Traducido por: Any Salgado

ARTÍCULO 2

FAVISM AND GLUCOSE-6- The New England Journal of

PHOSPHATE DEHYDROGENASE Medicine

DEFICIENCY
Lucio Luzzatto, M.D.
DEFICIENCIA DE FAVISMO Y GLUCOSA-6-FOSFATO
Paolo Arese, M.D.
DESHIDROGENASA

PITÁGORAS DE SAMOS, UN GRAN MATEMÁTICO EN LUGAR DE UN FÍSICO, pudo haber

sido el primero en afirmar enfáticamente, en el siglo V a.C., que las habas podrían ser

peligrosas e incluso letales para los humanos. Esto le da un lugar en la ciencia de la

nutrición, pero no en nutrogenómica: parece que no se dio cuenta de que el peligro

dependía del genotipo de la persona que comía los frijoles. Esto solo fue aclarado desde

1956, cuando se descubrió la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).

Rápidamente se hizo evidente que este rasgo heredado subyace al menos a tres

enfermedades, que hasta entonces parecían no estar relacionadas: anemia hemolítica

inducida por fármacos, ictericia neonatal severa y favismo. Existe una gran cantidad de

literatura, incluidos muchos estudios, sobre todos los aspectos de la deficiencia de

G6PD. En esta revisión, nos enfocamos en el favismo.

La historia médica contemporánea del "favismo ictero-hemoglobinúrico" se hizo patente

en el siglo XIX en Portugal, Italia y Grecia, y sus características se reflejaron bien en

dos estudios históricos, realizadas por Fermi y Martinetti en 1905 y por Luisada en 1941.

Debido a esto es literatura antigua, el favismo a menudo se percibe como algo del

pasado. De hecho, a nivel mundial, es probablemente la forma más común de anemia

hemolítica aguda.

En el favismo, hay dos actores principales: el frijol y el glóbulo rojo. El favismo desafía la

distinción clásica entre las causas intraeritrocíticas y extraeritrocíticas de la anemia

hemolítica aguda, ya que se desarrolla solo cuando una persona con glóbulos rojos

deficientes en G6PD está expuesta a ciertas sustancias contenidas en las habas.

Probablemente, la planta de habas (Vicia faba) fue una de las primeras plantas en ser

domesticada, en Asia y Medio Oriente, para el consumo humano, y es una de las

leguminosas que se beneficia de la simbiosis con los rizobios, la bacteria fijadora de

nitrógeno que crece está en sus raíces y hace innecesario el uso de fertilizantes. V. faba

produce frijoles que (además de ser deliciosos) contienen más de 25% de proteína en

peso seco. Los frijoles se pueden comer crudos o cocidos, frescos o secos. V. faba

contiene altas concentraciones de dos ß-glucósidos (hasta 2% en peso seco): Vicina y

Convicina. En la ingestión de habas, la vicina y convicina se hidrolizan por glucosidasas

presentes tanto en el frijol como en el tracto gastrointestinal, liberando las agliconas

respectivas: divicina (2,6-diamino-4,5-diidroxipyrimidina) e Isouramilo (6- amino-2,4,5-

trihidroxipirimidina). Estos  compuestos redox altamente reactivos tienen actividad

antifúngica y pesticida, lo que probablemente ayuda a evitar la pudrición de las habas,

pero los compuestos también son capaces de desencadenar un ataque del favismo.
 Características   epidemiológicas   del    favismo
El favismo ocurre comúnmente solo cuando la
Transfusión de glóbulos

frecuencia de la deficiencia de G6PD es rojos empacados

relativamente alta y donde las frijoles de fava

anibolgomeH

)ld/g(
(también conocidas como habas) son un

alimento popular

(https://readtiger.com/img/wkp/en/Broadb

ean_Yield.png), que refleja su naturaleza

bifactorial. Esto es cierto, por ejemplo, en el

anibolgotpaH

)ld / gm(
sur de Europa,  Medio Oriente y sudeste

asiático pero no, en el norte de Alemania,

donde se cultivan las habas y la deficiencia

soticoluciteR

)3mm rop(
de G6PD es rara, o en África occidental,

donde la deficiencia de G6PD tiene una alta

prevalencia, pero las habas no se cultivan.

No hay registro para el favismo, y su

incidencia no se conoce con precisión. Sin

embargo, en Sassari, provincia de Sardinia,

aniburriliB

)ld/gm(

con una población de 0,5 millones, se

notificaron 948 casos en un periodo de 15

años (1965-1979), para una incidencia anual,

en ese momento, de 1.2 casos por 10,000

)sairartibra sedadinu(
airunibolgomeH

habitantes. En un informe reciente de Gaza,

con una población de 1,9 millones, 223 niños

con favismo ingresaron a un hospital durante

un período de 6 años, con una incidencia

día

anual de 1 caso por cada 50,000. Sabemos

que solo se vieron los casos más graves en el

Figura 1. Caso clínico en un niño de 3 años con un severo
ataque de favismo.
hospital (y posiblemente no todos estos), esta
Se supone que los valores del día 0 fueron normales. Por lo tanto,

es una estimación mínima. estimamos que el nivel de hemoglobina se redujo en

El favismo ha sido reportado en 35 países, e aproximadamente un 50% en 24 horas. Las transfusiones de

glóbulos rojos empaquetados se administraron de forma urgente

informes de más de 3000 casos,
el día 1 y el día 2 (flechas rojas). El caso clínico estuvo marcado
principalmente involucrando niños, se
por una hemoglobinuria persistente, una respuesta de

han publicado durante los últimos 40 años,  reticulocitos rápida e inmediata y una resolución bastante rápida

50 series de informes o más casos de favismo de la hiperbilirrubinemia, con un retorno a los niveles normales de

hemoglobina en 2 semanas. El niño tenía la mutación

mediterránea glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).

(ver Tabla S1 en el Apéndice Complementario, disponible con el texto completo de este

artículo en NEJM.org). En contraste, con respecto a la anemia hemolítica aguda inducida por

medicamentos en pacientes con deficiencia de G6PD, solo un grupo grande (que involucra a

295 pacientes, de los cuales 200 eran heterocigotos) ha sido publicado; todos los demás

informes han sido limitados a uno o muy pocos casos.

       Es razonable suponer que miles más de casos de favismo deben haber ocurrido, ya que

no hay una razón convincente para publicar un informe sobre una condición bien

conocida. Por lo tanto, el favismo es de lejos la más común forma de anemia hemolítica

aguda relacionada con la deficiencia de G6PD. Dado que en Europa y los Estados Unidos

establece que en la incidencia de la anemia hemolítica aguda autoinmune se estima que

debe estar en el orden de 1 caso por cada 50,000 habitantes, el favismo también es uno de

los tipos más comunes de anemia hemolítica aguda , especialmente entre los niños.

Características clínicas y fisiopatológicas del Favismo

          Dado que las personas con deficiencia de

G6PD son, por lo general, asintomáticas, la anemia

hemolítica aguda del favismo parece salir de la

nada (de ahí el término "ataque del favismo")

(figura 1). Puede ser muy grave, una forma de la

anemia hemolítica aguda que pone en peligro la

vida. En la mayoría de los casos, el paciente es un

niño de entre 2 y 10 años que es llevado al servicio

de urgencias porque parece estar bastante

enfermo, con palidez, ictericia, dolor abdominal y,

a menudo, fiebre. Los padres, si se les pregunta,

casi siempre informan que su hijo tiene orina

oscura y que ha comido habas. En el examen, los

signos y síntomas se confirman, y el bazo puede

Figura 2. Muestra de sangre de un niño de 3 años
agrandarse.
con un severo ataque de favismo
        Un conteo sanguíneo mostrará anemia que es La tinción de May-Grünwald-Giemsa de un frotis de

de moderada a muy grave, con un frotis de sangre sangre periférica obtenido el día 1, muestra marcada

anisocitosis y poiquilocitosis, que son inespecíficas;

espectacular, que incluye "hemighosts" y glóbulos
esferocitos y glóbulos rojos densos, lo que indica que
rojos con evidencia de unión cruzada de la
las células están en camino hacia la hemólisis;

membrana (Fig. 2). La tinción supravital con violeta leucocitosis de neutrófilos, sugiriendo inflamación; y

glóbulos rojos nucleados, lo que indica eritropoyesis

de metilo mostrará cuerpos de Heinz (grandes
estimulada. La presencia de células blíster y hemighosts
agregados de hemoglobina desnaturalizada). Esta 
es característica de la hemólisis oxidativa.

prueba lleva tiempo y debe ser realizada por un tecnólogo hematológico competente, pero no

requiere equipos o reactivos costosos; la prueba es poco probable que se realice hoy en día. La

orina a menudo es oscura y positiva para la hemoglobina, y el nivel de bilirrubina no conjugada

en suero siempre está elevado (pero a niveles incluso más altos en los casos con la coexistencia

del alelo UGT1A que es característico del síndrome de Gilbert). En la gran mayoría de los casos,

no hay metahemoglobinemia, lo que no es sorprendente, ya que la principal vía de reducción de

la metahemoglobina depende del NADH, no de NADPH, y probablemente también porque los

glóbulos rojos que contienen metahemoglobina están entre los primeros en destruirse (ver abajo).

Sin embargo, en una pequeña minoría de casos, hay un aumento de la metahemoglobinemia, 

 Vicia faba
Las habas contienen altas

concentraciones de vicina y convicina

  ß-Glucosidasas están

presentes en las habas y en

el tracto gastrointestinal

Glóbulo rojo con G6PD

normal

divicina e isouramilo
Glucosa

Glóbulo rojo con

Glóbulo rojo con deficiencia de G6PD deficiencia de G6PD

Hexoquinasa

Glucosa 6-fosfato
Superóxido
dismutasa
Glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa

Glutatión
6-fosfoglucono-δ-
lactona daño
glutatión Glutatión oxidativo
Catalasa
6-fosfoglucono lactonasa reductasa peroxidasa

6-fosfogluconato glutatión
disulfuro Hemólisis
6-fosfogluconato
deshidrogenasa

ribulosa 5-fosfato
Anemia
Hemolítica aguda
 causando decoloración de la piel y una
Figura 3 (frente a la página). Papel de G6PD en la
protección contra daño oxidativo. aparente disminución en la saturación de

En los glóbulos rojos con actividad normal de G6PD (Panel oxígeno. No está claro por qué sucede esto,
A), G6PD y 6-fosfogluconato deshidrogenasa, dos de las
pero debemos suponer que en estos casos la
primeras enzimas de la vía de la pentosa fosfato,
actividad de NADH diaforasa es insuficiente.
proporcionan un amplio suministro de NADPH (en azul), que a

su vez regenera el glutatión cuando se oxida por especies La destrucción de glóbulos rojos en el
reactivas de oxígeno (p. ej., O2 - y H2O2). O2 - es una de
favismo es un proceso complejo, pero se ha
las especies de oxígeno más reactivas generadas por
aclarado gradualmente. La divicina y el
divicina e isouramilo. En los glóbulos rojos con actividad

reducida de G6PD (Panel B), la producción de NADPH es isouramilo, transferidos a través del epitelio

limitada y no es suficiente para regenerar el glutatión, intestinal a la sangre, producen especies de

aunque se requiere urgentemente administrar el exceso de
oxígeno reactivo (ROS) como el anión
especies reactivas de oxígeno generadas por divicina e
superóxido, así como el peróxido de
isouramilo. El daño oxidativo a los glóbulos rojos (en amarillo)

causa hemólisis intravascular y extravascular. El papel central hidrógeno, que oxidan rápidamente el NADPH

del glutatión para resistir el ataque oxidativo de los y el glutatión. En los glóbulos rojos con
glucósidos de haba está respaldado por la evidencia
actividad normal de G6PD, el peróxido de
genética: una mujer que presentó favismo severo por primera
hidrógeno se desintoxica por la catalasa y
vez tenía una deficiencia hereditaria grave de glutatión

reductasa, mientras que su actividad de G6PD de glóbulos por la glutatión peroxidasa (Fig. 3A).
rojos normal.

       Ambas reacciones enzimáticas dependen de NADPH. Debido a que NADPH es escaso en

glóbulos rojos deficientes en G6PD, no pueden revertir la depleción de glutatión y, por lo

tanto, sufren un daño oxidativo severo (figura 3B). Los glóbulos rojos más severamente

dañados se someten a hemólisis intravascular, pero gran parte de la hemólisis es

extravascular, como resultado de la siguiente secuencia de eventos. El peróxido de hidrógeno

y ROS oxidan los grupos de proteínas tiol y los lípidos y los glóbulos rojos; convierte la

oxihemoglobina en oxidantes potentes en la hemoglobina, metahemoglobina y hemicromes

(hemoglobina parcialmente desnaturalizada); y causa la liberación de hierro de la

hemoglobina y la ferritina. Al mismo tiempo, los grupos sulfhidrilo en las proteínas

citoplásmicas y de membrana también se oxidan; esto es seguido por la agregación de

proteínas de membrana, la formación de hemighosts rígidos unidos cruzados, y la unión de

hemichromes al citoesqueleto de la membrana (con la formación de cuerpos de Heinz). Sin la

acción protectora de glutatión y NADPH, esta cadena de eventos oxidativos conduce a la

deposición en la banda agrupada 3 de IgG autóloga y factor C3c producido por la vía

alternativa del complemento (mecanismo de tic-over). Los glóbulos rojos así opsonizados

están sujetos a la eritrofagocitosis.

El término "favismo ictero-hemoglobinúrico" conlleva la hemólisis intravascular y extravascular

en el favismo. Podemos atribuir el agrandamiento esplénico y la ictericia a la hemólisis

extravascular y la hemoglobinuria a la hemólisis intravascular, que a su vez causa que la

hemoglobina plasmática se una al óxido nítrico. El óxido nítrico es un importante

determinante del tono vasomotor, y el agotamiento del óxido nítrico puede dar lugar a una

variedad de síntomas, incluido el dolor abdominal. El caso clínico de la anemia hemolítica

aguda desencadenada por primaquina o dapsona es muy similar al del favismo, y existen

muchas razones para creer que la fisiopatología del favismo, como se describe aquí, también

es un buen modelo para la anemia hemolítica aguda inducida por fármacos en personas con

deficiencia de G6PD. 
       Una manifestación clínica bien conocida de la deficiencia de G6PD es la ictericia

neonatal, que se trata con detalle en otros lugares. Puede ser grave, pero su fisiopatología

es bastante diferente a la del favismo, ya que hay poca evidencia de hemólisis. Sin

embargo, el favismo en toda regla puede ocurrir en recién nacidos amamantados cuyas

madres han comido habas.

Manejo del Favismo

       Una vez que se ha realizado el diagnóstico de favismo, el manejo generalmente no

es difícil. En casos leves, la hidratación rápida y el tratamiento sintomático serán

suficientes. Sin embargo, los casos más graves justifican la hospitalización. En un niño

o en un adulto, el favismo severo, como cualquier otra anemia hemolítica aguda, es

una emergencia médica que requiere una acción inmediata, siendo la principal,

transfusión de sangre. Aunque no existen pautas establecidas formalmente, la

transfusión de sangre inmediata debe administrarse siempre que el nivel de

hemoglobina sea de 7g/dl o menos, o sea menor de 9 g/dl con hemoglobinuria

persistente, lo que indica que la hemólisis enérgica está en curso. En todos los casos, la

necesidad de una transfusión de sangre debe volver a evaluarse a intervalos

cortos. Afortunadamente, a diferencia de otras formas de anemia hemolítica aguda, la

anemia hemolítica aguda del favismo desaparece por sí sola (a menos que el paciente

coma más habas). Si hay insuficiencia renal aguda, puede ser necesaria la

hemodiálisis, pero en pacientes sin enfermedad renal previa, la recuperación de la

insuficiencia renal aguda también se produce por sí sola. El tratamiento del favismo y

otras manifestaciones clínicas de la deficiencia de G6PD se trata con más detalle en

otros lugares.

Conceptos erróneos, hechos y terminología

      A pesar de (o debido a) la larga historia del favismo, todavía hay muchos mitos y

anécdotas asociadas. Un mito es que un ataque puede desencadenarse por la

inhalación del polen de las plantas con flor. En toda la literatura sobre el favismo, solo

hay un informe de un caso no documentado de "favismo de polen". Por supuesto, una

persona puede ser alérgica al polen de la planta de fava, pero una reacción alérgica no

conducirá a una anemia hemolítica aguda. Si los padres de un niño con favismo agudo

afirman que no ha comido habas, sino que acaba de caminar por un campo de frijoles,

hay dos posibles explicaciones: o el niño se ha comido los frijoles subrepticiamente o los

padres se avergüenzan de informar que se los comió. Los químicos culpables ahora se

conocen y no son sustancias volátiles. Por lo tanto, no hay una justificación ni evidencia

experimental de "favismo por inhalación"; la noción debe ser abrogada. Otro mito es

que otros frijoles pueden causar un ataque de favismo. Esto ha llevado a

recomendaciones clínicas que los pacientes evitan comer guisantes, alubias, soja,

muchos otros tipos de frijoles y sus derivados (ver, por ejemplo,

www.g6pddeficiency.org).
       Ahora sabemos que las concentraciones de vicina y convicina son insignificantes en

los granos distintos de las habas. Hay un informe de caso de hemólisis en un niño de 8 años

después de la ingestión de veza (lo cual no es sorprendente porque la veza o Vicia

sativa, normalmente utilizada como alimento para animales, tiene altas concentraciones

de vicina y convicina) y un informe de hemólisis en un bebé de 8 meses después de la

ingestión de una calabaza contaminada con habas. A las personas con deficiencia de

G6PD se les debe decir que no coman habas. Este es el consejo correcto, y es más

probable que fomente el cumplimiento que una recomendación para evitar todas las

legumbres.

        Un hombre de 72 años admitido por favismo severo declaró que siempre había

comido habas, sin efectos nocivos. Todavía no podemos explicar completamente el

carácter algo errático de esta condición; sin embargo, sabemos que existen muchas

fuentes de variación en los niveles de divicina e isouramilo que atacarán a los glóbulos

rojos. Primero, las glucosidasas en los frijoles, cuando se comen crudas, son principalmente

responsables de la liberación de divicina y isouramilo, pero cuando los frijoles se cocinan,

las glucosidasas se inactivan en gran parte. (La cocción y el tostado también provocan la

degradación de los glucósidos, y los aglicones son muy termolábiles). Esta es

probablemente la razón principal por la cual, en la mayoría de los casos, un ataque de

favismo se desencadena al comer frijoles crudos en lugar de frijoles cocidos. (Vicina y

convicina no son muy buenos sustratos para las glucosidasas en el intestino humano).

Segundo, el momento de cosechar los granos afecta el contenido de glucósidos; los

frijoles más jóvenes tienen niveles más altos que los frijoles más viejos. En tercer lugar, los

diferentes cultivos de habas varían en contenido de vicina y convicina en más de uno o dos

órdenes de magnitud. En general, la anemia hemolítica aguda en pacientes con

deficiencia de G6PD es fuertemente dependiente de la dosis. En el caso del hombre de 72

años, las raciones modestas de habas pudieron haber causado previamente el favismo

subclínico, pero esta vez, tal vez, el hombre tuvo una gran ayuda. La proporción de habas

consumidas por peso corporal puede deberse en gran parte al hecho de que los ataques

del favismo son mucho más comunes y más graves en los niños que en los adultos. El

término "favic" desafortunadamente aún se usa para describir a personas que han tenido

un ataque de favismo, así como a aquellos con deficiencia de G6PD que nunca han tenido

favismo. Por supuesto, las personas con deficiencia de G6PD pero que no comen habas

nunca serán favic.

Características genéticas de la deficiencia de

G6PD y el favismo
              El gen G6PD se mapea a la región subtelomérica del brazo largo del cromosoma

X y está sujeto al fenómeno de inactivación del cromosoma X. Esto tiene implicaciones

importantes tanto para la genética de poblaciones como para la genética clínica.

     Primero, dado que los varones tienen solo un cromosoma X, la frecuencia de varones

hemicigotos deficientes en G6PD en una población particular es idéntica a la frecuencia

del gen; en la misma población, si está en equilibrio Hardy-Weinberg, la frecuencia de

mujeres heterocigotas será casi el doble de la frecuencia del gen, mientras que las

mujeres homocigóticas con deficiencia de G6PD serán mucho más raras. (confusión

considerable en la literatura ha surgido de la mezcla datos de población de sexo.) En

segundo lugar, y contrariamente a lo que se afirma en muchas publicaciones (incluidos

algunos libros de texto), la deficiencia de G6PD no es recesiva. De hecho, cualquier serie

de pacientes con favismo incluye mujeres, la mayoría de las cuales son heterocigotas: un

rasgo expresado en heterocigotos es, por definición, no recesivo. Esto no es sorprendente

porque en una mujer heterocigótica, la inactivación de X produce una población doble de

glóbulos rojos: algunos glóbulos rojos tienen niveles normales de G6PD, mientras que otros

tienen deficiencia de G6PD. Estos últimos, al estar expuestos a agentes redox, son tan

susceptibles a la hemólisis como los glóbulos rojos deficientes en G6PD en un varón

hemicigótico. En tercer lugar, la inactivación de X es un fenómeno estocástico, y la

proporción de glóbulos rojos deficientes en G6PD a glóbulos rojos con actividad de G6PD

normal es muy variable, tanto que en los dos extremos de la distribución normal

(gaussiana) resultante, hay superposición con  G6PD normal y homocigotos deficientes de

G6PD, respectivamente. No es sorprendente que la gravedad de la anemia hemolítica

aguda en mujeres heterocigotas sea mayor en los que tienen una mayor proporción de

glóbulos rojos deficientes en G6PD; por lo tanto, no solo la deficiencia de G6PD no es

recesiva, sino que su expresión en heterocigotos también depende de la relación de

inactivación del cromosoma X. Se puede obtener una estimación de esta proporción en

cualquier heterocigoto individual a partir de la actividad de G6PD de la población total de

glóbulos rojos o de recuentos citoquímicos (que son bastante laboriosos) de los dos tipos

de glóbulos rojos. Se ha desarrollado una técnica de citometría de flujo para

cuantificación precisa de las dos poblaciones (glóbulos rojos con niveles normales de

G6PD y glóbulos rojos deficientes G6PD).

Heterogeneidad de la deficiencia de G6PD

              Desde que se clonó G6PD, se han identificado casi 200 mutaciones dentro de su

región codificante. Casi todas estas mutaciones conllevan una deficiencia de G6PD más o

menos marcada, pero con todas ellas, algo de actividad de G6PD residual está presente en

los glóbulos rojos; una ausencia total de actividad de G6PD sería letal. En personas con

actividad normal de G6PD, la actividad es alta en reticulocitos, pero una vez que maduran en

eritrocitos y pierden la síntesis de proteínas, la actividad enzimática decae

exponencialmente a medida que los glóbulos rojos envejecen en la circulación. En la mayoría

de las personas con deficiencia de G6PD, los reticulocitos comienzan con una actividad más

baja que la normal, y la decadencia exponencial posterior es mucho más rápida, de modo

que las células más viejas casi no tienen actividad; por lo tanto, son los primeros en hemolizar

bajo desafío oxidativo.

          Las manifestaciones clínicas de la deficiencia de G6PD son similares con todas las

variantes, pero la gravedad se correlaciona en cierta medida con la fracción residual de la

actividad de G6PD. Sin embargo, hay una superposición extensa.Por ejemplo, se pensó

durante mucho tiempo que con G6PD A-, la variante más común en África y en personas

de ascendencia africana (incluidos los afroamericanos), la anemia hemolítica aguda sería

leve y el favismo no ocurriría, pero ambas afirmaciones resultaron ser incorrectas. Esto no

significa que tener una mutación en particular, en lugar de otra, es irrelevante. En un

estudio reciente en la población de Gaza, los ataques del favismo fueron, en promedio,

significativamente más severos con G6PD Mediterráneo y G6PD Cairo que con G6PD A-, y

la tasa de recuperación del ataque fue más rápida con G6PD A-.

         Se han notificado al menos 14 mutaciones diferentes de G6PD en pacientes con

favismo (tabla 1) en diferentes partes del mundo (figura 4) e incluso dentro del mismo país

(por ejemplo, 5 mutaciones en España y 12 en Túnez). Podemos suponer que cualquier

persona con deficiencia de G6PD está en riesgo, independientemente de la mutación

subyacente.

Deficiencia de G6PD y control de la malaria

            Los primeros estudios sugirieron que la deficiencia de G6PD, junto con otros

rasgos eritrocíticos tales como la hemoglobina S y las talasemias, confiere una resistencia

relativa contra el paludismo por Plasmodium falciparum. De hecho, a los parásitos no les

va tan bien en los glóbulos rojos deficientes en G6PD como lo hacen en los glóbulos rojos

con G6PD normal; sin embargo, si no hay glóbulos rojos con G6PD normal, entonces los

parásitos aún pueden prosperar en glóbulos rojos deficientes en G6PD. La evidencia de

que la deficiencia de G6PD es un polimorfismo genético con una ventaja heterocigótica

equilibrada por la selección de la malaria es ahora abrumadora, pero el espacio no nos

permite revisar esa evidencia aquí. (Se ha sugerido que dicha protección puede

extenderse a la malaria por P. vivax).

            Al mismo tiempo, existe otra relación importante entre la deficiencia de G6PD y la

malaria, ya que algunos agentes antipalúdicos causan anemia hemolítica aguda, similar al

favismo, en personas con deficiencia de G6PD. De hecho, fue la "sensibilidad a la

primaquina" que hace unos 60 años llevó al descubrimiento de la deficiencia de G6PD.

Desde entonces, muchos otros medicamentos antipalúdicos están disponibles, pero para

dos indicaciones específicas todavía no hay alternativa a la primaquina: la eliminación de

gametocitos en la infección por P. falciparum y la eliminación de hipnozoitos (parásitos

inactivos en el hígado) en la infección por P. vivax. El primero es importante porque,

después de curar con éxito un ataque de P. falciparum, los gametocitos circulan durante 1

a 2 semanas y, por lo tanto, el paciente permanece infeccioso a través de las picaduras

de mosquitos; la eliminación de hipnozoitos en la infección por P. vivax es importante

porque los hipnozoítos son una fuente importante de recaídas y enfermedades crónicas

en pacientes con infección por P. vivax. Afortunadamente, se requiere muy poca

primaquina para la eliminación de gametocitos en la infección por P. falciparum, y la

dosis única recomendada para un adulto se ha reducido de 75 mg a 25 mg. Esta dosis

puede considerarse segura para una persona con deficiencia de G6PD.

Se incluyen en esta tabla solo las variantes de G6PD para las cuales se han publicado uno o más casos de favismo. La lista
probablemente debería ser mucho más larga, ya que los casos de favismo con otras variantes pueden no haber sido publicados.

Cada variante de G6PD, cuando se describió originalmente, se asignó a una clase definida sobre la base de actividad
enzimática residual y manifestaciones clínicas: las variantes de clase II tenían actividad de G6PD que era menos del 10% de la
actividad normal y las variantes de clase III tenían actividad de G6PD 10 a 60% de la actividad normal. Con frecuencia, esta
clasificación significaba que las variantes de clase III, aunque implicaban deficiencia de G6PD, eran leves, pero ahora sabemos
que esto no es correcto, ya que el favismo agudo puede desarrollarse en personas con una variante de clase II o de clase III. Los
casos que involucran variantes de clase I son raros. Se caracterizan por una afección más grave, la anemia hemolítica no
esferocítica crónica (es decir, no se necesita desencadenante para la hemólisis). Sin embargo, con las variantes de clase I,
comer frijoles fava precipitará la anemia hemolítica aguda además de la anemia hemolítica crónica. La clasificación
probablemente se debe revisar.

Las áreas geográficas enumeradas en la tabla no son exhaustivas y son una aproximación grosera. La primera área enumerada
para una variante es el lugar donde se descubrió originalmente la variante. Muchas variantes (por ejemplo, G6PD
Mediterranean, G6PD Chatham y G6PD Coimbra) están mucho más extendidas de lo que se pensó originalmente.

Se proporcionan fuentes adicionales en el Apéndice Complementario.

"A-" es el término tradicional para la deficiencia de G6PD que es común en África y en personas de ascendencia africana. De
hecho, hay tres alelos A-diferentes, y sus frecuencias relativas varían de un área en África a otra. Los tres alelos tienen dos
mutaciones, una de las cuales (la que causa el reemplazo de aminoácidos N126D) no se incluye en la tabla porque no causa por
sí misma la deficiencia de G6PD. La sustitución de aminoácidos que se muestra aquí es la de la variante A más frecuente, con la
que se ha documentado el favismo agudo en diferentes partes del mundo.

La variante de El Cairo, cuando se describió originalmente, no se asignó a ninguna clase. Sobre la base de datos posteriores, es
probable que se encuentre justo en el límite entre la clase II y la clase III.

            Para la eliminación de los hipnozoitos en la infección por P. vivax, la situación es

bastante diferente. La dosis recomendada para un adulto es de al menos 30 mg por día

durante 14 días, y este régimen causará anemia hemolítica en una persona con deficiencia de

G6PD. Por lo tanto, es necesario evaluar la deficiencia de G6PD antes de administrar dicho

ciclo de primaquina, un imperativo adoptado por la Organización Mundial de la Salud en 2014

(www.who.int/malaria/mpac/mpac-march2015-erg-g6pd.pdf). Este problema ha sido un

estímulo para el desarrollo de métodos de prueba en el punto de atención para la deficiencia

de G6PD. De hecho, pruebas de detección muy económicas para la deficiencia de G6PD han

estado disponibles durante más de medio siglo. 

Aunque simple, requirieron un mínimo de instalaciones de laboratorio y, por lo tanto, es

bienvenida la introducción de procedimientos aún más fáciles de usar, siempre que su

precio esté incluido. Por el momento, la única alternativa a la primaquina para eliminar los

hipnozoítos de P. vivax se encuentra la tafenoquina, un agente de acción prolongada

(aún no es un fármaco autorizado).

Una sola dosis de tafenoquina puede ser suficiente. Sin embargo, es una 8-

aminoquinolina y causa hemólisis en personas con deficiencia de G6PD, incluidos los

heterocigotos, al igual que la primaquina. Pero mientras que la primaquina puede

suspenderse rápidamente si tiene un efecto adverso, la tafenoquina permanece a bordo,

lo que hace que sea aún más importante realizar la prueba de G6PD de antemano.

Habas sin Favismo

El favismo se evitaría por completo si todas las personas con deficiencia de G6PD,

especialmente los niños, conocieran su estado y se abstuvieran de comer habas. En

Sardinia, durante un período de 20 años, la incidencia del favismo disminuyó en un 75%

después de que se introdujeran los exámenes de detección, la educación para la salud

del recién nacido y se llevaran a cabo sistemáticamente. Claramente, estas medidas

pueden tener éxito y se estimó que serían rentables en Irán, por ejemplo. Un enfoque

alternativo (y no mutuamente excluyente) para la prevención podría establecerse sobre la

base de que el contenido de vicina y convicina en diferentes cultivares de habas es muy

variable, con algunos cultivos casi libres de estos glucósidos, como se documenta en

varios informes. En un estudio reciente, a siete hombres con deficiencia de G6PD se les

administró una gran comida de habas de baja vicina, y el favismo no se desarrolló en

ninguno de los hombres (datos no publicados). A pesar del interés contemporáneo en las

habas como una fuente valiosa de nutrientes ricos en proteínas, la noción de habas de

baja vicina aún no parece haber afectado la práctica de la agricultura. Habrá que probar

en el campo cómo los cultivos con baja vicina se comparan con los que se usan

actualmente, en términos de rendimiento de frijol y palatabilidad. En un momento en que

la mayoría de los países declaran que la medicina preventiva es una prioridad, las semillas

de los cultivos con baja vicina que mejor se exportan deben distribuirse lo antes posible

en todas las áreas donde las habas son populares.