Persistencia de Helicobacter pylori : biología y enfermedad

Abstracto
Las dos características distintivas de la interacción entre Helicobacter pylori y los humanos son su persistencia
durante la vida del huésped y las respuestas del huésped a su presencia continua. Este conflicto parece paradójico,
pero tanto los microbios como el anfitrión se adaptan al otro en la forma de un equilibrio dinámico de larga data ( 1,
S1 [http://www.jci.org/cgi/content/full/113/3] / 321 / DC1] ). Nuestra comprensión de los fenómenos subyacentes a
estas interacciones está creciendo. Las relaciones son importantes, tanto por el papel principal de H. pylori en la
promoción del riesgo de enfermedad por úlcera péptica ( 2 ) como por el adenocarcinoma no cardiaco del estómago
( 3 ) y debido a la evidencia emergente de que la colonización por H. pylori gástrico un papel protector en relación
con la enfermedad por reflujo gastroesofágico grave y sus secuelas, el esófago de Barrett y el adenocarcinoma de
esófago (revisado en la referencia 4 ). Nuevos estudios sugieren otros impactos importantes de la colonización por H.
pylori en la fisiología humana ( 5 , 6 ).
Ahora presentamos un modelo general para esta interacción host-microbial y luego recurrimos a ejemplos de
mecanismos operativos específicos. Aunque H. pylori es único en la colonización del estómago humano, los
principios que rigen la interacción son paradigmas para comprender tanto el comensalismo como el parasitismo a
largo plazo. Tales ideas ayudan a nuestra comprensión de los procesos de enfermedades tan diversas como la
inflamación crónica, la oncogénesis y la desregulación hormonal y pueden ser relevantes para los modernos problemas
epidémicos como la obesidad y la diabetes.
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Un modelo general de persistencia microbiana del huésped

Mucha evidencia indica que las especies de Helicobacter son la biota indígena de los estómagos de mamíferos, y
que H. pylori es el habitante específico del ser humano (Figura 1a ), que ha estado presente durante al menos decenas
de miles de años, y probablemente por mucho más tiempo ( 7 - 9 ). Por lo tanto, se puede esperar la coevolución del
microbio y del huésped, y para H. pylori , hay evidencia sustancial que respalda esta noción ( 10 ), con implicaciones
importantes.

Figura 1
Modelos de señalización cruzada entre parásitos obligados y sus anfitriones. ( a ) H. pylori en el nicho gástrico (antral), que habita
la capa de moco luminal que recubre el epitelio. Barra de escala: 1 μm. ( b ) Modelo 1: un microbio coevolucionado envía señales
químicas y físicas (de contacto) a su anfitrión. Las señales del huésped, incluido el movimiento, la temperatura y las sustancias
químicas (incluidas las moléculas de defensa del huésped), afectan el crecimiento microbiano. En un nicho local, se puede
alcanzar el equilibrio si hay retroalimentación negativa en la señalización cruzada 1 , S1). Las señales microbianas pueden alterar
la selección de poblaciones crecientes de células huésped (por ejemplo, mediante mecanismos antiapoptóticos). ( c ) Modelo 2: la
población microbiana incluye variantes genéticas. Ahora, las señales de host seleccionan diferentes fenotipos bacterianos y, por lo
tanto, genotipos. ( d ) Modelo 3: Debido a la variación y selección en curso, cada microbio se convierte en una población
microbiana de variantes relacionadas. Las señales de cada variante afectan no solo a las señales del host local, sino también a las
que afectan a otras poblaciones microbianas. Esto está representado por dos poblaciones microbianas distintas, cada una de las
cuales señala al huésped (S 1 , S 2 ) e induce señales de anfitrión específicas (HS 1 , HS 2 ). Un número creciente de poblaciones
aumenta la complejidad de forma marcada y no lineal. ( e ) Modelo 4: las poblaciones microbianas no son clonales, pero pueden
intercambiar información genética; la selección del huésped, basada en genes microbianos o fragmentos de genes en lugar de
células, determina los equilibrios (dinámicos) entre las poblaciones microbianas (MP n). Para las células de H.
pylori recombinantes de forma natural y competentes, el modelo 4 refleja mejor la fluidez de las estructuras de la población
durante la colonización persistente ( 11 , S2, S3). ( f ) Esquema de adaptación a hosts individuales. Después de la adquisición y
expansión de H. pylori en un nicho importante, la selección temprana permite la ocupación de micronículas, donde la selección
local posterior determina las poblaciones predominantes. Tanto la selección local como la selección global determinan la
estructura general de la población y la probabilidad de transferencia de determinados genotipos a nuevos huéspedes. Las
diferencias de recursos locales y las barreras a la difusión de las células bacterianas permiten el establecimiento de subpoblaciones
distintas. Las fluctuaciones externas, como el tratamiento antibiótico incompleto, pueden cambiar marcadamente la distribución
del genotipo.

La colonización microbiana de un local de host afecta el tejido circundante a través de la ocupación de nichos, la
utilización de recursos y la excreción, todos los cuales pueden considerarse como señales para el huésped (Figura
1b). El anfitrión también señala al microbio en forma de presión, temperatura y entorno químico (incluidas las
moléculas de defensa del huésped). Aunque estas señales podrían descoordinarse, la coevolución implica un enlace, en
el que las señales de una de las partes afectan a las señales de la otra (Figura 1c ). La persistencia microbiana requiere
equilibrio, que solo puede ocurrir cuando hay una retroalimentación negativa presente ( 1 , S1). Este modelo simple
constituye la base para comprender la persistencia de H. pylori y la persistencia microbiana en general. Si la población
microbiana incluye diferentes cepas, como ocurre claramente con H. pylori ( 11 , S2, S3), las señales del huésped son
fuerzas selectivas (Figura 1c ), ya que es esta población microbiana seleccionada en lugar de la célula individual que
es la entidad de señalización del huésped (Figura 1d ). Muchas poblaciones bacterianas no son completamente
clonales, lo que refleja mutaciones puntuales y recombinación; H. pylori es un ejemplo particularmente extremo con
una tasa de mutación alta y una frecuencia de recombinación muy alta ( 12 , 13 ). Por lo tanto, cada huésped no está
colonizado por un solo clon sino por una nube de organismos estrechamente relacionados ( 11 ), que se asemejan a las
"cuasiespecies" observadas con virus de ARN persistentes, como la hepatitis C y el VIH. Esta variación microbiana
afecta las señales al host; por ejemplo, dentro de una población de H. pylori , las células individuales pueden o no
expresar moléculas de interacción con el huésped específicas (por ejemplo, CagA) que afectan la biología del huésped
de una manera dirigida. Las "señales" del hospedador, que van desde un mayor suministro de nutrientes a través de
efectores inmunes a cambios en el microambiente gástrico, son diferencialmente selectivas para genes específicos
de H. pylori . Por lo tanto, cada huésped está colonizado por un conjunto de genes bacterianos fluidos, con el dominio
del genotipo determinado por la selección (Figura 1e ). En resumen, los conceptos de tales poblaciones altamente
plásticas sujetas a la selección específica del hospedador proporcionan modelos para explicar la persistencia de H.
pylori , la presencia de diferentes cepas y variantes de estas cepas en huéspedes individuales, y la capacidad de H.
pylori para colonizar esencialmente todos los seres humanos (Figura 1f ], a pesar de nuestra heterogeneidad.
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Adaptaciones de H. pylori que facilitan la persistencia

Mecanismos de H. pylori para aumentar la diversidad.
La notable diversidad de H. pylori ( 12 , S4) puede verse como una evidencia de una población versátil, capaz de
maximizar la utilización de recursos en una variedad de nichos y micronículas y para evitar las limitaciones del
huésped. Tales restricciones incluyen no solo la inmunidad del huésped sino también los cambios en el desarrollo del
epitelio gástrico, la acidez y la disponibilidad de nutrientes. La generación de diversidad típicamente implica
mutaciones endógenas (punto) y recombinación; H. pylori tiene mecanismos para cada uno (Tabla 1 ). Las tasas de
mutación no son constantes en las poblaciones bacterianas, pero están sujetas a señales ambientales, y en poblaciones
grandes surge una pequeña proporción de células que tienen tasas de mutación elevadas (S5). Para H. pylori , se
consideraría que la mayoría de las cepas tienen este fenotipo de hipermutador ( 13 ), lo que favorece la aparición de
variantes después de la presión selectiva. Un buen ejemplo de mutación puntual adaptativa eficiente por H. pylori es el
rápido desarrollo en la población bacteriana de resistencia de alto nivel a los antibióticos de uso común, como la
claritromicina macrólida ( 14 ).
tabla 1
Mecanismos H. pylori para aumentar la diversidad

H. pylori
las células también son altamente competentes para la captación de ADN de otras cepas de H. pylori (S6, S7, S8). El
análisis de las secuencias de H. pylori muestra una fuerte evidencia de recombinación entre las cepas, en la medida en
que los linajes clonales están en gran parte oscurecidos ( 12 , 15 ). Se produce una recombinación intragenómica
sustancial, basada principalmente en la presencia de secuencias repetitivas de ADN ( 16 , 17 ). El ADN repetitivo
permite la eliminación y duplicación de alta frecuencia, incluido el mal emparejamiento de cadenas deslizantes ( 18 ,
S9). Sin embargo, debido a que H. pylori es naturalmente competente, cualquier elemento genético que se pierda
puede recuperarse de los sectores no afectados de la población de esa cepa o de otra cepa ( 17 , S10). La falta de
sistemas de reparación de desajustes ( 19 ) puede aumentar la frecuencia de variación aleatoria, pero también puede
facilitar la conversión génica, lo que minimiza la diversidad genómica de los alelos presentes en copias múltiples
( 20 ). Por lo tanto, H. pylori puede maximizar la diversidad de secuencias bajo una fuerte presión selectiva, mientras
mantiene los alelos que son críticos para su estilo de vida.
La introducción de una nueva cepa de H. pylori en un huésped ya colonizado aumenta la diversidad total en la
población, ya que cada uno se asemeja a una cuasiespecie; sin embargo, la transformación de una cepa por la otra
reduce la diversidad. Todas las cepas de H. pylori contienen múltiples sistemas de restricción y modificación, pero
rara vez dos tienen el mismo complemento ( 21 , S11). Por lo tanto, existen barreras de restricción a la transformación,
una propiedad que puede maximizar la coexistencia de conjuntos de genes paralelos, al ralentizar el intercambio
genético (S12). La selección local también puede aumentar la diversidad genética dentro de un estómago
individual; las micronículas gástricas separadas probablemente estén colonizadas por subpoblaciones que tienen
atributos particulares para maximizar la aptitud, por ejemplo, la especificidad del ligando para los receptores locales
( 22 , 23 , S13).

Dominio de interacción humana 1: isla cag.

En 1989, se identificó un gen H. pylori específico de cepa, cagA ( 24 ), que ahora se ha reconocido como un marcador
de cepas que confieren un mayor riesgo de enfermedad ulcerosa péptica ( 25 , 26 ) y cáncer gástrico ( 27 , S14). ) No
se conocen homólogos para cagA en otras especies de Helicobacter o en otras bacterias, lo que sugiere que refleja un
gen específico gástrico humano. cagA (S15, S16) es un marcador para la isla de 35 a 40 kb de cag (patogenicidad) que
está flanqueada por 39 pb de repeticiones directas de ADN (S17, S18). Las cepas sin isla poseen una copia única de la
secuencia de 39 pb, en un gen conservado (glutamato racemasa [ glr ]), y mediante la transformación toda la isla
puede restaurarse o perderse ( 28). También se han identificado cepas de H. pylori con islas de cagiales parciales, y la
variación en el tamaño de la isla y el genotipo dentro de hospedadores individuales está bien descrita (S3, S19, S20).
La isla contiene genes que codifican un sistema de secreción tipo IV, que en otras bacterias inyectan macromoléculas
(es decir, ADN y proteínas, como la toxina pertussis) en las células huésped ( 29 ). Un sustrato para el sistema tipo IV
en H. pylori es el producto cagA ( 30 , 31 , S21-S23), que se inyecta en las células epiteliales, tanto in vitro ( 30 , 31 ,
S22, S23) como in vivo ( 32 ). (Figura (Figura 2).2 ). En muchas cepas, la proteína CagA contiene sitios de
fosforilación de tirosina ( 30 , 31 , 33 , S21-S23) que son reconocidos por la célula huésped Src cinasa ( 34 ). Una vez
fosforilada, CagA interactúa con SHP-2, una tirosina fosfatasa ( 35 ), que afecta la propagación, la migración y la
adhesión de las células epiteliales ( 32 ). Este fenómeno puede evaluarse in vitro mediante un cambio en la morfología
de las células epiteliales hacia el fenotipo diseminado o "colibrí" ( 31 ).

Figura 2
Interacción CagA con células epiteliales. Las células de H. pylori con islas de cag intactas, que incluyen un sistema activo de
secreción tipo IV, poseen un pilus compuesto de proteína CagY. El producto cagA se inyecta en el citoplasma de la célula
huésped, donde los residuos de tirosina (Y) cercanos a su extremo COOH se fosforilan. La fosfotirosina-CagA interactúa con
varias rutas principales de transducción de señales en la célula huésped ( 40 , S113), afectando a fenotipos que incluyen
morfología celular, proliferación y apoptosis (ver texto). ERK, quinasa regulada por señal extracelular; PTPasa, proteína-tirosina
fosfatasa; P, fosfato.

La proteína CagA inyectada también interactúa con Grb2 y activa la vía Ras / MEK / ERK, lo que conduce a los
fenotipos de dispersión celular (en células AGS) y proliferación (en células MDCK) ( 36 ). CagA fosforilada con
tirosina se une y activa la quinasa Src C-terminal (Csk) a través de su dominio SH2, que a su vez inactiva la familia
Src de proteína-tirosina quinasas. Como esta señalización puede inducir apoptosis, la vía de Csk puede atenuar las
otras interacciones de CagA ( 37 ). Al inactivar la Src, la CagA tirosina-fosforilada induce la desfosforilación de la
cortactina, que luego se colocaliza con la actina filamentosa (F-actina), en la punta y la base de las protuberancias del
colibrí ( 38 ). Por lo tanto, la proteína CagA de H. pylori interactúa con varias de las principales vías de transducción
de señales presentes en las células epiteliales. Las células de H. pylori con la isla de cag eliminada tienen una
interacción notablemente pequeña con células AGS en cultivo de tejidos ( 39 ); por el contrario, el aparato
de cag promueve vías antiapoptóticas, que pueden ayudar a la persistencia al ralentizar el recambio de las células
epiteliales a las que están unidas.
Existe una amplia variación de H. pylori en esta importante modalidad interactiva; la clonalidad y la falta de ella
implican presiones importantes, aunque diferentes, selectivas. En cepas individuales, partes de la isla de cag ,
incluyendo cagA , pueden ser eliminadas (S3, S19, S20); cagA en sí muestra variación filogeográfica con genotipos
oriental, occidental e híbrido (S24). Las secuencias de ADN que codifican los motivos de fosforilación de tirosina son
variables en número y flanqueadas por elementos repetitivos, lo que permite su eliminación o duplicación, lo que
afecta el fenotipo de la proteína CagA inyectada ( 33 ). Por lo tanto, las poblaciones de H. pylori poseen repertorios
extensos que permiten la variación de los fenotipos de Cag en respuesta a hospedadores particulares, micronículas
dentro de estos hospedadores, o circunstancias ambientales cambiantes. Sin embargo, las respuestas de anticuerpos a
CagA permanecen relativamente constantes durante al menos 20 años ( 40 ) en un huésped individual, lo que implica
una estabilidad general en la relación interactiva, mejor representada en la Figura 1 .

Dominio de interacción humana 2: vacA.

Los sobrenadantes de cultivo de algunas cepas de H. pylori liberan una proteína multimérica de formación de poros de
alto peso molecular, VacA, que causa una vacuolación masiva en las líneas celulares epiteliales ( 41 , S25). Al igual
que con cagA , no existen homólogos cercanos de vacA en otras especies de Helicobacter o en otras bacterias ( 42 ,
S26-S28), lo que sugiere su importancia en la relación específica de H. pylori con el estómago humano. Sin embargo,
a diferencia de cagA , vacA se conserva entre todas las cepas de H. pylori , aunque existe polimorfismo significativo
( 43 ). Los alelos vacA poseen uno de los dos tipos de región de señal, s1 o s2, y una de las dos regiones centrales, m1
o m2, que se producen en todas las combinaciones posibles (Figura 3 ). La investigación se ha centrado en el tipo más
interactivo (vacuolating), s1 / m1.

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figura 3
Polimorfismo y función de VacA. ( a ) Polimorfismo de VacA. El gen, vacA , es un mosaico polimórfico con dos posibles
regiones de señal, s1 y s2, y dos posibles regiones medias, m1 y m2. La proteína traducida es un autotransportador con
procesamiento N y C terminal durante la secreción bacteriana. La región de señal s1 está completamente activa, pero la región s2
codifica una proteína con un sitio de escisión señal-péptido diferente, dando como resultado una extensión N-terminal corta a la
toxina madura que bloquea la actividad vacuoladora y atenúa la actividad formadora de poros. La región media codifica un sitio
de unión celular, pero el tipo m2 se une y vacuola menos líneas celulares in vitro. ( b ) actividades biológicas VacA. La VacA
secretada forma monómeros y oligómeros;la forma monomérica se une a las células epiteliales tanto inespecíficamente como a
través de la unión específica del receptor, por ejemplo, a Ptprz, que puede modular la señalización celular. La VacA unida a la
membrana forma poros.Después de la endocitosis VacA, se forman vacuolas grandes, pero, aunque son marcadas in vitro,
raramente se ven in vivo. La VacA también induce la apoptosis, en parte al formar poros en las membranas mitocondriales,
permitiendo la salida del citocromo c (Cyt c ). Aunque la presencia de VacA citoplásmica está implícita en lugar de demostrada,
los experimentos con dos híbridos de levadura muestran un potencial de unión específica a los objetivos citosólicos, incluidas las
proteínas del citoesqueleto, en consonancia con los efectos observados del citoesqueleto. Finalmente, VacA tiene efectos
supresores sobre la función de las células inmunitarias. La importancia relativa de estos efectos sobre lapersistencia de H. pylori y
la interacción del huésped sigue sin estar clara.

VacA tiene varios efectos específicos que pueden contribuir a la persistencia de H. pylori en el nicho gástrico. En
primer lugar, forma poros en las membranas de las células epiteliales, permitiendo la salida de aniones y urea
( 44 , 45 , S29, S30). Esto es importante ya que la hidrólisis de la urea, catalizada por la ureasa de H. pylori , protege
contra la acidez gástrica (S31). VacA también induce el aflojamiento de las uniones epiteliales herméticas, lo que
permite que los nutrientes atraviesen la barrera de la mucosa del nicho luminal gástrico de H. pylori ( 46 ,
S32).Trabajos recientes in vitro sugieren que VacA puede ayudar a la persistencia de H. pylori mediante
inmunosupresión específica. VacA bloquea la maduración del fagosoma en los macrófagos ( 47 ), inhibe
selectivamente la presentación del antígeno en las células T ( 48 , S33), bloquea la proliferación de las células T y
regula negativamente los efectos de Th1 al interactuar con la calcineurina para bloquear la señalización ( 49 ).Además
de estas acciones que pueden favorecer la persistencia de H. pylori , VacA también tiene efectos directos de daño
celular in vitro, induciendo cambios citoesqueléticos, apoptosis y supresión de la proliferación y migración de células
epiteliales ( 50 - 52 , S34, S35), así como células vacuolación. No se sabe si estos efectos están relacionados in vivo,
pero el daño celular podría ayudar al suministro de nutrientes desde la mucosa gástrica.
¿Qué efectos in vitro de VacA son más importantes para la persistencia de H. pylori in vivo no está claro, y los
modelos animales no han aclarado esto. En lechones, jerbos y ratones, las cepas VacA-null persisten sin desventaja
aparente (S36-S38), aunque en experimentos de competición en ratones, los mutantes VacA-null colonizan menos
bien que sus padres VacA + de tipo salvaje (S38). Sin embargo, los modelos animales han demostrado ser útiles para
caracterizar los efectos dañinos de VacA. Aunque la VacA no es necesaria para la formación de úlceras gástricas, en
jerbos mongoles colonizados por H. pylori su presencia aumenta el riesgo ( 53 ). Los ratones a los que se administró
VacA desarrollan oralmente úlceras gástricas ( 54 , S28), pero los ratones deficientes en el receptor de la proteína
tirosina fosfatasa tipo Z, polipéptido 1 ( Ptprz - / - ratones) no ( 54 ). Ptprz es uno de varios supuestos receptores
celulares VacA, y la activación inducida por VacA aumenta la fosforilación de la tirosina del receptor acoplado a la
proteína G quinasa interactor 1 (Git1), lo que conduce finalmente al desprendimiento de células epiteliales ( 54 ). La
VacA también puede tener efectos importantes sobre las células no epiteliales: en ratas, solo las cepas VacA + inducen
fugas macromoleculares de la microcirculación gástrica (S39).
Las cepas de H. pylori con diferentes formas de vacuna exhiben fenotipos variados y tienen asociaciones particulares
con enfermedades gastro-duodenales. La región de señal vacA codifica el péptido señal y el extremo N de la toxina
VacA procesada: el tipo s1 VacA es completamente activo, pero el tipo s2 tiene una extensión corta N-terminal que
bloquea la formación de vacuolas ( 55 , 56 ) y atenúa la formación de poros en membranas eucariotas
(S40). Las cepas vacA s2 rara vez se aíslan de pacientes con úlceras pépticas o adenocarcinoma gástrico ( 43 , 57 ,
S41, S42). La región media de vacA codifica parte del dominio de unión de la célula toxina. Las formas s1 / m2 de
VacA se unen y vacuolan un rango de células más estrecho que las formas s1 / m1 e inducen menos daño, aunque
también actúan como poros de membrana eficientes y aumentan la permeabilidad paracelular ( 56 , S30, S32,
S43).Las cepas vacA s1 / m1 están más estrechamente asociadas con el carcinoma gástrico ( 58 , 59 , S44). La
persistencia natural de distintas formas polimórficas de vacA en diversas poblaciones humanas implica que cada una
ofrece una ventaja de supervivencia. Las formas particulares de VacA inducen potencialmente diferentes niveles de
interacción H. pylori -host encaja bien con el modelo general en el que las cepas menos interactivas causan una lesión
y enfermedad tisular disminuida, y las cepas altamente interactivas, a la vez que se benefician de su interacción, son
más propensas a afectar su nicho y así lesionar a su anfitrión.

Interacción entre los dominios que interactúan.

La isla cag y la vacA están muy separadas en el cromosoma H. pylori ( 19 , 60 ), aunque existe un fuerte vínculo
estadístico entre el genotipo s1 de vacA y la presencia de la isla cag ( 43 , S24); de manera similar, el genotipo s2 se
asocia con la falta de la isla de cag ( 43 ). Aunque estos fenómenos pueden reflejar los efectos fundadores, la panmixis
de H. pylori ( 12 ) sugiere una selección para las relaciones sesgadas. Esta no es una interdependencia simple de la
función: en una cepa cag + / vacA s1 / m1, la mutagénesis de cag no suprime la actividad de citotoxina vacuolizante, ni
la disrupción de vacA suprime el fenotipo cag + ( 29 , 31 , 39 , S45, S46) . Sin embargo, hay sutiles efectos
cuantitativos: la disrupción de vacAreduce ligeramente la fosforilación temprana de la tirosina de CagA durante la
interacción de las células epiteliales, mientras que, en contraste, la disrupción de la cag aumenta ligeramente la
vacuolación inducida por VacA ( 61 ).Un contribuyente a estos efectos puede ser la colocalización en las balsas
lipídicas de Git1 / Cat1 fosforilado en tirosina (moléculas de sustrato de la fosfatasa del receptor VacA Ptprz) y CagA
fosforilada en tirosina ( 61 ).
Las interacciones menores entre los efectos inducidos por CagA y VacA sobre las células epiteliales es poco probable
que expliquen su estrecha vinculación en H. pylori . Una hipótesis alternativa es que VacA selecciona una isla
de cag funcional, ya que la inmunosupresión inducida por VacA podría no permitir una nutrición adecuada de la
población de H. pylori (Figura 1 ). El efecto de las cepas cag + en el debilitamiento de las uniones estrechas epiteliales
( 62 ) puede mejorar el flujo de nutrientes a las bacterias y permitir una mejor administración de VacA a la
mucosa. Para las cepas s2 menos potentes, esta selección sería menos sustancial y podría ser contrarrestada por los
costos fenotípicos del mantenimiento de la isla cag . Cualesquiera que sean los verdaderos beneficios selectivos que
VacA y Cag ofrecen entre sí, en condiciones con cepas múltiples que colonizan huéspedes individuales, cada
combinación genotípica principal ( cag + / vacA s1 o cag - / vacA s2) podría ocupar un nicho fisiológico relativamente
exclusivo. Los eventos de recombinación que mezclan los loci se seleccionarán contra. Con la disminución de las
multiplicidades de la colonización por H. pylori ( 7 ), la diversidad de la cepa (y el genotipo) dentro de un hospedador
se reduciría, disminuyendo la base de recursos para la población en general. Por lo tanto, una vez que la transmisión
de H. pylori en una población humana disminuye, la disminución puede acelerarse debido a la disminución de la
vitalidad de las poblaciones bacterianas colonizadoras en huéspedes individuales.

Evasión y manipulación inmune por H. pylori.

Si un microbio persiste en un huésped vertebrado, su mayor desafío es evitar la eliminación por el sistema inmune. La
colonización transitoria de H. pylori se ha documentado tanto en primates como en humanos ( 63 , 64 , S47), lo que
implica que la persistencia no sigue inevitablemente la adquisición. La carrera entre H. pylori adaptación a un host
específico (Figura 1 ] y el desarrollo de la inmunidad efectiva también implica la viabilidad del desarrollo de la
vacuna. Sin embargo, generalmente, después de laadquisición de H. pylori , hay un rápido reconocimiento del huésped
en forma de respuestas inmunitarias tanto innatas como adquiridas, incluida la generación de anticuerpos locales y
sistémicos específicos ( 65 , S48-S51).Una vez que se establece la cronicidad, la estimulación inmune parece
notablemente constante; por ejemplo, los títulos de anticuerpos se mantienen estables durante más de 20 años ( 40 ),
de acuerdo con un modelo de equilibrio dinámico (Figura 1 ]. La ubicuidad y la duración del reconocimiento del
huésped de H. pylori y, sin embargo, la colonización de por vida de la bacteria demuestran la efectividad de las
estrategias de H. pylori para evadir la inmunidad del huésped. El primer paso importante es sobrevivir sin invasión de
tejido (Tabla 2 ], y la mayor parte de las células de H. pylori , si no todos (Figura 1a ), residen en la luz gástrica ( 66 ,
S52) fuera del alcance de la mayoría de los mecanismos efectores y de reconocimiento inmunitario del huésped (S48,
S52, S53). Sin embargo, incluso en este nicho, algunas células de H. pylori establecen un contacto íntimo con el
epitelio superficial (S52, S54), algunas proteínas de H. pylori cruzan la barrera epitelial ( 67 ) y se activan los sistemas
inmunes innato y adquirido ( 65 , S48-S50). Aunque no puede evitar por completo la activación inmune, H. pylori ha
desarrollado mecanismos para reducir el reconocimiento por los sensores inmunes, regular a la baja las células
inmunes y escapar de los efectores inmunes.

Tabla 2
Evasión inmunitaria por H. pylori

El reconocimiento del sistema inmune innato de microorganismos involucra receptores Toll-like (TLR) que
discriminan patrones moleculares asociados a patógenos (S55). La estimulación TLR desencadena la señalización
proinflamatoria a través de la activación de NF-κB, y H. pylori ha evolucionado para minimizar dicha
estimulación. TLR5 reconoce flagelos bacterianos como los de Salmonella typhimurium pero no es estimulado por H.
pylori flagella (S56). TLR9 reconoce el ADN en gran parte no metilado de la mayoría de las bacterias (S57), pero el
ADN de H. pylori altamente metilado probablemente minimiza el reconocimiento (S11). H. pylori LPS es anérgico
comparado con el de otras bacterias entéricas debido a las modificaciones del núcleo A lipídico (S58-S61), y mientras
estimula al macrófago TLR4 ( 68 , S61), no estimula el TLR4 epitelial gástrico ( 69 ). Aunque H. pylori está
relativamente camuflado de los sensores inmunes innatos en las superficies celulares, las cepas cag +estimulan la
activación de NF-κB en las células epiteliales ( 70 , S62), aparentemente a través del reconocimiento por Nod1 (S63),
una molécula innata de reconocimiento de patógenos intracelulares que detecta componentes solubles del
peptidoglicano bacteriano ( 71 ). Cómo dichos componentes se administran al citoplasma epitelial por el sistema de
secreción de tipo IV codificado por cag no está claro, pero la expresión de citoquina proinflamatoria inducida por NF-
κB es un estímulo importante y continuo para la infiltración de células inflamatorias y por lo tanto a la patogénesis
( 65 , S49 )

H. pylori
también activa el sistema inmune adquirido, como lo indica el reconocimiento humoral y celular de sus antígenos
( 72 , S48, S50, S53), aunque ha evolucionado para disminuir significativamente la regulación y evitar los efectores
inmunes adquiridos. El reconocimiento por el sistema inmune adquirido requiere la presentación de antígenos, y H.
pylori interfiere tanto con la captación como con el procesamiento de los antígenos, parcialmente a través de un efecto
VacA ( 48 ). H. pylori también suprime la proliferación y activación de las células T e induce la apoptosis selectiva de
las células T, de nuevo parcialmente a través de efectos VacA específicos sobre la señalización ( 49 , 73 , S64-
S66). Evita las respuestas adaptativas del huésped mediante el mimetismo de los antígenos gástricos epiteliales
fucosilados (Lewis) ( 74 , S67) y mediante la variación antigénica de las proteínas de superficie, incluida una molécula
de pilus crítica, CagY ( 75 ). Como esta variación antigénica de alta frecuencia se produce por mutación (por lo
general, deslizamiento de cadena deslizante) y recombinación intragenómica entre secuencias homólogas ( 19 , 23 ,
S9, S68), estos mecanismos genéticos son importantes contribuyentes a la evasión inmune. Finalmente, H.
pylori también puede suprimir mecanismos inmunes menos específicos como la fagocitosis ( 47 , 76 ). No se han
establecido las contribuciones relativas de las diferentes estrategias de manipulación y evasión del huésped
a la persistencia de H. pylori , posiblemente difieren en los huéspedes individuales, pero la existencia de estos
mecanismos variados implica que la vigilancia inmune de la luz gástrica es poderosa, y que la supervivencia
bacteriana requiere su subversión.
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Respuestas del huésped a H. pylori y su papel en la enfermedad

La respuesta inmune a H. pylori y su importancia en la patogenia.
A pesar de los mecanismos que H. pylori ha desarrollado para evitar y regular negativamente la respuesta inmune del
huésped, se produce una activación inmune sustancial después de la infección por H. pylori . Esto se manifiesta por la
señalización continua de citocinas de células epiteliales y la infiltración de la mucosa gástrica por neutrófilos,
macrófagos y linfocitos, todos los cuales son más pronunciados en la colonización con una cepa cag + ( 25 , 65 , 77 ,
S69). Existe una respuesta inmune adquirida específica pronunciada, que incluye la generación de anticuerpos y
células T efectoras, y aunque esto incluye tanto un componente Th1 como un Th2, los perfiles de citoquinas en la
mucosa implican predominio Th1 ( 72 , S50). Esto es inusual para las bacterias extracelulares productoras de toxinas,
que generalmente se encuentran con la activación de las células B y la producción de anticuerpos de alto nivel
(respuestas Th2). Sin embargo, los estudios en ratones sugieren que la respuesta Th1 predominante es apropiada para
controlar H. pylori: la densidad de colonización de Helicobacter es menor en ratones con respuestas Th1
predominantes, genéticamente programadas o manipuladas por infección experimental con helmintos ( 78 , 79 , S70,
S71).
A pesar de su aparente propiedad, la respuesta inmune, y en particular su componente Th1, es un factor principal en
la patogénesis asociada a H. pylori ( 78 , 80 , 81 , S70). Los ratones con una respuesta Th1 predominante desarrollan
más inflamación gástrica durante la colonización por Helicobacter que aquellos con una respuesta Th2 ( 79 , 79 , 81 ,
S70, S71). Los experimentos que usan transferencia de células T entre ratones muestran que estos efectos dependen de
las células Th1 ( 78 ). La inflamación gástrica y los cambios atróficos se anulan en ausencia de la citoquina Th1, IFN-
γ ( 81 , S70) y se inducen por infusión de IFN-γ, incluso sin Helicobacter (S72). En humanos, la ulceración péptica es
rara durante la supresión inmune con ciclosporina A (S73) y embarazo (S74), un estado predominante de Th2. Una
hipótesis es que la relativa escasez de la enfermedad asociada a H. pylori en África a pesar de la alta prevalencia de H.
pylori (el "enigma africano") puede deberse a las respuestas predominantes de Th2 a H. pylori entre los africanos
negros. Estas respuestas pueden ser inducidas por la infección por helmintos endémicos ( 79 ) o pueden reflejar una
predisposición genética seleccionada por la malaria ( 82 ).
La importancia de la heterogeneidad en las respuestas inmunes entre las poblaciones humanas y los individuos se
demuestra aún más por la contribución de polimorfismos de citoquinas al riesgo de enfermedad. Los polimorfismos
que aumentan la respuesta de IL-1β a H. pylori se asocian con un mayor riesgo de desarrollar atrofia gástrica,
hipoclorhidria y adenocarcinoma (83-85, S14, S75). Los polimorfismos en los genes TNF-α e IL-10 tienen una
asociación similar, pero menos pronunciada (S14, S76). Por lo tanto, el grado de activación de la respuesta inmune,
que subyace a la patología asociada a H. pylori , depende tanto de los determinantes de la cepa de H. pylori como de
los factores genéticos del huésped; el efecto combinado de estos sobre el resultado de la enfermedad parece sinérgica
(S14), como lo predice el modelo de equilibrio (Figura 1 ].

Efecto de la inflamación inducida por H. pylori sobre la homeostasis ácida y su importancia en las
enfermedades gastrointestinales superiores.
La expresión e inflamación de las citocinas proinflamatorias inducidas por H. pylori afectan a diversos tipos de células
en el estómago que son importantes en la homeostasis ácida, incluidas las células D productoras de somatostatina, las
células G productoras de gastrina y las células parietales productoras de ácido ( 86 , 87 , S77- S79). La gastritis por H.
pylori causa una reducción en los niveles de somatostatina ( 87 , S77, S80) y, dado que la somatostatina regula
negativamente la gastrina, la hipergastrinemia ( 88 ). La gastrina es un factor de crecimiento específico para H.
pylori ( 89 ), por lo que esto crea potencialmente un ciclo de retroalimentación positiva. La expresión de gastrina se
puede potenciar por un efecto estimulante directo de citoquinas proinflamatorias inducidas por H. pylori sobre células
G (S78). La eliminación de H. pylori revierte estos efectos (S81, S82) (Figura 4 ].

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Figura 4
Relación de la topografía de la inflamación con la fisiología gástrica y el resultado clínico. ( a ) Inflamación predominante antral
inducida por H. pylori . La inflamación antral da como resultado hipergastrinemia, que estimula un corpus fisiológicamente
intacto para secretar ácido, aumentando el riesgo de ulceración duodenal. ( b ) Pan-gastritis inducida por H. pylori . El proceso
inflamatorio suprime la producción de ácido corpus, a pesar del estímulo de la gastrina del antro. La hipoclorhidria aumenta el
riesgo de úlcera gástrica y adenocarcinoma, pero a la inversa disminuye el riesgo de enfermedad por reflujo gastroesofágico grave
y sus secuelas. ECL, tipo enterocromafín.

Los efectos de los niveles de gastrina en la homeostasis ácida y la enfermedad dependen crucialmente de la
distribución topográfica en el estómago de la inflamación inducida por H. pylori- (Figura 4 ). En la gastritis
predominantemente antral, las células enterocrómicas y parietales en el cuerpo gástrico no están involucradas; por lo
tanto, niveles altos de gastrina conducen a una mayor secreción de ácido ( 90 , S83, S84).Los niveles persistentemente
elevados de gastrina también aumentan la masa celular parietal, mejorando estos efectos ( 90 , 91). El aumento de la
carga de ácido administrada al duodeno induce metaplasia gástrica, un cambio fenotípico protector. H. pylori no puede
colonizar el duodeno normal, pero coloniza la metaplasia gástrica, con la consiguiente inflamación y ulceración
( 92 - 94 , S85). Cuando la inflamación afecta al corpus (pan-gastritis o gastritis predominante del corpus), H.
pylori- mediadores inflamatorios inducidos por suprimen la producción de ácido tanto indirectamente, al inhibir la
producción de histamina en células de tipo enterocromafínico, y directamente al inhibir la función de la célula parietal
( 86, S79). La reducción de la secreción de ácido aumenta aún más los niveles de gastrina, que, aunque son ineficaces
para aumentar la producción de ácido del corpus gástrico inflamado, proporcionan un estímulo proliferativo continuo
a las células epiteliales gástricas. La proliferación e inflamación continua afectan las características del ciclo celular
epitelial ( 95 , 96 , S86-S88) y conducen a una pérdida progresiva de las glándulas gástricas. Tales cambios atróficos
aumentan notablemente el riesgo de ulceración gástrica y adenocarcinoma gástrico no cardiaco ( 4 , 97 , S89) pero,
debido a que la producción de ácido disminuye, son protectores contra la ulceración duodenal y, probablemente,
contra las complicaciones del reflujo gastroesofágico inducidas por el ácido ( 98 , 99 )
La distribución topográfica de la gastritis durante la colonización crónica por H. pylori es al menos parcialmente
específica del huésped; por ejemplo, los polimorfismos que conducen a una alta producción de IL-1β se asocian con
pan-gastritis con la consiguiente producción reducida de ácido y atrofia gástrica ( 84 ). Sin embargo, es probable que
los factores ambientales también desempeñen un papel crucial; la ulceración duodenal (y, por lo tanto,
presumiblemente la gastritis predominantemente antral) es en gran parte una enfermedad del siglo XX ( 100 , S90)
asociada con el desarrollo socioeconómico. Antes de los aumentos del siglo XX en la incidencia de úlcera duodenal, el
patrón de gastritis predominante fue probablemente el que se encuentra comúnmente hoy en día en los países en
desarrollo: pan-gastritis y atrofia progresiva. Como los humanos han coevolucionado con H. pyloridurante al menos
miles de años ( 8 , 9). ) y nuestros genes no pueden haber evolucionado apreciablemente en el último siglo, influencias
ambientales desconocidas como mayor edad en la adquisición, menor número de cepas colonizadoras, proporción
cambiada de cepas preadaptadas por el paso a través de miembros de la familia, la reducción de otros
microorganismos que colonizan el estómago y un estado nutricional mejorado deben ser responsables de este cambio.
Incluso en tiempos más recientes, la ausencia de H. pylori en los estómagos de finales del siglo XX y XXI en los
países desarrollados, tal vez por primera vez en nuestra historia evolutiva, puede haber tenido otros efectos en la
homeostasis y la salud ácidas humanas. Como el resultado histórico predominante de la colonización fue la pan-
gastritis y la reducción de la producción de ácido, la ausencia deSe esperaría que H. pyloriaumente la producción
media de ácido en la población general, y especulamos que esto ha contribuido al aumento observado de las
complicaciones asociadas al ácido del reflujo gastroesofágico (esofagitis por reflujo grave, esófago de Barrett y
adenocarcinoma esofágico) en finales del siglo 20 ( 101 ). En apoyo de esto, los pacientes con enfermedades ácido-
esofágicas severas o complicadas tienen una prevalencia reducida de H. pylori , particularmente
de cepas cag + ( 101 - 103 , S91), y una baja prevalencia de atrofia gástrica ( 98 , 99 ). En consecuencia, la actual
iatrogénica H. pylori la eliminación puede tener costos importantes y beneficios.
La ubicuidad de H. pylori en poblaciones humanas no cultivadas ha llevado a la especulación de que la colonización
también puede ser beneficiosa para el huésped prerreproductor (S92, S93). Especulamos que durante el curso largo de
la evolución humana, los estómagos adultos eran principalmente atróficos, y la gastritis e hiperclorhidria
predominantes en el antro eran en gran parte condiciones de la infancia; los niños serían más propensos a beneficiarse
de la colonización por H. pylori , mediante una barrera ácida mejorada que proteja contra los patógenos diarreicos
( 104 ). De ser así, habría una fuerte selección para el mantenimiento de H. pylori en poblaciones con un saneamiento
deficiente; con la mejora, dicha selección se perderá progresivamente.

Efectos de H. pylori sobre la leptina y la grelina, hormonas involucradas en el apetito y la

saciedad.
Recientemente, gástrico H. pylori colonización se ha demostrado que afectan a la expresión de la leptina y la grelina,
las hormonas que controlan el apetito y la saciedad ( 5 , 6 , S94) (Figura (Figura5).5 ). La leptina se secreta a partir del
tejido adiposo y del estómago (S95, S96); La leptina gástrica es producida por las células principales y parietales, y se
libera en respuesta a las comidas y los estímulos hormonales asociados ( 105 , S96, S97). La leptina indica saciedad al
hipotálamo, lo que provoca una ingesta reducida de alimentos, un mayor gasto de energía, una reducción de la
secreción de ácido y gastrina y un aumento de la proliferación de células de la mucosa gástrica ( 106)., S98, S99). La
grelina, producida en glándulas oxínticas, se libera durante el ayuno y se suprime mediante la alimentación y la leptina
( 107 , 108 ). En ratas, la grelina estimula la ingesta de alimentos, reduce el gasto de energía y aumenta la secreción de
ácido ( 107 , S100).

Figura 5
Los efectos descritos de H. pylori sobre la leptina y la ghrelina, y los efectos posteriores postulados sobre la saciedad, el gasto de
energía, el peso y la altura. Aunque la leptina y la grelina tienen otros efectos paracrinos, autocrinos y endocrinos importantes,
aquí nos concentramos en las acciones que afectan el hábito corporal. Los efectos observados de H. pylori sobre la leptina y la
ghrelina se basan en estudios observacionales e intervencionistas ( erradicación de H. pylori ) en humanos. Otros estudios
observacionales en humanos respaldan los efectos descritos de H. pylori sobre el peso y la altura.

Los niveles de leptina gástrica son más altos en colonizados por H. pylori que en adultos no colonizados, y la
erradicación conduce a su reducción, aunque los niveles séricos pueden no verse afectados ( 5 , S94). La evidencia
entra en conflicto si los niveles séricos de ghrelina son más altos en las personas negativas para H. pylori ( 109 ,
S101), pero aumentan después de la erradicación de H. pylori ( 6 ). En un modelo animal, la inmunidad
a Helicobacter está asociada con la regulación positiva de los genes de los adipocitos, que incluyen adipsina, resistina
y adiponectina ( 110 ). La investigación en este campo se encuentra en una etapa temprana, pero si se confirman los
primeros hallazgos, las implicaciones pueden ser importantes. Aumento de peso despuésH. pylorierradicación es
común ( 5 ), y estos cambios en los niveles hormonales puede contribuir (Figura (Figura5).5 ). Del mismo modo, la
obesidad está aumentando en los países desarrollados, ya que la prevalencia de H. pylori está disminuyendo. En los
países en desarrollo, la mayoría de los niños adquieren H. pylori a los 5 años, y casi todos a los 10 años, mientras que
progresivamente menos niños en los países desarrollados se están colonizando ( 111 , S102). Si los genes H.
pylori representan contribuciones microbianas al complemento de genes "ahorrativos" (que conservan calorías) de los
seres humanos, y si H. pylori la desaparición juega un papel en la adiposidad infantil (y adulta), aún no se ha
determinado.

Efectos crónicos de H. pylori sobre el epitelio gástrico y la carcinogénesis.

La colonización microbiana persistente que resulta en inflamación y daño celular es una causa importante de
carcinogénesis. Los ejemplos incluyen H. pylori y adenocarcinoma gástrico distal, Schistosoma haematobium y
carcinoma de vejiga, y virus de hepatitis B y hepatoma ( 112 , S103-S105). En términos evolutivos, tales cánceres son
probablemente neutrales; su expresión es en su mayoría moderna, posiblemente debido al aumento de la vida humana,
y pueden considerarse como un costo de la colonización crónica, que para el cáncer gástrico ocurre en alrededor del 1-
3% de las personas colonizadas por H. pylori .

H. pylori
La carcinogénesis gástrica inducida es más probable cuando la interacción entre H. pylori y el huésped es más
interactiva; la inflamación es más intensa y los efectos sobre las células epiteliales son más dañinos (S106). Esto
puede reflejar la colonización por cepas de H. pylori más interactivas : las cepas cag + inducen más inflamación y los
efectos del ciclo celular ( 4 ), y las cepas vacA s1 / m1 causan un daño epitelial más directo ( 27 , 58 , 59 , S105). Los
polimorfismos de las citocinas del huésped potencian la respuesta inflamatoria ( 83 , 84, S14, S75). Factores
ambientales dañinos, como el fumar y las dietas ricas en sal, aumentan aún más el riesgo, mientras que las dietas ricas
en antioxidantes son protectoras ( 113 , S89, S107).
Aunque los factores de riesgo para el cáncer gástrico ahora están bien establecidos, el mecanismo de la carcinogénesis
es menos claro. Los carcinomas surgen en los estómagos con pan-gastritis; el tipo intestinal más común ocurre
después de una atrofia progresiva (con pérdida de glándulas e hipoclorhidria), metaplasia intestinal y displasia (S89,
S108), mientras que el tipo difuso (S109) puede surgir de novo de la mucosa colonizada por H. pylori ( 112 ) . H.
pyloricoloniza pobremente el estómago atrófico y la metaplasia intestinal apenas, lo que sugiere que la bacteria puede
crear el ambiente para la carcinogénesis gástrica de tipo intestinal (atrofia e hipoclorhidria) en lugar de causar el
cáncer directamente. En apoyo de este concepto, las mutaciones en el carcinoma gástrico parecen aleatorias, como se
esperaba a partir del daño inespecífico del ADN producido por carcinógenos ambientales ( 114, S110).
La alteración del equilibrio de la proliferación / apoptosis de las células epiteliales se considera un factor de riesgo
para la atrofia gástrica y para la transformación neoplásica. Cuando se cocultivan con líneas de células epiteliales, H.
pylori es antiproliferativo y proapoptótico ( 115 , S111), aunque la señalización de cag es esencialmente pro-
proliferativa (a través de señalización MAPK y expresión del factor de transcripción AP-1) ( 116 , 117 ) y y
antiapoptótico (a través de la señalización de NF-κB) ( 70 , 118 ). Los modelos animales y los estudios en humanos
sugieren que el efecto neto de la colonización por H. pylori es pro-proliferativo y proapoptótico ( 95 ,96 , 119 , 120,
S87, S88). La señalización proproliferativa aumenta la replicación celular y la posibilidad de mutación, mientras que
la apoptosis puede ser protectora al inducir la muerte de las células dañadas por el ADN. Sin embargo, las
consecuencias de ambos efectos en el compartimento de células madre epiteliales probablemente sean proliferativas
(para reemplazar las células apoptóticas), lo que puede predisponer a la senescencia y la atrofia o al aumento de la
mutación y la transformación maligna de tipo difuso. La proliferación de células madre también puede surgir más
directamente de la hipergastrinemia inducida por H. pylori , ya que la gastrina es pro-proliferativa para epitelios
gastrointestinales; en gerbos infectados con H. pylori , la proliferación epitelial se correlaciona bien con los niveles de
gastrina sérica (96 ).
En última instancia, la carcinogénesis requiere daño en el ADN, que puede ser inducido directamente por productos
de H. pylori o indirectamente a través de radicales libres de oxígeno liberados por los neutrófilos ( 118 , 121 , 122). El
ácido ascórbico gástrico, que neutraliza los radicales libres, se reduce en los estómagos positivos para H. pylori (S112)
y H. pylori también puede interferir directamente con el sistema de reparación del desajuste epitelial ( 122 ). En el
estómago atrófico, H. pylorila colonización es escasa, pero la atrofia se asocia con una proliferación epitelial continua
y un infiltrado celular inflamatorio. Las especies de oxígeno reactivo sobreviven más tiempo en el ambiente de baja
acidez del estómago atrófico, y las concentraciones de ácido ascórbico permanecen bajas ( 123); la colonización por
bacterias orales e intestinales, que pueden liberar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, puede ocurrir. Al llevar a
la atrofia gástrica, H. pylori puede estar permitiendo su reemplazo por más bacterias genotóxicas en el nicho gástrico
de la edad posreproductiva.
Si bien la carcinogénesis puede ser meramente una consecuencia irrelevante desde el punto de vista evolutivo
de lacolonización por H. pylori , que afecta a los individuos en gran medida en sus años posproductivos,
desarrollamos una teoría alternativa ( 124 ). La carcinogénesis puede ser un mecanismo por el cual H. pylori y otras
bacterias comensales contribuyeron a la aptitud de las poblaciones humanas premodernas, mediante la eliminación de
individuos senescentes (postreproductivos) de la población de una manera programada ("segura") ( 124 ). Esto llevaría
a una ventaja selectiva para las poblaciones colonizadas, ya que los grupos dominados por individuos senescentes
probablemente tengan una supervivencia reducida durante los períodos de escasez o enfermedad epidémica.
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Conclusiones
El cuerpo humano está lleno de microbios, especialmente bacterias, pero su papel en la fisiología humana ha sido poco
explorado ( 124 , 125 ). H. pylori es único ya que es el principal habitante de un nicho ecológico y está desapareciendo
de las poblaciones humanas como consecuencia de la modernización. Como tal, los efectos de H. pylori en la
fisiología y fisiopatología se pueden medir y son un paradigma para nuestra biota indígena persistente, con efectos
fisiológicos locales y distantes.
Otros microbios también pueden estar desapareciendo del "microbioma" humano ( 125 ). Todavía no podemos
determinar este fenómeno debido a la complejidad de la flora autóctona, pero es probable que haya paralelos. ¿Podría
la extinción de H. pylori y otros microbios coevolucionados afectar nuestra señalización fisiológica? Si es así, ¿podría
esto en parte ser responsable de enfermedades que han aumentado en los tiempos modernos, como el reflujo
gastroesofágico, la obesidad, la diabetes, el asma y varias enfermedades malignas?
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