un solo tipo de receptor (ver figura 7: unión
de fármacos no selectivos a diferentes tipos de receptor), dicho fármaco, al unirse a varios receptores produce
varios efectos, que generalmente se traducen en efectos adversos (efectos que son indeseables que se
presenten con el uso del fármaco). Por esta razón la selectividad de los fármacos tiene que ver con la seguridad
en su uso y entre más selectivo sea un fármaco, más seguro es o sea que produce menos reacciones adversas.
La tendencia actual es diseñar fármacos altamente selectivos para disminuir los efectos adversos.
 10

F1 F2 F3
F
F4
4 F4

R1 R2 R3 R1 R2 R3

E1 E2 E3 E1 E2 E3

Figura 6: unión de fármacos selectivos Figura 7: unión de fármacos no selectivos a diferentes ti

a sus respectivos receptores pos de receptor

En los gráficos se puede observar que los fármacos (F1, F2 y F3), son selectivos (y más seguros), ya que sólo se pueden unir a un solo tipo
de receptor (R1, R2 ó R3) y generan un solo efecto (E1, E2 ó E3, respectivamente), mientras que el fármaco 4 (F4), puede acoplarse a los
tres tipos de receptores (R1, R2 y R3), generando los tres efectos (E1, E2 y E3) y que al menos uno de ellos se traduce en un efecto
adverso, por lo que dicho fármaco se considera no selectivo y menos seguro. Entre más débiles sean las fuerzas intermoleculares
entre el fármaco y el receptor, más selectivo es el fármaco por tal receptor y por lo tanto resulta ser más seguro.

Características de la interacción Fármaco-Receptor.

Dos parámetros son fundamentales en la acción del fármaco con el receptor:

Afinidad: es la medida de la “avidez” que tiene un fármaco para unirse al receptor; a mayor avidez, mayor
afinidad.

Especificidad: es la capacidad que tiene el fármaco de unirse a un solo tipo de receptor.

Eficacia o actividad intrínseca: es la capacidad que tiene el fármaco para producir la acción fisiofarmacológica
después de su fijación al receptor. Cuando como consecuencia de la unión del fármaco con el receptor se
generan algunos de los mecanismos ya descritos y se crea un estímulo o cambio conformacional del
receptor, se dice que el fármaco posee eficacia ó actividad intrínseca.

La eficacia es el grado respuesta que se obtiene con el uso de un medicamento y está relacionada con la
afinidad del fármaco por el receptor.

Tanto la afinidad como la eficacia están determinadas por las propiedades moleculares del fármaco, pero en
general las características estructurales químicas que determinan la eficacia o actividad intrínseca son
diferentes de las que determinan la afinidad por el receptor. Es por eso que un fármaco puede poseer afinidad
pero carecer de eficacia. La intensidad del efecto farmacológico se relaciona con varios factores: cuando el
número de receptores ocupados por el fármaco es mayor, la intensidad de la respuesta es también mayor.

Esto parece ser verdad pero, sin embargo, generalmente existe en la célula un número disponible de receptores
mucho mayor y para algunos fármacos la ocupación del 1-5% de los receptores disponibles ya determina una
respuesta celular máxima. Otro factor que modifica la intensidad del efecto puede ser la cinética de recambio de
los receptores. Como son de naturaleza proteica, los receptores están en permanente producción o síntesis,
ubicación en los sitios celulares, regulación y destrucción o biotransformación.

Relación entre la concentración del fármaco y la respuesta farmacológica (curva dosis respuesta
gradual): tanto en animales como en humanos, la respuesta farmacológica, depende de la concentración del
fármaco biodisponible (la cantidad que llega a la biofase); otras veces al aumentar la dosis, baja la respuesta y
otras veces no varía. In vitro, la relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe mediante una
hipérbola así:
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100 Efecto 100 Efecto

máximo máximo
%
B %
E E
F F
E E
C 50 C 50
T T
O O

A Concentración
Efectiva 50 (CE-50)
Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Concentración de fármaco Log Concentración de fármaco

Gráfico Gráfico
Escala normal Escala logarítmica

En el gráfico en escala normal (hipérbola), se observa en la fase A, como a medida que se aumenta la
concentración de fármaco, se aumenta el efecto; cuando se llega a cierta concentración, por más dosis que se
administre, el efecto es el mismo, que corresponde a la fase B del gráfico.

El gráfico marcado como “gráfico escala logarítmica”, es importante, ya que normalmente en la práctica, los
gráficos que derivan de los estudios reales, se traducen a escala logarítmica para facilitar el manejo de los
datos y es así como los investigadores los presentan, pero desde el punto de vista teórico, ambos gráficos son
equivalentes. A partir de este momento seguiremos haciendo referencia a los gráficos en escala logarítmica.

De este gráfico, que recibe el nombre de curva dosis respuesta gradual (por ser obtenida de la
observación del efecto en un solo individuo), se desprenden varios términos: el efecto máximo, que como
su nombre lo dice, es el mayor efecto que se puede obtener con la utilización de un medicamento; la
concentración efectiva 50 ó CE-50, que es la concentración del fármaco a la cual se alcanza el 50% del efecto
máximo y que recibe el nombre de potencia.

De lo anterior se concluye que la eficacia está relacionada con el efecto máximo (comparando dos ó más
fármacos, es más eficaz aquel que produzca el efecto máximo) y la potencia está relacionada con la dosis
(comparando dos ó más fármacos, es más potente aquel del que se necesite menos dosis para alcanzar el
efecto máximo).

A
100 Efecto
máximo
B
%
E
F C
E 50
C
T
O

Log Concentración del fármaco

Observando las curvas para los fármacos A, B y C, se puede concluir que tanto A como B son igualmente
eficaces (alcanzan el efecto máximo) y que C es el menos eficaz (no alcanza el efecto máximo); entre A y B, el
más potente es A (ya que está más a la izquierda en la gráfica que significa menor dosis), mientras que C es el
menos potente.
 12

100 Efecto
máximo
Variabilidad
%
E
F
E Pendiente
C 50
T
O

potencia

Log Concentración del fármaco

La pendiente es una característica de importancia en investigación, puesto que informa sobre la forma de
interacción de un fármaco con su receptor. Sin embargo es de utilidad en la determinación del rango de dosis en
el que un fármaco puede ser administrado (Entre más pronunciada sea la pendiente, menor es el índice
terapéutico del fármaco, por lo tanto menor el margen de seguridad).

El efecto también puede variar, dependiendo del número de receptores que haya disponibles para
interactuar con las moléculas del fármaco:

Alta concentración de fármaco y Baja concentración de fármaco y

Baja concentración de receptores Alta concentración de receptores

En ambos casos se produce el mismo efecto, ya que en última instancia el efecto depende del número de complejos
fármaco-receptor que se formen y en ambos casos es igual. Las flechas indican generación del efecto farmacológico.

Conceptos de agonismo y antagonismo.

Los receptores existen en dos estados fundamentales: una activa o RA y otra inactiva o RI. Si un fármaco tiene
alta afinidad por el estado RA, se comporta como agonista completo o total (alcanza el efecto máximo aún sin
ocupar todos los receptores disponibles); si tiene afinidad por el receptor en los dos estados pero esta es un
tanto mayor por RA que por RI, se comporta como agonista parcial (no alcanza el efecto máximo a ninguna
dosis); si tiene igual afinidad por RA y RI, no interfiere con la actividad basal celular; finalmente si tiene alta
afinidad por RI, se comporta como agonista inverso (ejerce el efecto contrario al agonista completo). A
continuación, se explican los conceptos de agonista y antagonista para hacer más claridad al respecto.
 13

Agonista: es una sustancia que al unirse al receptor es capaz de producir algún grado de respuesta; el
agonista se caracteriza porque tiene afinidad por el receptor y tiene capacidad intrínseca, es decir, es capaz de
generar cambio conformacional en el receptor.

Tomado de: Raffa, B. Robert et al. Farmacología Ilustrada. 1ª. ED. Elsevier Masson. Barcelona, 2008. Pp. 10

Existen dos tipos de agonista:

 Agonista pleno, completo o total (AgT): sustancia que al unirse al receptor es capaz de producir el
máximo de respuesta por tener muy buena eficacia (alta afinidad por el estado RA del receptor). No se
requiere que este agonista ocupe todos los receptores para que ejerza el efecto máximo.

100 Efecto
máximo
AgT AgT %
AgT E
T
F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

 Agonista parcial (agonista-antagonista) ó Agp: es aquel que no produce el mismo máximo de respuesta
aun cuando ocupe todos los receptores (ligeramente más afinidad por el estado RA que por el estado RI del
receptor). Tiene como característica permanente que antagoniza los efectos de un agonista pleno o
total.

100 Efecto
máximo
%
Agp Agp Agp Agp Agp Agp E
F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista (tiene alta
afinidad por el estado RI del receptor). Ejemplo: La unión de un agonista al receptor benzodiazepínico facilita el
efecto del GABA (abre el canal de cloro). Los efectos clínicos son la reducción de la ansiedad, la sedación y el
aumento del umbral de las convulsiones, mientras que las sustancias que se unen al receptor y cierran el canal
del cloro producen un efecto opuesto: son ansiogénicas y disminuyen el umbral de las convulaisones. Algunas
sustancias como las betacarbolinas, que producen los efectos opuestos a los de los agonistas benzodiaze-
pínicos se comportan como agonistas inversos. Observemos el siguiente gráfico: (A, B y C):
(A)
 14

(B) (C)

En el gráfico se observan dos tipos re receptores agonistas debido a que ambos presentan afinidad y actividad intrínseca. Si se compara un receptor del GABA
en estado de reposo (gráfico A), con el mismo receptor estimulado por un agonista inverso (gráfico B) y por un agonista completo (gráfico C), la diferencia que
se observa entre ellos es que el diámetro del poro de dicho receptor (que es un canal iónico) en estado de reposo es pequeño (sólo logran atravesarlo 4 iones
cloro); cuando el receptor es estimulado por un agonista total, el tamaño del poro aumenta considerablemente respecto al del estado de reposo (logran
atravesarlo 8 iones cloro); cuando el receptor es estimulado por un agonista inverso, el tamaño del poro disminuye grandemente respecto al del estado de
reposo (no logra atravesarlo ningún ión cloro). Tomado de: Raffa, B. Robert et al. Farmacología Ilustrada. 1ª. ED. Elsevier Masson. Barcelona, 2008. Pp. 23.

ANTAGONISTA: Sustancia que al unirse al receptor no lo activa, es decir, no tiene actividad intrínseca. Impide
de alguna forma la acción del agonista, ya que ocupa al receptor, lo que “evita” que el agonista se una a el. El
antagonista tiene afinidad, pero no capacidad intrínseca.

Tomado de: Raffa, B. Robert et al. Farmacología Ilustrada. 1ª. ED. Elsevier Masson. Barcelona, 2008. Pp. 11.
 15

Un requisito previo para una respuesta agonista inverso es que el receptor debe tener un nivel de actividad
constitutiva en ausencia de cualquier ligando. Un agonista aumenta la actividad de un receptor por encima de
su nivel basal, mientras que un agonista inverso disminuye la actividad por debajo del nivel basal. Un
antagonista neutro no tiene actividad en ausencia de un agonista o agonista inverso pero puede bloquear la
actividad de cualquiera de los dos.

La eficacia de un agonista completo es, por definición, 100%, un antagonista neutro tiene 0%, mientras que un
agonista inverso tiene <0% de eficacia.

Se han definido cuatro tipos de antagonismo:

 Antagonista competitivo ó AnC (se da en un mismo receptor): se unen reversiblemente al

receptor impidiendo que el agonista lo haga, lo que da como resultado la no aparición del efecto del
agonista. Al aumentar la concentración del agonista pueden ser desplazados por éste, logrando así
el efecto farmacológico, aunque a dosis más altas del agonista total (antagonismo recuperable).
 16

Teniendo como base el agonista total:

100 Efecto
máximo
%
AgT AgT AgT E
F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Si se agrega antagonista reversible a bajas dosis, el efecto máximo se mantiene, debido a que el agonista total,
para ejercer el efecto máximo no requiere utilizar todos los receptores, como se observa a continuación:

100 Efecto
máximo

AgT AgT AgT %

AnC AnC AnC E

F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Si se agrega antagonista reversible a altas dosis, el efecto máximo disminuye, ya que éste se une a los
receptores e impide que el agonista total se una a ellos, como se observa a continuación:

AgT
100 Efecto
máximo
AnC AgT AnC AnC AnC %
E
AnC F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

ConcentrLog ción de fármaco

Si se aumenta la concentración del agonista total (desplazamiento de la curva hacia la derecha en la

gráfica), se recupera nuevamente el efecto máximo del agonista total, porque este desplaza al antagonista
reversible de los receptores (unión reversible) como se observa a continuación.
AgT
AgT AgT AnC AgT
AnC 100 Efecto
máximo
AnC AgT AgT AnC AnC %
AgT E
F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Si se compara esta curva con la obtenida al inicio, sólo con el agonista total, se observa que el efecto máximo
es igual en ambos casos y que lo que varía es la posición de la curva sobre el eje “x”, ya que en esta última
dicha curva aparece más desplazada hacia la derecha y esto debido a que al tener que aumentar la cantidad de
agonista para superar el antagonismo, la curva se corre (la concentración aumenta hacia la derecha). Ver figura
figura 8: representación del agonismo de tipo competitivo y no competitivo.
 17

 Antagonista irreversible o AnI (se da en un mismo receptor): se unen irreversiblemente al

receptor impidiendo que el agonista lo haga, lo que da como resultado la no aparición del efecto del
agonista. No son desplazados por el agonista total impidiendo que el efecto farmacológico se
recupere así se aumente la dosis del agonista total (antagonismo no recuperable).

Teniendo como base el agonista total:

100 Efecto
máximo
%
AgT AgT AgT E
F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Si se agrega antagonista irreversible a bajas dosis, el efecto máximo se mantiene, debido a que el agonista
total, para ejercer el efecto máximo no requiere utilizar todos los receptores, como se observa a continuación:

100 Efecto
máximo

AgT AgT AgT %

AnI AnI AnI E

F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Si se agrega antagonista irreversible a altas dosis, el efecto máximo disminuye, ya que este al salir el agonista, impide que
nuevamente se una al receptor, como se observa a continuación:

AgT
100 Efecto
máximo
AnI AgT AnI AnI AnI %
E
AnI F
E
C
T 50
O

Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

Si se aumenta la concentración del agonista total (desplazamiento de la curva hacia la derecha en la gráfica), no se
recupera nuevamente el efecto máximo del agonista total, porque este no puede desplazar al antagonista irreversible de
los receptores (unión irreversible); lo que si se presenta es que el efecto va disminuyendo a medida que se aumenta la
concentración del antagonista irreversible. Ver figura 8: representación del agonismo de tipo competitivo y no competitivo.

AgT 100 Efecto

AgT AgT AgT AgT %
máximo

AgT E
F
AnI AgT AnI AnI AnI E
AnI C
T 50
O
Concentración
Efectiva 50 (CE-50)

Log Concentración de fármaco

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 Antagonismo fisiológico: (se da en receptores diferentes): consiste en la disminución o anulación

de un efecto conseguido por un mecanismo, utilizando otro mecanismo que desde el punto de vista
fisiológico es antagónico al primero.

Por ejemplo, la bradicardia producida por un infarto (sistema nervioso parasimpático), se puede
contrarrestar utilizando un medicamento que actúa produciendo taquicardia al actuar sobre el
sistema simpático.

 Antagonista químico: Para este tipo de antagonismo no se requiere de receptor. Consiste en una
inactivación de tipo químico entre dos sustancias, de tal forma que ninguna de ellas puede ejercer
efectos sobre el organismo.

Como ejemplos, podemos mencionar:

1. La neutralización del ácido clorhídrico por los antiácidos a base de hidróxidos de aluminio y magnesio
(Mylanta):

Figura 8: representación del agonismo de tipo competitivo y no competitivo. Tomado de: http://www.google.com.co/imgres?q=%22antagonismo
%22&um=1&hl=es&lr=&biw=1024&bih=550&tbm=isch&tbnid=j9oHcs7GAApHZM:&imgrefurl=http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/2533/6/Far
macodinamia&docid=hx0VDg5sF_CKjM&w=426&h=342&ei=Lm1yTsuZOYjViALdgvHzCA&zoom=1&iact=rc&dur=561&page=2&tbnh=145&tbnw=180&start=9&n
dsp=8&ved=1t:429,r:5,s:9&tx=106&ty=71(acceso 15 de septiembre 2011).

Mg(OH)2 + 2HCl MgCl2 + 2H2O

Al(OH)3 + 3HCl AlCl3 + 3H2O

2. A pH fisiológico, la protamina es un catión y la heparina un anión; a este pH, los dos iones se atraen (anión +
catión), formando un complejo que no tiene actividad farmacológica; por esta razón la protamina se utiliza como
antídoto de la heparina.

Concepto de sinergismo farmacológico: las interacciones entre dos fármacos no siempre son en sentido
negativo, es decir, que no siempre se manifiestan como la disminución del efecto de uno por la presencia de
otro. Hay combinaciones farmacológicas en las cuales la respuesta puede acrecentarse en lugar de disminuirse
o inhibirse. Este fenómeno se llama sinergismo y encierra dos posibilidades:
1. Sinergismo de Suma: se refiere al hecho de que los dos fármacos implicados en la respuesta tienen
actividad por sí solos; la respuesta de ambos fármacos se suma para producir un efecto total que es la SUMA
de los efectos individuales. Generalmente se da cuando los mecanismos de producción del efecto de cada
fármaco son diferentes. Ejemplo: uso concomitante de agonistas adrenérgicos (efecto beta-1 cardiaco) y
antagonistas muscarínicos (efecto antimuscarínico cardíaco): Ambos son capaces de producir taquicardia, la
cual se manifiesta en forma más intensa (suma de los efectos), en presencia de los dos fármacos juntos.
2. Sinergismo de Potenciación: uno de los fármacos presenta actividad intrínseca, es decir es capaz de
 19

producir el efecto; el otro fármaco es capaz de “ayudar” a que ese efecto se realice más fácilmente, pero de por
sí, no posee actividad. Ejemplo: Uso de penicilinas o cefalosporinas en conjunto con inhibidores de las
betalactamasas (sulbactam); en este caso existen bacterias capaces de producir betalactamasas (enzimas), las
cuales hidrolizan a las penicilinas y cefalosporinas, destruyéndolas e impidiendo su efecto. Si se administra
sulbactam aisladamente, no se apreciará un efecto farmacológico notable; sin embargo, si éste se administra en
combinación con penicilinas o cefalosporinas, las penicilinas y cefalosporinas actuarán más favorablemente,
puesto que no serán destruidas por las betalactamasas bacterianas y por lo tanto se verá potenciado su efecto.

BIBLIOGRAFÍA
1. Katzung, B. Farmacología Básica y Clínica. Editorial McGraw Hill. 12ª edición. México, 2013. TEXTO
GUÍA.
2. Goodman & Gilman. The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill .12th edition. New
York, 2012.
3. Jesús Flórez. Farmacología humana. 6ª. Edición. Masson. Barcelona, 2014.
4. Isaza C, et al. Fundamentos de Farmacología en Terapéutica. Ed. Postergraph. 6ª edición. Pereira,
2014.
5. Lorenzo P, et al. Velásquez: Farmacología Básica y Clínica. Ed. Médica Panamericana. 18ª edición.
Madrid, 2008.
6. Manual de Farmacología básica y clínica. Lorenzo Fernández, Pedro; Moreno González y otros.
2013.
7. Rang H.P. et al. Farmacología. 7ª edición. ELSEVIER. Madrid, 2012.
8. Manual de farmacología básica y clínica. Aristil Chéry, Pierre Mitchel.2013.
9. Fundamentos de farmacología básica y clínica. Ruiz Gayo, Mariano; Fernández Alfonso, Marisol.
2ª. Edición, 2013.
o