INMUNIDAD INNATA

Iván Palomo G., Adriana Ardiles S. y Ulises Vergara C.

Características

 La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra la infección.

 Posee mecanismos de reconocimiento de diversidad limitada codificadas en la línea
germinal.
 No posee memoria.
 Está constituido por diversos tipos celulares y moléculas solubles que juegan un rol en el
reconocimiento de microorganismos y también en la fase efectora de la respuesta innata.
 Filogenéticamente es el mecanismo de defensa más antiguo y se ha conservado a lo largo
de la evolución.
 Actúa rápidamente para eliminar al antígeno a través de mecanismos microbicidas y
respuesta inflamatoria.
 Por ser sus mecanismos efectores tan potentes y con capacidad de producir daño tisular
del huésped están finamente regulados por diversos mecanismos de control.
 La respuesta innata tiene la capacidad de alertar y dirigir la respuesta inmune adquirida
orientándola hacia una respuesta celular o humoral específica.

Sistema inmune:
CELULARES:

 Epitelios y mucosas por su firme adhesión entre si.

 Linfocitos T intraepiteliales. producen citoquinas, activan fagocitos y causan la muerte de

las células infectadas;
 Linfocitos B-1 producen anticuerpos naturales clase IgM.

 Los mastocitos Se ubican en las cerca de pequeños vasos sanguíneos y posee

mediadores de la inflamación preformados como histamina, serotonina, factor quimiotáctico
para eosinófilos, factor quimiotáctico para neutrófilos, heparina, quimasa, peroxidasa, etc.
También tienen la capacidad de secretar mediadores lipídicos de neoformación tales como
las prostaglandinas, tromboxano y leucotrienos y mediadores proteicos de neoformación
como las citoquinas. El lipopolisacárido puede inducir directamente la liberación de
productos de los mastocitos e indirectamente, a través de la activación del sistema del
complemento. Los mastocitos, por estas características, pueden iniciar la respuesta
inflamatoria en los sitios de infección.

 Los polimorfonucleares son el tipo celular más numeroso a nivel circulante. Son de corta
vida y se producen en gran número en la respuesta inflamatoria. Estas células deben
migrar al sitio de infección abandonando el torrente sanguíneo en respuesta a señales
moleculares. Los PMN poseen gránulos primarios y secundarios que potencia la actividad
microbicida.
  Los monocitos son los precursores circulantes de los macrófagos tisulares. Se encuentran
en gran número en tejido conectivo, pulmón (macrófagos alveolares e intersticiales),
hígado (células de Küpfer), bazo (macrófagos esplénicos), cerebro (células de la
microglía).

 Las células NK o linfocitos granulares grandes presentan actividad citotóxica directa y

citotoxidad dependiente de anticuerpos y participan en defensa contra células infectadas
por virus precozmente durante la infección No expresan receptores de linfocitos T. Poseen
receptores de activación KAR (“Killer Activating Receptor”) que reconocen patrones
moleculares o PAMPs hidrocarbonados propios de los agentes infecciosos y activan la
citotoxicidad directa. Receptores Fc reconocen anticuerpos específicos unidos a la
membrana de los agentes infecciosos y activan la citotoxicidad dependiente de
anticuerpos. Las células NK poseen además receptores de inhibición KIR “Killer Inhibition
Receptor” que reconocen moléculas codificadas por el Complejo Principal de
Histocompatibilidad (MHC) y transducen señales de inhibición de la citotoxicidad contra
células propias que expresan estas moléculas MHC.

SOLUBLES

 Lisozimas: están en la saliva, sudor, lagrimas, pH estomago

 Defensinas con acción microbicida o inhibidora del crecimiento bacteriano.
 la flora normal que compite por nutrientes con microorganismos patógenos y también
elabora sustancias antibacterianas tales como las colicinas, que previenen la colonización.
 Sistema del complemento: El complemento es un sistema de proteínas plasmáticas que
interactúan entre sí de una manera regulada.
Es un mecanismo efector de la inmunidad humoral inespecífica y tiene un rol amplificador
de la respuesta inflamatoria.
Los precursores de este sistema deben ser activados a través de dos vías principales:
clásica y alterna, que comparten una secuencia terminal común. La vía clásica se activa
por inmunocomplejos de IgG o IgM y la vía alterna se activa por lipopolisacáridos de pared
bacteriana, polisacáridos y agregados de inmunoglobulinas. La vía de las lectinas de la
activación del complemento es gatillada por la unión de polisacáridos microbianos a
lectinas circulante.
  Las colectinas caracterizadas por la presencia de un dominio colágeno–símil y un dominio
lectina. Juegan un rol en la inmunidad innata al actuar como receptores de patrones de
reconocimiento y pueden activar al complemento vía unión de C1q.

 Las pentraxinas son una familia de proteínas del plasma que contienen cinco unidades
globulares.
La proteína C reactiva es el miembro más importante de esta familia: (a) es un reactante de fase
aguda que se sintetiza a nivel hepático, (b) su ligando es polisacárido bacteriano, (c) reconoce
también constituyentes fosfolipídicos de células dañadas, (d) funciona como opsonina y (e) puede
activar el complemento por vía clásica, por su unión a C1q.

 El sistema de la coagulación contribuye a evitar localmente la diseminación de la infección,

está estrechamente unido a la injuria tisular y al proceso inflamatorio secundario a la
infección. Interviene en la fase de reparación tisular y en consecuencia en la recuperación
de la integridad de los tejidos.
El sistema de la coagulación, junto a las otras cascadas plasmáticas enzimáticamente
gatilladas, como el sistema de las quininas, el sistema de la fibrinólisis y el sistema del
complemento, son mediadores de la inflamación. Estos sistemas se interrelacionan por lo
que la activación de uno de ellos puede producirá la activación de los otros. La puesta en
marcha de la acción de los mediadores plasmáticos de la inflamación junto con la
activación de los mediadores celulares, contribuye a la eliminación del agente infeccioso a
través de la respuesta inflamatoria local.

 Las citoquinas participan tanto en la inmunidad innata y en la adquirida son generadas

por macrófagos activados en sitios de infección.
Hay citoquinas de alarma o proinflamatorias como interleuquina 1 (IL-1), factor de necrosis
tumoral (TNF) e interleuquina 6 (IL-6), las cuales inducen en la etapa precoz de la infección
una respuesta inflamatoria local dirigida a contenerla y, eventualmente, inducen una
respuesta sistémica o de fase aguda.
Otras citoquinas tienen función quimiotáctica para leucocitos como interleuquina 8 (IL-8).
La interleuquina 12 (IL-12) activa células NK y estimula a los macrófagos, la interleuquina
10 (IL-10) inhibe a los macrófagos y los interferones (IFN) tienen actividad antiviral.

FASES DE RECONOCIMIENTO EN LA RESPUESTA INNATA

La diferencia esencial entre los sistemas inmunológicos innato y adquirido es el modo a través del
cual reconocen a los microorganismos.
El sistema inmune reconoce estructuras patrones moleculares. Estas proteínas pueden ser
receptores de superficie celular o sustancias solubles de diversidad limitada

Las principales moléculas solubles de reconocimiento de la inmunidad innata, en general,

reconocen estructuras
Algunos de estos receptores solubles tienen la capacidad de activar complemento y de esa manera
pueden favorecer la fagocitosis, amplificar la respuesta inflamatoria y lisar a microorganismos.
Otros son profagocíticos.
  Los principales receptores celulares de reconocimiento de la inmunidad innata se ubican
en la membrana celular de polimorfonucleares neutrófilos, monocitos y macrófagos,
dotándolos así de la capacidad de vigilancia de microorganismos que puedan haber
ingresado al huésped
 Reconocen glicoproteínas y lipopolisacáridos bacterianos comunes a muchos patógenos
 El sistema sensor de lipopolisacárido (LPS) del macrófago está constituido por tres
componentes: una proteína plasmática de unión a LPS que es LBP, un receptor de
superficie celular para LPS que es CD14 y un receptor transductor de señales llamado
receptor “Toll-like- 4”. LPS circulante es inicialmente unido a LBP y luego es entregado a
CD14 sobre la superficie del macrófago donde la LBP es liberada.

FASE EFECTORA EN LA RESPUESTA INMUNE INNATA

La unión ligando-receptor induce respuestas celulares que estimulan la inflamación y la acción

microbicida.

 El factor Hageman o factor XII es fundamental; su activación inicia la cascada de la

coagulación, del sistema de las quininas y de la fibrinolisis.
 La plasmina activa al sistema del complemento; factores derivados de éste participan en la
inflamación aguda, como C3a y C5a, que actúan sobre el mastocito produciendo su
degranulación y liberando histamina, lo que produce aumento de la permeabilidad vascular
y vasodilatación. C5a favorece la adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos.
 C3b es una opsonina y favorece la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos.
 La activación del sistema de las quininas libera bradiquinina, que aumenta la permeabilidad
vascular y también provoca dolor.
 Además, el quininógeno, de alto peso molecular, es un cofactor en la activación del factor
Hageman.
 La calicreina por sí misma, al ser un activador de este factor, permite la amplificación
autocatalítica del estímulo inicial. Los neutrófilos y macrófagos activados matan
microorganismos por medio de enzimas lisosomales, intermediarios reactivos del oxígeno y
óxido nítrico, o sea también en relación con estos receptores de superficie celular se puede
ver la unión entre función de reconocimiento y funciones efectoras.

Mediadores de la inflamación de origen celular

Son los productos derivados del metabolismo del ácido araquidónico son fundamentales
Luego de su liberación desde fosfolípidos de membranas a través de la activación de fosfolipasa
A2, el ácido araquidónico es metabolizado a través de dos vías, la vía de la cicloxigenasa y la vía
de la lipoxigenasa.

En la vía de la cicloxigenasa se obtienen los endoperóxidos prostaglandinas G2 y H2, tromboxano

A2 (agregante plaquetario y vasoconstrictor), prostaciclina o prostaglandina I2 (antiagregante
plaquetario y vasodilatador) y las prostaglandinas E2, F2 y D2 (vasodilatadores). El tromboxano
A2 se sintetiza, fundamentalmente, en las plaquetas y la prostaciclina en las células endoteliales.

En la vía de la lipoxigenasa se genera el ácido hidroperoxieicosatetraenoico (HETE), un potente

agente quimiotáctico para los neutrófilos. El HETE puede originar el leucotrieno A4, a partir del cual
se generan los leucotrienos B4 (factor quimiotáctico) y leucotrienos C4, D4 y E4, que aumentan la
permeabilidad vascular.
La respuesta inflamatoria local se evidencia semiológicamente por los cinco signos clásicos:
aumento de volumen, eritema, aumento de temperatura local, dolor e impotencia funciona

Accion de los neutrófilos inician el englobamiento a través de la proyección de pseudópodos

alrededor del microorganismo, y luego fusionan los polos distales de aquellos, para formar el
fagosoma.

Los gránulos citoplasmáticos de los leucocitos polimorfonucleares se fusionan a la base del

fagosoma y descargan su contenido dentro de él.
Estos gránulos contienen enzimas y otras sustancias bactericidas o bacteriostáticas.

Cuando los fagocitos son activados por estímulos particulados o solubles, la vía glicolítica y el
shunt hexosamonofosfato, son estimulados para producir NADPH). NADPH es un sustrato para la
enzima NADPH oxidasa, que es activada
. Esta activación reduce el oxígeno molecular a anión superóxido, que es convertido a H2O2, el
cual por medio de la acción de la mieloperoxidasa, también presente en fagocitos, forma OCl-,
potente citotóxico
.
Otra vía incluye la producción de óxido nítrico. Los neutrófilos activados expresan óxido nítrico
sintetasa que genera óxido nítrico a partir del aminoácido arginina y oxígeno molecular; en
presencia de otras especies reactivas de oxígeno dentro de la vacuola fagocítica el óxido nítrico se
convierte en otros productos altamente tóxicos para microorganismos.
Hay un aumento del consumo de oxígeno por el neutrófilo llamado estallido respiratorio que se
produce inmediatamente después de la fagocitosis. Estas vías oxidativas proporcionan algunos de
los efectos antimicrobianos preponderantes de los neutrófilos. La generación de radicales libres es
regulada cuidadosamente para evitar daño tisular por el sistema del glutatión, catalasa,
superóxidodismutasa, etc

La respuesta de fase aguda se caracteriza por cambios que afectan al sistema nervioso,
endocrinológico y hematológico.
Provoca la respuesta febril y la síntesis de proteínas de fase aguda.
. a mayor parte de estos cambios se presentan dentro de las etapas iniciales de la infección y son
mediados por IL-1, TNF e IL-6.
La respuesta de fase aguda se caracteriza por la presencia de fiebre, somnolencia, anorexia;
aumento de ACTH, cortisol y catecolaminas y disminución de “Insulin like growth factor 1” (IGF-1);
aumento de la cantidad de neutrófilos inmaduros circulantes anemia de enfermedades crónicas y
trombocitosis.

Las proteínas de fase aguda tienen funciones destinadas a favorecer la eliminación de agentes
infecciosos, limitar el daño tisular, favorecer la reparación y por lo tanto restablecer la homeostasis.
La Proteína C reactiva y MBL actúan como opsoninas y activan complemento, por lo tanto el
huésped puede disponer rápidamente de dos proteínas con propiedades funcionales que facilitan
la fagocitosis y amplifican la respuesta inflamatoria.

La concentración sérica de otras proteínas disminuye durante la respuesta de fase aguda; estas
proteínas no son requeridas para la defensa del huésped.

La respuesta de fase aguda disminuye al eliminarse la infección, por la inhibición de citoquinas

mediada por glucocorticoides y por citoquinas reguladoras, como IL-10, que inhibe a los
macrófagos activados. IL-10 está involucrada en el control homeostático de la inmunidad innata.

Los mecanismos innatos actúan inmediatamente ya que se produce el reconocimiento por

efectores preformados inespecíficos (0-4 horas). L
Los mecanismos de inmunidad innata son seguidos horas después por respuestas inducidas
precoces (4-96 horas) que pueden ser activados por la infección pero no dan inmunidad protectora.
Estas etapas precoces ayudan a mantener la infección bajo control mientras los linfocitos
específicos para el antígeno y que pertenecen al sistema inmune específico son activados (más de
96 horas).
Las citoquinas y moléculas coestimuladoras producidas durante estas etapas precoces tienen un
importante rol en dar forma a la respuesta inmune específica y puede determinar que una
respuesta sea mediada por LT o LB.

En la inmunidad innata, microorganismos que son reconocidos e ingeridos por macrófagos, activan
macrófagos o células presentadoras de antígenos (CPA) para secretar citoquinas y expresar
moléculas coestimuladoras como B7-1 y B7-
2 que en conjunto con el antígeno estimulan al LT específico.

Microorganismos extracelulares que son reconocidos a nivel sérico pueden activar complemento; la
proteína C3d liberada durante esta activación como producto de clivaje de C3 se une a CR2 de LB
específico para ese antígeno y que ha recibido, al reconocer al microorganismo, su primera señal
de activación. CR2 es un receptor para C3d que está presente en LB maduros. La unión de C3d a
CR2 da la segunda señal de activación para LB y de este modo se inicia la respuesta inmune
humoral específica.

Proyección clínica

Pacientes con alteraciones de barrera cutánea como los grandes quemados presentan infecciones
muy graves y pacientes con deficiencias cuantitativas o cualitativas de polimorfonucleares
neutrófilos presentan infecciones recurrentes principalmente bacterianas