In; Jorde, Carey, Bamshad e White. Guanabara Koogan, RJ, 2° ed., 2000. Pp. 97-121 6 Citogenética Clinica: A Base Cromossémica das Doengas Humanas Oss cpiosanesineswaaam demon cas. Passaremos agora para as doengas causadas por alterages cromossémicas que so suficientemente grandes para serem, observadas ao microsc6pio. Tais alteragdes sio chamadas ano- alias cromossémicas. O estudo dos cromossomos e suas ano- alias € chamado de citogenética. ‘As anomalias cromoss6micas slo responséveis por uma par- te significativa das doengas genéticas, ocorrendo em aproxima- 90%) nasce de mulheres nesta faixa etiria Varios estudos, incluindo a anilise direta de espermatoz6i des, testaram a hipétese de um efeito de idade paterna para as, Irissomias. O consenso € que tal efeito, se existir,€ pequeno. Isto pode refletir 0 fato de que os espermatozsides, a0 contrario dos ovécitos, sao gerados ao longo da vida do homem. ¥ Quase todas as trssomias autossémicas aumentam com a idade rmaterna como resultado de nBo-disiuncao entre maes com mals ida de, Existem poucas evidences para um eto deidade paterna na no dlsjungae em homens. & Aneuploidias de Cromossomos Sexuais Entre 05 nativivos, cerca de 1/400 homens e 1/650 mulheres tém alguma forma de aneuploidia de cromossomos sexuais. Princ palmente devido a inativacao do X, as consequéncias desta clas- se de ancuploidia sdo menos graves do que as ancuploidias dos autossomos. A excegao da auséncia completa de um cromosso- mo X, todas as aneuploidias de cromossomos sexuais s4o com- pativeis com a sobrevida em pelo menos alguns casos, Monossomia do Cromossomo X (Sindrome de Turner) (0 fenétipo associado a um tinico cromossomo X (45.X) foi ori- _ginalmente reconhecido por Henry Turner em 1938. As pessoas ‘com sindrome de Turner so mulheres e geralmente tém um fe~ étipo caracteristico. Os achados ineluem presenga variavel de (1) estatura baixa proporcional, (2) infantlismo sexual e disge~ nesia ovariana e (3) um padrio de malformagdes maiores e me- nores. As caracteristicas fisicas podem ineluir uma face triang Jar, orelhas giradas posteriormente, e um pescogo largo, “alado" (Fig. 6.11), Além disso, 0 trax € largo e em forma de escudo. O linfedema das maos e pés € observivel a0 nascimento, Muitos pacientes com sindrome de Turner tém defeitos cardiacos con- énitos, mais comumente lesdes obstrutivas do Jado esquerdo do coragdo (valva aértica bicdspide em 50% das pacientes e coartagio [estreitamento] da aorta em 15 a 20%). Graves obs- trugdes devem ser reparadas cirurgicamente, Cerca de 50% das, pessoas com sfndrome de Turner tém defeitos estruturais nos rins, ‘mas geralmente nao causam problemas médicos. Existe tipica- mente certa diminuigio na habilidade de percepgo espacial, mas as mulheres com sindrome de Turner no so mentalmente re- tardadas. www ‘As meninas com sindrome de Turner exibem estatura bax proporcional ¢ nao tém o surto de crescimento adolescente. A administragdo de hormdnio de creseimento produz aumento de lestatura nestas meninas. A disgenesia gonadal (falta de oviri- 6s) & comumente vista na sindrome de Turner. Em vez rigs, a maioria das mulheres com sindrome de Turner tem fitas de tecido conjuntivo. Com falta de ove geral ndo desenvolvem caracteristicas sexuais secundarias, € maioria das mulheres com esta condigao sio inférteis (cerca de 5 a 10% tém desenvolvimento ovariano suficiente para ter ‘menarca, e um pequeno numero tem filhos). As adolescentes com sfndrome de Turner sio tipicamente tratadas com esto génio para promover o desenvolvimento de caracteristicas se xuais secundérias. A dose é continuiada em nivel reduzido para manter estas earacteristicas, 14 Gogensica Clinica: A Base Cromonsimica dis Doengas Humans TOT. 111 Uma menina com sindrome de Turner (45,3). Note o pescoro “alado", largo, caracteristica, A estatura € redusida, e um edems (infedema) € visto nos tornozelos © pulos. Freglientemente o diagnéstico é feito no neonato, especial te Se houver um pescago muito alada acoplade a defeito is so mais sutis do que nas anomalias autossdmicas descritas previamente, mas 0 elinico ‘experiente em geral diagnosticars a sindrome de Turner devido ‘um ou mais dos sinais citados. Se a sindrome de Turner nao wosticada na lactincia ou infancia, geralmente ser diag. la mais tarde devido a baixa estatura e/ou amenorréia, AAs anomalias erannossonicas nas mulheres com sfndrome de Turner sin bem variaveis, Cerca de 50% destas pacientes tém cardiaco. As ca for di10S Gentes Mester um earistipo 45,X em seus linfbcitos periféricas. Cerca de 30.2 40% sio mosaicos, mais comumente 45,X/46,XX e menos co- mumente 45,X/46,XY, Os mosaicos que tém cromossomos Y em. algumas eélulas sao predispostos a desenvolver malignidades (gonadoblastomas) em suas fitas gonadais. Cerca de 10-4 20% das pacientes com sindrome de Turner tém anomalias estrutu rais do cromossomo X envolvendo uma delecao de parte ou todo ‘ brago curto. Esta variagao de anomalia cromossomica ajuda a cexplicar a consideravel variagao fenotipica vista nesta sindrome. Os estudos moleculares mostraram que aproximadamente 80% dos casos de monossomia do X so causados por erros, meiticos no pai (a prole recebe um cromossomo X da mae, mas nnenkum cromossomo sexual do pai). A prevaléncia do caristipo 45,X € haixa comparada a de outras anomalias de cromossomos sexuais, com apenas cerca de 1/2.500 a 1/5.000 mulheres nativivas tendo o distirbio. O caridtipo 45,X € muito comum, entre 0s conceptos, contribuindo com 15 a 20% das anomalias cromossémicas vistas entre os abortos espontineos. Assim, a ‘grande maioria (> 99%) dos conceptos 45,X sao perdidos pré- natalmente. Entre os que sobrevivem a termo, muites sio mo- saicos eromossémicos com 0 mosaicismo apenas na placenta (mosaicismo placentario confinado) sendo especialmente co- ‘mum. E provavel que a presenga de algumas células normais nos {etos mosaicos contribuam para a sobrevida. ‘A anilise molecular destacou genes especificos envolvidos 1no fenstipo de sindrome de Turner. Por exemplo, as mutacdes no gene SHOX, que codifica um fator de transerigo, produz baixa estatura, Este gene esti situado na parte distal dos bragos curtos do Xe Y (na regiao pseudo-autoss6mica) (ver Comentério Cl nico 6.2). Assim, ele esti normalmente presente em duas cépi- as, tanto em homens quanto em mulheres. Nas mulheres com sindrome de Tumer, entretanto, este gene estaria presente em apenas uma c6pia ativa, ea haploinsuficiéncia resultante prova- velmente contribui para a baixa estatura. Recentemente foi relatado que as mulheres com sfndrome de Tumer que recebem o cromossomo X de seu pai tém valores de QI verbal mais altos e methor cognigao social do que as que re- cebem o cromossomo X de sua mae. Esta diferenca indica a pre- senga de um efeito de imprinting gendmico emi uma regiao es- pecifica do cromossomo X. Curiosamente, um estudo de delegbes, parciais do cromossomo X mostra que a regio imprintada esca- ada inativagao do X. Uma vez que as mulheres normais her- ‘dam c6pias ativas desta regiao de ambos os genitores, enquanto ‘os homens herdam uma cépia apenas de suas mies (a existéncia de um homélogo no Y ainda nao ¢ conhecida), este achado pode ter implicagdes importantes para as diferengas gerais entre ho- mens € mulheres na cognicio social e inteligéncia verbal Y¥ Assindrome de Turner é mals comumente causada por um cart p0.45,X. Embora comum na concep, este dstbio reatvamente Faro entre nativivos,relletinde uma taxa muito alta de abertos espon- tineos. O mosaicism, inclusive 9 mosaicismo placentiriocenfinado, parece aumentar a probabildade de sobrevida aterm. Varios genes ‘specticas que contribuem para 0 fendtipo da sindrome de Turner ‘estdo sendo identiieados. A Sindrome de Klinefelter Como as sindromes de Down e de Tumer, a sindrome associadt a0 caridtipo 47,XXY foi descrita muito antes de ser conhecida a anomalia cromossGmica subjacente, Deseritaem 1942 por Harry Klinefetter, a sindrome que leva seu nome é vista em aproxima: damente 1/1.000 nascimentos masculinos. Embora a sindrome de Klinefelier seja uma causa comum de hipogonadismo primi 12 rio no homem, 0 fenotipo é menos marcante do que os das sin- dromes descritas até agora. Os homens com sindrome de Xlinefelter tendem a ser mais altos do que a média, com bragos, «© pemnas desproporcionalmente longos (Fig. 6.12). O exame cl nico de pacientes pds-puberdade revela testiculos pequenos (< 10 m), ea maioria dos homens com a sindrome de Klinefelteré estéril, como resultado da atrofia de tibulos seminiferos. A ginecomastia (desenvolvimento de mamas) é vista em aproxi- ‘madamente um tergo dos homens afetados, leva @ um aumento do risco de cancer de mama, O risco pode ser reduzido por ‘mastectomia (remogo da mama). Além disso, hé uma predis- posicao para distirbios de aprendizagem e inteligéncia abaixo da média. Embora os homens com sfndrome de Klinefelter em geral nfo sejam mentalinente retardadios, 0 QL é em média 10 a 15 pontos abaixo do QI dos irmaos do afetado. Devido & sutile- za deste distirbio, muitos pacientes com sindrome de Klinefelter nio sio diagnosticados sendio depois da puberdade, ¢ a condigio 4s veres inicialmente avaliada em clinicas de fertilidade. www ( cromossomo X extra € derivado matemamente em cerca de 50% dos casos de Klinefelter,e a sindrome aumenta de incidén- cia como avango da idade matema. O mosaicismo € vistoem cerca de 15% dos pacientes. A despeito das caracteristicas fenotipicas relativamente brandas deste distérbio, avalia-se que pelo menos rmetade das concepgdes 47,XXY so espontaneamente abortadas. ‘As pessoas com 0s caribtipos 48,XXXY e 49,XXXXY tam- bém foram relatadas. Como tém um cromossomo Y, ainda tém uum fenétipo masculino, maso grau de deficiéncia mental e anor. malidade fisica aumenta a cada cromossomo X adicional A terapia com testosterona pode acentuar as caracteristicas se- xuais secundérias nos homens, ap6s a puberdade, com sindrome de Klinefelter, Existem algumas evidencias de que este tratamen- to também melhora o bem-estar geral, mas isso nao foi claramente substanciado, FIG. 6.12 Um homem com sindrome de Klinefelter (47.XXY). Aestatura std aumentada, pode haver ginecomastia ea forma do corpo pode ser lum fanto feminina, (De MeKusick VA [1960]. Chron. Dis. 121-202.)¥ 0s homens com sindrome de Klinetelter (47,XXV) s50 mais altos {do que a méclia, podem ter uma reducao de Qi'e em gerals30 exe. fei. Aterapia com testosterona e a mastectomia para a ginecomastia S80 is vezes recomendadas. & Trissomia do X caridtipo 47.XXX ocorre em aproximadamente 1/1,000 mu- Iheres € geralmente fem consequiéncias benignas. As anomalias, fisicas manifestas raramente sdo vistas, mas estas mulheres as vezes sofrem de esterilidade. irregularidade menstrual ou retar- {do mental brando. Como na sindrome de Klinefelter, as mulhe- res com 0 cariGtipo 47,.XXX sio, em geral, primeiramente ava. liadas em clinicas de fertilidade. A grande maioria dos casos resultam de ndo-disjuncio como em outras irissomias, a incidéncia aumenta entre mies com mais idade. 4 foram vistas mulheres com quatro, cinco ou mesmo mais ‘cromossomos X, Cada cromossomo X adicional é acompanha- do por um aumento de retardo mental e anom: Sindrome 47,XYY A ttima aneuploidia de cromossomos sexuais a ser discutida € 0 catidtipo 47.XYY. Os homens com este fenstipo tendem a ser maiores do que a média e tém uma redugio de 10a 15 pon- tos do QI médio. Esta condigdo, que causa poucos problemas fisicos, teve grande notoriedade quando foi descoberta que s incidéncia na populagZo carcerdria era ta alta quanto 1/30, em comparagao a 1/1,000 na populagao geral mascutina. Isto le- ‘you a sugestio de que este cariétipo poderia conferir uma pre~ isposicio a um comportamento violento, criminal. Varios es- tudos abordaram este aspecto ¢ mostraram que os homens XYY nio io inclinados a cometer crimes violentos. Existem, entre- tanto, evidéncias de pequenos distirbios de comportamento, como hiperatividade, distirbio de déficit de atenga0 ede apren- dizagem. ¥ 05 catiétipos 47,XXX © 47,XYY s30 vistos em cerca de 1/1.000 mulheres e homens, respectivamente. Cada um envolve lve grau de ‘edusao de Qj, mas poucos problemas fisicos. ANOMALIAS CROMOSSOMICAS E PERDA DE GESTACAO Durante muito tempo foi dificil detectar com certeza os primei- ros estigios de gestacdo. Assim, foi possivel a uma mulher ficar erivida mas perder o embriso antes de saber da gravidez, Dosa- ‘gens urindrias sensiveis dos niveis de gonadowofina coriénica, {que mostram um aumento quando 0 embriao se implanta na pa rede uterina, permitiram aos pesquisadores identificar com pre- cisdo a ocorréncia de uma gestaca0 neste periodo inicial. O acom- Panhamento de mulheres:nas quais a implantagio fo veri deste modo mostrou que cerca de um terco das gestagbes s0 Perdidas apés a implantago (o nGmero perdido antes da implan- lagio é desconhecido), Assim, a perda espontinea de gestagio ‘comum em seres humanos, ‘Como ji foi mencionado, as anomalias cromossémicas so a principal causa conhecida de perdi ‘minimo de 10 a 15% das concepsdes sémica, Pelo menos 95% destes conceptos eromossomicamente anormais sio perdidos antes do nascimento, Os estudos cariotipicos, de abortos indicam que cerca de 50% das anomalias cromossémi- eas so trissomias, 20% so monossomias, 15% so tripI6ides ¢ 0 oa 109 ‘hoger Clinica: A Base Comostomcs da Doengas Humanas restante consiste em tetraplbides e anomalias estruturais. Aleumas anomalias eromossGmicas comuns na concepgio raramente ou hnunca sobrevivem a termo, Por exemplo, atrissomia do 16 € con- siderada a trissomia mais comum na concepgao, mas nunca € vis- taem nativivos. E possivel estudar as anomaliaseromossmicasdietamente nos cespermatécitos ¢ ov6citos. Estes titimos s80 tipicamente obtidos de material ndo usado nos estudos de ferilizagao in vitro. Os cariétipos obtidos destas célulasindicam que 20 a 25% dos ov6- citos tém eromossomos em fata ou extras (0 que pode ser uma subestimativa porque os eromossomos dos ovécitos sao dificeis {de se vere contar). Os espermatoz6ides humanos podem serestu- ) do ventriculo esquerdo, raramente si0 vistos nesta criangas, mas podem ser vistos has que softem de sindrome de Turner. AAs indicagoes clinicas mais comuns para uma andlise cromos- sOmica sao as de um neonato com multiplas malformagées con énitas, ou uma crianga com retardo de desenvolvimento. Um resuino das situagGes clinicas nas quais deve ser considerada uma avaliagio cromossémica é dado no Boxe 6.1 ‘As anomalias cromossOmicas resultam tipicamente em retar- do de desenvolvimento, retardo mental, caracterfsticas faciais especificas € varios tipos de malformagoes congénitas. A des- peito de alguma superposigao de caracteristicas fenotipicas, ‘muitas anomalias cromossOmicas podem ser diagnosticadas peloBOXE 6.1 INDICAGGES PARA SE FAZER UMA ANALISE DE CROMOSSOMOS Pessoas com suspeita de sindrome cromoss6mica reconbecivel (.eX, sindrome de Down) Padrio ndo reconhecivel de duas ou mais malformagbes rimatias Genitélia ambigua Retardo mental ov atraso de desenvolvimento em criangas ‘dismérficas ou com miltiplas anomalia fisicas Genitores efilhos de pessoas com: Translocagdes Delegoes Duplicagies Natimortos com: Malformages ‘Sem motivo reconhe: Mulheres com: Baixa estatura proporcional e amenorréia priméria Homens com: Testiculos pequenos ou ginecomastia significative Suspeita de sinrome do X frigil 1 para morte fetal 23