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Curso de Virología Año 2018

Escuela Académico Profesional de


Tecnología Médica en esp. de Laboratorio Clínico
y anatomía patológica

ESTADO DEL ARTE


SOBRE LOS ESTUDIOS
RECIENTES DEL VIRUS
CHIKUNGUNYA EN
AMERICA LATINA:
DIAGNOSTICO Y CASOS
CLINICOS.
-Claudia Ventura Ortiz
INTRODUCCCIÓN

El primer caso autóctono reportado de fiebre Chikungunya en nuestro país fue


emitido en el 2015, donde un menor de 12 años que vivía en Zarumilla fue
diagnosticado positivo por método PCR.

En medio de un panorama de incertidumbre, cierre de fronteras y dudas sobre una


efectiva respuesta del MINSA, se emitió la alerta epidemiológica; dando inicio a un
punto de quiebre para que en los días posteriores se realicen las verdaderas
capacitaciones, charlas informativas y estrategias conjunto con planes de acción
para las zonas más vulnerables a este virus.

Pese a tener los antecedentes de 48 casos importados, la atención y el interés del


público frente a este mal era menos de lo esperado. Con la llegada del caso en
Trujillo, se inició la mayor difusión del vector Aedes, un enemigo común y silencioso
que convivía entre las zonas húmedas; los posibles síntomas que puede tener un
infectado, e inclusive el dictado de talleres para la limpieza correcta de recipientes
de agua para evitar la reproducción del mosquito. A pesar de que la sociedad
peruana estaba aprendiendo a estar más pendiente de esta enfermedad, muchas
veces pasaba desapercibida como fiebre u otros malestares físicos; que
posteriormente su desenlace era la muerte. La poca información que teníamos
hasta esa fecha sobre los procedimientos diagnósticos era en muchas ocasiones
útil, pero no lo suficiente para la totalidad de los casos.

Este estado de arte tiene como objetivo recopilar la información suficiente y actual,
así como verídica de los últimos estudios realizados para un diagnóstico correcto
de la infección viral, como también la presentación de casos clínicos para discernir
la clínica y su semejanza con otras enfermedades.
MARCO TEORICO

Agente biológico
El agente etiológico es el virus Chikungunya (CHIKV), perteneciente a los arbovirus
genero Alphavirus, familia Togaviridae, esta constituido por una monocadena de
RNA polaridad positiva, que codifica para 4 proteínas no estructurales (nsP1-4) y 3
estructurales (C, E1-2).Aparenta una particula esférica pequeña, de 60-70 nm de
diámetro, con una envoltura fosfolipidica donde se encuentra ancladas las porteinas
E1 y E2, cada una compuesta por 3 heterodímeros de glicoproteínas E1/E2, que
son proteínas transmembrana con regiones citoplasmáticas C-terminales que
interactúan con la nucleocápside. Esta ultima estructura interna tiene la forma
icosaedrica y posee una cadena de RNA genómica. La unión del huésped con el
virus se da gracias a la glucoproteina E2, la que incluye un péptido de fusión que
media la entrada de la nucleocápside al citoplasma desde el endosoma. El ciclo
replicativo es de aproximadamente 4 horas.
Extraido de : http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75232015000100008

Filogenesis

Hasta la fecha se ha reconocido 3 genotipos de este virus: el asiático, el africano


oeste y el africano este-central-sur. La mutación A226V en la glicoproteína E1
apareción en más del 90% de los aislamientos virales realizados a casos
sospechosos en el 2005 en la isla Reunión y no había estado presente en las fases
iniciales del brote, lo que se relacionó a un mosquito endémico del área como vector
del virus; Aedes albopictus, incrementando la afinidad por la replicación al nivel del
mismo.” Los brotes de la enfermedad en otras regiones donde el virus responsable
no ha poseído esta mutación no han tenido gran magnitud y han sido más
rápidamente controlados. Actualmente se reconoce que a nivel de América, el
genotipo que está predominando es el genotipo asiático.”

Ciclos de transmisión y agentes transmisores

En la actualidad se reconoce dos ciclos de transmisión: el selvático/ enzootico y el


urbano/epidémico/endémico. El primero ocurre en hábitats de mosquitos como
Aedes furcifer, Aedes taylori, Aedes africanus y el Aedes luteocephalus, sirviendo
como vectores de primates no humanos como huéspedes de reservorio y de
amplificación.
En las ciudades, el ciclo urbano/endémico unicamnete los vectores son Aedes
aegypti y Aedes albopictus, capaces de iniciar una transmisión sostenidad, con
elevados niveles exposición humana por las características ecológicas y
conductuales de estos artrópodos que viven en una estrecha relación con las
personas. En este ciclo, el humano es el principal reservorio del virus ya que la
transmisión es humano–mosquito–humano. La intensidad de la transmisión ha sido
favorecidad gracias a los constantes cambios climáticos frente a cada estación en
las ciudades; favoreciendo la mutación de los genes del virus para resistir a
situaciones adversas y complejas que ponen en peligro su replicación.

Es posible la transmisión en sangre, asi como vertical. Los diferentes casos


registrados de aborto, enfermedad congénita que se han relacionado con la
transmisión intraútero del virus cuando la gestante se encuentra en viremia, incluso
en mujeres con la fase de infección crónica del virus. En el caso de transmisión
sanguínea, muchos son provocados por errores cometidos por el personal por la
mala manipulación de la sangre contaminada.

Patogénesis

Se divide en tres estadios: intradérmico, sanguíneo y el de afectación de los órganos


diana. En el primero, a través de una picadura de mosquito se introduce los viriones
al nivel intradérmico y estos entran en los capilares subcutáneos. A este nivel ocurre
la replicación viral local a nivel de los fibroblastos, células endoteliales y macrófagos.
Posteriormente, pasa a los nódulos linfáticos locales, donde también ocurre la
replicación. De aquí el virus es drenado a través del conducto toráxico a la
circulación sanguínea hasta alcanzar los órganos diana: hígado, músculos,
articulaciones y cerebro. En el hígado se produce apoptosis y en los órganos
linfoides adenopatías. En los músculos y articulaciones, la replicación viral y la
infiltración mononuclear provocan intenso dolor y artritis.

Al nivel inmunológico, inicialmente se produce la liberación de interferón alfa e


interleuquinas 4 y 10 que establecen una respuesta adaptativa que inicialmente
induce una respuesta de linfocitos T CD8+ y luego, una respuesta mediada por
linfocitos T CD4+. Esta infección inicial induce una respuesta masiva de monocitos
y los monocitos/macrófagos infectados migran al tejido sinovial de los pacientes
infectados crónicamente induciendo la inflamación, lo que explica la persistencia de
los síntomas articulares a pesar de la corta duración de la viremia. Los
monocitos/macrófagos infectados son los responsables de la diseminación a otros
sitios santuarios, tales como el sistema nervioso central y con ello contribuyen al
desarrollo de manifestaciones mediadas por una respuesta inmune en exceso.
Usualmente, la enfermedad es autolimitada, con una duración del curso clínico entre
7 y 10 d. La recuperación se asocia con una respuesta inmune potente que puede
conferir protección perenne, pero en algunos casos pueden persistir síntomas
crónicos después del aclaramiento viral de la sangre porque puede persistir un
reservorio viral activo en las articulaciones.
Manifestaciones clínicas

El período de incubación es de 3 a 7 d con un rango de 1 a 12. Pueden llegar a ser


asintomáticos del 3 al 25 %4 de las personas infectadas y la enfermedad se
desarrolla de forma aguda o subaguda y crónica sin tener ninguna preferencia por
sexo ni por edad. Los neonatos, las personas mayores de 65 años y las que
presentan algunas enfermedades crónicas como comorbilidades son las más
susceptibles a desarrollar la infección grave. La presentación clínica se caracteriza
por la presencia de 2 fases: aguda y crónica.

Extraido de: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-75232015000100008


DIAGNOSTICO

Al confirmar la presencia de casos de CHIKV en América en el año 2013, no era


difícil suponer su pronta llegada a la zona tropical de América Latina. Su llegada a
Venezuela en el año 2014 ( y meses después, al Perú) hizo que el personal de Salud
tuviera mayor atención a la salud pública que se impartía a las zonas rurales. Esto
conllevó a una forzada y mejor preparación de cada integrante del personal sanitario
y también investigadores con las ultimas guías e información que recibían de la
OMS.

Para el año 2016, se establecía procedimientos diagnósticos moleculares para la


identificación del virus, siendo una de las más destacables la transcripción reversa
del ARN seguido de reacción en cadena de la polimerasa (RT-PCR), para amplificar
secuencias nucleotídicas con una sensibilidad y especificidad elevada. No obstante,
esta técnica usaba controles positivos obtenidas de un cultivo celular, exponía al
personal de salud a un alto nivel de contagio por su elevado nivel de bioseguridad
que requería, además de ser de alto costo.

Camacho, et. al (2016) propone un alternativa para la obtención de controles


positivos con el uso de ADN recombinante para clonar secuencias específicas del
genoma de diferentes agentes virales, con la finalidad de minimizar el uso de
sistemas de aislamiento viral que generaba un riesgo para el personal. En este
trabajo, se hace uso de cepas virales donadas: alfavirus CHIKV [genotipo ECSA
(East Central South África), cepa DRC 1721)] y los flavivirus zika [genotipo africano
(MR766)], DENV-1 [genotipo II, (Hawaii)], DENV-2 [genotipo II NG (New
Guinea)”C”], DENV-3 [genotipo II (H-87)] y DENV-4 [genotipo I (H-241)]. Se realizó
la extracción de ARN de cada una de las cepas y por RT- PCR se obtuvo los ADN
complementarios: nsP4 (CHIKV), NS5 (virus Zika), C/prM-M y 5´UTR-C (DENV-1,
DENV-2, DENV-3, DENV-4) que posteriormente fueron clonados. Seguidamente,
se realizó la identificación de las colonias recombinantes por PCR y la extracción de
ADN plasmídico. Se verificó que los plásmidos recombinantes de las cepas
obtuvieron una pureza mayor de lo esperado (A260/280 de 1,9). Estos resultados
obtenidos sugieren que el uso de técnicas de ADN recombinante favorecería la
implementación de nuevas estrategias de obtención de controles positivos para su
posterior validación de las técnicas moleculares. Esto reduce el uso de
procedimientos que exponen a un riesgo elevado de infección tales como el cultivo
celular y la inoculación en ratones gestantes.

La infección del virus del dengue y Chikungunya tienen aspectos clínicos muy
similares, dando un nivel de dificultad para el diagnóstico clínico. Además, son
transmitidas por los mismos vectores, por lo que en una región puede haber
circulación e infección simultánea con los dos virus. Los resultados de cada
enfermedad, no obstante, son diferentes: la fiebre del chikungunya rara vez es fatal,
pero puede dejar secuelas de tipo articular y neurológico, en tanto que el dengue es
potencialmente fatal. De ahí la importancia de un diagnóstico preciso y oportuno.

En el 2016, Calvo et. al buscaba identificar un patrón que pueda ser reconocido y
acertara con el diagnóstico diferencial que se da en el laboratorio clínico. Utilizando
8 muestras de pacientes pediátricos, y con un mismo cuadro clínico(síndrome febril
de origen incierto de siete días de evolución o menos, cuyos signos y síntomas
incluyeran fiebre alta, cefalea, dolor retroocular, mialgias, artralgias, postración,
hemorragias, edema, exantema, hepatomegalia, esplenomegalia o alteración del
estado neurológico)procedió a una realización de pruebas serológicas ( detección
de IgM para Dengue) y virológicas ( RT- PCR); obteniendo como resultado lo
siguiente: De los 4 pacientes que al inicio de su historia clínica fueron
diagnosticados con CHIKV, en las pruebas de laboratorio se confirmó que dos de
ellos tenían el virus de Chikungunya, dos el DENV y los cuatro restantes tenían una
infección simultánea con los dos virus, siendo el CHIKV el que prevalece en el
organismo del paciente. Estos resultados demuestran el problema que hay en zonas
endémicas del dengue y CHIKV, que no poseen las pruebas necesarias con
técnicas moleculares que pueden dar con el agente etiológico correcto y no
basándonos en la historia clínica; siendo esta no suficiente para otorgar el
tratamiento adecuado.

CASOS CLINICOS

Herrera, De Lima y Castro (2016) presentaron un caso de suma importancia en


donde manifiestan la importancia de una prueba molecular y/o inmunológica
diagnostica que exponga la presencia del agente etiológico en un caso claramente
no definido. Se presento un paciente masculino de 43 años de edad procedente del
área rural, con un cuadro clínico de malestar general, poliartralgia y fiebre no
cuantificada, consultó al centro médico de la localidad donde le establecieron un
tratamiento bajo la presunción que el paciente tenía la infección por el virus CHIKV.
En los siguientes cinco días el paciente no presentó mejoría y se adicionó edema
de MMSS e inferiores grado I, taquicardia, polipnea y rash cutáteo, por lo que el
paciente fue referido a otro centro. En los hallazgos de laboratorio se observó lo
siguiente: leucocitosis en 25.210/mm3, trombocitopenia, blastos en SP, y elevación
de transaminasas. Durante su estadío en el hospital se observó un aumento del
dolor articular y dolor osteomuscular. Se plantearon los siguientes diagnósticos
diferenciales: leucemia aguda, fiebre Chikungunya complicada, falla multisistémica
(renal, hepática, hematológica) secundaria a proceso infeccioso de foco
desconocido, Síndrome de Reye. En vista de las condiciones que presentaba el
paciente fue trasladado a UCI. El paciente continuó empeorando en su estado
general, sin respuesta al tratamiento instaurado. Presentó episodio de pérdida de la
actividad eléctrica cerebral y ausencia de pulso, que precisó maniobras básicas y
avanzadas de reanimación cardiopulmonar, sin éxito, se declaró fallecido al
segundo día de hospitalización. Se realizó la autopsia y en el informe se señala
presencia de edema generalizado, hepatomegalia, esplenomegalia, derrame
pericárdico, edema pulmonar y ascitis. A nivel microscópico se observó en médula
ósea celularidad del 70%, infiltrada por una población de células atípicas de
apariencia blástica, tamaños grandes, núcleos de forma irregular con cromatina
granular. De acuerdo con los hallazgos, se diagnosticó LMA, considerándose como
la entidad que desencadenó los síntomas previamente descritos que llevaron a la
falla multisistémica y posterior defunción. El inicio de la enfermedad coincide con el
aumento de título viral, por lo que suele ser confundido con casos que se presentan
dia a dia en el centro de salud que ya han sido diagnosticados con el agente viral.
Es de vital importancia recalcar que la mortalidad asociada con este patógeno es
rara y ocurre principalmente en los adultos mayores o pacientes con enfermedades
crónicas. Este caso demuestra lo fatal que puede tornarse la entidad al complicarse
con cuadros sépticos y la importancia de establecer un oportuno diagnóstico, en
pacientes que aparentemente presentan enfermedades mucho más comunes y
benignas.

Desde su llegada a Colombia, el virus de Chikungunya ha sido detectado en varias


ocasiones en pacientes también infectados por dengue, dando una demostración
de su poder de co- infección dentro de un mismo huésped. Después de un periodo
donde se reporta casos similares de co- infección, se presenta un caso de un
hombre que tiene la infección del virus del Dengue, Chikungunya y además, Zika.
Villamil (2016) lo identifica con un cuadro clínico febril de 38 grados, conjuntivitis
bilateral y prurito maculopapular generando rash en sus brazos desde 4 dias antes
de su consulta. Inicialmente, fueron tomadas muestras de suero para DENV y
CHIKV, dando ambos resultantes en IgM positiva contra cada virus.El paciente viajó
en los siguientes días a distintas provincias donde había una alerta de DENV y
CHIKV, además donde ZIKV fue reportado. Entonces, se tomó una nueva muestra
para ZIKV, siendo analizado mediante el uso RT-PCR, donde también el resultado
fue positivo. El paciente fue tratado con una recuperación exitosa. No se produjeron
efectos sinérgicos de estas infecciones virales observadas porque no fue necesaria
la hospitalización del paciente y se recuperó después de un leve tratamiento. Los
médicos deben considerar CHIKV y ZIKV en el diagnóstico diferencial de una
infección similar al dengue en pacientes que regresan de áreas endémicas en
Colombia y América América donde estos arbovirus están actualmente co-
circulando.

Maguiña (2015) reporta casos autóctonos en el Perú después de casi un año de su


primera aparición en el país. En Tumbes, se detectó que los pacientes provenientes
de las provincias de Zarumilla y Matapalos tenían síntomas y signos sugerentes de
CHIKV, en donde el estudio de 154 personas se confirmó 37 casos positivos de
CHIKV, de los cuales 29 lo adquirieron en Tumbes no habían viajado a algún país
vecino. El primer caso confirmado fue reportado el 5 de mayo y en ese mes se
reportaron 4 casos más, finalizando el año con 32 casos confirmados. Esto obliga a
mejorar y ajustar más las medidas de prevención y control del vector en los
departamentos fronterizos y de mayor riesgo de presencia de vectores.

Viasus y colegas (2015) hacen el reporte de un caso asociado a CHIKV donde el


paciente falleció a los pocos días de su hospitalización. El paciente de 74 años
asistió a emergencias por presentar 3 dias continuos de fiebre, poliartralgias y dolor
en el hemiabdomen izquierdo. Los resultados de laboratorio presenta leucocitosis
con neutrofilia y trombocitopenia, insuficiencia renal, acidosis metabolica y
elevación de transaminasas. El paciente fue diagnosticado con denge e
insuficiencia renal crónica. Se inició el tratamiento con liquidos endovenosos, sin
embargo el paciente presentó deterioro clínico progresivo. Se trasladó a UCI y
continuó el deterioro clínico y falleció a las 36 horas de su ingreso al centro
hospitalario. En el análisis de este caso, los casos fatales solo ocurrieron en la India
y en países del Océano Indico. Este paciente presentó manifestaciones atípicas de
la infección por el virus. Esto indica que pruebas rapidas con una adecuada
sensibilidad y sensibilidad son de gran importancia en centros de atención primaria
donde la mayoría de los pacientes asisten en primera instancia, y pueda darse un
correcto o más cercana sospecha correcta del agente etiológico.

Muñoz y col.(2016) identificaron manifestaciones atípicas por la fiebre del virus de


Chikungunya en neonatos de Colombia. Los casos sospechosos fueron pacientes
neonatos que presentaban la clinica de fiebre, erupciones, lesiones mucocutáneas
e irritación. Se llegó a dar el diagnostico confirmatorio por pruebas moleculares,
dando todas las pruebas positivas. Se procedió a dar con seguir un algoritmo para
identificar esta serie de manifestaciones que se presentaron en estos casos y logró
determinar que tanto la zona donde vivían las madres con los neonatos eran
influyentes como el nivel socio económico. Las úlceras evolucionaron
rápidamente,probablemente por cambios genéticos en el virus y la reacción
inmunitaria frente a su presencia. Dichas lesiones constituyen formas graves de la
fiebre de chikungunya que afectan principalmente a recién nacidos y lactantes, y
deben ser consideradas por el personal médico para el diagnóstico diferencial en
niños pequeños.Las características de estas lesiones se concluyeron similares a los
que se presentaron en la India durante los primeros reportes de caso de infección
viral. Los resultados del estudio permitieron confirmar que la fiebre del chikungunya
causó manifestaciones atípicas mucocutáneas en recién nacidos y lactantes,
probablemente relacionadas con su reacción inmunitaria frente al virus. Estos casos
deben tener prioridad para el tratamiento y para evitar complicaciones.

CONCLUSIONES

El virus de la fiebre de Chikungunya (CHIKV) es uno de los que ha presentado más


reportes en América latina seguido del Dengue, donde se ha analizado que este ha
presentado diversas mutaciones como trabajar en un huésped previamente
infectado con dos agentes etiológicos semejantes a su estructura, así como también
casi confundirlo en un inicio con DENV. Es de suma importancia al igual de
obligación de cada personal de salud brindar una adecuada atención para los
pacientes que vienen a los centros hospitalarios con una clinica semejante que nos
confunde en un diagnostico presuntivo de Dengue, por lo que la confirmación
únicamente puede darse por medio del laboratorio por su altísima sensibilidad y
especificidad con las pruebas. La atención inmediata y oportuna permitiría al
paciente mayores probabilidades de vida.
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[Fecha de consulta: 26 de abril de 2018]