Liu, CC et al.

N Engl J Med 1996;

335:1651-1659

complejo mayor de
histocompatibilidad
inmunología básica
Dra. Esthela Loyo de López

Sociedad de Lupus, Reumatología y Autoinmunidad en República Dominicana, Inc.

Monday, October 4, 2010

 1. respecto al HLA, elige la opción correcta:

• Genes que codifican proteínas del complemento

• conjunto de proteínas necesarias para la presentación de antígenos

• conjunto de genes que al expresarse (en ciertas circunstancias) se asocian a enfermedades

devastadoras

• genes asociados al tabaquismo

• conjunto de genes encargados de rechazar transplantes

• genes que determinan la pareja con la que te casarás

• conjunto de genes que regulan la formación de espermatozoides

• conjunto de genes que inhiben el rechazo del feto durante el embarazo

• conjunto de genes que eliminan clonas autorreactivas en timo y médula ósea

• todas las anteriores

• ninguna de las anteriores

Monday, October 4, 2010

 centrómero

cromosoma 6

• Toda especie de mamíferos estudiada a la fecha

posee un cluster de genes muy relacionados
entre sí: genes del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC).
• Sus productos moleculares son vitales en
reconocimiento intercelular y discriminación de
lo propio y lo no propio.

Monday, October 4, 2010

 Para entender,
necesitamos
Historia
(y un diccionario)

singénico: ratones idénticos

genéticamente, homocigotos en
cada locus genético (inbred)
alogénico: cepas diferentes
expresan alelos diferentes
congénico: homocigotos en
todo excepto un solo loci

Monday, October 4, 2010

 Al transplantar de un animal a otro,
por ejemplo injertos de piel, el
intercambio de animales inbred es
aceptado, mientras que el injerto en
animales outbred o de inbred
diferente es rechazado.

Por lo tanto, el reconocimiento de un

injerto como propio o como ajeno es un
asunto de herencia.

cepas congénicas de diferente inbred serán idénticas en todos sus loci, excepto en
aquél seleccionado como diferente

el análisis de dos cepas congénicas injertadas entre sí indicó que una sola región
genética era la responsable primaria del rechazo agudo, la región conocida como el
locus de histocompatibilidad (H-2)

Monday, October 4, 2010

 alelos MHC murinos de
cepas inbred se designan
con letras minúsculas

el rechazo de un
transplante es un
fenómeno mediado
por la respuesta
inmune dirigida
contra los antígenos
celulares del injerto

Monday, October 4, 2010

 HLA = MHC

• Human Leukocyte Antigen

• Major Histocompatibility Complex

región genética que codifica para moléculas

indispensables de la inmunidad innata y adquirida
7.6 millones de pares de bases

Monday, October 4, 2010

Monday, October 4, 2010
 antes de continuar...

POLIMORFISMO

Ejemplo:
ABO = 2 moléculas
Ac’s = 9 moléculas

genes polimórficos: un individuo puede tener el mismo alelo en cada locus

genético de ambos cromosomas del par [homocigoto], o puede tener dos alelos
diferentes, uno en cada cromosoma del par, [heterocigoto].
Monday, October 4, 2010
 C57BL/6 x CBA = F1 H-2b/k, será histocompatible con ambas cepas
progenitoras y aceptará injertos.
Sin embargo, ningún padre podrá recibir injertos de su F1

Monday, October 4, 2010

 los “antígenos” del rechazo son
moléculas polimorfas ubicadas en
la superficie celular
[antígenos de histocompatibilidad]

mayores: todos en el mismo sitio (MHC) = clásicos

* murino = cromosoma 17 = H-2
* humano = cromosoma 6 = MHC o HLA
menores: dispersos = no clásicos
Monday, October 4, 2010
 Location and Organization of the HLA Complex on Chromosome 6
Klein, J. et al. N Engl J Med 2000; 343:702-709

Monday, October 4, 2010

 haplotipo

• loci altamente • cada set de alelos

se conoce como
polimórficos:
haplotipo; un
muchos alelos
individuo recibe
del mismo gen
un set paterno y
en cada locus
otro materno

por tanto, la descendencia es heterocigota (outbred) en muchos loci y expresará tanto alelos
MHC maternos como paternos en células somáticas, (2 hp’s), pero en gametos solo uno
uno de cada 4 hermanos hereda el mismo haplotipo materno y paterno: será histocompatible
con cada uno, pero ningún hijo será histocompatible 100% con alguno de los padres

Monday, October 4, 2010

 genes Clase I




moléculas Clase I

Monday, October 4, 2010

 mapa genómico

CLASE IA clásicas CLASE IB no clásicas

HLA-A HLA-E, F, G, H
HLA-B HLA-J, HLA-X
HLA-C MIC (MICA-MICE)

H-2K H-2Q
H-2D H-2T
H-2L H-2M

presentación de péptidos antigénicos a linfocitos T CD8+

Monday, October 4, 2010

 genes Clase II



moléculas Clase II

Monday, October 4, 2010

 mapa genómico

CLASE 11clásicas CLASE II no clásicas

HLA-DR HLA-DM
HLA-DP HLA-DN
HLA-DQ HLA-DO

H-2IA H-2Oa
H-2IE H-2Ob
H-2Ma
H-2Mb

presentación de péptidos antigénicos a linfocitos T CD4+

Monday, October 4, 2010
 genes Clase III

Monday, October 4, 2010

 distribución celular

CLASE IA CLASE 11
A-B-C * células presentadoras de antígenos (Mø,
altamente polimórficas dendríticas, linfocitos B)
participan la histocompatibilidad * APCs también presentan Clase I

CLASE IB DR-DP-DQ
expresadas constitutivamente en APCs
E-F-G profesionales
distribución celular restringida, inducibles (INFg TNFa) en otras células
polimorfismo muy limitado, (endotelio, linfos T activados)
no participan la histocompatibilidad
DM-DO
expresadas en compartimentos intracelulares
de APCs

Monday, October 4, 2010

 comparando....

Monday, October 4, 2010

 c.2008

Monday, October 4, 2010

Monday, October 4, 2010
Monday, October 4, 2010
 codominancia de productos HLA codificados por MHC

Loci -A, -B, -C y los

HLA-11relacionados -DR, -DQ
y -DP se localizan en brazo
corto del cromosoma 6 (6p21),
mientras que el locus de cadena
ligera HLA-1 B2M se halla en el
cromosoma 15.

Expresión codominante en la superficie de APCs resulta en expresión de hasta 6 distintas clases de alotipos Clase 1.
El número de productos Clase 11 es mayor porque algunos haplotipos tienen loci DRB extras que producen cadenas b
adicionales capaces de ensamble con DRa.
Además, el pareo de ciertas moléculas DQa del locus DQA se codifica en un cromosoma, mientras que las cadenas DQb
derivan de otro cromosoma, que ocasiona expresión de nuevos isotipos DQ cis-trans.

Monday, October 4, 2010

 moléculas MHC
en general, Clase I
presenta a TCD8+

HLA-B27

Monday, October 4, 2010

 en general, Clase II
presenta a TCD4+

HLA-DR1

Monday, October 4, 2010

 No hay especificidad fina
Una molécula MHC puede unir
numerosos péptidos diferentes
Algunos péptidos pueden unirse a
diferentes moléculas MHC

CADA PERSONA EXPRESA UN

PEQUEñO # DE MOLECULAS:
HASTA 6 DE CLASE I
HASTA 12 DE CLASE II
(haplotipo)

Monday, October 4, 2010

 TCD4+
vía endocítica

dos tipos de
moléculas
dos orígenes de
antígenos
dos vías de proceso
péptidos
dos células diferentes
presentadas
2 .2 .2 .2

Klein, J. et al. N Engl J Med 2000;343:702-709

Monday, October 4, 2010

 Comparación de moléculas MHC
genética
polimorfismo
expresión tejido-específica
estructura molecular
sitio de adquisión del péptido
Monday, October 4, 2010
MHC - 1a, 1b y 1v
múlples loci de cadena pesada, muchos
relacionados a MHC
cadena ligera, b2m no relacionados
cadena pesada 1a altamente polimórfica
MHC -1a ubicua
MHC -1b en varios subgrupos células
MHC -1v codificado por virus
heterodímero de cadena pesada/ligera
molécula obligada de superficie
HC tiene 3 dominios: a1, a2, a3
ER durante biosíntesis
oxidoreductasa Erp57 al cargar péptido
localizadas en superficie celular al
exponerse a péptidos exógenos
MHC - II
varios loci de cadenas pesadas y ligeras,
genes de cadenas ab relacionados unos
a otros
cadena b más polimórfica
cadena a alguna diversidad alélica
MHC - II en B, Mø
En humanos: T y muchas tipos celulares
activados
ab forman heterodímeros de 4
dominios:
a1/b1 forman sitio de unión Ag
a2 y b2 son tipo Ig
ambas cadenas porción transmembrana
asociación con cadena invariante li
en endosomas o lisosomas, donde
encuentran productos de degradación o
proteínas digeridas
asistencia de DO y DM para
intercambio y carga de péptidos

naturaleza de péptidos unidos
reglas de unión
MHC - 1a, 1b y 1v MHC - II
MHC -1a: preferencia para 8 a 10 AAs,
pero puede unir más largos; residuos
“motivo” en MHC -1 particulares
MHC -1b: CD1 y lípidos. MICA, RAE-1,
péptidos de mayor longitud, aceptables
HL-60, MULT1, FcRn no tienen
hendidura de unión
motivo principal de 9 residuos puede
términos definidos extenderse (en terminal N o C)
residuos ancla cruciales anclas más sutiles
interacciones del esqueleto molecular

reconocimiento de T linfocitos T CD8+ linfocitosT CD4+

interacción con receptores de

reconocimiento de NK activación y de inhibición de NK
no hay unión conocida a receptores

b2 microglobulina
TAP cadena li invariante
moléculas asociadas tapasina HLA-DM, HLA-DO
calnexina

Monday, October 4, 2010

 reconocimiento antigénico del TCR

Monday, October 4, 2010

 sinapsis inmunológica
B
CLA+ CD2 LFA-3 Antigen-
T cell presenting
cell
CD4
a
Tcr b HLA-D
CD3
3 CD28 CD80
CD28 CD86

LFA-1 ICAM-2
LFA-1 ICAM-1

Interleukin-12

CLA+ T cell
agrupamiento
Antigen-de pares específicos de ligandos
presenting
y receptores
cell en la interfase T: APC
Interleukin-23

Monday, October 4, 2010

 HLA y enfermedad

Monday, October 4, 2010

 HLA y enfermedad

Monday, October 4, 2010

 sobrevida de transplante renal, según # de HLA incompatible (mistmaches, MM)

vida media del injerto a www.ctstransplant.org

menor número de MM

Monday, October 4, 2010

 compatibilidad MHC vs éxito en transplante de médula ósea

compatibilidad MHC riesgo rechazo (%) riesgo GvsHD (%) sobrevida 3 años (%)
2 haplotipos
compartidos
2 40 50
(hermanos HLA
idénticos)
Un htp compartido más:

fenotipo idéntico 7 40 50

1 HLA mismatch 9 70 50

<2 HLA mismatch 21 80 15

0 htps compartidos (no
relacionados)
“compartidos” 3 80 35

“no compartidos” 5 95 35

Fundamental Immunology. pp 585 (tabla 19.6)

Monday, October 4, 2010

 otras funciones de MHC: timo

Monday, October 4, 2010

 otras funciones de MHC: NK

Monday, October 4, 2010

 próxima

• linfocitos T

Mø alveolar

Monday, October 4, 2010

 • La función principal de linfocitos T es proveer defensa contra patógenos
intracelulares y activación de otras células como Mø y linfocitos B.

• Estas funciones requieren interacción de T con otras células que pudieran ser
células infectadas del huésped, células dendríticas, Mø, linfocitos B. Linfos T
interactúan porque TCR puede reconocer antígenos exhibidos en las otras.

• La tarea de exhibir antígenos asociados a células la ejecuta proteínas

especializadas codificadas por genes del locus llamado Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC).

• MHC se descubrió como locus extendido que contiene genes altamente

polimórficos que determinan el pronóstico de tejidos transplantados entre
individuos. La función fisiológica de moléculas MHC es la presentación de
péptidos a linfocitos T. Moléculas MHC son componente integral de ligandos
reconocidos por la mayoría de linfocitos T porque los TCR son específicos para
complejos de péptidos ajenos:moléculas MHC.

Monday, October 4, 2010

 sobrevida de transplante renal, según # de HLA incompatible (mistmaches, MM)

sobrevida del injerto a

menor número de MM

www.ctstransplant.org

Monday, October 4, 2010