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Indice · Sommario · Introduzione · Capitolo I · Capitolo II · Programmi di Sospensione Lenta · Capitolo III
Dichiarazione di Esclusione di Responsabilità Medica · Ordinatene una Copia Stampata · Pagina della
Professoressa Ashton
Versioni del Manuale di Ashton in Altre Lingue

CAPITOLO I: LE BENZODIAZEPINE: COME AGISCONO


NELL'ORGANISMO

LE BENZODIAZEPINE: COME
AGISCONO E
COME SOSPENDERNE
L'ASSUNZIONE
(Il Manuale di Ashton noto come "The Ashton Manual")

• PROTOCOLLO PER LA SOSPENSIONE DELL'ASSUNZIONE DELLE


BENZODIAZEPINE
• Informazioni provenienti da una ricerca medica, effettuata in una
clinica specializzata nella disintossicazione dalle benzodiazepine

Professoressa C Heather Ashton DM, FRCP


Edizione Riveduta Agosto 2002

• Il Manuale di Ashton Indice


• Sommario
• Introduzione
• Capitolo I: Le benzodiazepine: come agiscono nell'organismo
• Capitolo II: Come sospendere l'assunzione delle benzodiazepine
dopo l'uso prolungato
• Capitolo II: Programmi di sospensione lenta
• Capitolo III: Sintomi di astinenza causati dalle benzodiazepine.
Sintomi acuti e sintomi persistenti

CAPITOLO I
LE BENZODIAZEPINE: COME AGISCONO NELL'ORGANISMO

Premessa

A proposito di questo Capitolo

Le benzodiazepine
Potenza
Velocità di eliminazione
Durata degli effetti
Azioni terapeutiche delle benzodiazepine
Meccanismi di azione

Effetti collaterali delle benzodiazepine


Sedazione eccessiva
Interazioni con altri farmaci
Turbe della memoria
Effetti stimolanti paradossi
Depressione, ottundimento emozionale
Effetti collaterali negli anziani
Effetti collaterali in gravidanza

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Tolleranza
Dipendenza
Dipendenza sviluppata alla dose terapeutica
Dipendenza a dosi elevate su prescrizione medica
Abuso di benzodiazepine a scopo ricreativo

Costi socioeconomici derivati dall'assunzione per lungo periodo di


benzodiazepine

Ulteriori letture

Tabella 1. Benzodiazepine e farmaci simili


Tabella 2. Azioni terapeutiche delle benzodiazepine
Tabella 3. Alcuni costi socioeconomici derivati dall'assunzione per lunchi periodi di
benzodiazepine
Figura 1. Diagramma del meccanismo di azione del GABA (Acido Gamma-
Aminobutirrico) un neurotrasmettitore naturale, e le benzodiazepine sulle cellule
nervose (neuroni) nel cervello

PREMESSA

Per dodici anni (1982-1994) ho gestito una clinica specializzata nella disintossicazione
dalle benzodiazepine, per persone che volevano smettere di utilizzare tranquillanti e
pillole per dormire. Molto di quello che conosco, su questo argomento, mi è stato
insegnato dal coraggio e dalla lunga sofferenza di quegli uomini e quelle donne.
Ascoltando le storie di più di 300 "pazienti" e seguendo attentamente i loro progressi
(settimana dopo settimana ed in alcuni casi anche giorno per giorno) ho imparato, a
poco a poco, ciò che veramente comporta l'utilizzo prolungato di benzodiazepine e,
successivamente, il trattamento richiesto per la loro sospensione.

Molte delle persone che si rivolgevano alla clinica assumevano benzodiazepine


prescritte dai loro medici da molti anni, qualche volta anche più di 20 anni.
Desideravano smettere, perché non si sentivano bene. Sentivano che le medicine,
benché efficaci in un primo momento, potevano essere, ora, la causa dei loro
malesseri. Accusavano parecchi sintomi, sia fisici sia psicologici. Alcuni erano depressi
e/o ansiosi, alcuni avevano la sindrome del colon irritabile, altri problemi cardiaci e
neurologici. Qualcuno fu sottoposto ad esami clinici completi sull’apparato
gastrointestinale, ad esami cardiologici e neurologici con risultati quasi sempre negativi.
Ad alcuni era stata diagnosticata (erroneamente) la sclerosi multipla. Molti di loro
avevano perso il lavoro, a causa dei ricorrenti periodi di malattia.

Da allora, le esperienze di questi pazienti sono state confermate in molti studi. Per
esempio, da migliaia di pazienti che partecipano ai gruppi di aiuto-supporto istituiti, per
chi assume tranquillanti, nel Regno Unito, in altre parti d’Europa e dagli individui che,
inutilmente, cercano aiuto negli Stati Uniti. E’ interessante che i pazienti stessi, e non i
medici specialisti, siano i primi a sostenere che l’uso, per lunghi periodi, di
benzodiazepine può causare dei problemi.

A PROPOSITO DI QUESTO CAPITOLO

Qualche lettore può decidere di andare direttamente al capitolo che tratta la


sospensione dalle benzodiazepine (Capitolo II). Tuttavia, coloro che vogliono capire i
sintomi da sospensione e le relative tecniche per riuscire a superarli (e quindi essere in
grado di gestire meglio il processo di sospensione) sono pregati di comprendere bene:
come agiscono le benzodiazepine nell’organismo, come l’organismo reagisce al loro
utilizzo cronico e perché si incorre nei sintomi da sospensione. Questi temi sono
discussi in questo capitolo.

LE BENZODIAZEPINE

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Potenza. Sono disponibili un gran numero di benzodiazepine (Tabella 1). Fra le varie
benzodiazepine ci sono grandi differenze, in termini di potenza. Dosi equivalenti variano
di molto, anche fino a 20 volte. Per esempio 0.5 milligrammi (mg) di alprazolam
(Xanax, Frontal) equivalgono a circa 10 mg di diazepam (Valium). Una persona che
assume 6 mg di alprazolam al giorno, una dose non inconsueta nelle prescrizioni negli
Stati Uniti, sta assumendo l’equivalente di circa 120 mg di diazepam, una dose molto
alta. Queste differenze sulla potenza non sono state sempre considerate in modo
opportuno dai medici, e qualcuno di loro non è d’accordo con le equivalenze qui
riportate. Tuttavia le persone che assumono benzodiazepine potenti come alprazolam
(Xanax), lorazepam (Ativan, Tavor) o clonazepam (Klonopin) tendono ad usare dosi
relativamente alte. Questa differenza in potenza è importante, quando si sostituisce
una benzodiazepina con un’altra. Un esempio è il caso del passaggio all’assunzione di
diazepam, durante il processo di sospensione, come descritto nel seguente capitolo.

Velocità di eliminazione. Le benzodiazepine differiscono, marcatamente, nella


velocità in cui sono metabolizzate (nel fegato) ed eliminate dall’organismo (nelle urine)
(Tabella 1). Per esempio l’ “emivita*” (misura della velocità con cui una dose di
farmaco viene eliminata dall’organismo dopo l’assunzione) del triazolam (Halcion) è
solo di 2-5 ore, mentre l’emivita del diazepam è di 20-100 ore. L'emivita del metabolita
attivo del diazepam (desmethyldiazepam) è di 36-200 ore. Questo significa che la metà
del principio attivo, del diazepam, si trova ancora nella circolazione sanguigna fino a
200 ore dopo una singola somministrazione. Chiaramente, con un’assunzione
quotidiana ripetuta, si ha un’accumulazione della sostanza ed alte concentrazioni
possono riscontrarsi nell’ organismo (principalmente nei tessuti grassi). Come mostra la
Tabella 1, tra gli individui c’è una considerevole variazione nella velocità di
metabolizzazione ed eliminazione delle benzodiazepine.

*[Indica il tempo impiegato dal farmaco per dimezzare la sua concentrazione nel circolo
sanguigno, dal valore più alto raggiunto, dopo una singola dose. E’ l’unità di misura
universale per comprendere se l’azione di un farmaco è a lunga o breve durata. ndt]

Tabella 1. BENZODIAZEPINE E FARMACI SIMILI5

Emivita (ore)1 Equivalenze


Benzodiazepine5 [ metabolita Classificazione2 Approssimative
attivo] Dosi Orali (mg)3

Alprazolam (Xanax, Frontal) 6-12 a 0.5

Bromazepam (Lexotan, Lexomil) 10-20 a 5-6

Clordiazepossido (Librium) 5-30 [36-200] a 25

Clobazam (Frisium) 12-60 a,e 20

Clonazepam (Klonopin, Rivotril) 18-50 a,e 0.5

Clorazepate (Tranxene) [36-200] a 15

Diazepam (Valium) 20-100 [36-200] a 10

Estazolam (ProSom) 10-24 h 1-2

Flunitrazepam (Rohypnol) 18-26 [36-200] h 1

Flurazepam (Dalmane) [40-250] h 15-30

Halazepam (Paxipam) [30-100] a 20

Ketazolam (Anxon) 30-100 [36-200] a 15-30

Loprazolam (Dormonoct) 6-12 h 1-2

Lorazepam (Ativan, Tavor) 10-20 a 1

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Lormetazepam (Noctamid) 10-12 h 1-2

Medazepam (Nobrium) 36-200 a 10

Nitrazepam (Mogadon) 15-38 h 10

Nordazepam (Nordaz, Calmday) 36-200 a 10

Oxazepam (Serax, Serenid, Serepax) 4-15 a 20

Prazepam (Centrax) [36-200] a 10-20

Quazepam (Doral) 25-100 h 20

Temazepam (Restoril, Normison,


8-22 h 20
Euhypnos)

Triazolam (Halcion) 2 h 0.5

Non-benzodiazepine con effetti


simili4,5

Zaleplon (Sonata) 2 h 20

Zolpidem (Ambien, Stilnoct) 2 h 20

Zopiclone (Zimovane, Imovane) 5-6 h 15

6 (9 per gli
Eszopiclone (Lunesta) h 3
anziani)

1. Emivita: tempo impiegato dal farmaco per dimezzare la sua concentrazione nel
circolo sanguigno, dal valore più alto raggiunto, dopo una singola dose. Emivita
del metabolita attivo indicato fra le parentesi quadre. Questi valori possono
variare considerevolmente da persona a persona.

2. Classificazione: anche se tutte le benzodiazepine hanno un’azione simile, sono


distinte solitamente come ansiolitiche (a), ipnotiche (h) o anticonvulsivanti (e).

3. Queste equivalenze non sono uguali con quelle usate da altri autori. Sono basate
saldamente su esperienze cliniche, ma possono variare fra gli individui.

4. Queste sostanze sono chimicamente differenti dalle benzodiazepine ma hanno gli


stessi effetti sull'organismo e agiscono attraverso dagli stessi meccanismi.

5. Tutte queste sostanze sono raccomandate per un uso di breve durata (massimo
2-4 settimane).

[Per una esatta identificazione delle benzodiazepine presenti sul mercato italiano si
prega di fare sempre riferimento al principio attivo (lorazepam nel caso del Tavor,
alprazolam nel caso dello Xanax e del Frontal, ecc.). Informazioni dettagliate sono
disponibili sul sito internet www.guidausofarmaci.it . Per chi non dispone di una
connessione ad internet la guida può essere consultata presso tutti i medici e tutti i
farmacisti a cui ogni anno, questo importante strumento, viene inviato in formato
cartaceo. Sembra essere diffusa la prescrizione di delorazepam En, vedere la nota
seguente. Ndt]

Durata degli effetti. Ovviamente la velocità di eliminazione di una benzodiazepina è


importante, nella determinazione della durata dei relativi effetti. Tuttavia, la durata di
azione è di solito molto inferiore all’emivita. Per la maggior parte delle benzodiazepine,
gli effetti principali prodotti si esauriscono solitamente in alcune ore. Però le medicine,
finchè sono presenti nel corpo, continuano ad esercitare effetti più leggeri all'interno
dell’organismo. Questi effetti leggeri possono diventare più rilevanti, durante l'uso
continuato e cronico, poiché vi è accumulazione, o possono trasformarsi in sintomi da
sospensione, quando il dosaggio è ridotto o la medicina è sospesa.

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Azioni terapeutiche delle benzodiazepine. Senza prendere in considerazione la


potenza, la velocità dell'eliminazione o la durata degli effetti, le azioni nell’organismo
sono praticamente le stesse per tutte le benzodiazepine. In ogni caso sono classificate
come ansiolitiche, ipnotiche o anticonvulsivanti (Tabella 1). Tutte le benzodiazepine
esercitano cinque effetti principali, che sono usati a scopo terapeutico: ansiolitico,
ipnotico, miorilassante, anticonvulsivante ed amnesico (indebolimento della memoria)
(Tabella 2).

Tabella 2. AZIONI TERAPEUTICHE DELLE BENZODIAZEPINE (NELL'USO DI


BREVE DURATA)

Azione Uso Clinico

Ansiolitica - riduzione dell'ansia - Ansia, disturbi di panico, fobie

Ipnotica - induzione del sonno (favorisce il sonno) - Insonnia

Miorilassante - rilassamento dei muscoli - Spasmi muscolari, disturbi spastici

- Convulsioni causate da intossicazioni da


Anticonvulsivante - ferma le convulsioni
droghe o farmaci, alcune forme di epilessia

Amnesica - induce un certo grado di amnesia anterograda. - Premedicazione per operazioni chirurgiche,
Indebolimento della memoria di breve periodo. sedazione per piccoli interventi chirurgici

Altri usi clinici che ne utilizzano gli effetti combinati:

· Disintossicazione dall'alcool

· Psicosi acute con ipereccitabilità ed aggressività

Gli effetti prodotti nell'organismo, svolti in modo diverso, dalle numerose


benzodiazepine che ne combinano variamente le diverse azioni, conferiscono a questi
farmaci alcune proprietà molto utili. Poche medicine possono competere con loro
nell'efficacia, nell'inizio veloce di azione e nella bassa tossicità acuta. Nell'uso per brevi
periodi, le benzodiazepine possono essere utili in una vasta gamma di circostanze
cliniche. Alcune volte possono salvare la vita, come indicato in Tabella 2. Quasi tutti gli
svantaggi derivano dall’uso per lunghi periodi (assunzione regolare continua per più di
alcune settimane). Nel 1988 il Comitato del Regno Unito sulla Sicurezza dei Farmaci
(The UK Committee on Safety of Medicines) ha suggerito che le benzodiazepine
dovrebbero, come principio, essere riservate per l’uso di breve durata (2-4 settimane
soltanto).

Meccanismi di azione. Chiunque si impegni, per sospendere l’assunzione delle


benzodiazepine, sarà consapevole che queste sostanze hanno notevoli effetti sulla
mente e sull’organismo, oltre alle azioni terapeutiche di cui si è detto sopra.
Direttamente od indirettamente, le benzodiazepine, influenzano quasi ogni aspetto del
funzionamento del cervello. Per coloro che sono interessati a saperne il come ed il
perchè, segue una breve spiegazione dei meccanismi attraverso i quali le
benzodiazepine possono esercitare effetti così ampi.

Tutte le benzodiazepine agiscono aumentando le azioni di una sostanza chimica


naturale del cervello: il GABA (acido gamma-aminobutirrico). Il GABA è un
neurotrasmettitore, un agente che trasmette i messaggi da una cellula del cervello
(neurone) ad un altra. Il messaggio che il GABA trasmette è di tipo inibitorio: dice ai
neuroni, su cui agisce, di rallentare gli impulsi nervosi o smettere di generarli. Circa il
40% dei milioni di neuroni, che si trovano nel cervello, rispondono al GABA. Questo
significa che il GABA ha un'influenza sedativa, naturale, generale, sul cervello. In altre
parole, è un tranquillante ed ipnotico naturale dell’organismo. Questa azione naturale
del GABA è aumentata dalle benzodiazepine, che generano così un'influenza inibitoria
supplementare (spesso eccessiva) sui neuroni (Fig. 1).

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Fig.1. Diagramma del meccanismo di azione del GABA (Acido Gamma-


Aminobutirrico) un neurotrasmettitore naturale e le benzodiazepine sulle
cellule nervose (neuroni) nel cervello.

(1,2) L’impulso nervoso provoca il rilascio del GABA dal luogo di deposito del neurone 1
(3) Il GABA rilasciato nello spazio tra i neuroni
(4) Il GABA reagisce con i recettori del neurone 2; la reazione permette allo ione di cloro (Cl-) di entrare nel
neurone
(5) Questo processo inibisce un ulteriore avanzamento dell’impulso nervoso
(6,7) Le Benzodiazepine reagiscono con i recettori del GABA amplificando il segnale del GABA
(8) Questa azione aumenta gli effetti inibitori del GABA, il comportamento dell’impulso nervoso può essere
completamente bloccato

Il modo in cui il GABA trasmette il suo messaggio inibitorio, verso gli impulsi nervosi tra
le varie cellule cerebrali, è svolto attraverso ciò che possiamo definire un dispositivo
elettronico intelligente. La sua reazione con speciali siti (GABA-recettori) ubicati sulla
parte esterna del neurone (ricevente l’impulso nervoso) apre un canale, permettendo
alle particelle con carica negativa (ioni di cloro) il passaggio alla parte interna del
neurone. Questi ioni negativi "iperpolarizzano" il neurone, lo "sovraccaricano",
rendendolo meno sensibile a reagire con altri neurotrasmettitori, che in condizioni
normali lo ecciterebbero.

All’interno di questo meccanismo naturale le benzodiazepine interagiscono con loro siti


speciali (recettori delle benzodiazepine), che sono situati all’interno dei recettori del
GABA. L’azione combinata di una benzodiazepina, in questo sito, potenzia l’azione del
GABA, permettendo che più ioni di cloro entrino nel neurone e lo rendano ancor più
resistente all'eccitazione.

Inoltre, ci sono vari sottotipi di recettori di benzodiazepine che hanno azioni un po'
differenti. Un sottotipo (alfa 1) è responsabile degli effetti sedativi, un altro (alfa 2) per

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gli effetti ansiolitici mentre insieme alfa 1, alfa 2, ed alfa 5, per gli effetti
anticonvulsivanti. Tutte le benzodiazepine si combinano, in misura maggiore o minore,
con tutti questi tipi di sottorecettori ed aumentano l’attività del GABA nel cervello.

Come conseguenza dell'incremento dell’attività inibitoria del GABA, causata dalle


benzodiazepine, diminuisce la produzione, da parte del cervello, dei neurotrasmettitori
eccitatori, che comprendono la norepinefrina (noradrenalina), la serotonina,
l’acetilcolina e la dopamina. Tali neurotrasmettitori eccitatori sono necessari per il
normale stato di veglia e reazione, la memoria, il tono e la coordinazione del muscolo,
le risposte emozionali, le secrezioni delle ghiandole endocrine, il controllo della
frequenza cardiaca e della pressione sanguigna ed una miriade di altre funzioni, che
possono essere alterate dalle benzodiazepine. Altri recettori delle benzodiazepine, non
collegati al GABA, sono presenti nei reni, nel colon, nelle cellule del sangue, nella
corteccia surrenale e questi possono anche essere influenzati da alcuni tipi di
benzodiazepine.

Queste azioni dirette ed indirette sono responsabili degli effetti collaterali ben noti
dall’assunzione di benzodiazepine.

EFFETTI COLLATERALI DELLE BENZODIAZEPINE.

Sedazione eccessiva. La sedazione eccessiva è una manifestazione esagerata, che


dipende dalla dose, degli effetti sedativi e ipnotici delle benzodiazepine. I sintomi
includono sonnolenza, atassia, difficoltà di concentrazione, ipotonia (debolezza
muscolare), vertigini, capogiri e confusione mentale. Quando le benzodiazepine sono
assunte la notte, per favorire il sonno, la sedazione può persistere il giorno seguente
con effetti simili ai "postumi di una sbornia". Ciò può accadere, più spesso, con le
molecole che vengono eliminate più lentamente (Tabella 1). Tuttavia, la tolleranza agli
effetti sedativi si risolve solitamente dopo una settimana o due. I pazienti ansiosi che
assumono le benzodiazepine durante il giorno si lamentano raramente della
sonnolenza, anche se la capacità di intendere, di giudizio ed alcune funzioni della
memoria possono essere alterate.

La sedazione eccessiva persiste più a lungo, ed in modo più marcato, negli anziani e
può contribuire ad aumentare il rischio di cadute e conseguenti fratture. Negli anziani
si sono verificati casi di acuta confusione mentale, anche dopo l’assunzione di piccole
dosi di benzodiazepine. La sedazione eccessiva, prodotta dalle benzodiazepine,
contribuisce ad aumentare la probabilità di incidenti domestici e sul lavoro. Inoltre,
studi svolti in molti paesi hanno dimostrato un nesso di causalità, fra l'uso di
benzodiazepine ed il rischio di gravi incidenti stradali. I pazienti che assumono
benzodiazepine dovrebbero essere informati dei rischi in cui incorrono, mettendosi alla
guida di un autoveicolo o all’utilizzo di macchinari da lavoro che necessitano di
particolare attenzione.

Interazioni con altri farmaci. Le Benzodiazepine interagiscono, aumentandone gli


effetti sedativi, con altri farmaci psicoattivi compresi altri ipnotici, alcuni antidepressivi
(per esempio l’amitriptilina [ Elavil ], la doxepina [ Adapin, Sinequan ]), i tranquillanti
maggiori o neurolettici (per esempio la proclorperazina [ Compazine ], la trifluoperazina
[ Stelazine ]), gli anticonvulsivanti (per esempio il fenobarbitale, la fenitoina [ Dilantin
], la carbamazepina [ Atretol, Tegretol ]), gli antistaminici sedativi (per esempio la
difredinamina [ Benadryl ], la prometazina [ Phenergan ]), gli oppiacei (eroina,
morfina, meperidina) e, soprattutto, l'alcool. I pazienti che assumono le
benzodiazepine devono essere avvertiti di queste interazioni. Se sono stati assunti
farmaci tranquillanti, in dose eccessiva, le benzodiazepine possono aumentare il rischio
di mortalità.

Turbe della memoria. Le benzodiazepine, come è stato riconosciuto da lungo tempo,


causano amnesia. Questo effetto è utile quando le medicine sono usate come
premedicazione prima di un intervento di chirurgia maggiore o per interventi di

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chirurgia minore. La perdita della memoria, per gli eventi sgradevoli, è un effetto
positivo in queste circostanze. Per questo scopo si possono somministrare, per via
endovenosa, dosi ragionevolmente elevate di una benzodiazepina ad azione breve (per
esempio il midazolam) .

Le benzodiazepine assunte oralmente nelle dosi previste per il trattamento dell’insonnia


o dell’ansia, possono anche causare turbe della memoria. Acquisire ed elaborare
nuove informazioni risulta difficile. Questo è dovuto alla mancanza di concentrazione e
di attenzione che vengono indotte dal farmaco. Inoltre, queste sostanze causano un
deficit specifico nella memoria "episodica": il ricordarsi di eventi recenti, delle
circostanze in cui si sono presentati e della loro sequenza nel tempo. Al contrario, altre
funzioni della memoria (memoria per le parole, la capacità di ricordarsi di un numero di
telefono per alcuni secondi ed il richiamo della memoria di lunga durata) non sono
alterate. Il danno della memoria episodica può condurre, occasionalmente, a vuoti di
memoria o a perdita completa di memoria, su alcuni avvenimenti. Si sostiene che, in
alcuni casi, tali turbe di memoria possano essere responsabili di comportamenti atipici
come il taccheggio o la cleptomania.

Le benzodiazepine si prescrivono anche in caso di crisi acute dovute a gravi eventi


traumatici. All’inizio possono dare un utile sollievo, alla sofferenza causata da un evento
catastrofico o disgrazia, ma se la loro assunzione continua, per più di qualche giorno,
possono impedire un adattamento psicologico normale di tale trauma. Nel caso di un
grave evento traumatico o di un lutto le benzodiazepine possono inibire il processo
naturale di adattamento, che può rimanere irrisolto per molti anni. In altri disturbi
d’ansia, inclusi i disturbi di panico e l’agorafobia, le benzodiazepine possono inibire
l’apprendimento di strategie alternative alla gestione dello stress, inclusa la terapia
cognitivo-comportamentale.

Effetti stimolanti paradossi. In certe occasioni, paradossalmente, le benzodiazepine


possono causare un eccitamento che può provocare un incremento del livello di ansia,
insonnia, incubi, allucinazioni nella prima fase del sonno, irritabilità, comportamento
iperattivo o aggressivo ed un aggravamento delle crisi per gli epilettici. Sono stati
segnalati casi di eccessiva irritabilità e comportamento violento, comprese aggressioni
(perfino omicidio), particolarmente dopo somministrazione per via endovenosa ma
anche dopo assunzione per via orale. Sono molto più frequenti alterazioni dell’irritabilità
e dell’aggressività di minor rilievo e spesso sono segnalati dai pazienti o dalle loro
famiglie. Tali reazioni sono simili a quelle provocate, a volte, dall’alcool. Sono più
frequenti in individui ansiosi ed aggressivi, nei bambini e negli anziani. Questo può
essere imputato al superamento di inibizioni psicologiche o alla liberazione di tendenze
comportamentali, normalmente represse dalle norme sociali. Alcuni casi di gravi
violenze fisiche su bambini, sul coniuge o sugli anziani, sono attribuiti alle
benzodiazepine.

Depressione, ottundimento emozionale. I pazienti che assumono benzodiazepine


da lungo tempo, come gli alcolisti e i pazienti barbiturico-dipendenti, sono spesso
depressi. La depressione può manifestarsi per la prima volta durante l'uso prolungato di
benzodiazepine. Le benzodiazepine possono sia causare sia aggravare la depressione.
Questo fatto è dovuto alla possibilità che si riduca la produzione, nel cervello, dei
neurotrasmettitori eccitatori quali serotonina e norepinefrina (noradrenalina). Tuttavia,
l'ansia e la depressione, spesso, coesistono e le benzodiazepine si prescrivono
frequentemente per il trattamento associato dell’ansia e della depressione. A volte il
farmaco sembra far precipitare le tendenze al suicidio, in tali pazienti. Dei primi 50
pazienti, che parteciparono al mio programma clinico di sospensione (studiato nel
1987) dieci, di coloro che assumevano cronicamente benzodiazepine, avevano preso
dosi eccessive di farmaci e si era reso necessario il ricovero ospedaliero; ma a soltanto
due di questi si era diagnosticata una sindrome depressiva prima che gli fossero state
prescritte benzodiazepine. La depressione scomparve, in questi pazienti, dopo la
sospensione dell’assunzione di benzodiazepine. Nessuno di loro è ricaduto in overdose,

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nel periodo di tempo di controllo (10 mesi – 3,5 anni) successivo al periodo di
sospensione. Nel 1988 il “UK Committee on Safety of Medicines” [Comitato per la
Sicurezza dei Farmaci del Regno Unito ndt] ha suggerito che "le benzodiazepine non
dovrebbero essere usate, da sole, per il trattamento della depressione o dell'ansia
associata alla depressione. La tendenza al suicidio può essere precipitata in tali
pazienti.".

“L’anestesia emozionale”, l’incapacità di sentire piacere o dolore è un sintomo comune


fra coloro che assumono cronicamente benzodiazepine. Tale ottundimento emozionale
è, probabilmente, collegato con l'effetto inibitorio delle benzodiazepine sull’attività
nelle aree del cervello, che sono responsabili della registrazione delle emozioni.
Sovente, coloro che per lungo tempo hanno assunto benzodiazepine, si rammaricano
amaramente per la mancanza di risposte emozionali nei riguardi di membri della
famiglia - bambini e coniuge o parenti - durante il periodo in cui facevano uso di questi
farmaci. L'uso cronico di benzodiazepine può compromettere l’armonia familiare e
perfino portare al fallimento un matrimonio.

Effetti collaterali negli anziani. Le persone più anziane sono più sensibili dei giovani
agli effetti depressivi, sul sistema nervoso centrale, provocati dalle benzodiazepine. Le
benzodiazepine possono causare confusione mentale, sonnambulismo, amnesie,
atassia (perdita di equilibrio), effetti simili ai postumi di una sbornia e la
"pseudodemenza" (attribuita a volte scorrettamente al morbo di Alzheimer). L’uso di
questi farmaci, nelle persone anziane, dovrebbe essere evitato, ove possibile. La
maggiore sensibilità degli anziani alle benzodiazepine è dovuta alla loro minore
efficienza nel metabolizzare il farmaco. In questo modo, gli effetti, hanno una durata
maggiore e c’è un maggiore accumulo di sostanza, in caso di uso cronico. Comunque,
anche nel caso di uguale concentrazione di sostanza nel sangue, gli effetti depressivi
sul sistema nervoso centrale delle benzodiazepine sono maggiori, negli anziani. Questo
perché, a quell’età, si sono ridotte le cellule cerebrali e vi è una minore capacità di
attività cerebrale rispetto ai giovani.

Per questi motivi si raccomanda che, per la loro prescrizione, le dosi devono essere
dimezzate, rispetto a quelle per gli adulti, e la durata della terapia, come per gli adulti,
deve essere solo di breve durata (2 settimane). Inoltre le benzodiazepine senza
metabolita attivo ( per esempio oxazepam [ Serax ], temazepam [ Restoril ]) sono
meglio tollerate, rispetto a quelle con metabolita eliminato lentamente (per esempio
clordiazepossido [ Librium ], nitrazepam [ Mogadon]). Le equivalenze della potenza
delle diverse benzodiazepine, illustrate nella Tabella 1, sono approssimativamente le
stesse negli anziani e nei giovani.

Effetti collaterali in gravidanza. Le benzodiazepine attraversano la placenta. Se la


madre le assunte regolarmente, anche a dosi terapeutiche, negli ultimi mesi della
gravidanza possono causare complicazioni nel neonato. Il feto ed il neonato
metabolizzano molto lentamente le benzodiazepine e nell’organismo del neonato
possono persistere concentrazioni apprezzabili di benzodiazepine, fino a due settimane
dopo la nascita. La conseguenza, in cui si può incorrere, può essere la sindrome del
“floppy infant” con ipotonia muscolare, eccessiva sedazione ed incapacità di poppare. I
sintomi di astinenza possono svilupparsi dopo circa due settimane con ipersensibilità,
pianto stridulo e difficoltà di alimentazione.

Se somministrate in dosi terapeutiche, non sembra che le benzodiazepine possano


incrementare il rischio di gravi malformazioni congenite. Tuttavia, l’uso prolungato da
parte della madre può arrivare a ritardare lo sviluppo intrauterino fetale e ritardare lo
sviluppo cerebrale. Questo aumenta la preoccupazione che, in futuro, questi bambini
siano più propensi a problematiche tipo: deficit di attenzione, iperattività, difficoltà di
apprendimento e tutto lo spettro di disordini autistici.

Tolleranza. La tolleranza ai diversi effetti delle benzodiazepine si sviluppa con l’uso


cronico. La dose iniziale del farmaco riduce gradatamente e progressivamente il suo

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effetto: ne è richiesta un dose sempre più elevata per ottenere l'efficacia iniziale. Ciò
costringe spesso i medici ad aumentare il dosaggio nelle loro prescrizioni o ad
aggiungere un’altra benzodiazepina. In questo modo alcuni pazienti si trovano nelle
condizioni di assumere anche due diverse benzodiazepine contemporaneamente.

Tuttavia, la tolleranza ai diversi effetti delle benzodiazepine si sviluppa in modo e tempi


diversi.

La tolleranza agli effetti ipnotici si sviluppa velocemente. Gli studi sul sonno hanno
indicato che i cicli del sonno, compreso il sonno profondo (sonno ad onde lente) e
l’attività onirica (che sono inizialmente soppresse dalle benzodiazepine), ritornano allo
stesso livello, che precedeva l’inizio del trattamento con benzodiazepine, dopo alcune
settimane di assunzione continua. Analogamente i pazienti che assumono questi
farmaci durante il giorno, per problemi connessi all’ansia, sentono scomparire la
sonnolenza diurna dopo alcuni giorni.

La tolleranza all’effetto ansiolitico si sviluppa più lentamente, ma si dubita sul fatto che
le benzodiazepine conservino la loro efficacia dopo alcuni mesi di trattamento. In realtà
l’uso a lungo termine delle benzodiazepine può aggravare il disturbo ansiogeno. Molti
pazienti riferiscono che i sintomi legati all’ansia aumentano gradualmente, durante gli
anni di assunzione continua di benzodiazepine, e attacchi di panico ed agorafobia
possono svilupparsi per la prima volta dopo anni di assunzione cronica. Probabilmente
tale peggioramento dei sintomi, durante l'uso per lunghi periodi di benzodiazepine, è
dovuto allo sviluppo di tolleranza agli effetti dell'ansiolitico. In questo modo i sintomi
"da astinenza" emergono anche in presenza di assunzione regolare del farmaco.
Tuttavia la tolleranza non si sviluppa in tutti i pazienti che assumono cronicamente
queste sostanze. Alcuni ne segnalano un’efficacia per lungo tempo e questo può essere
dovuto alla soppressione di alcuni sintomi da sospensione, da parte dell’assunzione
regolare del farmaco. Comunque, nella maggior parte dei casi, tali sintomi spariscono
gradualmente dopo una riduzione e successiva sospensione dell’assunzione di
benzodiazepine. Fra i primi 50 pazienti che si rivolsero alla mia clinica, 10 pazienti
incominciarono a soffrire, per la prima volta, di agorafobia mentre assumevano le
benzodiazepine. I sintomi di agorafobia si sono enormemente ridotti, entro un anno dal
termine della sospensione. I pazienti che erano stati costretti a passare lunghi periodi
chiusi in casa, non riportavano sintomi di grande rilevanza, dovuti all’agorafobia, al
momento delle visite di controllo che si sono susseguite, tra i 10 mesi ed i 3,5 anni,
dopo la sospensione dei farmaci.

La tolleranza all’effetto anticonvulsivante delle benzodiazepine le rendono,


generalmente, inadatte per il trattamento a lungo termine dell’epilessia.

La tolleranza, agli effetti motori delle benzodiazepine, può svilupparsi a dosi veramente
elevate di assunzione di sostanza. Persone che prendevano dosi molto alte di farmaco
erano in condizione di andare in bici a di giocare a palla.

Non sembra che si produca una tolleranza totale agli effetti che queste sostanze
producono, sulle funzioni mnemoniche e cognitive. Molti studi dimostrano che, queste
funzioni, rimangono alterate in coloro che ne fanno uso cronico. Durante e dopo la
sospensione vengono recuperate molto lentamente ed a volte in modo incompleto.

La tolleranza è un fenomeno che si sviluppa con l’assunzione cronica di varie sostanze,


in particolare: l’alcool, l’eroina, la morfina e la cannabis. L’organismo reagisce alla
presenza continua, di una certa sostanza, con una serie di adattamenti che cercano di
equilibrare gli effetti prodotti dalla droga. Nel caso delle benzodiazepine, gli effetti
compensativi hanno luogo nei recettori del GABA e nei recettori delle benzodiazepine,
che diventano meno sensibili: per questo l’azione inibitoria del GABA e delle
benzodiazepine viene diminuita. Nello stesso tempo ci sono modifiche nei sistemi
secondari controllati, indirettamente, dal GABA in modo tale che, l’attività dei
neurotrasmettitori ad azione eccitatoria, tenda ad essere recuperata. La tolleranza, ai

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diversi effetti delle benzodiazepine, può variare da persona a persona. Questo è,


probabilmente, il risultato delle differenze intrinseche neurologiche e chimiche di
ciascun individuo, che si riflettono nelle caratteristiche della personalità e nella
suscettibilità allo stress. Lo sviluppo di tolleranza è una delle ragioni per cui le persone
diventano dipendenti dalle benzodiazepine.

Si sono così spiegati alcuni dei meccanismi per una migliore comprensione della
sindrome da sospensione che si descrive nel capitolo seguente.

Dipendenza. Le benzodiazepine sono farmaci che hanno un’alta potenzialità di


sviluppare dipendenza: la dipendenza psicologica e fisica può svilupparsi entro alcune
settimane, o mesi, di uso cronico o ripetuto. Ci sono parecchi tipi di dipendenza dalle
benzodiazepine, che tendono ad essere fondamentalmente simili.

Dipendenza sviluppata alla dose terapeutica. I pazienti che sono diventati


dipendenti dalle benzodiazepine, alle dosi terapeutiche, normalmente sono accumunati
da diverse delle seguenti caratteristiche:

1. Hanno assunto benzodiazepine su prescrizioni mediche in dosi “Terapeutiche”


(normalmente basse) per mesi od anni.

2. Hanno, gradualmente, sentito il bisogno di assumere benzodiazepine per svolgere


le normali attività quotidiane.

3. Hanno continuato ad assumere benzodiazepine, nonostante il motivo, che ne


aveva in origine fatto scaturire la prescrizione, fosse cessato.

4. Hanno difficoltà a sospendere l’assunzione del farmaco, o a ridurlo, a causa


dell’insorgere dei sintomi da astinenza.

5. Nell’assunzione di benzodiazepine ad emivita breve (Tabella 1) sviluppano


sintomi di ansia, tra una somministrazione e l’altra, o hanno un forte desiderio di
assumere la dose seguente.

6. Contattano, regolarmente, il loro medico per ottenere, ripetutamente, le ricette


necessarie per continuare il trattamento.

7. Diventano ansiosi, se la ricetta successiva non è subito disponibile. Devono avere


sempre con sé il farmaco. Possono assumerne una dose prima di un evento che,
ritengono, possa loro generare stress, o nel caso di dover trascorrere una notte
in un luogo diverso dalla solita camera.

8. Possono aver aumentato la dose, rispetto a quella indicata, inizialmente, nella


prima prescrizione medica.

9. Possono avvertire sintomi di ansia, panico, agorafobia, insonnia, depressione che


si aggravano nonostante l’assunzione regolare, secondo prescrizione medica, di
benzodiazepine.

Nel mondo è enorme il numero di persone che stanno assumendo, regolarmente,


benzodiazepine su prescrizione medica. Per esempio negli Stati Uniti circa l’11% della
popolazione, secondo un sondaggio del 1990, ha dichiarato di aver assunto
benzodiazepine l’anno precedente. Circa il 2% della popolazione degli Stati Uniti (quasi
4 milioni di persone) sembra aver assunto, su prescrizione medica, benzodiazepine, ad
azione ipnotica o sedativa, regolarmente per 5 – 10 anni o più. Simili statistiche si
ritrovano nel Regno Unito, nella maggior parte dei paesi europei ed in qualche stato
asiatico. Un’alta percentuale di queste persone, che assumono tali sostanze da lungo
tempo deve, almeno in un certo grado, aver sviluppato dipendenza. E’ difficile stabilire
esattamente quante persone siano dipendenti. Occorre trovare un accordo sul concetto
di dipendenza. Tuttavia, molti studi hanno indicato che il 50-100 per cento, dei pazienti
che assumono questi farmaci, da lungo tempo, hanno difficoltà nella sospensione delle

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benzodiazepine, a causa dei sintomi di astinenza. Questi sintomi saranno descritti nel
Capitolo III.

Dipendenza a dosi elevate su prescrizione medica. Un minor numero di pazienti,


che iniziano l’assunzione di benzodiazepine su prescrizione medica, cominciano, col
passare del tempo, ad "aver bisogno" di dosi sempre maggiori. Inizialmente, possono
persuadere i loro medici ad incrementare il dosaggio delle prescrizioni. Al
raggiungimento del limite massimo, che quel medico può prescrivere, possono
cominciare a contattare altri medici o reparti di ospedali, per ottenere ulteriori quantità
di farmaco. Il fine è di raggiungere l’assunzione di alte dosi, che dai pazienti stessi sono
ritenute necessarie. Questo tipo di pazienti, a volte, combina l'abuso di benzodiazepine
con il consumo eccessivo di alcool. I pazienti di questo gruppo tendono ad essere
molto ansiosi, depressi e possono avere disturbi di personalità. Possono avere una
precedente esperienza di abuso di alcool o di altri tranquillanti. Non usano,
normalmente, le droghe illecite ma possono ottenere le benzodiazepine "in modo non
ortodosso", se le altre fonti vengono a mancare.

Abuso di benzodiazepine a scopo ricreativo. L'uso a scopo di ricreazione, cioè per


puro divertimento, delle benzodiazepine è un problema crescente. Una grande
percentuale, a livello mondiale, (30-90 per cento) di tossicodipendenti che abusano di
varie droghe, assume benzodiazepine. Le benzodiazepine sono usate, in questo
contesto, per aumentare "lo stato euforico" ottenuto dalle droghe illegali, specialmente
gli oppiacei, e per alleviare i sintomi di astinenza di altre sostanze d’abuso (oppiacei,
barbiturici, cocaina, anfetamine ed alcool). I pazienti a cui sono state somministrate
benzodiazepine, durante la disintossicazione dall'alcool, a volte diventano dipendenti
dalle benzodiazepine. Possono cominciare ad assumerne in eccesso procurandosele
illecitamente oppure, anche, ricadere nell’uso dell'alcool. Dosi elevate di benzodiazepine
sono assunte, occasionalmente, per ottenere alti livelli di eccitazione.

In diversi paesi è stato segnalato l'uso a scopo ricreativo di diazepam, alprazolam,


lorazepam, temazepam, triazolam, flunitrazepam ed altre molecole. Le sostanze sono
assunte, normalmente, per via orale in dosi molto superiori a quelle utilizzate per fini
terapeutici (a titolo esemplificativo 100mg di diazepam al giorno, o dose equivalente di
molecola diversa). Alcuni si iniettano per via endovenosa le benzodiazepine. Nel caso di
queste persone, che utilizzano alte dosi di benzodiazepine, si sviluppa un elevato grado
di tolleranza e, anche se possono farne un utilizzo in modo non continuo, alcuni ne
diventano ugualmente dipendenti. La disintossicazione di questi soggetti si presenta
particolarmente problematica, a causa dei gravi sintomi da astinenza, che possono
includere le convulsioni.

Attualmente le persone che assumono a scopo ricreativo queste sostanze sono poche,
forse un decimo di coloro che le assumono su prescrizione a scopi terapeutici, per
lunghi periodi. Ammontano, probabilmente, ad alcune centinaia di migliaia negli Stati
Uniti e nell’Europa Occidentale, ma sembra stiano aumentando. Un dato che dovrebbe
far riflettere e portare ad una maggior moderazione, nella prescrizione di
benzodiazepine, è che proprio l'eccessiva prescrizione di benzodiazepine, fa si che
queste sostanze si trovino nei “cassetti dei medicinali” di molte case. Questa facilità di
reperirle ha, senza alcun dubbio, favorito il loro ingresso nel mercato delle sostanze
illegali. Coloro che le utilizzano, illegalmente, possono ricorrere a ricette falsificate, furti
in farmacie, o importazioni illegali.

Costi socioeconomici derivati dall’utilizzo nel lungo periodo di benzodiazepine.


I costi socioeconomici derivati dall’attuale elevata statistica di pazienti che utilizzano
benzodiazepine, per lunghi periodi, sono considerevoli, ma difficili da quantificare. Molti
di questi sono stati menzionati prima e sono riassunti nella Tabella 3. Questi problemi
potrebbero essere ridotti, se le prescrizioni mediche per l’utilizzo di benzodiazepine in
lunghi periodi fossero diminuite. Molti medici, invece, continuano a prescrivere
benzodiazepine per lunghi periodi. Intanto, i pazienti che desiderano sospendere la loro
assunzione ricevono poco sostegno ed insufficienti consigli, su come comportarsi in un

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momento così delicato. Il capitolo che segue fornisce informazioni pratiche, per la
sospensione dell’assunzione di queste sostanze, e si spera sia di utile consultazione sia
per coloro che “prendono” benzodiazepine, da lungo tempo, sia per i loro medici.

TABELLA 3. ALCUNI COSTI SOCIOECONOMICI DERIVATI DALL’UTILIZZO PER


LUNGHI PERIODI DI BENZODIAZEPINE.

1. Maggior rischio di incidenti - stradali, domestici e lavorativi.

2. Maggior rischio di mortalità causate da overdose se associate con altre droghe.

3. Maggior rischio di tentativi di suicidio in persone depresse.

4. Maggior rischio di comportamento aggressivo e aggressioni fisiche.

5. Maggior rischio di furti in negozi o altri atti antisociali.

6. Accrescimento dei conflitti coniugali/familiari ed aumento dei casi di separazione causati dagli effetti
dannosi dei farmaci sulla sfera emotiva e cognitiva.

7. Maggior rischio di perdita del posto di lavoro, disoccupazione, perdita del posto di lavoro per le
numerose assenze per malattia.

8. Maggiori costi ospedalieri dovuti a esami, visite e ricoveri.

9. Effetti collaterali in gravidanza e sul neonato.

10. Dipendenza e potenziale abuso (su prescrizione terapeutica o a fini di ricreazione).

11. Costi dovuti alle prescrizioni dei farmaci.

12. Costi derivati da conflitti legali.

ULTERIORI LETTURE

Ashton, H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. British Journal of


Addiction (1987) 82,665-671.

Ashton, H. Guidelines for the rational use of benzodiazepines. When and what to
use. Drugs (1994) 48,25-40.

Ashton, H. Toxicity and adverse consequences of benzodiazepine use. Psychiatric


Annals (1995) 25,158-165.

Ashton, H. Benzodiazepine Abuse, Drugs and Dependence, Harwood Academic


Publishers (2002), 197-212, Routledge, London & New York.

Indice · Sommario · Introduzione · Capitolo I · Capitolo II · Programmi di Sospensione Lenta · Capitolo III
Dichiarazione di Esclusione di Responsabilità Medica · Ordinatene una Copia Stampata · Pagina della
Professoressa Ashton
Versioni del Manuale di Ashton in Altre Lingue

© Copyright 1999-2012, Professor C H Ashton, Institute of Neuroscience,


Newcastle University, Newcastle upon Tyne, NE4 5PL, England, UK

© Ray Nimmo · 2012

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