Examen de tensión superficial de varias formas líquidas de dosificación orales, nasales y oftálmicas

Abstracto

La tensión superficial en la interfaz superficie-aire es una propiedad fisicoquímica de las

formulaciones farmacéuticas líquidas que a menudo se pasan por alto. Para determinar si existe
una tendencia entre la tensión superficial y la vía de administración, se analizó un conjunto de
formulaciones de fármacos orales, nasales y oftálmicos. La tensión superficial en la interfase
superficie-aire de las formulaciones orales estudiadas estaba dentro o por encima del rango de la
tensión superficial de los fluidos gástrico, del duodeno y del yeyuno. El rango de tensiones
superficiales para formulaciones orales fue 36.6-64.7 dinas / cm. Las formulaciones nasales tenían
tensiones superficiales por debajo de las del fluido de revestimiento de la mucosa normal con un
rango de 30.3-44.9 dinas / cm. Las formulaciones OTC oftálmicas tenían el rango más amplio de
tensiones superficiales en la interfaz superficie-aire de 34.3-70.9 dinas / cm; sin embargo, todas las
formulaciones indicadas para el tratamiento del ojo seco tenían tensiones superficiales superiores
a las lágrimas normales, mientras que las del tratamiento del ojo rojo presentaban tensiones
superficiales a continuación. Por lo tanto, la tensión superficial en la interfase superficie-aire de las
formulaciones líquidas depende de la vía de administración, el entorno en el sitio de introducción
y para los oftalmólogos, para lo que está indicada la formulación.

Fondo

Los sistemas de administración de fármacos líquidos se someten a extensas pruebas

experimentales más allá de los estudios farmacodinámicos y farmacocinéticos, como pH,
viscosidad, densidad, estabilidad, estudios lixiviables, isotonicidad, etc. Un parámetro que a
menudo se pasa por alto es la tensión superficial en la interfaz superficie-aire. Esto es más
comprensible para formas de dosificación líquidas orales o parenterales ya que se distribuyen
rápidamente en los medios acuosos fisiológicos del cuerpo. Sin embargo, para formulaciones
oftálmicas y nasales, que tienen una interacción mucho mayor con el aire, este conocimiento
puede tener un mayor impacto en la eficacia de la administración del fármaco. La tensión
superficial se deriva de la tendencia elástica de un líquido. La capa de moléculas en la superficie
intenta minimizar su superficie total al ser atraída por moléculas en el líquido a granel.1 ] inyección
de combustible, [ 2 ] enfermedades pulmonares intersticiales en la infancia (NIÑO), [ 3 ] así como
por nosotros recientemente en la determinación de los valores de p K a de los polímeros [ 4] La
tensión superficial de las formulaciones oftálmicas y nasales afecta la velocidad de su evaporación,
la interacción con la película lagrimal de las lágrimas o el revestimiento de la mucosa de las vías
respiratorias, así como la facilidad con que se extendería a lo largo de una superficie
biológica. Para minimizar la irritación, cabría esperar que las formulaciones líquidas en general
imitaran la tensión superficial natural del área particular de administración y, por lo tanto,
maximizaran las interacciones. Al inicio de este estudio, habíamos anticipado que la tensión
superficial en la interfaz superficie-aire para formulaciones oftálmicas y nasales estaría en un
rango muy estrecho centrado cerca del entorno fisiológico del cuerpo y que las formulaciones
orales tendrían un rango mucho más amplio. de tensiones superficiales. Aquí, informamos
nuestros hallazgos sobre las tensiones superficiales en la interfaz superficie-aire para un rango de
Parte experimental

Materiales

Kaopectate ® Max (Chattem Inc), CareOne ™ Regular Strength Stomach Relief (Foodhold USA, Inc),
CareOne ™ Loperamide HCl Suspensión oral (Foodhold USA, Inc), Children's Delsym ® Cough + Cold
Nitetime (Reckitt Benckiser), Chloraseptic ® Dolor de garganta (Medtech Products Inc), CareOne ™
Multi-Symptom Nitetime Cold / Flu Relief (Foodhold USA, Inc), CareOne ™ No somnoliento
durante el día Cold / Flu Relief (Foodhold USA, Inc), CareOne ™ Infants 'Ibuprofen Oral Suspension
(Foodhold USA , Inc), halo ™ antiséptico bucal (Oasis Consumer Healthcare, LLC), se concentró
Motrin ® 's gotas Infants' (McNeil Consumer Healthcare), Afrin ® Sin goteo extra hidratante (MSD
Consumer Care, Inc.), Afrin ®Original Nasal Spray (MSD Consumer Care, Inc), CareOne ® No Drip
Nasal Spray (American Sales Co), Zicam ® Intense Sinus Relief Sin goteo Líquido Nasal Gel (Matrixx
Initiatives, Inc), Mucinex ®Sinus-Max (Reckitt Benckiser), 4 Way ® Nasal Descongestionante spray de
acción rápida (Novartis Consumer Health, Inc), Vicks ® Sinex 12 Hour descongestivo Nasal Spray
(Procter & Gamble), NeoSynephrine ® Cold & Sinus Mild Strength Spray (Bayer HealthCare LLC),
CareOne ® Saline Nasal Spray- Nasal Moisturizing Spray (American Sales Co), Vicks ® Non-Drowsy
Qlear Quil 12 horas Nasal Decongestant Moisturizing (Procter & Gamble), TheraTears ®Lubricant
Eye Drops (Advanced Vision Research, Inc), Refresh ® Liquigel Lubricant Eye Gel (Allergan, Inc),
Refresh ® Optive Lubricant Eye Drops (Allergan, Inc), Systane ® Ultra High Performance (Alcon
Laboratories, Inc), Systane ® Gel Drops Anytime Protection (Alcon Laboratories, Inc), Clear
Eyes ® Contact Lens Alivio de múltiples acciones, Systane ® Balance Restorative Formula (Alcon
Laboratories, Inc), Visine-A ® Alivio de alergia multiacción (Johnson & Johnson Healthcare
Products), Clear Eyes ®Redness Relief (Medtech Products Inc) y CareOne ™ Sterile Eye Drops
(American Sales Co) se compraron recién en una farmacia local, no expiraron y se usaron tal
cual. Cuando se necesitaban varios contenedores, se garantizaba que se utilizaran lotes idénticos.

Determinación de la tensión superficial

La tensión superficial en la interfaz superficie-aire se midió a temperatura ambiente en

sextuplicado usando un tensiómetro de superficie (CSC-DuNOÜY, Central Scientific Co, Inc) con un
anillo de tensiómetro de platino de 6 cm (Thomas Scientific). Usando la corrección Eq. ( 1 ), se
obtuvieron valores reales de tensión superficial.

(F - a) 2 = 4b / ( π R) 2 × P / (D - d) + K

donde F = el factor de corrección; R = el radio del anillo; r = el radio del cable del anillo; P = el
valor aparente o la lectura del dial; D = la densidad de la fase inferior; d = la densidad de la fase
superior; K = 0.04534 - 1.679 r / R; C = la circunferencia del anillo; a = 0,7250; b = 0.0009075.
Resultados y discusión

Al principio, nos gustaría aclarar que el objetivo de este estudio no financiado externamente es no
informar qué formulación de medicamento es "mejor" ni qué tensión superficial en la interfaz
superficie-aire es "óptima" para cualquier clase de droga. Para garantizar esto, no se compararon
las mediciones de tensión superficial con los valores informados por sus respectivos fabricantes, si
están disponibles. Además, no se hicieron conclusiones grandiosas con respecto a la eficacia de las
formulaciones estudiadas. Optamos por un tensiómetro de anillo du Noüy para medir la tensión
superficial en la interfaz superficie-aire para este estudio. En pocas palabras, un anillo de platino
se baja en una solución que se analiza hasta que esté completamente sumergido. Al tirar del anillo
hacia arriba y afuera de la solución, se mide la fuerza necesaria para romper el contacto final del
anillo con la solución. Inicialmente comenzamos explorando diversas formulaciones
orales. Seleccionamos 10 productos OTC con un rango de actividad farmacológica. Las indicaciones
para las formulaciones estudiadas incluyen: alivio del dolor / fiebre, antidiarreica,
descongestionante, antiséptico, antihistamínico, indigestión, etc. Las marcas CareOne ™ fueron
nuestra línea de productos más comúnmente utilizada, no por diseño, sino por necesidad, ya que
tenían el rango más amplio de productos OTC disponibles en la farmacia local. Presumimos que la
tensión superficial en la interfaz superficie-aire de las formulaciones orales tendría un amplio
rango, ya que, tras la administración clínica de la medicación, los líquidos se distribuirían
rápidamente por todo el volumen significativamente grande del tracto GI.5 ] que es muy similar a
la de los fluidos duodenales de ~ 37 dinas / cm [ 6 , 7 ]. Se ha informado que los fluidos yeyunales
tienen una tensión superficial ligeramente más baja de ~ 30.5 dinas / cm [ 5 ]. Se ha hipotetizado
que esta disminución de la tensión superficial se debe a la disminución de la secreción de sales
biliares de la vesícula biliar en comparación con el duodeno (~ 2,5 mM en comparación con ~ 3,3
mM, respectivamente) [ 5 ]. Se informa una reducción de la tensión superficial de todos los fluidos
intestinales en estado de alimentación a 30.5 [ 5 , 7 ], 31.3 [ 3 , 5 ] y 30.0 dinas / cm, [ 8]] para
fluidos gástrico, duodenal y yeyunal, respectivamente. Por el contrario, el agua desionizada tiene
una tensión superficial de 72,2 dinas / cm [ 9 ]. Dado que la tensión superficial informada de los
fluidos en el tracto GI se determinó a temperatura ambiente, las formulaciones OTC orales
también se realizaron a esa temperatura. Se sabe que a medida que aumenta la temperatura, la
tensión superficial disminuye. Por ejemplo, con agua desionizada hay una caída en la tensión
superficial de 71.99 a 70.41 dinas / cm a medida que la temperatura aumenta de 25 a 35 ° C
[ 10 ]. Las diez formulaciones OTC orales examinadas tenían tensiones superficiales en la interfaz
superficie-aire mayores que la tensión superficial de los fluidos GI en el estado alimentado, y con
una excepción, por encima del estado de ayuno (Tabla 1 ). Motrin ®'s Infant Drops tuvo la tensión
superficial más baja de las formulaciones que probamos, a 36.6 dinas / cm. La formulación con la
más alta tensión superficial, a 64,7 dinas / cm, fue el antidiarreico, Kaopectate ® Max. Los no
electrolitos disueltos en una solución acuosa tienden a disminuir la tensión superficial en la
interfaz superficie-aire. Por lo tanto, no fue sorprendente que todas las formulaciones examinadas
estuvieran por debajo de 72.2 dinas / cm. En comparación con la otra formulación oral,
Kaopectate ®Max, CareOne ™ Loperamide Hydrochloride y CareOne ™ Regular Strength Stomach
Relief tenían los mayores valores de tensión superficial, y de los que se analizaron fueron los
únicos que contenían celulosa derivatizada. El excipiente más comúnmente empleado en las
formulaciones orales fue glicerina (7 líquidos), propilenglicol (4 líquidos) y polietilenglicol (3
líquidos). Estos tienen tensiones superficiales de 63.4, 40.1 y 44.0 dynes / cm, [ 11 ]
respectivamente, lo que explica parcialmente las tensiones superficiales reducidas. No obstante, el
rango de tensiones superficiales en la interfaz superficie-aire para las formulaciones orales
examinadas estaba entre 36.6 y 64.7 dinas / cm, o una diferencia de 28.1 dinas / cm.
Para las formulaciones nasales, nuevamente seleccionamos 10 OTC de una variedad de
fabricantes. No es sorprendente, la mayoría eran descongestivos nasales, ya sea por alergias o por
tratar los síntomas del resfriado común. Se ha informado que la tensión superficial normal del
líquido de revestimiento de la mucosa de la vía aérea superior es de ~ 56 dinas / cm [ 12 ]. Se ha
informado que la temperatura de las vías respiratorias superiores es ligeramente superior a la
temperatura ambiente a ~ 30 ° C [ 13 ]. Esto solo produciría una diferencia de <1 dina / cm, por lo
que nuestro estudio se realizó a temperatura ambiente. Todas las formulaciones nasales tenían
una tensión superficial en la interfase superficie-aire menor que la tensión superficial del líquido
de revestimiento de la mucosa de la vía aérea superior (Tabla 2).) Cuanto menor es la tensión
superficial de una solución, menos fuerzas intermoleculares están presentes, lo que a su vez le
permite humedecer una superficie más fácilmente. De forma similar a las formulaciones orales
discutidas anteriormente, algunas soluciones nasales contenían glicerina, celulosa derivatizada,
propilenglicol y / o polietilenglicol, todos los cuales reducirían la tensión superficial en relación con
el agua desionizada. Un ingrediente que se encontró en los 10 OTC nasales fue el cloruro de
benzalconio (BAC). Esto normalmente se agrega como un conservante, sin embargo también es un
agente de superficie activa (es decir, un surfactante catiónico) [ 11 ]. El tensioactivo puede cumplir
múltiples funciones en la formulación. Más allá de un conservante, podría estar aumentando la
solubilidad del agente activo, además de permitir la formación de micelas [ 11].] Este último
requiere que la cantidad de BAC agregado esté por encima de la concentración crítica de micelas
(CMC). Aunque las cantidades utilizadas en las formulaciones nasales no están especificadas, el
rango permisible de BAC en formulaciones nasales, según los estándares USP 34-NF 29, es 0.002-
0.02% p / v, lo que podría permitir la formación de micelas ya que el CMC de BAC es 0.0035% p / v
[ 14 ]. Independientemente de la formación de micelas o no, la adición del tensioactivo catiónico
reduce la tensión superficial en la interfaz superficie-aire. La menor tensión superficial de las
formulaciones nasales permite una dispersión más fácil sobre la superficie y, por lo tanto,
aumenta la distribución y absorción del fármaco.
Inicialmente, habíamos planteado la hipótesis de que la tensión superficial en la interfaz
superficie-aire para soluciones oftálmicas tendría el rango más estrecho y sería muy similar a la de
las lágrimas normales (~ 43 dinas / cm) [ 15 ]. Se ha informado que la temperatura de la córnea es
solo ligeramente mayor que la temperatura ambiente a <29 ° C [ 16 ]. Nos sorprendió que los
valores de tensión superficial de muchos de los diez OTC oftálmicos no solo fueran
sustancialmente diferentes de los desgarros normales (Tabla 3).), el rango de las tensiones
superficiales también fue mayor que para las formulaciones nasal u oral. Esto fue inicialmente
desconcertante, sin embargo, cuando se agruparon en líquidos para el tratamiento de los
síntomas del ojo seco o el ojo rojo, surgió un patrón. Todas las formulaciones que están indicadas
para el ojo rojo: Clear eyes ® Redness relief, Visine-A ®Alivio de la alergia ocular multiacción y
CareOne ™ gotas estériles para los ojos, contienen un vasoconstrictor, un agente α-adrenérgico,
hidrocloruro de nafazolina o hidrocloruro de tetrahidrozolina, lo que reduciría la tensión
superficial acuosa. Ninguna de las otras gotas oftálmicas contiene un fármaco de molécula
pequeña. Como en el caso de los aerosoles nasales, una tensión superficial inferior a la del medio
ambiente en el que se introduce la solución es beneficiosa para garantizar una mayor dispersión y,
por lo tanto, la absorción del fármaco. Además, la disminución de la tensión superficial de las
soluciones oftálmicas se debió en parte al uso de un tensioactivo, más exactamente,
BAC. Recientemente se ha informado que la introducción de BAC en lágrimas humanas dificulta la
capacidad de los lípidos nativos para propagarse a través de las películas lagrimales y puede dar
como resultado la sustitución de esos lípidos por moléculas de BAC [17 ]. Se ha sugerido que este
fenómeno tiene un impacto negativo en la estabilidad de la película lagrimal [ 17 ].
Todos los OTC oftálmicos probados que están indicados para el ojo seco tienen tensiones
superficiales en la interfaz superficie-aire por encima del valor de las lágrimas. Las tres soluciones
oftálmicas con la mayor tensión superficial en la interfase de superficie a aire son: Thera ® Tears
Gotas lubricantes para ojos, Actualizar Liquigel ® , y Actualizar Optive ® Lubricante Gotas para los
ojos, con valores de 70,9, 66,4 y 65,6 dinas / cm , respectivamente. Estas tres fueron las únicas
soluciones probadas que contenían los ingredientes activos, la carboximetilcelulosa sódica, que se
usa para lubricar el ojo. Además de esta sal macromolécula, las tres soluciones contenían
numerosos otros electrolitos que contribuyen a valores de tensión superficial más elevados. De los
tres productos Refresh Optive ®Lubricant Eye Drops tiene la tensión superficial más baja. Es el
único de los tres que contiene glicerina, que se sabe que reduce los valores de tensión
superficial. Los cuatro OTC oftálmicos restantes están todos indicados para ojo seco, y tienen
valores de tensión superficial en la interfase superficie-aire por encima de la tensión superficial de
las lágrimas y estaban en el rango de 46.5-61 dinas / cm. Los lubricantes presentes en estas cuatro
soluciones son polietilenglicol, propilenglicol y / o glicerina.

Conclusiones

Todas las formulaciones OTC probadas tenían tensiones superficiales en la interfase superficie-aire
menores que las del agua desionizada. Para las formulaciones orales, hubo una amplia gama de
tensiones superficiales, sin embargo, cada una se encontraba en o por encima de las tensiones
superficiales de los fluidos gástrico, del duodeno y del yeyuno. Para las formulaciones nasales,
todas las soluciones tenían tensión superficial debajo de los fluidos del revestimiento de la
mucosa. Esto permite una mayor difusión de la formulación en la superficie. Para las
formulaciones oftálmicas, las soluciones indicadas para el tratamiento del ojo rojo tenían
tensiones superficiales menores que las de las lágrimas, presumiblemente para permitir una
mayor diseminación. Las soluciones oftálmicas que se indicaron para el tratamiento del ojo seco
tenían tensiones superficiales mayores que las de las lágrimas, lo más probable es que aumenten
la estabilidad de la película lagrimal y, por lo tanto, permiten una mayor lubricación del ojo.