6.

Lipoproteínas

Introdução
Como os lípidos não são solúveis em água, o problema do seu transporte no plasma sanguíneo é
resolvido pela associação dos lípidos neutros – triacilglicerol e ésteres de colesterol – aos lípidos
anfipáticos – fosfolípidos e colesterol – e às proteínas, para formar lipoproteínas miscíveis em água.

Quando há um período de balanço calórico negativo, após a ingestão durante a fase anabólica do ciclo
alimentar, o organismo recorre às suas reservas de hidratos de carbono e gordura; este ciclo é mediado
pelas lipoproteínas, que transportam lípidos a partir do intestino sob a forma de quilomicra – e, a partir
do fígado sob a forma de lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) – para a maioria dos tecidos
para oxidação e até ao tecido adiposo para armazenamento. Os lípidos são mobilizados do tecido
adiposo sob a forma de ácidos gordos livres ligados à albumina sérica.

Existem 4 grandes grupos de lipoproteínas plasmáticas

Como a gordura é menos densa do que a água, a densidade de uma lipoproteína diminui à medida que
aumenta a proporção entre o lípido e a proteína. Existem 4 grupos principais de lipoproteínas: (1)
quilomicra, proveniente da absorção intestinal do triacilglicerol e de outros lípidos; (2) lipoproteína de
densidade muito baixa (VLDL), derivadas do fígado para a exportação de triacilglicerol; (3) lipoproteína
de baixa densidade (LDL), que representam um estado final do catabolismo das VLDL; e (4)
lipoproteínas de alta densidade (HDL), envolvidas no transporte de colesterol, bem como no
metabolismo das VLDL e das quilomicra.

Lipoproteína

Uma lipoproteína é uma “membrana circular com proteínas e colesterol à superfície, que no interior vai
conter os lípidos neutros: colesterol esterificado e triacilgliceróis.”. Mais fisiologicamente, o núcleo dos
lípidos neutros, que consiste principalmente em triacilglicerol e éster de colesterol, está circundado por
uma única camada de moléculas de fosfolípidos e colesterol.

A fração proteica de uma lipoproteína é conhecida como apoproteína e constitui quase 70% de algumas
HDL e apenas 1% das quilomicra. Algumas apoproteínas são integrais e não podem ser removidas,
enquanto outras são livres para serem transferidas.

As principais apoproteínas das HDL são as ApoA; a principal das LDL é a ApoB (B100), que também é
encontrada na VLDL. As quilomicra contêm uma forma diferente da ApoB – a ApoB48, que é sintetizada
no intestino, enquanto a B100 é no fígado (pois o intestino não é capaz de sintetizar a ApoB completa).
As ApoC podem ser livremente transferida entre várias lipoproteínas. A ApoE, encontrada nas VLDL, nas
LDL e nas quilomicra, é também livremente transferida.

As apoproteínas desempenham vários papéis: (1) Estrutural, como a ApoB; (2) Cofatores enzimáticos,
como a C2 para a lípase lipoproteica, e a A1 para a LCAT; e (3) atuam como ligantes para a sua interação
com recetores de lipoproteínas nos tecidos, como por exemplo a B100 e a ApoE para o recetor da LDL.

Quilomicra
As quilomicra provêm do intestino e têm como função específica o transporte dos triacilgliceróis
alimentares para o fígado; porém, chegam ao fígado sob a forma de colesterol esterificado, para ajudar
a sintetizar os ácidos biliares, sendo então a única via para transformação do colesterol ingerido.

No eritrócito, na presença de triacilgliceróis, vai haver a síntese de ApoB48, dando origem à quilomicra
nascente, também na presença de ApoA, cuja função é insignificante na quilomicra. É importante ter em
conta que não pode haver síntese de ApoB48 sem haver presença de triacilgliceróis, dependendo assim
o tamanho da quilomicra da quantidade de lípidos ingeridos. Assim, consoante o volume da lipoproteína
formada, a quilomicra pode seguir duas vias: se tiver um volume muito pequeno (pouca ingestão de
lípidos) vai diretamente pela via porta; pelo contrário, se o volume for grande, sai pelos linfáticos.
De seguida, ainda na linfa, vai ocorrer um 1º choque: a quilomicra vai chocar com a HDL1, que vai
fornecer 2 apoproteínas, a ApoE (sinalizador hepático) e a ApoC – que tem 3 componentes, e cuja
ApoC2 vai servir de cofator para a lípase lipoproteica. A lípase lipoproteica está localizada nas paredes
dos capilares sanguíneos do tecido adiposo subcutâneo; no entanto, esta enzima não reage
prontamente com a quilomicra. Tanto os fosfolípidos como a ApoC2 são necessários como cofatores
para a atividade da lípase, abrindo um canal que a permite passar até à linfa – enquanto a ApoA2 e a
ApoC3 atuam como inibidores. Ocorre então uma hidrólise enquanto quilomicra está ligada à enzima,
sob o endotélio; o triacilglicerol é progressivamente hidrolisado por um diacilglicerol, a monoacilglicerol
e, por fim, passa a AGL + glicerol. Alguns dos AGL voltam para a circulação, ligados à albumina, porém a
maior parte deles é transportado para o tecido adiposo. O glicerol vai para o fígado.

Após esta hidrólise, a quilomicra diminui o seu tamanho e portanto já pode entrar na circulação
sanguínea. Aqui, vai ocorrer o 2º choque da quilomicra com a HDL2 – enriquecida em colesterol
esterificado – onde vai haver troca de lípidos neutros. A quilomicra quando recebe o colesterol
esterificado transforma-se em quilomicra remanescente, muito pequena, tendo agora capacidade de
entrar no fígado para entregar o colesterol que vai servir para formar os ácidos biliares – é a única via de
transformar o colesterol ingerido. A quilomicra, para entrar no fígado, perde a ApoC toda (após a sua
reação com a lípase lipoproteica, pois já não tem triacilgliceróis) e, portanto, fica apenas com ApoE, que
sinaliza o seu percurso para o fígado.

Os remanescentes de quilomicra são captados pelo fígado por endocitose mediada por recetores, e os
ésteres de colesterol são hidrolisados e metabolizados.

Nota: CETP – proteína de transferência de colesterol esterificado

Lipoproteína de Densidade Muito Baixa (VLDL)

Quando o colesterol esterificado chega a fígado, vai fazer sair do mesmo outra lipoproteína: a VLDL. Esta
lipoproteína é sintetizada no fígado e transporta triacilgliceróis endógenos (do fígado), que dependem
diretamente dos açúcares ingeridos: a sua produção só ocorre quando a glicemia está alta. Quando a
glicemia está aumentada, liberta-se insulina que vai ativar a produção de triacilglicerol pois ativa
enzimas chave como a glicero-quinase, que fosforila o glicerol. O glicerol junta-se depois aos ácidos
gordos formando, assim, o triacilglicerol.

Nota: os ácidos gordos são os libertados por hidrólise do triacilglicerol, que depois sofrem a via da beta-
oxidação

Na presença do triacilglicerol, já há condições para formar a ApoB100, cujo tamanho depende da

quantidade de triglicéridos. A ApoB100, ao envolver o triacilglicerol, vai formar a VLDL nascente.

A VLDL nascente sai do fígado via sanguínea veia porta, onde vai ocorrer um 1º choque: a VLDL nascente
vai chocar com a HDL1, que vai fornecer ApoC e ApoE. Após reunir o cofator necessário para ativação da
lípase lipoproteica – ApoC2 – a VLDL vai até ao tecido adiposo profundo, onde esta se encontra no
endotélio capilar, onde vai ocorrer uma hidrólise do triacilglicerol da VLDL. O triacilglicerol é
progressivamente hidrolisado por um diacilglicerol, a monoacilglicerol e, por fim, passa a AGL + glicerol.

Depois, ocorre um 2º choque, onde vai haver troca de lípidos neutros total ou parcial com a HDL2. Se a
troca for total, isto é, se a VLDL fornecer todos os triglicéridos a HDL2 fornece todos os seus ésteres de
colesterol e forma-se LDL – lipoproteína de densidade baixa. Se, por outro lado, a VLDL não fornecer
todos os seus triglicéridos, a troca foi parcial, e vai dar origem a remanescentes de VLDL ou IDL –
lipoproteínas de densidade intermédia.

Uma vez que a LDL tem apenas colesterol esterificado, pode ir para todas as células; porém, como a IDL
tem tanto triacilglicerol como colesterol esterificado, tem de retornar ao fígado, a partir do recetor E.
Lipoproteína de Densidade Baixa (LDL)
A LDL é originada a partir do 2º choque total da VLDL com a HDL2. É composta por colesterol
esterificado e vai distribuir todo o colesterol às células, sendo responsável pelo turnover das células. O
fígado e muitos outros tecidos expressam o recetor da LDL – ApoE e Apo100. Este recetor vai, assim,
captar por endocitose a LDL que vai ser fagocitada, sendo a sua parte proteica destruída, ficando apenas
com o colesterol esterificado.

Se o colesterol esterificado permanecesse no citosol, formaria inclusões, pelo que o colesterol

esterificado vai ser envolvido pelo ligando Apo100E da célula, formando um endossoma. Quando entra,
o colesterol vai ser então desterificado nos lisossomas, dando origem a ácidos gordos e colesterol livre.
O colesterol livre vai para a membrana, precisando de ser captado pelas HDL3, que fazem o turnover do
fígado, que depois passam para as HDL2 e, por fim, transportam ao fígado.

Assim, as LDL são responsáveis pelo turnover das células, uma vez que o colesterol transportado pelas
mesmas precisa de ser desterificado pelas esterases. Se não for desterificado, as células sofrem
apoptose.

Lipoproteína de Densidade Alta (HDL)

As HDL fazem o transporte reverso do colesterol (RCT) – vão busca-lo às células e levam-no ao fígado,
quando este está em excesso nas células dos tecidos periféricos. São sintetizadas tanto pelo fígado
como pelo intestino. Entretanto, a ApoC e a ApoE são sintetizadas no fígado e transferidas da HDL
hepática para a HDL intestinal quando esta entra no plasma. Então, uma importante função das HDL
consiste em atuar como depósito para a ApoC e a ApoE, necessárias no metabolismo das quilomicra e
das VLDL.

A HDL nascente (HDL1) consiste em duplas camadas de fosfolípidos discoides contendo ApoA e
colesterol livre. A LCAT – e o seu ativador, ApoA1 – liga-se às partículas discoides, e os fosfolípidos da
superfície e o colesterol livre são convertidos em ésteres de colesterol e lisolecitina. Por outras palavras,
a LCAT vai dar o radical acilo do fosfolípido ao colesterol livre, formando um colesterol esterificado,
deixando a partícula de ser discoidal e passando a ser redonda pois o colesterol esterificado desloca-se
para dentro da dupla camada, enquanto a lisolecitina é transferida para a albumina plasmática. Forma-
se assim a HDL3.

O recetor scavenger B1 da classe B foi identificado como um recetor de HDL com duplo papel no
metabolismo das HDL: no fígado e nos tecidos, este recetor liga-se à HDL pela ApoA1, e o colesterol
esterificado é seletivamente libertado para as células, embora a partícula em si, incluindo a ApoA1, não
seja captada. Por outro lado, nos tecidos, o SR-B1 medeia a receção pela HDL do colesterol proveniente
das células e, em seguida, transporta-o até ao fígado para a excreção pela bílis (sob a forma de
colesterol ou ácidos biliares), num processo conhecido como transporte reverso do colesterol.

A HDL3, formada a partir da HDL discoide pela ação da LCAT, aceita o colesterol dos tecidos por meio do
SR-B1, e o colesterol é então esterificado pela LCAT, aumentando o tamanho das partículas para formar
a HDL2, menos densa. De seguida, ocorre uma nova formação de HDL3 após a libertação seletiva
colesterol esterificado - pelo fígado por meio do SR-B1 ou por hidrólise do fosfolípido - e do
triacilglicerol da HDL2 - pelas lípases hepáticas e endotelial. Este intercâmbio entre o HDL2 e o HDL3 é
chamado ciclo das HDL. A ApoA1 livre é libertada por estes processos e forma a pré-β-HDL após a sua
associação a uma quantidade mínima de fosfolípidos e colesterol; o excesso de ApoA1 é destruído no
rim.

Um segundo mecanismo importante para o transporte reverso do colesterol envolve os transportadores

cassete com ligação de ATP A1 (ABCA1) e G1 (ABCG1). Estes transportadores são membros de uma
família de proteínas transportadoras que acoplam a hidrólise do ATP à ligação de um substrato,
possibilitando o seu transporte através da membrana. O ABCG1 medeia o transporte do colesterol das
células para as HDL, enquanto o ABCA1 promove preferencialmente o efluxo de partículas contendo
poucos lípidos, como a pré-β-HDL ou a ApoA1, que são convertidas em HDL3 pela HDL discoide. A pré-β-
HDL constitui a forma mais potente de HDL que induz o efluxo de colesterol dos tecidos.