DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA

Distúrbios das plaquetas e da parede vascular

A hemostasia é um processo no qual as plaquetas e as paredes dos vasos sanguíneos desempenham papéis fundamentais.
As plaquetas são ativadas depois de aderirem ao fator de von Willebrand (FVW) e ao colágeno exposto no subendotélio
após uma lesão. A ativação das plaquetas também é mediada pelas forças de cisalhamento geradas pelo próprio fluxo
sanguíneo, esse processo de ativação também é afetado pelo estado inflamatório do endotélio. A superfície das plaquetas
ativadas é a principal estrutura fisiológica para a ativação dos fatores da coagulação, resultando em ativação das
plaquetas e na formação de fibrina. As influências genéticas e adquiridas que atuam nas plaquetas e nas paredes dos
vasos, assim como os sistemas da coagulação e o fibrinolítico, determinam se o resultado será hemostasia normal,
sangramento ou distúrbios da coagulação.
PLAQUETAS
São liberadas pelos megacariócitos. A contagem normal de plaquetas varia de 150.000 a 450.000/μL. O principal
regulador da produção de plaquetas é o hormônio trombopoetina (TPO) sintetizado no fígado. A síntese de TPO aumenta
com a inflamação e sob ação da interleucina 6. As plaquetas circulam com sobrevida média de 7 a 10 dias. Cerca de
33% das plaquetas estão localizadas no baço.
O endotélio vascular normal contribui para evitar a trombose ao inibir a função plaquetária. Quando o endotélio vascular
é lesado, esses efeitos inibitórios são suplantados, e as plaquetas aderem à superfície da íntima exposta, principalmente
por meio do FVW.
A adesão das plaquetas resulta na geração de sinais intracelulares, que levam à ativação do receptor de glicoproteína
das plaquetas e consequente
agregação plaquetária. As
plaquetas ativadas liberam o
conteúdo dos seus grânulos, que
atuam para promover a agregação
plaquetária e a coagulação
sanguínea e que influenciam as
condições que envolvem a
formação dos trombos. Durante a
agregação plaquetária, outras
plaquetas são recrutadas ao local da
lesão e resultam na formação de
trombos plaquetários oclusivos. O
tampão de plaquetas é
estabilizado pela rede de fibrina
que se desenvolve simultaneamente
em consequência da ativação da
cascata da coagulação.

PAREDE VASCULAR
As células endoteliais revestem a superfície de todo o sistema circulatório. O endotélio é fisiologicamente ativo e
controla a permeabilidade vascular, o fluxo de moléculas e nutrientes biologicamente ativos, as interações das células
sanguíneas com a parede vascular, a resposta inflamatória e a angiogênese. Em condições normais, o endotélio
proporciona uma superfície antitrombótica, porém transforma-se rapidamente em uma estrutura protrombótica
quando estimulado, o que promove a coagulação, inibe a fibrinólise e ativa as plaquetas. Em muitos casos, os
vasodilatadores derivados do endotélio também são inibidores plaquetários (óxido nítrico), e, por outro lado, os
vasoconstritores liberados pelo endotélio (endotelina) também podem ativar as plaquetas. O efeito final da vasodilatação
e da inibição da função plaquetária é assegurar a fluidez sanguínea, enquanto o efeito final da vasoconstrição e da
ativação plaquetária é promover a trombose. Por essa razão, a fluidez do sangue e a hemostasia são reguladas pelo
equilíbrio entre as propriedades antitrombóticas/protrombóticas e vasodilatadoras/vasoconstritoras das células
endoteliais.
DISTÚRBIOS QUALITATIVOS DA FUNÇÃO PLAQUETÁRIA
Distúrbios hereditários da função plaquetária
Entre os distúrbios qualitativos, destacam-se os distúrbios autossômicos recessivos como a trombastemia de
Glanzmann (ausência do receptor de Gp IIb/IIIa das plaquetas) e a síndrome de Bernard-Soulier (ausência do receptor
de Gp Ib-IX-V das plaquetas). Esses dois distúrbios são transmitidos como padrão autossômico recessivo e se
evidenciam por sintomas de sangramento na infância. O distúrbio do armazenamento das plaquetas (DAP) é a forma
clássica dos distúrbios plaquetários qualitativos autossômicos dominantes. Esse distúrbio resulta de anormalidades na
formação dos grânulos plaquetários. É também observado como parte dos distúrbios hereditários da formação dos
grânulos, como a síndrome de Hermansky- Pudlak. Os sintomas hemorrágicos do DAP são variáveis, porém
frequentemente brandos. Os distúrbios hereditários mais comuns da função plaquetária impedem a secreção normal do
conteúdo dos grânulos e são denominados defeitos de secreção.
O controle dos sintomas hemorrágicos ou a profilaxia do sangramento nos pacientes com disfunção plaquetária
grave costumam exigir transfusões de plaquetas. É preciso ter cuidado para reduzir o risco de aloimunização ao
limitar a exposição e ao utilizar concentrados de plaquetas HLA-compatíveis e com depleção de leucócitos para
transfusão. Os distúrbios plaquetários associados a sintomas hemorrágicos mais brandos em geral melhoram com
desmopressina-1-desamino-8-D-arginina-vasopressina (DDAVP) que aumenta os níveis plasmáticos do FVW e do
fator VIII, além disso, pode exercer um efeito direto sobre a função plaquetária. Principalmente para os sintomas de
hemorragia das mucosas, o tratamento antifibrinolítico (ácido ε- aminocaproico ou ácido tranexâmico) é administrado
isoladamente ou em combinação com DDAVP ou infusão de plaquetas.
Distúrbios adquiridos da função plaquetária
É comum e, em geral, é causada por fármacos, seja como efeito desejável (tratamento antiplaquetário) ou indesejável
(doses altas de penicilina). Também ocorre na anemia. Esse tipo de disfunção é provavelmente multifatorial, embora o
efeito resultante seja deficiência de adesão e ativação. A anormalidade plaquetária melhora bastante com a diálise,
elevação do hematócrito para 27 a 32%, administração de DDAVP (0,3 μg/kg) ou a utilização de estrogênios conjugados.
A disfunção plaquetária também ocorre com o bypass cardiopulmonar.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND
É o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum (0,1% da população).
O FVW desempenha duas funções: (1) atua como principal molécula de adesão, que fixa a plaqueta ao subendotélio
exposto, e (2) funciona como proteína de ligação do fator VIII (FVIII), resultando no prolongamento significativo da
meia-vida desse fator na circulação.
A maioria dos sintomas da DVW é “semelhante aos distúrbios das plaquetas”, exceto nos casos mais graves, em que o
nível do FVIII é suficientemente baixo para produzir sintomas semelhantes aos que caracterizam a deficiência do FVIII
(hemofilia A).
A forma mais comum da DVW é a
doença tipo 1, com redução
concomitante da proteína do
FVW, da função do FVW e dos
níveis do FVIII (80% dos casos).
Os pacientes apresentam
principalmente sintomas de
sangramento das mucosas, e
podem ocorrer hemorragias pós-
operatórias. Os sintomas começam
a ocorrer no final da infância com
formação excessiva de equimoses
e epistaxe. Menorragia é uma
queixa comum na DVW.
Nem todos os pacientes com
níveis baixos do FVW têm sintomas hemorrágicos. A ocorrência de sangramento nesses pacientes depende do equilíbrio
hemostático geral que eles herdaram e também das influências ambientais e do tipo de desafios à hemostasia que eles
enfrentam. Nem todos esses fatores estão definidos, mas incluem tipo sanguíneo, níveis dos hormônios tireoidianos,
raça, estresse, exercício e influências hormonais (exógenas e endógenas). Os pacientes com tipo sanguíneo O apresentam
níveis de proteína do FVW de aproximadamente metade daqueles observados em pacientes com tipo AB.
A base do tratamento da DVW tipo 1 consiste em DDAVP (desmopressina), que resulta em liberação do FVW e do
FVIII das reservas endoteliais. A DDAVP pode ser IV ou spray nasal (1,5 mg/mL). A dose habitual é de 0,3 μg/kg IV
ou 2 jatos (um em cada narina) para pacientes com > 50 kg (um jato para < 50 kg). O efeito colateral principal da
DDAVP é hiponatremia causada pela redução da depuração de água livre (restrição de líquidos deve ser recomendada
a todos os pacientes nas 24 horas que se seguem à administração de cada dose). Alguns pacientes com DVW dos tipos
2A e 2M respondem à DDAVP, de forma que ela pode ser utilizada antes de procedimentos pequenos. Para os outros
subtipos, para a doença do tipo 3 e para procedimentos maiores que exigem períodos mais longos de hemostasia, a
reposição do FVW pode ser utilizada. O tratamento antifibrinolítico com ácido ε-aminocaproico ou ácido tranexâmico
é importante. Esses fármacos são particularmente úteis na profilaxia dos procedimentos dentários, reservando-se a
DDAVP para extrações dentárias e tonsilectomia, menorragia ou procedimentos prostáticos. Esses fármacos estão
contraindicados para pacientes com sangramento das vias urinárias superiores (risco de obstrução ureteral).
DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO
Os pacientes com deficiências genéticas dos fatores da coagulação plasmáticos apresentam episódios hemorrágicos
recidivantes e duradouros nas articulações, nos músculos e nos espaços fechados, que ocorrem espontaneamente
ou depois de traumatismos.
As deficiências hereditárias mais comuns
dos fatores da coagulação são as
HEMOFILIAS, que são doenças ligadas ao
X causadas pela deficiência do fator VIII
(hemofilia A) ou do fator IX (hemofilia
B).
Os distúrbios hemorrágicos congênitos
raros, devido à deficiência de outros fatores, incluindo FII (protrombina), FV, FVII, FX, FXI e FXIII e fibrinogênio,
são comumente herdados como caráter autossômico recessivo.
Os exames comumente usados para a hemostasia
possibilitam uma triagem inicial da atividade dos
fatores da coagulação, e o fenótipo da doença com
frequência se correlaciona com o nível de atividade
de coagulação. Uma anormalidade isolada do tempo
de protrombina (TP) sugere deficiência do FVII –
Via Extríneca, enquanto o prolongamento do
tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa)
indica mais comumente hemofilia (F VIII ou IX)
ou deficiência do F XI – Via Intrínseca.
Os prolongamentos do TP *E* do TTPa sugerem
deficiência de F V, X, II (protrombina) ou
anormalidades do fibrinogênio – Via Comum.
A reposição do fator deficiente no plasma do
paciente em doses variáveis irá corrigir as
anormalidades dos tempos de coagulação; o
resultado é expresso como porcentagem da
atividade detectada nos indivíduos normais.
As deficiências adquiridas dos fatores da
coagulação plasmáticos são mais frequentes do que os distúrbios congênitos; os distúrbios mais comuns consistem em
diátese hemorrágica da doença hepática, coagulação intravascular disseminada (CID) e deficiência de vitamina K.
Nesses distúrbios, a coagulação sanguínea é prejudicada pela deficiência de mais de um fator da coagulação, e os
episódios hemorrágicos resultam de anormalidades da hemostasia tanto primária (coagulação) quanto secundária (ex.
interações entre plaquetas e parede vascular).
HEMOFILIA
É uma doença hemorrágica recessiva ligada ao X, causada por mutações do gene F8 (hemofilia A ou clássica- 80%) ou
do gene F9 (hemofilia B). Os homens apresentam manifestações clínicas da doença, enquanto as mulheres são
portadoras de um gene mutante e em geral são assintomáticas. Em cerca de 30% dos casos, não há história familiar da
doença.
O fenótipo da doença correlaciona-se com a atividade residual do FVIII ou do FIX, que pode ser classificada em
grave (< 1%), moderada (1-5%) ou branda (6-30%). Nas formas moderada e grave, a doença caracteriza-se por
sangramento nas articulações (hemartrose), nos tecidos moles e nos músculos depois de traumatismos mínimos
ou até mesmo espontaneamente. Os pacientes com doença leve apresentam sangramentos infrequentes, em geral
secundários a traumatismos. Nos indivíduos com atividade residual de FVIII ou FIX > 25% do normal, a doença é
detectada apenas quando há sangramento depois de traumatismos graves ou por meio dos exames laboratoriais pré-
operatórios de rotina. Nos casos típicos, os testes gerais da coagulação mostram apenas prolongamento isolado do
TTPa. Os pacientes com hemofilia têm tempos de sangramento e contagens de plaquetas
normais.
Nas formas graves, as manifestações hemorrágicas mais comuns consistem em
hemartroses recidivantes, que podem acometer qualquer articulação, mas são mais comuns
nos joelhos, nos cotovelos, nos tornozelos, nos ombros e nos quadris. As hemartroses agudas
são dolorosas, e os sinais clínicos consistem em edema e eritema localizados. As
hemorragias retroperitoneais podem acumular grandes quantidades de sangue, que formam
massas com calcificação e reação tecidual inflamatória (síndrome do pseudotumor) e
também resultam em lesão do nervo femoral. Os pseudotumores também podem se
desenvolver nos ossos, em especial nos ossos longos dos membros inferiores. Hematúria é
comum nos pacientes hemofílicos, mesmo que não haja uma lesão geniturinária. Em geral,
essa queixa é autolimitada e nem sempre requer tratamento específico.
Sem tratamento, a hemofilia grave tem uma expectativa de vida reduzida. A terapia de reposição
dos fatores deficientes na hemofilia pode ser administrada em resposta a um episódio
hemorrágico, ou como medida profilática. Apesar de ser altamente recomendada, seu custo
elevado, as dificuldades de acesso a veias periféricas em pacientes de pouca idade e os riscos
infecciosos e trombóticos potenciais do uso prolongado de cateteres em veias centrais constituem
fatores limitadores importantes para muitos pacientes. (1) O tratamento deve ser iniciado o mais
cedo possível. (2) Deve-se evitar o uso de fármacos que dificultam a função plaquetária, como o
ácido acetilsalicílico ou fármacos contendo ácido acetilsalicílico; para controlar a dor, prefere-se o
uso de fármacos como o ibuprofeno ou o propoxifeno. Os procedimentos cirúrgicos da cavidade
oral causam lesões extensas dos tecidos, que em geral exigem reposição do fator durante 1 a 3 dias
e fármacos antifibrinolíticos orais.
TRATAMENTO NÃO TRANSFUSIONAL DA HEMOFILIA
DDAVP (1-amino-8- D-arginina vasopressina): análogo sintético da vasopressina que causa elevações transitórias
dos níveis do FVIII e do fator de von Willebrand (FVW), mas não do FIX, por um mecanismo que envolve a
liberação desses fatores pelas células endoteliais. Os pacientes com hemofilia A leve ou moderada devem fazer um teste
para determinar se responderão à DDAVP antes de iniciar o tratamento. A DDAVP não aumenta os níveis do FVIII
dos pacientes com hemofilia A grave, visto que não há reservas para sua liberação.
Agentes antifibrinolíticos: Os sangramentos gengivais, gastrintestinais e durante procedimentos cirúrgicos da cavidade
oral devem ser tratados com agentes antifibrinolíticos orais, inclusive o ácido ε-aminocaproico (EACA, de ε-amino
caproic acid) ou o ácido tranexâmico, para controlar a hemostasia local. Esses fármacos não estão indicados para
controlar a hematúria, tendo em vista o risco de formação de trombos obstrutivos no lúmen das estruturas do trato
geniturinário.
COMPLICAÇÕES
Formação de inibidores: Hoje, a produção de aloanticorpos contra o FVIII ou o FIX é a complicação principal do
tratamento da hemofilia. O diagnóstico clínico dos inibidores deve ser considerado quando os pacientes não respondem
à reposição do fator em doses terapêuticas. Os inibidores aumentam a morbidade e a mortalidade associadas à hemofilia.
MANEJO DOS PORTADORES DE HEMOFILIA
Em geral, considera-se fora de risco de sangramento portadores de hemofilia com níveis de fator em torno de 50%.
Durante a gravidez, os níveis de FVIII e FIX aumentam gradualmente até o parto. Depois do parto, observa-se uma
rápida queda das elevações dos níveis de fatores da coagulação maternos induzidas pela gravidez. Isso representa um
risco iminente de sangramento, que pode ser evitado pela infusão de concentrado de fatores até níveis de 50 a 70% por
três dias para parto vaginal e por até cinco dias para cesariana. Nos casos leves, recomenda-se o uso de DDAVP e/ou
agentes antifibrinolíticos.
COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR
DISSEMINADA
Formação intravascular disseminada de fibrina
em resposta à atividade excessiva das proteases
sanguíneas, que suplanta os mecanismos
anticoagulantes naturais. A ativação persistente
da coagulação leva ao consumo dos fatores da
coagulação e das plaquetas, o que, por sua vez,
causa sangramento sistêmico.
As causas mais comuns são sepse bacteriana,
doenças neoplásicas malignas (tumores sólidos
ou leucemia promielocítica aguda), e causas
obstétricas (50% das gestantes com placenta
prévia ou embolia de líquido amniótico). A
exposição do sangue aos fosfolipídeos dos
tecidos lesionados, a hemólise e a destruição do
endotélio são fatores que contribuem para o
desenvolvimento da CID no trauma cerebral. A
púrpura fulminante é uma forma grave de CID
em decorrência da trombose de áreas extensas da
pele; acomete predominantemente crianças
pequenas após infecção viralou bacteriana, em
particular aquelas com hipercoagulabilidade
hereditária ou adquirida causada por deficiências dos
componentes da via da proteína C.
As manifestações clínicas da CID estão relacionadas
com a magnitude do desequilíbrio da hemostasia,
com a doença subjacente, ou ambas. As
anormalidades encontradas mais comumente são
sangramentos (nos locais de punção venosa,
petéquias e equimoses a hemorragias graves no trato
GI, pulmões ou SNC). Na CID crônica, as
manifestações hemorrágicas são discretas e limitam-
se às superfícies cutâneas ou mucosas. O estado de
hipercoagulabilidade da CID evidencia-se por
obstrução dos vasos da microcirculação com falência
secundária dos órgãos. Também pode haver trombose
de grandes vasos e embolia cerebral.
As anormalidades comuns incluem prolongamento
do TP e/ou TTPa; plaquetas ≤ 100.000/μL, ou
declínio rápido da plaquetometria; esquistócitos
(hemácias fragmentadas) no esfregaço de sangue
periférico, e *níveis elevados dos PDF* (produto de
degradação da fibrina). O exame mais sensível para CID é o nível dos PDF. A CID é um diagnóstico improvável na
presença de níveis normais de PDF. O teste dos dímeros- D é mais específico para a detecção dos produtos de degradação
da fibrina, não do fibrinogênio. Como o fibrinogênio tem meia-vida longa, os níveis plasmáticos diminuem rapidamente
apenas nos casos graves de CID.
Diagnóstico diferencial: o DDx entre CID e doença hepática grave é difícil , os pacientes com doença hepática grave
têm risco de sangramento e apresentam anormalidades laboratoriais, como trombocitopenia (atribuída ao sequestro das
plaquetas, à hipertensão portal ou ao hiperesplenismo), síntese reduzida dos fatores da coagulação e dos anticoagulantes
naturais e níveis altos dos PDF em razão da depuração hepática diminuída. Contudo, ao contrário da CID, esses
parâmetros laboratoriais não se alteram rapidamente na doença hepática. Outros indícios diferenciadores importantes
incluem a existência de hipertensão portal ou outras evidências clínicas ou laboratoriais de doença hepática subjacente.
Tratamento: O controle ou a erradicação da causa subjacente deve ser a preocupação principal. Os pacientes com
CID grave necessitam de controle dos parâmetros hemodinâmicos, suporte respiratório e procedimentos cirúrgicos
invasivos em alguns casos. As tentativas de controlar a CID sem tratar a doença subjacente em geral são infrutíferas. A
administração de PFC e/ou concentrados de plaquetas está indicada para pacientes com sangramento ativo ou com alto
risco de sangramento, como na preparação para procedimentos invasivos ou após quimioterapia. O controle do
sangramento nos pacientes com CID e trombocitopenia acentuada (contagens de plaquetas < 10.000- 20.000/μL) e níveis
baixos dos fatores da coagulação consiste no tratamento de reposição.
DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K
As proteínas dependentes da vitamina K constituem um grupo heterogêneo que inclui os fatores da coagulação e também
proteínas presentes nos ossos, nos pulmões, nos rins e na placenta.
Nos adultos, um aporte dietético baixo raramente constitui a única razão da deficiência grave de vitamina K, porém
pode se tornar comum em associação ao uso de antibióticos de amplo espectro. Doenças ou intervenções cirúrgicas que
afetam a capacidade de absorção intestinal da vitamina K, seja por alterações anatômicas ou modificação do teor lipídico
dos sais biliares e dos sucos pancreáticos no intestino delgado proximal, podem reduzir expressivamente os níveis dessa
vitamina.
O prolongamento do TP é a alteração mais comum e precoce observada nos pacientes com deficiência de vitamina K,
em razão da redução dos níveis da protrombina, do FVII, do FIX e do FX. Entre esses fatores, o FVII tem a meia-vida
mais curta, o que pode prolongar o TP antes de causar alterações no TTPa.
A administração parenteral de vitamina K na dose total de 10 mg é suficiente para recuperar os níveis normais dos
fatores da coagulação em 8 a 10 horas.
A reversão do tratamento anticoagulante excessivo com varfarina ou fármacos semelhantes pode ser conseguida com
doses mínimas de vitamina K (1 mg, por via oral [VO] ou injeção intravenosa) nos indivíduos assintomáticos.
DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO ASSOCIADOS À INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
O fígado é fundamental à hemostasia porque nele são sintetizadas e depuradas muitas proteínas anticoagulantes e
procoagulantes naturais e componentes essenciais do sistema fibrinolítico. A insuficiência hepática está associada a um
risco elevado de sangramento devido à síntese deficiente de fatores procoagulantes e à fibrinólise exagerada.
Trombocitopenia é uma anormalidade comum nos pacientes com doenças hepáticas e pode ser decorrente de
esplenomegalia congestiva (hiperesplenismo) ou da redução da sobrevida das plaquetas por mecanismos imunes (cirrose
biliar primária).
Em geral, esses pacientes apresentam prolongamento do TP, do TTPa e do TT (dependendo da gravidade),
trombocitopenia e níveis normais ou ligeiramente
elevados dos PDF. Os níveis do fibrinogênio
estão reduzidos apenas na hepatite fulminante, na
cirrose descompensada ou na doença hepática
avançada, ou se o paciente tiver CID.
Em geral, os níveis do FVIII estão normais ou
elevados nos pacientes com insuficiência
hepática, e níveis baixos sugerem CID
concomitante. Como o FV é o único fator
sintetizado nos hepatócitos e não é dependente da
vitamina K, níveis baixos podem indicar
insuficiência hepatocelular. A presença de
níveis normais de FV e níveis baixos de FVII
sugere deficiência de vitamina K.
Os níveis de vitamina K podem estar reduzidos
em pacientes com insuficiência hepática, devido
ao comprometimento do armazenamento na
doença hepática, às alterações dos ácidos biliares
ou à colestase, que pode diminuir a absorção de
vitamina K. A reposição de vitamina K pode ser
recomendável (10 mg por injeção intravenosa
lenta) para melhorar a hemostasia.
O tratamento com PFC é a forma mais eficaz de
corrigir a hemostasia nos pacientes com
insuficiência hepática. A infusão de PFC (5-10
mL/kg; cada bolsa contém cerca de 200 mL) é
suficiente para assegurar 10 a 20% dos níveis normais
dos fatores da coagulação, mas não para corrigir o TP
ou o TTPa. Os concentrados de plaquetas estão
indicados quando as contagens são < 10.000 a
20.000/μL para controlar um sangramento ativo, ou
pouco antes de um procedimento invasivo se as
contagens forem < 50.000/μL. O crioprecipitado está
indicado apenas quando os níveis do fibrinogênio
forem inferiores a 100 mg/mL.

RESUMO