Absorç

Absorção das substâncias tóxicas

Objectivos
Eliminação das substâncias tóxicas

„ Perceber que a eliminaç

eliminação dos xenobió
xenobióticos nos
sistemas bioló
biológicos pode ser dividida em quatro fases:
Absorção Distribuição Metabolismo
absorç
absorção, distribuiç
distribuição, metabolismo e excreç
excreção

„ Perceber quais as principais vias de absorç

absorção dos Excreção
xenobió
xenobióticos

„ Perceber quais os mecanismos e as caracterí

características
moleculares das substâncias tó
tóxicas que influenciam a
absorç
absorção dos xenobió
xenobióticos

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Absorç
Absorção
Principais vias de absorção Transporte atravé
através de membranas
„ Tracto gastrointestinal
„ Pele
„ Pulmões
AMBIENTE Fluido Plasma Fluido Fluido
Intersticial Intersticial Intracelular Fluido
„ Intraperitoneal (i.p)
i.p) Intra-
organelo
„ Intramuscular (i.m
(i.m.)
.)
„ Subcutânea (s.c)
s.c)
„ Intravenosa (i.v)
i.v)
Mucosa Membrana Membrana Membrana Membrana
ou pele capilar capilar da célula alvo organelo subcelular

EXCRETION
Adaptado de http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/a11.htm

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

1
 Absorç
Absorção
Transporte atravé
Mecanismos de absorção
através de membranas
„ A passagem de xenobió
xenobióticos atravé
através das membranas é
dependente:

1. dimensão/forma

2. Hidrofobia

3. semelhanç
semelhança estrutural com molé
moléculas endó
endógenas

4. carga/polaridade

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Mecanismos de absorção Mecanismos de absorção

Transporte não mediado - difusão passiva Transporte não mediado - difusão passiva
„ Exige que: 2. O xenobió
xenobiótico seja hidró
hidrófobo
1. Haja um gradiente de concentraç
concentração atravé
através da membrana
Comparaç
Comparação entre a absorç
absorção intestinal e a partiç
partição lípido:á
pido:água
KA(C2 − C1 ) Lei de Fick das formas não ionizadas de ácidos e bases orgânicas (adaptado de
velocidade de difusão = Hogden et al. (1985) J. Pharmacol.
Pharmacol. Exp.
Exp. Ther.,
Ther., 126, 275). Kclorofó
d clorofórmio é o
coeficiente de partiç
partição entre a fase aquosa e o clorofó
clorofórmio a um pH a que o
A é a área da superfí
superfície;
cie; fármaco estava predominantemente na forma não ionizada
K é uma constante,
constante, o coeficiente de difusão;
difusão;
C2 é a concentraç
concentração no exterior;
Membrana Plasmática Fármacos Percentagem absorvida Kclorofórmio
C1 é a concentraç
concentração do lado de dentro da membrana Tiopental 67 100
Fluxo
d é a espessura da membrana sanguíneo Anilina 54 26,4
Acetanilida 43 7,6
H+ + A- HA HA A- + H+
Ácido acetilsalicílico 21 2,0
Ácido barbitúrico 5 0,008
Manitol <2 <0,002
Lumen do intestino Corrente sanguínea

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

2
 Mecanismos de absorção Mecanismos de absorção
Transporte não mediado - difusão passiva Transporte não mediado - filtraç
filtração
3. O xenobió
xenobiótico seja não ionizá
ionizável „ Difusão a favor do gradiente de
concentraç
concentração atravé
através de poros
pH Benzoate Aniline Membrana
na membrana (<4 nm)
nm)
% non-ionized % non-ionized
(pKa = 4) (pKa = 5)
1 99.9 ~0 „ Apenas molé
moléculas com massa
2 99 0.1 H+ + A- HA HA Remoção molecular da ordem dos 100 ou
menos
4 50 10
6 1 90
„ No rim: poros ~70
~70 nm e
7 0.1 99 portanto passam molé
moléculas com
Bases massas moleculares inferiores à
Ácidos
pK a − pH = log
[HA] pK a − pH = log
[HA ]
+ albumina (60 kDa).
kDa).

[A −] [A]
http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/a21.htm

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Mecanismos de absorção Mecanismos de absorção

Transporte mediado Transporte mediado: Endocitose
Fagocitose
Difusão facilitada Transporte activo

http://sis.nlm.nih.gov/enviro/toxtutor/Tox2/a21.htm

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

3
 Factores que afectam a velocidade Vias de absorção
de absorç
absorção Tracto gastrointestinal
„ O gradiente de concentraç
concentração 1. pH do estômago ou do
intestino
„ Maior gradiente de concentraç
concentração = maior velocidade de absorç
absorção

„ A área de superfí
superfície 2. Tipo de células no local
especí
específico
„ Maior área de superfí
superfície = maior velocidade de absorç
absorção
3. O perí
período de tempo que a
„ Espessura da membrana substância fica no local

„ Membrana mais espessa = velocidade mais lenta

„ Hidrofobia (Coeficiente de partiç

partição)
ão)

„ Maior P = velocidade mais rá

rápida
V. C. Scanlon and T. Sanders, Essentials of Anatomy and
Physiology, 2nd edition. F. A. Davis, 1995.

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Vias de absorção Vias de absorção

Tracto gastrointestinal Tracto gastrointestinal
„ pH Tipo de Células
„ Estômago:
Estômago: 1-
1-3
„ Ácidos orgânicos fracos absorvidos facilmente „ Mucosa Intestinal – local de
Bases fracas altamente ionizadas
„
maior absorç
absorção
„ Algumas substâncias degradadas
„ Grande área de superfí
superfície
„ Intestino:
Intestino: 5-
5-8
„ Espessura de 1 célula
„ Ácidos e bases fracas difundem-
difundem-se facilmente
Molé
„ pH = 5-
5-8
„ Moléculas pequenas e hidró
hidrófobas difundem-
difundem-se facilmente
„ Certos agentes transportados
por transporte activo
COO- COOH COOH COO- „ Ex: Pb,
Pb, paraquat
+
+ H
+
+ H

100 1 1 2512 Proporção

ionizada
Suco intestinal pH 6 Plasma pH 7,4
Membrana V. C. Scanlon and T. Sanders, Essentials of Anatomy and Physiology, 2nd edition. F. A. Davis, 1995.

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

4
 Vias de absorção Vias de absorç
absorção
Tracto gastrointestinal Tracto gastrointestinal (cont
(cont.)
.)
„ Tempo no local OUTROS FACTORES

„ Transporte activo
„ Pouco tempo na boca e esó
esófago „ Transportador multidrug
resistant (mdr)
mdr) ou
P-glicoproteí
glicoproteína
„ Maior tempo no intestino delgado e grosso
„ Resistê
Resistência
ncia ao pH ácido dodo
estômago, a enzimas do
estômago ou do intestino, e à
flora intestinal
„ Hidrofobia
„ Velocidade de dissoluç
dissolução
„ Efeito de primeira passagem
ou eliminaç
eliminação pré
pré-sisté
sistémica

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Vias de absorção Vias de absorção

Pele Pele
„ Área de superfí
superfície nos Stratum corneum
humanos: 1,8 m2 „ Bases, ácidos e agentes corrosivos aumentam a permeabilidade
„ Estrutura em 3 camadas: „ Os xenobió
xenobióticos movem-
movem-se por difusão passiva
„ Epiderme „ Compostos polares
„ Stratum corneum – células „ Difundem-
Difundem-se atravé
através da camada hidratada de queratina
queratinizadas
„ Compostos apolares
„ Espessura varia com o local do
corpo „ Difundem-
Difundem-se atravé
através dos lípidos
„ Palmas das mãos: 400-
400-600 µm
„ Pernas e Braç
Braços: 8-
8-15 µm Composto Coeficiente de Solubilidade em % penetração
„ Derme partição água (ppm) na pele
„ Camada subcutânea DDT 1775 0,001 34
Paration 1738 24 32
Clorpyrifos 1044 2 69
Permetrin 360 0,07 80
Nicotina 0,02 miscível 71
Timbrell, J. (2000) Principles of Biochemical Toxicology, Taylor & Francis

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

5
 Vias de absorção Vias de absorção
Pele Tracto respirató
respiratório

„ Região nasofarí
nasofaríngea

„ Região traqueobronquial

„ Região pulmonar

V. C. Scanlon and T. Sanders, Essentials of Anatomy and Physiology, 2nd edition. F. A. Davis, 1995.

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Vias de absorção Vias de absorção

Tracto respirató
respiratório Tracto respirató
respiratório
„ Importante e mais significativa que a absorç
absorção pela pele „ Solubilidade no sangue
„ Gases e vapores: pulmões
„ Propriedades dos pulmões: „ Muito solú
solúveis:
veis: limitaç
limitação por ventilaç
ventilação
„ Área de superfí
superfície nos humanos: 50-
50-100 m2 „ Pouco solú
solúveis:
veis: limitaç
limitação por fluxo
„ Excelente irrigaç
irrigação sanguí
sanguínea
„ Barreira entre o ar no alvé
alvéolo e a corrente sanguí
sanguínea pode ter apenas
a espessura de 2 membranas celulares
„ Forma fí
física e dimensões
„ Partí
Partículas e aerossó
aerossóis
„ > 5 µm depositadas na região nasofarí
nasofaríngea
„ Mecanismo: difusão passiva atravé
através da membrana
„ 2-5 µm depositadas nas regiões traqueobronquiolares
„ ≤ 1µm penetram nos alvé
alvéolos
„ Velocidade de absorç
absorção
„ Solubilidade no sangue
„ Forma fífísica e dimensões

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