FARMACOCINÉTICA

Prof. Yara Jamal

 FARMACOLOGIA

FARMACOCINÉTICA FARMADINÂMICA

O que o organismo faz O que o Fármaco faz com

sobre o fármaco o organismo
 FARMACOCINÉTICA

OBJETIVO:

Estabelecer a quantidade do fármaco que se encontra

disponível num determinado local do organismo para
exercer uma ação farmacológica

A concentração do fármaco no plasma é o

melhor índice de efeito clínico que a dose
administrada
 Dose do fármaco
administrada

FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO

Concentração do fármaco na Fármaco nos tecidos

DISTRIBUIÇÃO
circulação sistêmica de distribuição

ELIMINAÇÃO

Concentração da fármaco Fármaco metabolizado

no local de ação ou excretado

FARMACODINÂMICA
Efeito farmacológico

Resposta clínica

Toxicidade Eficácia
IMPORTÂNCIA DA FARMACOCINÉTICA

Digoxina – Janela terapêutica estreita

Dose Terapêutica muito próxima da dose tóxica
IMPORTÂNCIA DA FARMACOCINÉTICA
 FARMACOCINÉTICA

Biodisponibilidade Farmacêutica

ABSORÇÃO
FÁRMACO

Biodisponibilidade Farmacológica

DISTRIBUIÇÃO
Envolve a entrega da droga aos tecidos

Alvo de ação
Movimento dos Fármacos através das
Barreiras Celulares
FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO

LIGADOS AO FÁRMACO
•Fase farmacêutica
•Lipossolubilidade
•Peso molecular
•Grau de ionização
•Concentração
• Via de administração

LIGADOS AO ORGANISMO
•Vascularização do local
•Superfície de contao
•Enfermidades
Variação na Absorção oral de diferentes
formulações de Digoxina

TAMANHO DA
PARTÍCULA
SUPERFÍCIE DE CONTATO
 Hidrossolubilidade
Lipossolubilidade

dependem

grau de ionização
pH do meio

Ka
BH B- + H+

pKa = pH no qual 50% das moléculas estão na forma ionizada e

50% na forma neutra

pH do meio e pKa do fármaco define a absorção

 Equação de HENDERSON-HASSELBALCH

 Descreve a relação entre o valor de pKa e pH para ácidos e bases fracas

 Permite prever a porcentagem da forma ionizada de um fármaco em
função do pH do meio

* dissociação interfere na lipossolubilidade

Dissocia carga solubilidade em água

ACIDO BASE
 APRISIONAMENTO IÔNICO

Fármacos com caráter ácido se acumulam no

compartimento com pH mais básico e fármacos com
caráter básico se acumulam no compartimento com
pH mais ácido
 Interação Entre Drogas - Absorção
Trânsito Intestinal

Ex: anticolinérgicos + acetaminofeno

Impacto: retardo na absorção de acetaminofeno

metoclopramida – aumento da motilidade intestinal ( > absorção)

Complexação/ Quelação

Ex: antiácidos + tetraciclinas

Impacto: complexo tetraciclina + cátions divalentes, formando quelato
insolúvel
 DISTRIBUIÇÃO
Fenômeno em que uma droga, após a absorção, sai da
corrente sangüínea e dirige-se ao seu local de ação
(Biofase).
 DISTRIBUIÇÃO

A extensão da distribuição depende:

• Permeabilidade através das barreiras teciduais

• Ligação dentro dos compartimentos
• Partição pelo pH
• Partição O/A
• Ligação as proteínas plasmáticas
• Irrigação dos tecidos
Irrigação dos Tecidos

- Distribuição inicialmente para os órgãos e tecidos de maior

fluxo sanguíneo.

Órgãos ou Tecidos Perfusão mL/min/100g

mL/min/100g

Fígado 80
Rins 400
Coraç
Coração 60
Pulmões 1000
Cérbero 50
Músculo 2,5
Pele 2,4
Gorduras 3,0
Labaune,
Labaune, 2000
 DISTRIBUIÇÃO

Para passar do compartimento extracelular para o

compartimento transcelular o fármaco precisa atravessar a
parede capilar (camada de células endoteliais)

Natureza permeável da
membrana endotelial dos
capilares

BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
 Distribuição das drogas para compartimentos
especiais

1 – Sistema Nervoso Central

Passagem seletiva de drogas
para o SNC.

Barreira Hemato-encefálica:
- Células do endotélio unidas
por zônulas de oclusão
- Bainha de astrócitos

Atlas de Fisiologia Humana – Netter,

Netter, 2003
1.1 - Substâncias que penetram no SNC

• Drogas Apolares;
• Lipossolúveis;
• Tamanho molecular reduzido (Álcool);
• Elevado coeficiente de partição óleo/água (Barbitúricos e
Anestésicos Gerais).

1.2 – Complicações

• Pode funcionar como barreira para o tratamento (Ex. Tratamento

da encefalite bacteriana);
• Doença de Parkinson (deficiência de dopamina no SNC).
 INFLAMAÇÃO

Rompe a integridade da BHE

PASSAGEM DE FÁRMACOS

Penicilina por via intravenosa

ao invés da via intratecal na
meningite
2 – “Barreira” Placentária
• Vasos sanguíneos do feto – Revestido por uma única camada de células
(Trofoblasto);
• “Formação da barreira” (?????);
• Maioria das drogas Retardo na transferência para o feto.

Características gerais da transferência

• Velocidade pequena de transferência;
• Difusão passiva;
• Difusão limitada de fármacos
hidrossolúveis;
• Equilíbrio Mãe-Feto – 10 a 15 min.
2.1 – Drogas que atravessam a barreira placentária

• Drogas lipossolúveis;
• Drogas apolares;
• Baixo peso molecular;
• Ex. Hipnóticos, A.G., Álcool, Morfina, Heroína.

2.2 – Toxidade sobre o feto

• Talidomina – Membros deformados;

• Anticoagulante – Hemorragia fetal e neonatal;
• Tetraciclinas – Dentição anormal;
• Sulfonamidas – Icterícia neonatal.
Armazenamento das drogas
• Associação das drogas a elementos teciduais;
• Tecidos mais comumente envolvidos – Tecido ósseo e adiposo;
• Formação de depósitos;
• Prolongamento do efeito.

Flúor / Chumbo / Tetraciclinas Anestésicos gerais / Inseticidas

Armazenamento no tecido Armazenamento no tecido

ósseo durante a fase de adiposo
mineralização
 LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

 Albumina (ácidos fracos), β-globulinas (bases fracas)

 Ligação instantânea e reversível
 Sempre que parte da fração abandona o plasma  proporção
correspondente se desliga das proteínas
Fração livre que determina a intensidade do efeito
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS
 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
Vdap = Dose / Conc plasm.

 Parâmetro farmacocinético que avalia a extensão da

distribuição da substância ativa, além do plasma

 Relaciona a concentração plasmática com a qtde de

fármaco presente no organismo

 Quando Vd é pequeno, a captação pelos tecidos é

limitada; já valores elevados para Vd, indicam uma ampla
distribuição para os tecidos
 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

- drogas confinadas no compartimento plasmático  são

grandes, pesadas, alta ligação a PP  heparina Vd < 0.071 L/kg

- drogas distribuídas no compartimento extracelular  baixa

lipossolubilidade, têm dificuldade para atravessar barreiras
compostos polares (gentamicina) Vd ~ 0,2L/Kg

- drogas distribuídas por toda água corporal  relativa

lipossolubilidade, distribuição alta  morfina, haloperidol,
etanol Vd > 1,2 L/Kg
 VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO

- homem 70 kg  60% líquido Ex: para adulto de 70 Kg

- 2-3 L plasma
- Diazepam  Vd = 140 litros
- 12 L líq. Intersticial - Cloroquina  Vd = 13.000 litros
- 28 L líq. Intracelular

Drogas com baixo Vd estão geral// ligadas a PP

Drogas com alto Vd estão geral// ligadas a componentes

teciduais (proteínas ou lipídeos)
 Metabolização e Excreção

Eliminação - Remoção de um xenobiótico do organismo

 Metabolismo é o processo pelo qual os xenobióticos são convertidos a

metabólito(s) por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de
enzimas inespecíficas.

 Excreção é o processo pelo qual os xenobióticos são removidos do

organismo de forma quimicamente inalterada ou na forma de metabólitos.
 Tempo de meia vida (t ½)

É o tempo necessário para que a concentração

plasmática de determinado fármaco seja
reduzida pela metade

Boa indicação do tempo necessário para atingir-se o

estado de equilíbrio estável após o início da posologia (+/-
4 meias-vidas )
Cálculo de intervalo entre as doses
 METABOLISMO DE FÁRMACOS

 Objetivo

 Órgãos:

 Metabolismo de 1º passagem (clearance hepático)

 Alterações na natureza da atividade farmacológica,

duração da atividade e toxicidade

 As enzimas que estão envolvidas no metabolismo dos

xenobióticos também atuam na regulação e metabolização
de substância endógenas.
 v.o.
40 mg

-- -- Circulação Portal
-- --
-- -- -- -- -- --
-- -- -- -- -- -- -- --
-- ----
-- --
-- --
-- ----
--
--
-- -- -- ---- -- -- --
Órgãos -- -- -- --
-- ---- Fígado
--
alvo -- -- -- --------
--
-- --
-- --
--
-- -- -- -- -- -- -- --

Dose maior
Via de administração
Pro-fármacos
ESTÁGIOS DO METABOLISMO

Reações de Fase I ou de
Funcionalização

Reações de Fase II ou de
Conjugação
 Metabolização
1-Droga ativa Metabolização Metabólito
inativo

2-Droga ativa Metabolização Metabólito ativo

(igual atividade)

3-Droga ativa Metabolização Metabólito ativo

(menor atividade)

4-Droga ativa Metabolização Metabólito ativo

(maior atividade)

5-Droga inativa Metabolização Metabólito ativo

Pró-droga
 REAÇÕES DE FASE I

• REDUÇÃO
• HIDRÓLISE
Hidroxila, amina, carboxil e tiol
• OXIDAÇÃO

Resultam em fármacos inativos ou menos ativos

Resultam em produtos, em geral, mais reativos

quimicamente e, portanto, algumas vezes mais tóxicos
ou carcinogênicos do que a droga original

Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.

REAÇÕES DE FASE I
REAÇÕES DE FASE I
OXIDAÇÃO

Sistema citocromo P450

Caracterizados 57 citocromos P450 em humanos

Localizados no Retículo endoplasmático liso

 Isoformas do citocromo P-450

Famí
Família da isoforma

Produto gênico individual na sub-

sub-famí
família
CYP1A2
Sub-
Sub-famí
família da isoforma

Origem humana da isoforma

CYP1A2 – Isoforma humana do citocromo p-450, membro da 1° famíla

- subfamília A e é segundo produto gênico atribuída àquela sub-família.
OXIDAÇÃO

• Envolvidas no metabolismo de componentes dietéticos,

xenobióticos e síntese dos compostos endógenos
(esteróides)

• Enzimas “promíscuas” em sua capacidade de ligar e

metabolizar múltiplos substratos – Interações
farmacológicas

• A maioria das reações envolvidas no metabolismo de

xenobióticos é atribuída as isoenzimas CYP 1A1, 1A2,
1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 e 3A5

• CYP 1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2E1 e 3A4 envolvidas na

ativação de pró-toxinas e pró-carcinógenos.
 REAÇÕES DE FASE II

XENOBIÓTICO + MOLÉCULA ENDÓGENA

Conjugação dos xenobióticos à moléculas pequenas e

ionizáveis, como sulfatos, ácido glucorônico, glicina ou ácido
glutâmico.

Metilação, acetilação, conjugação com a glutationa

Originam conjugados mais polares que o composto original

que, regra geral, não são tóxicos e são rapidamente
excretados
 METABOLISMO DAS DROGAS

Fase 1 Fase 2

Fármaco Conjugado

Metabólito da droga
com atividade Conjugado
Fármaco
modificada

Metabólito inativo
da droga Conjugado

Fármaco
Lipofílico Hidrofílico
 FATORES QUE AFETAM A METABOLIZAÇÃO

Fisiológicas Idade
Polimorfismo (acetilação, CYP 2D6)
Nutrição
Espécie
Sexo

Farmacológicas Inibição enzimática

Indução enzimática

Estados patológicos Hepatopatias

 INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS

Indução enzimática - é uma elevação na expressão

do citocromo ou na velocidade do processo enzimático,
resultando em um metabolismo acelerado do
xenobiótico.

CYP 1A2 - Fenobarbital, Cigarro, Cafeína, Omeprazol,

Fenitoína, Carbamazepina, Vegetais crucíferos.

CYP 2C9 – Rifampicina, Carbamazepina, Etanol.

CYP 2D6 - Gestação.

CYP 2E1 – Etanol, Isoniazida, Ritonavir.

CYP 3A4 – Carbamazepina, Prednisona, Dexametasona,

Fenobarbital, Fenitoína, Hormônio de crescimento.
 Drogas Metabolizadas pelo P450

CYP SUBSTRATOS INDUTORES

1A2 Acetaminofeno, tamoxifeno, Fumo, alimentos, grelhados com
teofilina, varfarina carvão
2A6 Cumarínicos
2B6 Artemisinina, ciclofosfamida, Fenobarbital, ciclofosfamida
propofol, selegilina
2C9 Fenitoína, ibuprofeno, hexabarbital, Barbitúricos, rifampicina
tolbutamida
2C19 Diazepam, naproxeno, omeprazol, Barbitúricos, rifampicina
propranolol
2D6 Codeína, timolol, anfetamina,
dextrometorfano, antidepressivos
tricíclicos
2E1 Acetaminofeno, enflurano, Etanol, isoniazida
halotano, etanol
3A4 Acetaminofeno, alfentanil, cocaína, Barbitúricos, fenitoína,
dapsona, diazepam, progesterona rifampicina, glicocorticóides
Veiga Júnior & Pinto, Química Nova, Vol. 28, Nº 3, 519-528 (2005)
 INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS

Inibição enzimática - caracteriza-se por uma queda

na velocidade de metabolização, resultando em efeitos
farmacológicos prolongados e maior incidência de
efeitos tóxicos do fármaco.

CYP 1A2 – Ciprofloxacina, Fluoxetina, Nefazodona.

CYP 2C9 – Amiodarona, Clopidrogel, Fluvastatina, Fluoxetina,

Fluconazol, Miconazol, Metronidazol, Ritonavir.

CYP 2D6 - Quinidina, Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina,

Cimetidina, Amiodarona, Haloperidol, Ticlopidina, Ritonavir.

CYP 2E1 – Cimetidina, Agrião.

CYP 3A4 – Cetoconazol, Itraconazol, Erutromicina, Grapefruit,

Fluoxetina, Diltiazem, Verapamil, Claritromicina, Omeprazol,
Ritonavir, Indinavir, Saquinavir.
 EXCREÇÃO

Pulmão: anestésicos gerais gasosos, substâncias voláteis

Fezes: subst. ingeridas VO, inabsorvidos
Pele: subst. que se depositam na queratina

Secreções externas: saliva, lágrima, secreção nasal, suor,

leite materno

Filtração glomerular
RIM secreção tubular ativa
reabsorção tubular passiva
EXCREÇÃO RENAL
• As unidades anatômicas funcionais do rim são os
néfrons.

• O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos

glomérulos que filtram parte do plasma.
• Muitas substâncias também são secretadas nos
túbulos proximais.
• A maior parte da água é reabsorvida ao longo do
néfron, seqüencialmente pelos túbulos proximais,
distais e coletores.
• Numerosas substâncias também podem ser
reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no
líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.
• As drogas são, na sua maior parte, removidas do
corpo através da urina, na forma inalterada ou
como metabólitos polares (ionizados)

• As substâncias lipofílicas (apolares) não são

eliminadas suficientemente pelo rim

• As drogas lipofílicas são metabolizadas, em sua

maioria, em produtos mais polares, que são,
então, excretados na urina
 Depuração (“Clearance”)
• Taxa de eliminação, normalizada com a
concentração de um fármaco
• volume de líquido biológico (sangue ou
plasma) que contém a quantidade da droga
removida pelo rim (na depuração renal) ou
ainda metabolizada pelo fígado (depuração
hepática) na unidade de tempo - ml/min ou
ml/min/kg [Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros ]
• É extremamente relevante para estabelecer a
dose da droga em tratamento de longo prazo.
 PERÍODO DE LATÊNCIA
 tempo entre a administração
até o aparecimento do primeiro efeito

EFEITO MÁXIMO
 geralmente atingido quando a concentração da
droga chega ao máximo