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Epidemiología y etiopatogenia del asma

capítulo 35

P. Barranco Sanz, I. Galán Labaca, A.B. Cid Sánchez, A. Valls Sánchez

EPIDEMIOLOGÍA DEL ASMA

Desde una perspectiva conservadora, se estima que el asma afecta a 300 millones de personas en el mundo y, teniendo en cuenta la previsión de crecimiento y el mayor grado de urbaniza- ción, se espera que, en 2025, otros 100 millones de personas sufran esta enfermedad (1) . Esta frecuencia muestra gran variabilidad geo- gráfica y temporal, tendiendo, después de décadas de fuerte incre- mento, a estabilizarse. Sin embargo, las causas que determinan esta variabilidad permanecen sin esclarecerse. En los comienzos del siglo XXI, la carga sanitaria que genera es de suficiente magnitud como para que muchos gobiernos reconozcan la prioridad de ela- borar estrategias para su prevención y control. De hecho, se han dado pasos importantes en la mejora de su manejo clínico, que están teniendo efectos en la disminución de los indicadores rela- cionados con la demanda sanitaria y con la mortalidad.

Definición de asma bronquial Desde el punto de vista clínico, y a falta de una definición más precisa que satisfaga las necesidades de las diferentes dis- ciplinas científicas, hay consenso al considerar, de forma opera- tiva, al asma como una enfermedad que cursa con inflamación crónica de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial (HRB), que provoca episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opre- sión torácica y tos, asociándose con un menor o mayor grado de obstrucción al flujo aéreo, la mayoría de las veces reversible de forma espontánea o con tratamiento (2) . Sin embargo, a la hora de aplicar esta definición a la investi- gación epidemiológica, las dificultades son manifiestas. La mayo- ría de los estudios epidemiológicos utilizan cuestionarios de sín- tomas, pruebas de medición de la HRB o la combinación de ambos, a fin de diferenciar a la población asmática de la no asmática (3) .

Utilización de cuestionarios La utilización de cuestionarios basados en la información autodeclarada por la persona entrevistada, o, en el caso de los niños pequeños, por un familiar, sobre la ocurrencia de los sín- tomas relacionados con el asma o el haber sido diagnosticado de esta enfermedad, son los métodos más frecuentemente emple- ados para definir el asma. Una de las principales limitaciones que

tienen estos cuestionarios es el de la comparabilidad entre paí- ses con diferentes culturas, ya que la interpretación de los sín- tomas relacionados con el asma varía con las traducciones y las adaptaciones al idioma de los términos originales emplea- dos. Para evitarlo, se han empleado cuestionarios estandariza- dos previamente validados, como el del Estudio de Salud Respi- ratoria de la Comunidad Europea (ECRHS) en la población adulta (5,6) o el del Estudio Internacional de Asma y Alergia en la infancia (ISAAC) en la población infantil (7) . Con el fin de unificar la interpretación de los términos escritos, este último emplea también un vídeo-cuestionario (8) . Además de estar basados en criterios subjetivos, los cuestio- narios están sujetos a otros sesgos importantes, como el de recuerdo. Por el contrario, entre sus ventajas destacan el menor coste, la mayor optimización de la selección muestral y la obten- ción de mejores tasas de respuesta que los estudios con medi- ciones objetivas. La validez de esta forma de medición depende de la defini- ción empleada. La utilización de los síntomas como criterio suele incrementar la sensibilidad (probabilidad de que una persona con la enfermedad sea clasificada correctamente como asmá- tica) a la vez que disminuye la especificidad (probabilidad de que un individuo no asmático sea correctamente clasificado como no enfermo). Por el contrario, la utilización, como criterio, del diagnóstico previo de asma, será altamente específica (es poco probable que una persona que no ha sido diagnosticada de asma conteste que tiene asma), pero disminuirá la sensibilidad. Para superar esta dificultad se ha propuesto una combinación de sín- tomas junto al diagnóstico de asma. Por otro lado, es habitual que, para evitar la confusión con otras enfermedades respiratorias obstructivas, como la enferme- dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se limite la edad de estudio a las poblaciones jóvenes, donde esta enfermedad es infre- cuente, como en el ECRHS, o se evite el estudio en los niños de corta edad, donde el diagnóstico puede confundirse con otros procesos que cursen con espasmos bronquiales o HRB transitoria.

Medición de la hiperreactividad bronquial Con el fin de ganar objetividad, las pruebas de provoca- ción bronquial, bien con estímulos directos (las más empleadas),

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Epidemiología y etiopatogenia del asma

como la metacolina o la histamina, o indirectos, como el ejer- cicio físico o los cambios osmóticos con aerosoles salinos hiper- tónicos, se han utilizado con bastante frecuencia en los estudios epidemiológicos (9) . La principal ventaja es que permiten compa- rar la frecuencia de la enfermedad entre diferentes poblaciones. Sin embargo, diversos estudios han puesto de manifiesto limi- taciones en la sensibilidad y especificidad de la prueba, de modo que, al enfrentar sus resultados al diagnóstico clínico de asma, la sensibilidad oscila alrededor de un 50% y la especificidad, sobre un 85% (10,11) . Esta baja sensibilidad contrasta con los valo- res observados en la clínica, y puede explicarse por el hecho de que, en los estudios poblacionales, la mayoría de los sujetos asmáticos tienen una enfermedad leve (3) . La decisión sobre los instrumentos que se van a emplear dependerá del tipo de estudio que se vaya a realizar. Si inte- resa estimar la prevalencia, probablemente la mejor opción sea utilizar un cuestionario de síntomas y asma diagnosticado. Si el tipo de estudio se relaciona con modelos causales, deberá pri- mar la especificidad (12) y, por tanto, las pruebas de provocación pueden ser la mejor elección. Sin embargo, debido a la pobre concordancia entre la clínica de asma y la HRB (3) , se recomienda analizar ambos índices por separado. Por otro lado, además de definir al asma como variable dicotómica (enfermo o no enfermo), también puede utilizarse una graduación de síntomas convir- tiéndola en continua. Esta alternativa puede ser muy útil cuando el tamaño muestral es limitado (4) .

Frecuencia, distribución y carga de enfermedad Incidencia La estimación de la incidencia (casos nuevos de enfermedad en una población durante un periodo de tiempo definido) pro- viene de los estudios de tipo cohorte, en los que se sigue durante un periodo de tiempo a una muestra, muchas veces de base poblacional. El promedio de incidencia anual, definida como asma diagnosticada por un médico, oscila entre 0,6 y 29,5 por cada 1.000 personas (13) . Este rango tan amplio es atribuido a los diferentes grupos de edad estudiados y a la propia variabilidad geográfica. En España, los resultados del ECRHS muestran, en la población de 20 a 44 años, un promedio de 5,5 casos nuevos por 1.000 anuales (14) .

Prevalencia Los estudios de prevalencia (proporción de personas enfer- mas en un momento o periodo de tiempo determinado) son, con mucho, los más utilizados para estimar la frecuencia de esta enfermedad. La prevalencia puede referirse a las personas que han tenido asma alguna vez en la vida, lo que define el término “asma acumulada”, o en un periodo reciente, generalmente en los últimos 12 meses, lo que se denomina “asma actual o activa”. Como comentábamos anteriormente, dos estudios multi- céntricos, el ISAAC en población infantil y el ECRHS en adultos, estiman la prevalencia de asma utilizando criterios estandariza- dos y permiten comparar las variaciones de la frecuencia de enfer- medad entre regiones y países.

La fase I del ISAAC estuvo constituida por 257.800 niños de 6-7 años de edad, procedentes de 91 centros de 38 países, y por 463.801 niños de 13-14 años de edad, de 155 centros de 56 países (15) . Globalmente, el 10,2% de los niños de 6-7 años habían tenido, alguna vez en la vida, al menos una crisis de asma y el 11,8% tuvieron sibilancias en el último año; en los niños de 13- 14 años, la prevalencia fue del 11,3 y del 13,8%, respectiva- mente. La variación entre países y dentro de los mismos fue extra- ordinariamente alta, con un rango entre el 4,1 y 32,1% en la prevalencia de sibilancias en el grupo más joven, y entre el 2,1 y 32,2% en el grupo de los niños mayores. En la Figura 1 se des- cribe la variación de la prevalencia acumulada de asma, donde los países anglosajones, y principalmente Australia y Nueva Zelanda, ostentan las tasas más elevadas, junto con algunos paí- ses de Centroamérica y Sudamérica. En el ECRHS participaron 137.619 adultos de 18 a 44 años procedentes de 48 centros de 22 países (16) . Como promedio (mediana), el 4,5% (rango: 1,3-9,7%) tenían asma activa y el 20,7% (rango: 4,1-32%) habían presentado sibilancias en el último año. También en este estudio los países anglosajones, con Australia y Nueva Zelanda a la cabeza, presentaron las frecuen- cias más elevadas (Figura 2). Ambos estudios, el ISAAC y el ECRHS, mostraron una fuerte correlación en las estimaciones de prevalencia (17) . Los datos del ISAAC (15) y del ECRHS (18) en España reflejan también una gran variabilidad entre los distintos centros (Figu- ras 3 y 4), situándose en ambos estudios en posiciones interme- dias respecto a otros países participantes. La prevalencia obser- vada en otros estudios, como el realizado en la Comunidad de Madrid, oscila también en este rango de valores (19) .

Utilización de servicios sanitarios Demanda en atención primaria El primer nivel de asistencia capta un gran espectro del asma, recibiendo, además de la demanda por asma moderada y grave, los cuadros más leves. Al igual que en las estimaciones pobla- cionales, la exactitud diagnóstica es ampliamente mejorable, especialmente en el parámetro de sensibilidad (20,21) . En la población general, la incidencia anual de episodios de asma en los servicios de atención primaria de Inglaterra y Gales, que disponen de un sistema de atención relativamente similar al nuestro, es de alrededor del 2% (22) . En España, algunas redes de “médicos centinela”, constituidas por pediatras y generalistas, vigilan de forma específica esta enfermedad. En la Comunidad de Madrid, las estimaciones más recientes describen una inci- dencia anual de 3,5 episodios por cada 100 habitantes de 0 a 14 años y de 0,6% en los mayores de 14 años (23) , es decir, datos muy parecidos a los observados en Inglaterra y Gales (22) .

Demanda de urgencias hospitalarias La demanda en urgencias hospitalarias refleja una mayor gravedad de esta enfermedad, aunque varía en función de las características de los dispositivos asistenciales. En España, alre- dedor del 1% del total de urgencias atendidas en el hospital en la población mayor de 14 años es debida a esta enfermedad (24,25) ,

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

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13-14 años 6-7 años Australia (4) Perú (1) Nueva Zelanda (6) Singapur (1) Omán (1)
13-14 años
6-7 años
Australia (4)
Perú (1)
Nueva Zelanda (6)
Singapur (1)
Omán (1)
Reino Unido (15)
Japón (1)
Costa Rica (1)
Nigeria (1)
Filipinas (1)
Kuwait (1)
Panamá (1)
Estados Unidos (3)
Canadá (2)
Uruguay (1)
Irlanda (1)
Brasil (5)
Sudáfrica (1)
Francia (5)
Paraguay (1)
Portugal (4)
Marruecos (3)
Líbano (1)
Tailandia (2)
Hong Kong (1)
Kenia (2)
Malta (1)
Malasia (5)
Chile (4)
España (8)
Suecia (2)
Italia (13)
Taiwán (1)
Bélgica (1)
Pakistán (1)
Argentina (2)
Finlandia (4)
China (5)
Austria (2)
Alemania (2)
Méjico (1)
India (14)
Grecia (1)
Latvia (2)
Rumanía (1)
Georgia (2)
Irán (2)
Etiopía (2)
Estonia (2)
Corea del Sur (2)
Polonia (3)
Rusia (1)
Uzbekistán (2)
Albania (1)
Indonesia (1)

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

FIGURA 1. Prevalencia de “asma acumulada” (asma alguna vez en la vida). Estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood). Entre paréntesis el número de centros participantes en cada país. Adaptado de Eur Respir J 1998; 12: 315-35 (15) .

14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% FIGURA 2. Prevalencia de “asma activa” (ataques
14%
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
FIGURA 2. Prevalencia de “asma activa” (ataques de asma en el último año o tomar medicación). Estudio ECRHS (European
Community Respiratory Health Study). Entre paréntesis el número de centros participantes en cada país. Adaptado de Eur
Respir J 1996; 9: 687-95 (16) .
Australia (1)
Nueva Zelanda (4)
Reino Unido (4)
Estados Unidos (1)
Suecia (3)
Suiza (1)
Irlanda (2)
Portugal (2)
Francia (5)
Holanda (3)
Noruega (1)
Italia (3)
Dinamarca (1)
España (6)
Bélgica (2)
India (1)
Islanda (1)
Alemania (2)
Austria (1)
Argelia (1)
Grecia (1)
Estonia (1)

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Epidemiología y etiopatogenia del asma

6-7 años

Bilbao 10,1 Valencia 6,2 Cartagena 6,2 Pamplona 4,3 Castellón 4,3 Mediana ISAAC España 6,2
Bilbao
10,1
Valencia
6,2
Cartagena
6,2
Pamplona
4,3
Castellón
4,3
Mediana ISAAC España
6,2

13-14 años

Bilbao 16,3 Valencia 12,1 Barcelona 11,1 Cádiz 11,2 Cartagena 10,5 Pamplona 8,7 Castellón 7,8 Valladolid
Bilbao
16,3
Valencia
12,1
Barcelona
11,1
Cádiz
11,2
Cartagena
10,5
Pamplona
8,7
Castellón
7,8
Valladolid
6,3
Mediana ISAAC España
11

0

2

4

6

8

10

12

0

5

10

15

20

 

%

%

FIGURA 3. Prevalencia de “asma acumulada” (asma alguna vez en la vida). Estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) España. Adaptado de Eur Respir J 1998; 12: 315-35 (15) .

Hombres de 20-44 años

Mujeres de 20-44 años

Huelva 2,4 Huelva 3,4 Albacete 2,3 Albacete 2,7 Oviedo 2,3 Barcelona 2,7 Barcelona 1,5 Oviedo
Huelva
2,4
Huelva
3,4
Albacete
2,3
Albacete
2,7
Oviedo
2,3
Barcelona
2,7
Barcelona
1,5
Oviedo
2
Galdakao
1,4
Galdakao
1,6
Mediana ECRHS España
2,3
Mediana ECRHS España
2,7
0
12
34
0
12
34
%
%

FIGURA 4. Prevalencia de crisis de asma en los últimos 12 meses. Estudio ECRHS (European Community Respiratory Health Study) España. Adaptado de Med Clín (Barc) 1995; 104: 487-92 (18) .

cifra que se incrementa si consideramos también a la población infantil. La carga de enfermedad en este nivel asistencial se apro-

Existe una importante variabilidad entre los países, más atri- buible a problemas de codificación de la causa de la muerte y

ximaría a 200 episodios por cada 100.000 habitantes y año (26) .

a

desequilibrios en la cobertura sanitaria, que a diferencias en

la

frecuencia o gravedad del asma. Como se puede observar en

Ingresos hospitalarios

la

Figura 5, los países de Europa del Este, Asia, Sudáfrica y Cen-

El asma es una de las principales causas de hospitalización en la infancia, de modo que 1 de cada 4 personas atendidas en

troamérica, cuya frecuencia de enfermedad (a excepción de estos últimos) no está considerada entre las más altas, describen las

urgencias hospitalarias requieren ser ingresadas para el control de su enfermedad. A finales de los años 1990, la frecuencia de hospitalizaciones en Estados Unidos fue de 180 episodios por cada 100.000 habitantes y año (27) , valores intermedios a los obser- vados en Escocia, donde se alcanzaban los 236 por 100.000 (28) , y en Canadá, con unas tasas de 10 por 100.000 habitantes y año (29) .

mayores tasas de mortalidad. Por el contrario, los países anglo- sajones, que presentan las mayores tasas de frecuencia de enfer- medad, tienen una mortalidad contenida. En España, durante el año 2002 se produjeron 894 fallecimientos, lo que supone que 1 de cada 412 muertes está originada por esta enfermedad, con una tasa de 2,1 por 100.000 habitantes, una de las más bajas de la región europea (31) .

Aunque se dispone de pocos datos de los ingresos hospita- larios en España, las cifras corresponden a incidencias del orden de 50 ingresos (primarios y repetidos) por cada 100.000 habi-

Distribución del asma Edad y sexo

tantes y año (26) .

El inicio del asma se produce en las épocas tempranas de

Mortalidad Una de cada 250 muertes es debida al asma, lo que supone una frecuencia muy baja comparada con la originada por otras enfermedades crónicas. Sin embargo, la mayoría de estos falle- cimientos son evitables y suponen un fracaso en el manejo de la enfermedad. De hecho, el asma está incluida en la lista de enfermedades de mortalidad evitable (30) .

la vida (32) donde alcanza su máxima frecuencia, especialmente

en lo que atañe a los indicadores de demanda sanitaria (27) . Según

datos de prevalencia, en España en población de 2 a 44 años, casi 1 de cada 2 asmáticos reconocen que la primera crisis se ini- ció antes de los 5 años (18) . La distribución por sexo varía con la edad. Así, en la infan- cia, el asma es más frecuente en los hombres que en las muje- res, invirtiéndose esta relación en la adolescencia (33-35) . Esta dis-

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

613

alérgicas de las vías respiratorias inferiores 613 FIGURA 5. Distribución geográfica de la mortalidad

FIGURA 5. Distribución geográfica de la mortalidad (ICD-9:

490-493) por asma. Tasa de mortalidad por 100.000 asmá- ticos de 5-34 años. Fuente: Global Burden of Asthma (GINA) (1) .

tribución se observa en todos los indicadores de morbilidad, pero es más evidente en la prevalencia poblacional y en la demanda sanitaria en los dispositivos asistenciales del primer nivel. Pre- cisamente en la Figura 6 se puede observar la diferente distri- bución por edad y sexo objetivada por la red de “médicos centinela” en atención primaria (23) . Aunque no se conocen exac- tamente los mecanismos implicados, parece que el mayor grado de estrechamiento, la hipertonicidad muscular de las vías res- piratorias (36) , así como la mayor frecuencia de atopia en los varo- nes durante la infancia, podrían explicar estas diferencias. En la edad adulta, diversos subtipos de asma, como la enfermedad respiratoria exacerbada por la Aspirina ®(37) , pueden explicar par-

cialmente la mayor distribución en la población femenina. Tam- bién se han implicado cambios hormonales para explicar esta reversibilidad (38) . Por otro lado, parece que los hombres y las mujeres responden de forma diferente a su enfermedad, obser- vándose diferencias en la utilización de los recursos asistencia- les, en la observancia del tratamiento y en la estimación de la calidad de vida (39,40) .

Nivel socioeconómico El estudio de la relación entre el asma y el nivel socioeconó- mico es difícil, ya que no se puede distinguir, a partir de las defi- niciones utilizadas, entre la enfermedad “real” y la “diagnosti- cada”, que pueden interpretarse de forma desigual entre subgrupos de población con diferente nivel educativo y/o clase social (41) . En la actualidad se aprecia una falta de consistencia en la aso- ciación entre el asma y la baja posición socioeconómica (42,43) . Puede atribuirse a que numerosos factores de riesgo, tales como el tabaquismo, el bajo peso al nacer, la contaminación atmosfé- rica, la exposición a determinados alérgenos y la obesidad, son más frecuentes en los estratos de población de clase social baja. Por el contrario, la atopia, la fiebre del heno y el eccema, son más frecuentes en las poblaciones de mayor nivel socioeconómico.

Tendencias recientes Después de décadas en las que el incremento de la frecuen- cia del asma parecía imparable, diversos estudios muestran impor- tantes cambios en la tendencia de esta enfermedad (44-46) :

Mortalidad Durante las décadas de los 1960 y 1970, diversos países anglosajones experimentaron un importante incremento de la mortalidad por asma (47-49) . En esa época, la mortalidad se mani-

70 Hombres Mujeres 60 50 40 30 20 10 0 0 a 4 5 a
70
Hombres
Mujeres
60
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Episodios por mil habitantes

Grupos de edad

FIGURA 6. Distribución de la demanda sanitaria por asma en atención primaria por edad y sexo. Fuente: Red de Médicos Centinela de la Comunidad de Madrid, 2003 (23) . Consejería de Sanidad y Consumo.

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Epidemiología y etiopatogenia del asma

festó también en forma de picos epidémicos en el Reino Unido, Irlanda, Australia, Noruega y Nueva Zelanda (50-52) , que fueron atribuidos a diferencias en el manejo terapéutico de la enferme-

dad (53,54) .

Las tendencias más recientes describen un descenso de la mortalidad en la población general en países de gran diversidad geográfica (55,61) , incluido España (61) .

Morbilidad En la Tabla I se sintetiza la numerosa información publicada desde el año 2000, sobre diversos indicadores de morbili- dad (22,28,29,62-102) . La demanda sanitaria por asma, especialmente en población infantil, después de décadas de incremento, parece estar estabilizándose o descendiendo en diversos países de dife- rentes continentes. Mientras la morbilidad en atención prima- ria muestra descensos muy recientes, a partir de la segunda mitad de los años 1990 (22,62,63,66,67) , los cambios en el patrón de la morbilidad hospitalaria son anteriores, con descensos de la frecuencia de hospitalización por asma desde finales de los años 1980 y principios de los 1990. A pesar de ello, existen variaciones en algunos estratos poblacionales, especialmente en los niños de corta edad, en que se están detectando incre-

mentos (70,72,74-77) .

A diferencia de los cambios bastante consistentes de la demanda sanitaria, los estudios de prevalencia poblacional no muestran todavía patrones tan claros. A pesar de ello, diversos estudios comienzan a describir una tendencia hacia la estabili- zación (83,88,90,96,99) , o incluso un descenso de la prevalen- cia (92,95,97,101) , situación que no se observaba en la década pasada. En España, aun con las limitaciones de los escasos datos dis- ponibles, la demanda en los servicios de atención primaria (23) y en los de urgencias hospitalarias (70) también tiende a estabili- zarse. Sin embargo, la información de ingresos hospitalarios es inconsistente (26,70) . Respecto a la prevalencia poblacional (Tabla II), la comparación de la segunda encuesta del estudio ISAAC en España muestra un incremento de la prevalencia en las pobla- ciones de 6-7 y 13-14 años, mientras que los síntomas relacio- nados con el asma sólo aumentan en los participantes más jóve- nes (87) . En la Comunidad de Madrid también se ha observado un incremento de la prevalencia acumulada y asma activa en la población de 18 a 44 años (26) . Se ha debatido mucho sobre el significado de estos cambios, especialmente si el fuerte aumento de la frecuencia durante las últimas décadas correspondió a un incremento real de la inci- dencia de la enfermedad, a un mejor diagnóstico, o incluso a un incremento de la gravedad. En la reconstrucción de las ten- dencias de la incidencia en las cohortes nacidas entre 1946-1971 del estudio ECRHS, el riesgo se incrementó en las sucesivas cohor- tes en la mayoría de los países, tanto en hombres como en muje- res, y tanto en el asma de inicio en la infancia como en el asma de inicio en la edad adulta. Este incremento generacional, expli- cado por un efecto periodo y/o cohorte, parece estar relacio- nado con un verdadero incremento de la enfermedad aunque no se puede descartar un efecto debido al incremento genera- cional del diagnóstico del asma (32) .

La mejoría de los indicadores de la mortalidad y de la demanda sanitaria, así como de los síntomas relacionados con el asma en las encuestas de prevalencia, en comparación con los cambios menos positivos de la prevalencia diagnosticada, sugie- ren un mayor control de la enfermedad (82,85) . De hecho, los estu- dios ecológicos, que relacionan los datos de demanda sanita- ria con las ventas de medicamentos, han descrito una asociación del incremento de su utilización, especialmente de los corticoi- des inhalados, con el descenso de los ingresos hospitalarios (74,76,79) .

Calidad de vida Al igual que en otras enfermedades crónicas, las medidas de calidad de vida relacionadas con la salud son útiles para valo- rar de forma más integral la enfermedad y su repercusión en las actividades cotidianas. Es una medida multidimensional que recoge como dominios más importantes el estado funcional, el físico, el psicológico o emocional y el social (103) . Los cuestiona- rios de calidad de vida se correlacionan con la gravedad del asma (104) , resultando incluso más sensibles que medidas objeti- vas como la HRB (105) , especialmente en personas con asma leve. Existen numerosos instrumentos de medición validados, espe- cíficos o no de esta enfermedad (103) , algunos de ellos en nues- tro contexto social, como el Cuestionario de Calidad de Vida en el Asma de Juniper (AQLQ), el Cuestionario Respiratorio del St. George (SGRQ) (106) , el Cuestionario de Calidad de Vida en el Asma Pediátrica (PAQLQ) (107) , o el de Salud y Enfermedad Infantil: edi- ción de Perfil Adolescente (CHIP-AE) (108) . Una reciente revisión no ha encontrado evidencia de que las limitaciones en las actividades cotidianas en la infancia y en la adolescencia debidas al asma tengan consecuencias sociales o económicas importantes a largo plazo (109) .

Coste económico Los costes directos de una enfermedad son definidos como los recursos consumidos, incluidos los asociados a fármacos, con- sultas médicas y gasto hospitalario. Los costes indirectos son aquellos recursos perdidos, incluyendo el absentismo laboral (del enfermo y/o de sus familiares), y los debidos a muerte prema- tura o incapacidad. Mientras que los costes directos pueden ser medidos con exactitud, no ocurre lo mismo con los indirectos, dado que su evaluación depende de diversas condiciones socia- les incluyendo la situación del mercado laboral y de la protec- ción social (110) . Los estudios de evaluación económica del asma se han basado en dos estrategias: aquellos que usan bases de datos poblacionales administrativas estimando costes para regiones o países, y aquellos que utilizan muestras clínicas de pacientes. Los estudios de base poblacional tienen la ventaja del mayor grado de generalización, mientras que los basados en muestras de pacientes tienen mayor grado de exactitud en el diagnós- tico y permiten analizar costes según el grado de intensidad de la enfermedad, que en el caso del asma es un aspecto muy importante (111) . Hay una gran variabilidad entre los países, que deriva de las diferencias en la metodología de evaluación de los costes, en

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

615

TABLA I. Tendencias recientes* de diversos indicadores de demanda sanitaria por asma

Primer autor

 

Años de

(referencia)

País

estudio

Edad

Indicador estudiado

Definición

Tendencia

DDeemmaannddaa eenn aatteenncciióónn pprriimmaarriiaa

 

Bollag (62)

Suiza

1989-2002

Todas

Incidencia de episodios en atención primaria

Diagnóstico médico

Incremento hasta 1994, estabilización hasta el 2000, y posterior descenso

Fleming (22)

Reino Unido (Inglaterra y Gales)

1989-1998

Todas

Incidencia de episodios en atención primaria

Diagnóstico médico

Incremento hasta 1993-94 y posterior descenso

Senthilselvan (63)

Canadá

1991-1998

Todas

Prevalencia en atención primaria

Diagnóstico médico

Disminución

Soriano (64)

Reino Unido

1990-1998

Todas

Prevalencia en atención primaria

Diagnóstico médico

Incremento

Stafford (65)

Estados Unidos

1978-2002

Todas

Incidencia de episodios en la atención sanitaria (extrahospi- talaria principalmente)

ICD-9: 493

Incremento desde 1978 a 1990 y posterior estabilización

Sunderland (66)

Reino Unido (Inglaterra y Gales)

1980-2002

0-14

Incidencia de episodios en atención primaria

Diagnóstico médico

Incremento hasta 1993 y posterior descenso

Vargas (67)

Méjico

1991-2001

0-64

Incidencia de episodios en atención primaria, urgencias e ingresos hospitalarios

Diagnóstico médico

Incremento hasta 1997 y posterior descenso

IInnggrreessooss hhoossppiittaallaarriiooss

 

Akinbami (68)

Estados Unidos

1980-1999

0-17

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493

Incremento hasta 1996 y posterior estabilización

Ansari

(69)

Australia (Victoria)

1993-2000

Todas

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493

Descenso

Benito (70)

España (Bilbao)

1993-1997

0-14

Demanda de urgencias Ingresos hospitalarios

Diagnóstico médico

Estabilización de las urgencias, aunque aumentan en < 5 años. Descenso de los ingresos

 

ICD-9: 493

Björ (71)

Suecia

1987-2000

0-8

Ingresos

hospitalarios

ICD-9:

493;

Incremento hasta 1993, estabilización hasta 1996 y posterior descenso

 

ICD-10: J45-46

Crighton (29)

Canadá (Ontario)

1988-2000

Todas

Ingresos hospitalarios

ICD-9-MC: 493

Descenso

Engelsvold (72)

Noruega (Rogaland) 1984-2000

1-14

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493

Incremento hasta 1990 y posterior estabilización. Incremento en niños de 1-2 años; descenso en 3-4 y estabilización en mayores

Getahun (73)

Estados Unidos

1995-2002

Todas

Ingresos hospitalarios

ICD-9-MC: 493;

Descenso

 

ICD-10: J45-J45.9

Jonnasson (74)

Noruega (Oslo)

1980-1995

0-14

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493

Incremento en 0-4 años

Kao (75)

Taiwan

1990-1998

2-14

Ingresos

hospitalarios

ICD-9: 493

Incremento,

especialmente en 2-4 años

Korhonen (76)

Finlandia (Kuopio)

1988-1997

0-16

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493;

Incremento de primeras admisiones, especialmente en menores de 2 años y descenso de readmisiones

 

ICD-10: J45-J46

Malmstrom (77)

Finlandia

1976-1995

0-14

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493

Incremento, especialmente en 0-4 años. En 10-14 años desciende

Morrison (28)

Reino Unido

1981-1997

Todas

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493;

Descenso en 0-14 años e incremento en > 14 años

(Escocia)

ICD-10: J45-J46

Ng (78)

Singapur

1991-1998

Todas

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493;

Descenso

 

ICD-10: J45-J46

Wennergren (79)

Suecia

1985-2000

5-18

Ingresos hospitalarios

ICD-9: 493;

Descenso

 

ICD-10: J45-J46

*Artículos publicados desde el año 2000. ICD: Clasificación Internacional de Enfermedades, -9: 9ª revisión, -10: 10ª revisión.

616

Epidemiología y etiopatogenia del asma

TABLA II. Tendencias recientes* de la prevalencia de asma

Primer autor

Años

Número de

(referencia)

País

de estudio

participantes

Edad

Indicador estudiado

Definición

Tendencia

Anderson (80)

Reino Unido

1995-2002

15.083/15.755

12-14

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma

Asma acumulada y síntomas relacionados con el asma en los últimos 12 meses autodeclarados Asma y sibilancias en los dos últimos años y actuales Asma acumulada y síntomas autodeclarados en los últimos 12 meses Provocación bronquial con metacolina Asma y síntomas auto- declarados en los últimos 12 meses Asma y sibilancias acumuladas autodeclarados

Asma activa y síntomas en los últimos 12 meses

Incremento de asma acumulada Descenso de síntomas

(Inglaterra,

Escocia, Gales,

Guernsey, Man

 

y Jersey)

Anthracopoulos

Grecia (Patras)

1978/1991/1998

3.735/2.952/3.397

8-10

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma e HRB

Incremento

(80)

Barraclough (82)

Reino Unido

1992-93/1998-99

3.047/2.803

20-44

Incremento de asma y síntomas asmáticos Descenso de la HRB

(Newcastle-

upon-Tyne)

Braun-Fahrlander

Suiza

1992-93/1995-

1.324/1.668/1.250

13-14

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma

Estabilización

(83)

97/1999-2000

Brogger (84)

Noruega (Oslo)

1972/1998-99

17.694/15.664

15-70

Incremento

Chinn (85)

Multicéntrico

1991-93/1998/-03

11.168

20-44

Incremento de prevalencia de asma pero no de síntomas Incremento

ECRHS

Downs (86)

Australia

1982/1992/1997

769/850/1.016

8-11

Asma acumulada y sibilancias actuales

(Wagga)

 

García-Marcos

España

1994-95/2002-03

42.417/42.813

6-7 y

 

Incremento de prevalencia de asma Aumento de síntomas en 6-7 años y estabili- zación en 13-14 años Estabilización de prevalencia de asma Incremento síntomas Incremento

(87)

13-14

Asma acumulada y sibilancias actuales

Kalyoncu (88)

Turquía

1994/1999

4.299/4.512

18-19

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma

Asma y sibilancias actuales autodeclarados

(Ankara)

Latvala (89)

Finlandia

1960-2003

ND

18-19

Diagnóstico médico en reco- nocimiento del servicio militar Asma acumulada y sibilancias acumuladas y actuales autodeclarados Falta de aire en presencia de polen, pelo de animales y polvo de casa autodeclarados

Lee (90)

China

1995/2001

3.618/4.448

6-7

Prevalencia de asma y sibilancias

Estabilización

(Hong Kong)

Linneberg (91)

Dinamarca

1989/1998

3.624/4.185

15-41

Prevalencia de asma alérgico

Incremento

(Copenhague)

Mommers (92)

Alemania

1989/1993/

1.794/1.526/

8-9

Prevalencia de síntomas relacionados con el asma

 

Descenso de sibilancias desde 1989 Aumento de falta de aire con sibilancias desde 1989 a 1997 y posterior descenso hasta 2001 Incremento

 

1997/2001

1.670/1.154

Sibilancias y falta de aire con sibilancias

Ng Man Kwong

Reino Unido

1991/1999

4.580/5.321

8-9

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma

Asma y sibilancias acumuladas y actual autodeclarados

(93)

(Sheffield)

 

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

617

TABLA II. Tendencias recientes* de la prevalencia de asma (continuación)

Primer autor

Años

Número de

(referencia)

País

de estudio

participantes

Edad

Indicador estudiado

Definición

Tendencia

Rizwan (94)

Reino Unido

1991//1993/1998

1.171/2.368/1.964

5-11

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma

Asma acumulada y tos, sibilancias, falta de aire en los últimos 12 meses, autodeclarados Asma y sibilancias acumuladas y actual autodeclarados Asma acumulada

Incremento prevalencia

(Liverpool)

asma

 

Estabilización síntomas

Robertson (95)

Australia

1993/2002

2.843/2.968

6-7

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma

Descenso

(Melburne)

Ronchetti (96)

Italia (Roma)

1974/1992/1998

2.259/1.229/1.139

6-14

Incremento desde 1974 a 1992 y posterior estabilización Incremento de 1982 a 1992 y posterior descenso Incremento de prevalencia de asma Descenso de síntomas Estabilización de la prevalencia de asma Incremento síntomas en 20-26 años Descenso síntomas en 32-45 años Estabilización en asma acumulada en 6-7 años e incremento en 12-15 Descenso de sibilancias en 6-7 y aumento en 12-15 Descenso

Toelle (97)

Australia

1982/1992/2002

816/1.052/1.222

8-11

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma

Asma y sibilancias acumuladas y actual autodeclarados Asma acumulada y sibilancias y falta de aire actuales Ataques de asma y síntomas relacionados con el asma en los últimos 12 meses autodeclarados

(Belmont)

Upton (98)

Reino Unido

1972-76/1996

1.708/1.124

45-54

(Renfrew

y Pasley)

Verlato (99)

Italia (Turín,

1991-93/1998-00

6.031/6.876

20-44

Pavía, Verona)

Wang (100)

Singapur

1994/2001

6.238/9.363

6-7 y

Prevalencia de asma y síntomas relacionados con el asma

Asma y sibilancias acumuladas y actual autodeclarados

 

12-15

Wong (101)

China

1994-95/2002

4.667/3.321

13-14

Prevalencia de síntomas relacionados con el asma Prevalencia de asma

Sibilancias autodeclaradas

(Hong Kong)

 

Wooddruff (102)

Estados Unidos

1980-2000

13.376

0-17

Asma autodeclarado en los últimos 12 meses

Incremento

 

(en año 2000)

*Artículos publicados desde el año 2000.

especial los indirectos, y de las diferencias en el tratamiento y en el sistema sanitario (110,112) . En España, dos estudios basados en muestras de pacientes han puesto de manifiesto los costes de esta enfermedad controlando el grado de gravedad. El pri- mero de ellos, realizado en Barcelona en 1995 (113) , objetivó un coste por paciente y año de 2.879 dolares, de los cuales el 30,8% correspondieron a costes directos y el 69,2%, a indirec- tos. El otro estudio, realizado en 8 centros hospitalarios durante el año 2000 (114) , estimó en 1.556 el coste de una crisis asmá- tica de base hospitalaria, del cual 93,5% correspondieron a costes directos y el 6,2%, a indirectos. En ambos estudios el 12-13% del total del gasto correspondían al tratamiento far- macológico. Es importante destacar que los pacientes con asma grave, aun teniendo en cuenta que son una pequeña propor- ción del total de los asmáticos, generan una gran parte del gasto sanitario.

ORÍGENES DEL ASMA: FACTORES DE RIESGO DE LA ENFERMEDAD

Genéticos En la actualidad sigue sin conocerse el origen del asma. Se ha observado que tiende a agruparse en familias y que la con- cordancia de asma en los gemelos monocigotos es mayor que la encontrada en los gemelos no idénticos. Los diferentes tra- bajos desarrollados en la genética del asma sustentan que se trata de una enfermedad que, además de ser multifactorial, es poligénica, ya que no se ha encontrado un gen suficiente para causar la enfermedad, sino numerosos genes ligados o aso- ciados a ella. Por otra parte, hay una fuerte evidencia de que los genes encontrados confieren susceptibilidad en lugar de la propia enfermedad, como ocurre en la enfermedad mende- liana (115) .

618

Epidemiología y etiopatogenia del asma

En este sentido, parece lógico continuar en la búsqueda de un perfil genético que contemple varios genes cuyos efectos

(tanto de susceptibilidad como de protección) varíen de acuerdo

a las interacciones que mantengan con el ambiente y con otros

genes, todo ello condicionado parcialmente por el componente étnico de la población. Dada la estrecha relación del asma con la respuesta alérgica Th2 mediada por la IgE, se ha contemplado la idea de que la enfermedad es el resultado de una alteración de la regulación o de los mecanismos efectores de la respuesta inmune que la des- vía hacia un patrón Th2. Así, diferentes estudios han recogido la importancia de algunas regiones cromosómicas en el asma o en ciertos fe- notipos relacionados con el asma (IgE total, IgE específica frente a alérgenos, HRB, eosinofilia). Estas regiones se locali- zan en los cromosomas 5q31-33, 6p21-23, 11q13, 12q14-24

y 13q21-24.

Para los estudios de la asociación del asma con las variantes polimórficas de los genes candidatos, no es posible hacer una lista de genes predisponentes o protectores porque los resulta- dos de las investigaciones realizadas por el momento no son concluyentes. Hoffjan y cols. (116) consideran que hay ocho genes sobresalientes, porque sus variantes han sido asociadas con feno- tipos de asma en cinco o más publicaciones. Estos son: la inter- leucina IL-4, IL-13, ADRB2, HLA-DRB1, el factor de necrosis tumo- ral (TNF), alfa-linfotoxina LTA, la subunidad β del receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRIβ) y el gen IL-4RA. A continuación se comentan algunos datos relevantes encontrados en los estudios de expresión genética.

Estudios de expresión genética Cromosoma 1 La adenosina es un nucleótido regulador que se genera como respuesta al daño y al estrés celular. Algunos estudios muestran que el receptor de la adenosina A1 (A1AR) puede activar los neu- trófilos y los monocitos. La adenosina ha sido asociada con la

regulación del asma y de otras enfermedades respiratorias (117) .

El

A1AR desempeña un papel en la regulación de la inflamación

al

aumentar la producción de IL-4 e IL-13 y de moco, esto último,

a

través del estímulo del CLCA1 (miembro 1 de la familia del

canal del cloro activado por el calcio).

Cromosoma 2 Dos grupos de trabajo independientes han publicado los resultados de su clonación posicional en el cromosoma 2. Encon- traron 2 genes candidatos diferentes en la región del agrupa-

miento (cluster) de la IL-1 y en la región 2q14, relacionados con

el equilibrio de las citocinas inflamatorias: IL-1RN (precursor pro-

teico del antagonista del receptor de la IL-1) y DPP10 (dipeptidil peptidasa 10) (118,119) .

Cromosoma 5 Varios genes en la región del cromosoma 5q31-33, conoci- dos como el agrupamiento de la IL-4, pueden ser importantes en el desarrollo o progresión de la inflamación asociada con el

asma y la atopia, ya que codifican las síntesis de citocinas (IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 y factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos [GM-CSF]) y de los receptores corti- costeroideo y β2-adrenérgico. El gen de la IL-4 desempeña un papel importante en la respuesta inmune atópica porque induce la síntesis de IgE por las células B y aumenta la diferenciación de las células T hacia un fenotipo Th2.

Cromosoma 6 Los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) se encuentran en la región 6p21. Esta región ha mos- trado una unión fuerte al fenotipo de asma y de atopia, así como una influencia en el desarrollo de las enfermedades alérgicas (120) . El cromosoma 6p contiene el gen del TNF-α, citocina proinfla- matoria que se ha implicado en la patogénesis del asma y en la síntesis de la IgE total (121) . La arginina es el sustrato de la sintasa del óxido nítrico (NOS) y también de la arginasa I. La arginasa I se localiza en la región cromosómica 6p23 y se encarga de la síntesis de poliaminas y de prolina que controlan la proliferación celular y la producción de colágeno. Kocyigit y cols. (122) observaron un grado de corre- lación entre la actividad de la arginasa y los valores de manga- neso (Mn), elemento necesario para la actividad y la estabilidad de la enzima. Una concentración de Mn más baja podría causar una menor actividad de la arginasa favoreciendo la sobrepro- ducción de óxido nítrico en el asma.

Cromosoma 7 En ciertas familias finlandesas y franco-canadienses se observó una asociación del cromosoma 7p14-p15 con la exis- tencia de asma y con los valores de la IgE. Posteriormente, el gen GPRA (receptor asociado a la proteína G para la suscep- tibilidad del asma) se ha asociado con niveles elevados de la

IgE (123) .

Cromosoma 11 Muy cerca de la región del cromosoma 11q13, que contiene el gen del FcεRIβ, se han encontrado los genes de la GST (trans- ferasa del tioglutatión), que se han involucrado en el asma y en la atopia (124) .

Cromosoma 12 El cromosoma 12 contiene varios genes candidatos que pue- den ser importantes en el desarrollo del asma y de la atopia. Se incluyen el gen precursor del interferón γ (IFNγ), el CD69 (antí- geno de activación precoz CD69), el VDR (receptor de la vita- mina D3), el STAT6 (transductor de la señal y activador de la transcripción 6) y el NOS1 (sintasa de óxido nítrico de tipo 1). Varios estudios han mostrado una asociación del cromosoma 12q13-26 con el asma o con los diversos fenotipos relacionados con ésta en poblaciones diferentes (125,126) .

Cromosoma 13 La región cromosómica 13q14 se ha relacionado con el desa- rrollo del asma y con la síntesis elevada de la IgE (127) .

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

619

Cromosoma 14 La asociación de los marcadores del cromosoma 14 con el desarrollo de asma o de los fenotipos relacionados con ésta se ha ilustrado con algunas asociaciones de genes, tal como el AATC (precursor de la α-1 antiquimotripsina) (128) . Recientemente, se ha observado una asociación entre el mar- cador D14S63, localizado en el gen del PTGDR (receptor de la prostaglandina D2), y los valores séricos de la IgE total en fami- lias asmáticas (129) .

Cromosoma 20 El gen ADAM33 (desintegrina y metaloproteasa 33) se loca- liza en el cromosoma 20p13, y puede contribuir al desarrollo de asma y de HRB a través de la modificación de la liberación de citocinas y de los receptores para éstas en la superficie celular (130) . Se ha sugerido que el ADAM33 puede estar involucrado en la adhesión celular y en la reestructuración de la pared de las vías respiratorias (131) .

Apoptosis de los eosinófilos La expresión de los genes de los eosinófilos y su papel en la fisiopatología del asma ha sido extensamente estudiada por Tem- ple y cols. (132) . El estudio recoge cambios en el perfil de la expre- sión del ARN mensajero después del tratamiento con IL-5. Se observaron ochenta genes para mostrar una diferencia en la regu- lación entre los eosinófilos tratados o no tratados con IL-5. Para la mayoría de estos genes se detectó un aumento de la expresión (73) , mientras que sólo en siete genes se detectó una dis- minución de su expresión. El aumento de la expresión de los genes se sospecha que está involucrado en la adherencia (ICAM-1, CD24), en la migración, en la activación (IL-8, ERK-3, CCR-1, CD69) y en la supervivencia de los eosinófilos y/o de las células hematopo- yéticas (Pim-1, EGR-1). La expresión de cuatro genes (Pim-1, SLP- 76, DSP-5, CD24) fue importante en la supervivencia de los eosi- nófilos en respuesta a la IL-5. De éstos, se ha sugerido que los dos genes que se restringieron a los eosinófilos (Pim-1 y SLP-76) podrían ser miembros importantes de las vías de regulación inflamato- rias que controlan la supervivencia de dicho tipo celular.

La respuesta al alérgeno o a la IL-4 Se realizó un estudio mediante la técnica de análisis en micro- matrices (microarray) (40.000 genes) en un modelo de mono con asma alérgica. La expresión de los genes en el tejido pulmo- nar se evaluó 4, 18 y 24 horas después de la inhalación del antí- geno Ascaris suum (broncoconstricción) o de la IL-4 (respuesta alérgica). Los cambios observados en la expresión de los genes fueron diferentes en función de si la provocación se efectuaba con el antígeno o con la IL-4 (133) .

Factores medioambientales La expresión del fenotipo asmático depende de dos factores principales: la predisposición genética y la influencia medioam- biental, que ejercen un efecto aditivo sobre el riesgo de pade- cer asma infantil, mayor que el que se esperaría de cada uno de ellos por separado (134) .

Factores en la edad temprana Citocinas en el ambiente uterino Las citocinas que se generan en el útero probablemente pro- tegen al feto de las respuestas inmunitarias citotóxicas mater- nas, aunque pueden afectar también el desarrollo del sistema inmune fetal. Por ejemplo, las citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10) que se producen en el útero durante la gestación, tanto en los humanos como en los roedores, pueden inhibir la respuesta inmune materna mediada por células que podría ser perjudicial para el feto (135) . Las mismas citocinas que protegen al feto de la respuesta citotóxica inmunitaria materna pueden afectar al desarrollo del sistema inmunológico fetal. Unos niveles elevados de citoci- nas Th2 pueden reducir la secreción de IFNγ y de otras citocinas Th1 por el feto, induciendo un desequilibrio en la producción de citocinas y favoreciendo el desarrollo de las enfermedades alérgicas. La alergia materna favorece la desviación de la res- puesta inmunitaria fetal hacia un patrón Th2, lo que podría expli- car el mayor riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas en los niños que tienen antecedentes de alergia materna respecto a los hijos de padre alérgico.

Sensibilización uterina Se dispone de datos experimentales de que la sensibilización

a determinados alérgenos puede ocurrir en el útero. Se han des-

crito varios casos de reacciones alérgicas en niños tras ingerir por primera vez un determinado alimento. Considerando que la

IgE no puede atravesar la placenta, una explicación posible para este fenómeno puede ser que el feto la deglute al pasar al líquido amniótico por difusión. En este sentido, se ha observado una correlación entre la IgE materna y la que contiene el líquido amniótico (136) . Los alérgenos también pueden difundir a través de la misma vía de la madre al feto (137) . El intestino fetal también se involucra como consecuencia de las interacciones materno-fetales, de modo que a partir de las semanas 14 a 16 de gestación se encuentran en él células presentadoras de antígeno, portadoras de moléculas de la clase

II del MHC, que pueden reconocer los antígenos que le llegan

deglutidos desde el líquido amniótico. Los receptores para la IgE, como son el CD23 y el CD21, se expresan a partir de la semana 11 de gestación en células mono-

nucleares de la sangre periférica del feto, siendo capaces de res- ponder a los alérgenos comunes a partir de la semana 22. Los valores de la IgE en el cordón umbilical no se relacionan con el desarrollo posterior de asma, aunque los valores de la IgE sérica

al final del primer año de vida se han asociado con la aparición

posterior de sibilancias y asma. Esto nos hace pensar que en el primer año de vida debe ocurrir algún hecho que altera la ten- dencia del niño a responder con una enfermedad alérgica (138) . Los niños de alto riesgo, que padecen síntomas sugestivos de alergia a los dos años, desarrollan respuestas presintomáti- cas Th2 en su primer año de vida. En cambio, en los niños de bajo riesgo, asintomáticos, la respuesta Th2 está disminuida en su primer año de vida. La inmadurez de la función Th1 en el periodo perinatal puede ser un mecanismo importante en la

620

Epidemiología y etiopatogenia del asma

falta de supresión de la respuesta Th2 en los niños atópicos (139) . Según algunos estudios, la administración de determinados anti- bióticos durante el embarazo aumenta la incidencia de atopia mientras que la administración de probióticos puede ayudar a prevenir el desarrollo de alergia en el niño (140) .

Factores de riesgo en edades posteriores Exposición a los alérgenos Los alérgenos ambientales han sido identificados como una importante causa de asma en los estudios epidemiológicos (141) . Más del 80% de los niños con asma están sensibilizados a alér- genos ambientales, particularmente a aquellos que se encuen- tran en su ambiente más cercano (142) . La exposición a aeroalérgenos es una fuente importante de sensibilización alérgica y un precipitante común de los síntomas asmáticos, tanto en los niños como en los adultos. La importan- cia que cada uno de ellos tiene como desencadenante de asma dependerá, entre otros factores, del área geográfica en la que viva el sujeto asmático, de las condiciones particulares de la vivienda y de la convivencia con animales domésticos. Aunque hay una amplia variedad de aeroalérgenos que pue- den provocar asma, los ácaros domésticos (141) , la cucaracha (143) ,

la alternaria (144) y, posiblemente, el gato (145) , son los más relacio-

nados con la patogénesis del asma. Los mecanismos mediante los que estos alérgenos contribuyen al desarrollo del asma no están totalmente establecidos pero pueden estar relacionados con su actividad enzimática y antigénica. La formación de anticuerpos IgE específicos frente a los aero-

alérgenos (ácaros, pólenes, hongos y epitelios de animales), gene- ralmente, no ocurre hasta los 2 ó 3 años de vida. Así, el asma inducida por aeroalérgenos es prácticamente nula en el primer año de vida para aumentar en prevalencia durante la infancia

y la adolescencia, y alcanzar su máximo en la segunda década

de la vida. Hay algunos trabajos que, paradójicamente, demues- tran que los niños que tienen un gato en casa tienen menos fre- cuencia de sensibilización a alérgenos y menos incidencia de asma entre los 7 y los 11 años. Se piensa que se debe a la for- mación de anticuerpos IgG e IgG4 frente al antígeno que da lugar a una respuesta Th2 modificada, sin producción de IgE. No se sabe si la presencia de gato en casa puede tener efectos permanentes sobre el sistema inmunitario. De todas formas, los niños que son alérgicos al gato y tienen asma por este antígeno deben evitar su exposición y, en consecuencia, la convivencia con dicho animal (146) . La exposición a la Alternaria, en particular, puede producir síntomas asmáticos graves, considerándose que la sensibiliza- ción a este alérgeno es un factor de riesgo para el desarrollo de asma persistente (147) . Los estudios sobre el asma inducida por alérgenos han sido muy importantes para demostrar el papel crucial de la inflama- ción en la patogenia del asma. Estos estudios han examinado el líquido del lavado broncoalveolar (BAL) antes y después de la inhalación del alérgeno (148) y han demostrado una respuesta infla- matoria de los eosinófilos de las vías respiratorias, asociada al desarrollo de la respuesta tardía inducida por el alérgeno. Asi-

mismo, se ha observado un aumento de los eosinófilos y de los neutrófilos en las muestras de esputo inducido de los pacien- tes asmáticos durante las exacerbaciones de la enfermedad (149) . El incremento de los eosinófilos y de los basófilos en la vía res- piratoria está asociado al gran número de sus progenitores en el torrente sanguíneo 24 horas después de la inhalación del alér- geno, lo que sugiere que éste estimula a la médula ósea. Esta hipótesis se confirmó al constatar un incremento de las células progenitoras en la médula ósea 24 horas después de la inhala- ción del alérgeno en pacientes con asma moderada (150) .

Infecciones El papel de las infecciones en la aparición de asma se ha dis- cutido ampliamente, tanto para apoyarlo como para descartarlo, incluso desde hace años se acepta que algunas infecciones y las exposiciones microbianas pueden, en cierto modo, proteger frente al desarrollo de asma. La reducción de estas exposiciones podría ser un factor principal en el incremento global de asma (151) . Se ha propuesto, así, que las mejoras en la higiene contribu- yen al incremento de la prevalencia del asma debido a que el organismo adquiere menos capacidad para defenderse frente a las infecciones. Esto se conoce como la “hipótesis higienista”. Se han relacionado las siguientes exposiciones microbianas con una menor incidencia de asma: sarampión, hepatitis A y la colo- nización temprana del tracto gastrointestinal. Los estudios rela- cionados con Mycobacterium tuberculosis y con la vacunación de la tos ferina no permiten concluir que exista relación con la alergia. También el hecho de una menor utilización de antibió- ticos, la vida en las granjas, el pertenecer a familias numerosas

y el inicio temprano de la asistencia a la guardería parecen actuar

como factores protectores contra el desarrollo de asma (152) . Esto se podría explicar debido a que el contacto cercano con otros niños que puedan tener infecciones o la exposición a agentes infecciosos en la edad temprana favorecerían, posiblemente a través de una estimulación de la respuesta Th1, el desarrollo nor- mal del sistema inmune. No obstante y, a pesar de los datos publicados, esta hipótesis no es aceptada unánimemente (153) . Se ha visto que algunas infecciones respiratorias causadas

por ciertos virus (virus respiratorio sincitial [VRS], virus parain- fluenza…) (154) , por Chlamydia (155) o por Mycoplasma (156) pue- den jugar un papel importante como causa mayor de exacerba- ción del asma, pudiendo incluso contribuir a su patogénesis y

a las posibles persistencia y gravedad de la enfermedad. La repli-

cación viral en las células epiteliales de la vía respiratoria da lugar

a un edema de la pared bronquial lo que, junto con la produc-

ción de moco, contribuye a la obstrucción de las vías respirato- rias, lo que se traduce por la aparición de sibilancias. La respuesta inmunitaria producida por los virus también colabora en la pato-

génesis del asma ya que, al inducir la secreción de quimiocinas como la IL-8 y el RANTES, favorecen el reclutamiento de células mononucleares y de neutrófilos, dando lugar a la inflamación de las vías respiratorias. Algunos estudios realizados en niños y adultos con asma demuestran que las infecciones respiratorias virales, sobre todo por rinovirus, son la causa más importante de descompensacio-

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

621

nes del asma, llevando a visitas frecuentes al servicio de urgen- cias e incluso a requerir hospitalización (157) . Durante la infancia, ciertos virus y, en especial, el VRS, se han implicado en la expre- sión de los fenotipos del asma (158) . Las infecciones por el VRS en los lactantes son un factor predisponente para la presencia de sibilancias en la infancia aunque es más dudoso que estas infec- ciones sean la causa o el desencadenante del asma. Sí parece demostrado que la aparición de sibilancias durante la lactancia producidas por el VRS es un factor de riesgo que se asocia con la atopia como causa de persistencia del asma en el adulto (159) .

Ejercicio La realización de ejercicio físico es uno de los precipitantes más comunes de broncoconstricción en los en sujetos asmáti- cos, estimándose que afecta al 70-80% de éstos y que, en oca- siones, es la única manifestación de la enfermedad. Es frecuente que los niños, sobre todo los más mayores, refieran tos, sensa- ción de opresión torácica y/o falta de aire y/o sibilancias tras la realización de ejercicio físico, en especial, la carrera al aire libre. En general, su presencia delata la existencia de un asma que no está controlada (160,161) . La magnitud de dicha respuesta depende del grado de HRB del sujeto. Los mediadores más importantes implicados en su patoge- nia son los leucotrienos y la histamina. Las condiciones ambien- tales de frío y sequedad propician su aparición. Con el ejercicio aumenta la ventilación, llegando a las vías respiratorias más aire en estas condiciones. Se origina así un aumento de la osmolari- dad del líquido periciliar que estimula las terminaciones nervio- sas y produce un broncoespasmo reflejo y una liberación de mediadores de la inflamación que amplifican la respuesta de obstrucción al flujo aéreo.

Otros factores medioambientales involucrados Contaminación Hay estudios que confirman que la prevalencia de asma es mayor en los países occidentales poblados, con un alto grado de industrialización, que en los países en vías de desarrollo, con poblaciones de predominio rural. Se ha observado que la situa- ción geográfica es otro factor de riesgo para el desarrollo de asma bronquial. En los países europeos se observa un aumento de oeste a este en la prevalencia del asma infantil, de modo que en Suecia hay una mayor prevalencia de sensibilización atópica y de asma que en países como Polonia o Estonia (162) . La niebla toxica industrial (dióxido de azufre) y la niebla toxica fotoquímica (ozono y óxido de nitrógeno), junto con las partí- culas procedentes de la combustión de los gases de los moto- res diésel son los tipos principales de contaminación atmosfé- rica. Existen pocas pruebas de que la contaminación sea la causa directa del aumento de la prevalencia de asma, aunque sí se ha descrito como un desencadenante de los síntomas en indivi- duos que sufren asma. Así, los contaminantes ambientales pue- den actuar en diferentes niveles durante la respuesta alérgica, como inmunomoduladores, aumentando la producción y el cam- bio de isotipo hacia IgE, o potenciando la respuesta inflamato- ria frente a los alérgenos; como inductores directos de infla-

mación o aumentando la alergenicidad de las sustancias ambien- tales. Pueden también actuar como meros irritantes inespecífi- cos incrementando los síntomas de una reacción alérgica en curso. En zonas muy contaminadas puede observarse, mediante microscopía electrónica, cómo estas partículas, la mayoría de ellas hidrocarburos aromáticos policíclicos, se aglomeran en la superficie del polen. Esta interacción podría, por sí misma, acti- var la liberación de partículas alergénicas por el grano del polen (163) . Behrendt y Becker (164) observaron que los granos de polen pueden liberar sustancias proinflamatorias parecidas a las pros- taglandinas y a los leucotrienos y lo hacen con mayor intensidad si se recogen en los márgenes de las carreteras con mucho trá- fico. Según estos hallazgos, el grano de polen no sería sólo un vehículo que transporta los alérgenos, sino que podría contri- buir directamente a la activación de la mucosa epitelial de las vías respiratorias. Por otra parte, las partículas procedentes de la combustión del gasóleo recubren los pólenes recogidos cerca de las autopistas, pudiendo ejercer un efecto adyuvante. Las partículas del gasóleo pueden también incrementar la sensibilización y la respuesta alergénica a los pólenes, contribu- yendo al transporte de los alérgenos, disminuyendo el aclara- miento mucociliar y aumentando la permeabilidad de las célu- las de la mucosa de las vías respiratorias. El humo del tabaco es una sustancia irritante, y hay pruebas suficientes que asocian su exposición con el desarrollo y las exa- cerbaciones del asma bronquial. La exposición intrauterina al humo del tabaco constituye un factor de riesgo para padecer sibilancias y asma en los primeros años de vida, altera el creci- miento pulmonar y provoca una disminución de la función pul- monar (165) . A nivel epidemiológico, el tabaco es el único factor de riesgo claramente modificable; de ahí la gran importancia que adquiere la intervención a dicho nivel.

Factores nutricionales El aumento de prevalencia de asma infantil en países desa- rrollados ha coincidido con un cambio en los hábitos dietéticos, consistente en el aumento del consumo de alimentos procesa- dos, en detrimento de la leche, la verdura y la fruta. Se piensa, por tanto, que el cambio en la epidemiología del asma podría asociarse a los cambios en los hábitos dietéticos. Las vitaminas antioxidantes (vitamina E, C y carotenos) podrían proteger a las vías respiratorias del daño pulmonar consecuen- cia de la oxidación que induce la inflamación crónica. La vita- mina C, dotada de una considerable actividad antioxidante, se localiza en el fluido extracelular del pulmón y contribuye a la regeneración de la vitamina E oxidada ligada a la membrana per- mitiendo que vuelva a funcionar (166) . Esta vitamina es un ele- mento constitutivo de la membrana celular y representa la prin- cipal defensa del organismo frente a la lesión oxidativa de la membrana; se piensa, además, que es capaz de inhibir la migra- ción de los neutrófilos y la síntesis de la IgE. Algunos autores han asociado el bajo consumo de vitamina C con el aumento de la prevalencia de asma e, incluso, con la disminución de la función

622

Epidemiología y etiopatogenia del asma

pulmonar (167) . Por otra parte, el consumo de vitamina C podría

reducir los episodios de sibilancias en niños e incluso la frecuen- cia y la gravedad de los ataques de asma que estarían, tanto en niños como en adultos jóvenes, inversamente relacionados con

la ingestión frecuente de fruta fresca, vitamina E y verduras (168) .

Por otra parte, una dieta pobre en magnesio se ha relacionado también con una disminución de la función pulmonar, con epi- sodios de sibilancias y con el desarrollo de HRB en adultos. Los pocos estudios que evalúan los efectos de los ácidos gra- sos poliinsaturados (PUFA) en el asma muestran resultados con- flictivos. En general, los PUFA modifican la inmunidad celular, la producción de la IgE y, en definitiva, las respuestas alérgicas, ejer- ciendo los PUFA omega-3 y omega-6 distintos efectos en la infla- mación. Los sujetos que regularmente consumen pescado fresco graso (PUFA omega-3) muestran menor prevalencia de asma y de HRB, así como unos valores de función pulmonar basal más elevados. No se ha encontrado una explicación completa para el mecanismo por el que los PUFA actúan en la inflamación del sistema respiratorio (169) .

PATOGENIA DEL ASMA

Como hemos comentado anteriormente, las principales carac- terísticas del asma son: la inflamación y la reestructuración de

la pared bronquial; la hiperreactividad de las vías respiratorias

a diversos estímulos y la obstrucción reversible, parcial o total- mente, al flujo aéreo.

Inflamación bronquial

La inflamación persistente de la vía respiratoria se considera

la característica principal del asma en cualquier estado de gra-

vedad; afecta a toda la pared bronquial, incluyendo el epitelio, el músculo liso, las glándulas secretoras de la submucosa, las células secretoras del epitelio, los vasos sanguíneos y las termi- naciones nerviosas. En la inflamación participan múltiples célu- las (principalmente, eosinófilos y linfocitos), y mediadores infla- matorios. En el líquido del BAL de los pacientes asmáticos se encuen- tra un aumento del número de linfocitos, mastocitos y de eosi- nófilos, así como evidencia de activación de los macrófagos, en comparación con los controles no asmáticos. Las biopsias bron- quiales muestran un aumento del número y de la activación de los mastocitos, de los macrófagos, de los eosinófilos y de los linfocitos T. La inflamación en el asma alérgica está dirigida por la res- puesta IgE frente a los alérgenos específicos. Esta respuesta infla- matoria alérgica se caracteriza por una intensa infiltración celu- lar resultante de la activación de las células residentes y de las células circulantes que son reclutadas a las vías respiratorias. Una importante característica del infiltrado inflamatorio es la natu- raleza multicelular de la reacción que, principalmente, está com- puesta por eosinófilos pero que incluye, además, neutrófilos, lin- focitos y células mononucleares en un grado variable. Mientras que los eosinófilos, los neutrófilos y los linfocitos T son recluta-

dos de la circulación, los mastocitos, los macrófagos y las célu- las dendríticas son células residentes de la vía respiratoria. Las células dendríticas procesan el alérgeno y se lo presen-

tan a las células T. En respuesta a los alérgenos, los linfocitos T producen una serie restringida de citocinas. En particular, las citocinas implicadas en la respuesta alérgica (IL-4, IL-5) son sin- tetizadas por los linfocitos Th2, subtipo de las células T CD4+

o colaboradoras. El otro subtipo, las células Th1, se han invo-

lucrado en la defensa contra virus y antagonizan la respuesta alérgica. Los pacientes atópicos sintetizan en mayor medida IL- 4, que favorece la respuesta Th2 y la síntesis de la IgE, a la vez que bloquea la respuesta Th1. Las células T colaboradoras no son la única fuente de citoci- nas favorecedoras de la respuesta alérgica, por el contrario, los mastocitos, los basófilos, los eosinófilos, las células T supreso- ras, los fibroblastos y las células del músculo liso pueden sinte-

tizar IL-4, IL-5, IL-9 o IL-13, todas ellas codificadas por la región 5q del cromosoma 5 (170) . La liberación de proteasas neutras por los mastocitos activa- dos, por la vía del receptor de la IgE, puede activar los recepto- res de las células endoteliales y epiteliales que, a su vez, lleva a

la producción de citocinas y moléculas de adhesión que, selec-

tivamente, reclutan eosinófilos y neutrófilos al foco de la infla- mación. Los eosinófilos juegan un papel importante en la pato- génesis del asma alérgica (171) . Secretan, además de proteínas catiónicas, múltiples mediadores inflamatorios incluyendo cito- cinas, TNF-α, factor transformador del crecimiento (TGF)-β, pros- taglandina E2 (PGE2), leucotrienos cisteinílicos, factor activador de las plaquetas (PAF), así como moléculas de oxígeno reactivas, péptidos citotóxicos y enzimas de degradación, como la elastasa

y la colagenasa (172) . Así, la respuesta inflamatoria es la causante directa de los procesos de daño y de reparación tisular.

Glándulas secretoras Se ha reconocido recientemente que la hipersecreción mucosa participa de manera importante en la patogenia del asma: con- tribuye al estrechamiento de las vías respiratorias y forma tapo- nes de moco, hallazgo frecuente en las autopsias de los pacien- tes fallecidos por esta enfermedad. Los tapones de moco pueden causar obstrucción bronquial, alterar la relación ventilación-per- fusión y contribuir a la hipoxemia. Este moco, de consistencia viscosa, se encuentra compuesto por un exudado rico en proteí- nas plasmáticas, entre ellas albúmina; ácidos nucleicos; glico- proteínas secretadas por las células epiteliales y por los macró- fagos y restos celulares, en especial procedentes de los eosinófilos (173) . La principal proteína del moco de las vías respiratorias es la

mucina, de la que se han identificado varios subtipos, de los cua- les el más abundante es el MUC5AC. La mucina se encuentra almacenada en el interior de las células secretoras, liberándose en respuesta a diversos estímulos, ya sean irritantes, nerviosos

o inflamatorios, destacando entre estos últimos la proteína catió-

nica del eosinófilo (ECP), la elastasa del neutrófilo y la quimasa. La producción excesiva de moco se atribuye a una hiperplasia y/o hipertrofia de las glándulas submucosas, de modo que en

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

623

las autopsias de pacientes fallecidos por asma se describe con frecuencia ectasia glandular, conocida como diverticulitis bron- quial (174) . Es característico, además, el aumento del número de las células secretoras epiteliales en comparación con la pobla- ción sana.

Epitelio El daño del epitelio bronquial es característico del asma. Las

vías respiratorias están tapizadas por un epitelio ciliado pseudo- estratificado, formado por una capa de células basales anclada

a la membrana basal a través de hemidesmosomas, y recubierta,

a su vez, por otra capa de células columnares ciliadas y de célu-

las secretoras. En los asmáticos se observa una pérdida de las células columnares ciliadas, que puede ser hasta de un 15-45% en relación con los sujetos sanos. Un hallazgo frecuente en el esputo de estos pacientes son los llamados cuerpos de Creola, que son acúmulos de las células epiteliales resultantes de la des- camación. En las necropsias de los pacientes fallecidos por una crisis asmática existen amplias zonas de la superficie bronquial en las

que se ha desprendido la capa epitelial, dejando áreas de la mem- brana basal completamente desnudas. Estos mismos hallazgos se observan en las muestras de biopsia bronquial de los asmáti- cos estables e incluso de los pacientes con asma leve, de modo que la denudación del epitelio no puede ser atribuida a artefac-

tos post mortem (175) . En el epitelio de los pacientes asmáticos se ha observado una reducción del contacto entre los desmosomas

y las células epiteliales (176) . Un estudio reciente muestra que la

membrana basal de los asmáticos está significativamente menos recubierta por células columnares superficiales que la de contro- les sanos (177) . Los mecanismos de daño epitelial no están claros y se especula sobre la posibilidad de que exista en el asma un defecto primario en el epitelio que determine una respuesta anor- mal a los estímulos que dañan el epitelio e inician el proceso infla- matorio. La expresión de la molécula de adhesión CD44 y del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), ambos mar- cadores de lesión epitelial, se encuentra aumentada en el asma, lo que se ha atribuido al daño ejercido por las proteínas catióni- cas liberadas por los eosinófilos (proteína básica principal [MBP], ECP, etc.), así como por las moléculas de oxígeno y de nitrógeno altamente reactivas que se forman durante la cascada oxidativa. También se ha descrito que algunos alérgenos, como el Der p1 o el Der p9, son proteasas por lo que, además de su activi- dad inmunológica, ejercen una acción proteolítica directa sobre el epitelio (178) . Las células epiteliales secretan gran número de sustancias, algunas con efecto protector (antiproteasas, lisozima, complemento, IgA) y otras, por el contrario, con propiedades pro-inflamatorias y constrictoras del músculo liso (los metabo- litos del ácido araquidónico, 12,15-diHETE y el 8,15-diHETE, qui- miotácticos para los eosinófilos, los neutrófilos y los monocitos). Las células epiteliales liberan también quimiocinas (RANTES, pro- teína quimiotáctica de los monocitos (MCP)-1 y MCP-4, eota- xina, etc.), citocinas activadoras linfocitarias, como la IL-16 y el oncogén regulador del crecimiento Gro-a, entre otros y expre- san moléculas de adhesión para células inflamatorias, como la

molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 (178) , encontrándose la mayor parte de ellos elevados en los asmáticos. La extensión del daño epitelial se correlaciona con la gra- vedad de la enfermedad y con el incremento en la expresión del

EGFR, clave de la regulación de la función epitelial. Sin embargo

y a diferencia de la EPOC, esta sobreexpresión del EGFR no se

acompaña del reemplazo de las células epiteliales dañadas (179) . Por otro lado, el daño epitelial puede acompañarse de un incre- mento en la reparación y, a través de la liberación de mediado- res, en especial el TGFb, el EGF y los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF), favorecer la fibrosis y la reestructura- ción de la arquitectura bronquial (178) .

Membrana basal subepitelial En el bronquio del paciente asmático se aprecia un engro- samiento de la membrana basal subepitelial, consecuencia del depósito de colágeno en la lámina reticular (reticularis), de modo que las láminas densa y lúcida no están alteradas. El engrosa- miento de la membrana basal se debe al depósito del colágeno de los tipos I, II, III, y V y de la fibronectina producidos por los miofibroblastos subepiteliales (estimulados por el TGF-β), cuyo número está aumentado en los pacientes con asma. Este engro- samiento se observa de forma más patente en el asma grave con eosinofilia (180) .

Músculo liso La hipertrofia (aumento del tamaño de la célula) y/o la hiper- plasia (aumento del número de células) de las fibras del músculo liso bronquial son características del asma. Se pueden identifi- car dos modelos: el tipo I, que se caracteriza por la presencia de hiperplasia limitada a las vías respiratorias centrales, y el tipo II, en el que domina la hipertrofia y afecta, tanto a las vías respira- torias centrales, como a las periféricas. La hipertrofia muscular, ausente en otras enfermedades obstructivas, confiere gran rigi- dez a la pared bronquial y, además, tiene una especial capaci- dad para producir importantes grados de obstrucción en los bronquiolos. Se considera que el aumento de la masa del mús- culo liso es uno de los factores individuales más importantes que determinan el grado de estrechamiento del calibre bronquial. El aumento del espesor de la capa muscular contribuye al engro- samiento de la pared y al proceso de reestructuración bronquial. Diversos mediadores, tales como el factor de crecimiento simi- lar a la insulina (IGF), la α-trombina, los tromboxanos, el TNFα

o la IL-6, entre otros, estimulan la proliferación del músculo liso.

Por el contrario, los agonistas β2, la PGE2 y el TGF-β, pueden inhibir su proliferación (181) . Las células musculares poseen cierta capacidad secretora, sintetizando IL-8, óxido nítrico o GM-CSF,

a la vez que expresan moléculas de adhesión como la ICAM-1,

la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) 1 y el CD44 (178) .

Vasos sanguíneos La circulación bronquial parece tener un importante papel en la regulación del calibre de la vía respiratoria ya que los aumen- tos del flujo, que incrementan el grosor de la mucosa bronquial, contribuyen al estrechamiento de la luz.

624

Epidemiología y etiopatogenia del asma

En el asma, como consecuencia de la liberación de factores de crecimiento como el TNFα o el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), aumenta el número de vasos sanguí- neos en la vía respiratoria, apreciándose también un incremento de su permeabilidad. Los macrófagos y los eosinófilos activa- dos constituyen, probablemente, las principales fuentes del VEGF. El aumento de la permeabilidad vascular puede aumen- tar el volumen de las secreciones bronquiales, el edema de la mucosa, alterar el aclaramiento mucociliar y favorecer la sín- tesis de nuevos mediadores a partir de precursores plasmáticos, como las cininas.

Sistema nervioso En la regulación nerviosa autónoma del tracto respiratorio intervienen, además de las vías colinérgicas y adrenérgicas, las fibras no adrenérgicas y no colinérgicas, así como varios neu- ropéptidos. Los productos generados en el proceso inflamato- rio también pueden sensibilizar las terminaciones nerviosas sen- soriales del epitelio bronquial, haciéndolas hiperalgésicas. La hiperalgesia y el dolor son los signos cardinales de la inflama- ción y, en la vía respiratoria, pueden participar en los mecanis- mos de la tos y de la disnea. Los mecanismos implicados en la hiperalgesia no son bien conocidos, pero intervienen mediado- res, como las prostaglandinas y ciertas citocinas y neurotrofinas, como el factor de crecimiento de los nervios (NGF), que son sin- tetizados por varios tipos de células, tanto estructurales como inflamatorias, y que determinan la proliferación y la sensibiliza- ción de los nervios pulmonares sensoriales, estimulando la libe- ración de neuropéptidos con efectos inflamatorios, tales como la sustancia P, la neurocinina A y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) (178) .

Hiperreactividad de las vías respiratorias Es un término que describe la tendencia de las vías respira- torias a estrecharse demasiado (una reacción exagerada) y con facilidad, en respuesta a varios estímulos, ya sean físicos, quími- cos o inmunológicos. Es una característica universal del asma aunque no exclusiva ya que puede presentarse en otras enti- dades clínicas como la EPOC, la fibrosis quística o incluso en indi- viduos sanos. La HRB sigue una distribución unimodal en la población general y puede variar con el tiempo, incrementándose, en los individuos predispuestos, después de la exposición a los alér- genos, a algunos productos industriales o a ciertos agentes infecciosos, y disminuyendo en relación con las intervenciones medioambientales o farmacológicas. La HRB podría ser conse- cuencia de la exposición a agentes medioambientales o a altos niveles de sustancias tóxicas en individuos genéticamente pre- dispuestos. Es un fenómeno multifactorial, que varía de un individuo a otro y que comprende mecanismos favorecedores, como la disminución del calibre bronquial, la hiperplasia y/o la hipertrofia del músculo liso, el daño epitelial y el desequilibrio en el sistema nervioso autónomo con un predominio colinér- gico (182) . Como consecuencia de ello, se produce un mayor acceso del inhalante a la mucosa y a la inervación autónoma

junto con una mayor resistencia de las vías respiratorias al paso de aire. La prevalencia de la HRB oscila entre el 4 y el 35% de la pobla- ción general (183) . Estas variaciones son debidas probablemente a diferentes factores, como los métodos usados para medir la res- puesta, los puntos de corte utilizados y el tipo de población estu- diada. En algunas ocasiones se ha comunicado cierta asocia- ción entre el grado de HRB, la gravedad del asma y la cantidad de tratamiento necesario para controlar los síntomas (184,185) . La HRB se demuestra mediante las pruebas de provocación bronquial que emplean diferentes agentes broncoconstrictores, la elección de los cuales determina en gran medida el resultado y el significado de la misma. Los más utilizados y, en consecuen- cia, los más estandarizados, son la histamina y los agonistas coli- nérgicos (metacolina), que producen broncoconstricción mediante la estimulación directa del músculo liso. Al igual que en el caso del asma, se ha observado una agrupación familiar en la HRB que puede estar presente ya en edades tempranas de la vida, siendo la historia familiar de asma y el tabaquismo en los pro- genitores factores de riesgo para su desarrollo (173) . Se han identificado marcadores genéticos de la HRB a la his- tamina en la región cromosómica 5q, cercana al locus que regula los niveles séricos de la IgE y, de la HRB a la metacolina en la región 11q, en relación con la subunidad β del FcεRI. Entre los polimórficos específicos del gen del receptor β2 adrenérgico, el Glu 27 se ha asociado con la HRB a la metacolina, mientras que el Gly16 se ha relacionado con la presencia de asma nocturna. La HRB también se ha correlacionado con diversos marcadores de la inflamación, como el aumento del número de eosinófilos, de mastocitos y de linfocitos T en el líquido del BAL o con el depósito de colágeno y de ECP en la membrana basal de las muestras de biopsia bronquial (186) . Entre los cambios estructurales propios de las vías respirato- rias de asmáticos destacan la descamación epitelial, el depó- sito de colágeno subendotelial y la hiperplasia y/o hipertrofia del músculo liso, que se encuentran incluso en las formas leves del asma y se han implicado en la patogénesis de la HRB. Por último, la HRB se asocia estrechamente con el gen ADAM33, que se expresa preferentemente en las células del músculo liso, en los miofibroblastos y en los fibroblastos, pero no en las células epi- teliales, en los linfocitos T, ni en los leucocitos. Esta expresión selectiva del gen ADAM33 en las células mesenquimales sugiere que podría desempeñar un papel en la disfunción del músculo liso y de los fibroblastos y, por lo tanto, estar implicado en el desarrollo de asma y de HRB (131) .

Obstrucción al flujo aéreo Otra de las características del asma incluida en su definición es la obstrucción al flujo aéreo y su reversibilidad como resul- tado del tratamiento o espontáneamente. El valor del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV 1 ) es el índice que, debido a su robustez, se emplea con mayor frecuencia para cuantificar el grado de obstrucción bron- quial, siendo, además, uno de los principales determinantes de la HRB a la metacolina (187) . Algunos estudios han descrito una

Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

625

correlación entre los valores del FEV 1 y el grado de engrosamiento submucoso en las muestras de biopsia bronquial de los sujetos con asma. Por otra parte, el deterioro de la función pulmonar está relacionado con la duración del asma, siendo más rápido

y notorio el descenso de los valores del FEV 1 en los pacientes con

asma grave y sintomatología persistente, que en aquellos con asma leve o asintomática (188) . Se ha sugerido, asimismo, que las caídas en los valores del FEV 1 podrían estar relacionadas con la

persistencia de la inflamación bronquial. Little y cols. (189) demos- traron que la existencia de una obstrucción irreversible al flujo aéreo se correlacionaba con el grado de inflamación neutrofí- lica en las muestras de esputo inducido (número de neutrófilos

y grado de activación de éstos, reflejado por los valores de mie- loperoxidasa). El grado de inflamación varía con la gravedad o la cronicidad de la enfermedad y puede también determinar la respuesta del paciente al tratamiento (190) . La obstrucción de la vía respiratoria es consecuencia de la contracción del músculo liso bronquial, del edema de la mucosa, de la hipersección de moco y del proceso de reestructuración, pudiendo todos ellos guardar relación con la inflamación bron- quial.

Contracción del músculo liso bronquial En la contracción del músculo liso influyen diferentes fac- tores, destacando entre ellos la liberación de mediadores (hista- mina, proteasas, tripsina, leucotrienos, PAF, etc.) procedentes de las células inflamatorias que infiltran la mucosa respiratoria y que pueden, directamente, contraer la musculatura lisa bronquial. Como consecuencia de la activación, directa o refleja, del ner- vio vago que se encarga de regular el músculo liso, se libera ace- tilcolina, que induce la contracción muscular. Ciertos péptidos neurotransmisores, presentes en la vía respiratoria, como la sus- tancia P o las neurocininas, incrementan la tonicidad del mús- culo liso. Por otra parte, el óxido nítrico, neurotransmisor de las fibras no adrenérgicas y no colinérgicas y cuya síntesis se encuen- tra elevada en los asmáticos, puede ejercer efectos pro-inflama- torios, contribuyendo al desarrollo y al mantenimiento del asma (178) .

Edema de la mucosa Los mismos mediadores que contraen el músculo liso, tales como la histamina, los leucotrienos o las bradicininas, pueden incrementar la permeabilidad de la membrana capilar causando edema de la mucosa, que también contribuye a la obstrucción al flujo aéreo.

Hipersecreción de moco Una de las características del asma es la sobreproducción de moco. Esta mucosidad puede estrechar la luz y, en formas de asma grave, provocar tapones espesos que obliteran el bron- quio.

Reestructuración de las vías respiratorias En algunos pacientes con asma la obstrucción al flujo aéreo es irreversible (191) lo que es debido, probablemente, a los cam-

bios que experimentan las vías respiratorias como consecuencia de la conjunción de los procesos de daño repetido y de repara- ción epitelial prolongada y que se engloban bajo el nombre de reestructuración de las vías respiratorias y que implica a múlti- ples células y estructuras (epiteliales, músculo liso, endoteliales, mucosas, matriz extracelular, nervios, etc.) (192) . Se observa un aumento de la producción de factores de crecimiento profi- bróticos, en especial del TGFβ, que determinan la proliferación y la diferenciación de los fibroblastos a miofibroblastos, que desempeñan un papel central en el proceso de esclerosis de las vías respiratorias.

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