Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Biopatologia
(7ª aula desgravada)

Angiogénese na Saúde e na Doença

Aula leccionada por: Prof. Fernando Schimtt 23/10/2006

Nesta aula vamos estudar um dos processos que está envolvido na cicatrização, que é
um processo fisiológico, mas que também surge em muitas doenças; trata-se da
angiogénese.

Objectivos:

Definir angiogénese e vasculogénese;

Mecanismos de estimulação;

Papel em diferentes doenças.

De uma forma geral:

As células precisam de O2 e nutrientes para o seu metabolismo;

(Quando não existe O2, a célula recorre bioquimicamente a um processo de
respiração anaeróbia, acumula lactato que é tóxico para a célula, daí a
necessidade de O2).

O limite de difusão do O2 é de 100 a 200 micrómetros;
(Quando as células normais ou tumorais estão a uma distância superior a esta
dos vasos, estimulam a formação de novos vasos para que consigam obter os
nutrientes, mantendo o seu metabolismo e crescendo respectivamente).

Assim, para crescer além desta distância, as células devem recrutar novos
vasos sanguíneos.

Angiogénese:

Desenvolvimento de novos vasos a partir de vasos sanguíneos pré-existentes.

(É um processo fisiológico que ocorre durante a cicatrização das feridas, na
ovulação e no endométrio a pós a menstruação).

Angiogénese Vasculogénese
Ocorre a partir de vasos pré-existentes Ocorre a partir de uma célula endotelial
primordial

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Angiogénese na Saúde e na Doença

Vasculogénese:

Ocorre principalmente mas não exclusivamente durante o período

embrionário;

As células endoteliais primitivas e hematopoiéticas são derivadas da mesma
célula progenitora: os angioblastos – localizados no saco vitelino;

As células endoteliais primitivas diferenciam-se, aderem e formam uma rede
vascular primitiva que vai irrigar o embrião.

Angiogénese e
Vasculogénese

Processos importantes
em:

Desenvolvimento Reacção
embrionário inflamatória Neoplasia

Assim:

Durante a embriogénese predomina a vasculogénese, ao passo que na vida

adulta é a angiogénese que prevalece.

Vimos na última aula que, de acordo com o potencial proliferativo das células,
existem três grandes grupos de tecidos:

Lábeis: células que estão permanentemente em ciclo celular (medula óssea

e epiderme p. ex.);

Permanentes: células que dificilmente se dividem no período adulto
(músculo cardíaco e neurónios p. ex.);

Estáveis ou quiescentes: células que estão em G0, mas se houver algum
estímulo, elas são capazes de na vida adulta entrarem no ciclo celular e se
reproduzirem e proliferar (os hepatócitos são um exemplo clássico, sendo que
as células endoteliais também fazem parte deste grupo);

A taxa de proliferação média das células endoteliais num organismo adulto sem
qualquer patologia é de 0.01%, enquanto que a taxa de proliferação do epitélio
intestinal de um organismo adulto normal pode atingir os 20%.

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Angiogénese na Saúde e na Doença

Os vasos apresentam uma grande plasticidade para responder a estímulos:

Crescem;

Diferenciam-se.

Das várias substâncias pró-angiogénese a que mais se destaca é o VEGF (vascular

endothelial growth factor). O VEGF liga-se a um receptor, promovendo a
proliferação das células endoteliais. Existem 3 receptores para o VEGF:

VEGFR-1: fraco estimulador da angiogénese;

VEGFR-2: mais importante para a angiogénese;

VEGFR-3: ligado à proliferação dos vasos linfáticos.

Se um embrião for heterozigótico para o VEGF não se desenvolverá. Isto demonstra

a importância do VEGF para o desenvolvimento embrionário.

A hipoxia é o factor que induz a secreção de VEGF. Desta forma, vai haver
estimulação do factor HIF (factor induzido pela hipoxia). Este factor vai migrar para
o núcleo e induzir a transcrição de genes envolvidos com a glicólise para a realização
de respiração anaeróbia, com a sobrevida e apoptose da célula e genes envolvidos
com a proliferação vascular como o VEGF, etc.

Muitas vezes o nome dos genes é dado quando estes estão

alterados em determinadas doenças. O VHF é um gene que
significa: Von Hippel-Lindau. Trata-se de uma doença genética
hereditária em que o indivíduo tem múltiplos tumores, entre os
quais tumores vasculares. Na célula normal em hipoxia, há
indução do HIF, seguindo-se todo o processo de angiogénese.
Depois de se restaurar o O2, o VHF faz com que o HIF seja
degradado e desapareça da célula. Nos doentes que têm mutação
do VHF, não há degradação do HIF, este continua sempre em
níveis elevados dentro da célula. Portanto, há sempre uma
estimulação para a formação de novos vasos. Esta situação de
uma forma prolongada faz com que estes doentes desenvolvam
tumores vasculares e outros.

Efeitos biológicos do VEGF:

Migração e proliferação das células endoteliais;

Remodelação da matriz extra-celular;

Aumento da permeabilidade vascular;
(Quando foi descoberto tinha outro nome: Factor de permeabilidade
vascular).

Manutenção dos vasos sanguíneos neo-formados.

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 Angiogénese na Saúde e na Doença

Etapas da Angiogénese:

Quebra da membrana basal;

Há dois sistemas que contribuem para este processo:
• Sistema da metaloproteinase: há aumento da transcrição do gene
da metaloproteinase específica para a quebra da membrana basal,
principalmente as metaloproteinases 2 e 9;
• Sistema do activador do plasminogéneo.

As células endoteliais migram e proliferam;
O VEGF é responsável por este mecanismo. Também a COX2 tem a
capacidade de estimular a angiogénese.

Estabelecimento de contactos eficientes entre as células;
Para tal é muito importante sobretudo a família das caderinas,
responsáveis pela adesão célula a célula. Estas podem ser célula/tecido
específicas. Nas células endoteliais há um tipo específico de caderinas
chamado VEC (vascular endothelial caderine). Também as integrinas são
importantes por fazerem com que a célula endotelial se ligue às proteínas da
matriz extracelular. Por fim as selectinas já estudadas na reacção
inflamatória, que são importantes na migração das células inflamatórias
através dos vasos.

Depósito de membrana basal para estabilização do novo vaso.
Para este processo têm especial importância os pericitos (células que se
encontram entre a membrana basal e a célula endotelial).

Há um grupo de moléculas tão importantes no controlo da angiogénese como o

VEGF, que são as Angiopoitinas.

Angiopoitinas:

2ª Família de factores capazes de promover a angiogénese;

As angiopoitinas 1 e 2 ligam-se ao mesmo receptor: Tie-2.

Normalmente é a angiopoitina 1 que ocupa o receptor Tie-2, mantendo a estabilidade do vaso.

Contudo, o receptor Tie-2 tem maior afinidade para a angiopoitina 2. Deste modo, quando se
dá o aparecimento de angiopoitina 2, a angiopoitina 1 desliga-se do receptor Tie-2 ao qual se vai
ligar a angiopoitina 2. Tudo isto contribui para a destabilização dos pericitos, que por sua vez
facilita a ligação do VEGF à célula endotelial. Sendo assim, é da acção conjunta da
angiopoitina 2 e do VEGF, que surge o estímulo para a angiogénese. Quando a angiopoitina
2 se liga ao Tie-2 mas não há VEGF, a célula morre, o vaso destabiliza e entra em apoptose. A
angiopoitina 2 não é expressa em tecidos adultos normais, ela só é expressa em tecidos onde vai
ocorrer angiogénese.

Onde ocorre:

A angiogénese é um elemento fundamental na reparação por cicatrização

porque no início da cicatrização se forma o tecido de granulação, um tecido
rico em vasos, com edema e com células inflamatórias.

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Angiogénese na Saúde e na Doença

Tudo o que foi visto até agora acontece de uma maneira fisiológica, por exemplo
na cicatrização, na ovulação, na menstruação.
Quando há uma desregulação da angiogénese, tanto excessiva como insuficiente,
designa-se por DOENÇA ANGIOGÉNICA.

São exemplos de doenças:

Por Excesso:

neoplasia;

cegueira (na rinopatia diabética, a causa mais frequente de cegueira no
mundo, há um aumento do número de vasos na retina);

artrite reumatóide;

psoríase;

sida.

Por Insuficiência:

doença cardíaca;

úlcera;

infertilidade;

enfartes.

A angiogénese é muito importante para fazer circulação colateral. Uma pessoa

com arteriosclerose, apresentando obstrução arterial, com o tempo desenvolve
circulação colateral. Caso tal não aconteça, haverá maior predisposição para ter
acidentes vasculares cerebrais e doenças coronárias.

Angiogénese nas neoplasias:

Ao redor dos tumores há um aumento da proliferação dos vasos. Uma vez
que as células tumorais têm um metabolismo mais acelerado do que as
células normais, precisando de mais oxigénio;

A hipóxia que se faz sentir leva a que elas segreguem VEGF, que por sua vez
induz o crescimento dos vasos sanguíneos. Eles vão nutrir o tumor,
possibilitando o seu crescimento, mas também vão fazer a ligação entre as
células tumorais e a circulação sistémica, favorecendo a disseminação destas
células à distância, produzindo metástases.

Um tumor induz a formação de novos vasos não só pela produção de factores

angiogénicos. Para invadir os tecidos produzem também metaloproteinases,
facilitando a sua migração.
O tumor recruta células inflamatórias ou células inflamatórias do hospedeiro que
vão, estimuladas por uma reacção antigenio-anticorpo, produzir uma reacção
inflamatória secundária no tumor, que produz citoquinas e VEGF, levando a um
aumento de angiogénese.

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Angiogénese na Saúde e na Doença

Aplicações clínicas da Angiogénese:

Quantificação dos vasos sanguíneos para prognóstico do tumor;

Aceleração durante a reparação (por exemplo, na cicatrização);

Bloqueio da angiogénese em neoplasias (para que o tumor não tenha
nutrição e desse modo diminua a sua taxa de crescimento e a sua capacidade
de criar metástases.)

Doença inflamatória dos vasos:

Tromboangeíte obliterante: inflamação dos vasos principalmente periféricos> causam
obstrução (trombose)> havendo amputação dos membros por isquemia e necrose das
extremidades.

Um dos tratamentos desta doença é injectar VEGF nas extremidades pois,

estimula a circulação colateral.

CURIOSIDADE!!!
Baseada num artigo.

Nos enfartes do miocárdio após a dissolução do trombo com um cateter e

usando VEGF, há melhores resultados do que nos estudos com transplante de
células estaminais.

Quantificação para prognóstico

Neoplasia com grande numero de vasos é de pior prognóstico ou não?

R: Depende do tipo de marcadores usados nas células endoteliais e da forma como se

contam os vasos nos tecidos. Há artigos que demonstram que no cancro da mama o
número de vasos está relacionado com a sobrevida dos doentes: os que têm maior
número de vasos têm maior número de metástases logo, menor tempo de vida.

!!! Folkman, cirurgião pediátrico. Considerado o pai da angiogénese moderna.

Hipóteses de Folkman (1971):

o crescimento dos tumores depende da angiogénese;

o tumor induz neoangiogénese por produzir factores
pró-angiogénicos (o VEGF ainda não tinha sido descoberto);

a inibição da angiogénese pode ser uma forma de tratar a neoplasia.

As duas primeiras hipóteses foram comprovadas, a terceira está no início da

comprovação.

!!! No início da década de 90 muitos trabalhos literários apresentavam experiências

com ratos nos quais se colocava um tumor humano que era tratado com um inibidor
da angiogénese. Os resultados apresentados consistiam no desaparecimento total do
tumor, independentemente do seu tipo: cancro da mama, do pulmão, do cólon.
Apesar do sucesso nas experiências com animais, verificou-se o insucesso
no Homem.
Devido a vários factores:

os vasos dos diversos órgãos humanos são diferentes entre si;

algumas doses são tóxicas.

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Os tratamentos antiangiogénicos foram assim abandonados durante 10 anos.

Focaram-se portanto, no papel central do VEGF:

o VEGF está aumentado em vários tipos de cancro: cólon, mama e
pulmão;

quanto maior a quantidade de VEGF produzida pelo tumor, pior o
prognóstico;

vários factores pró-angiogénicos estimulam o VEGF;

a sua ligação com receptores activa várias vias de sinalização;

o VEGF actua nas células endoteliais que ao contrário das células tumorais
são geneticamente estáveis.

Logo, se o VEGF for bloqueado pode haver bloqueio efectivo da angiogénese.

Formas de bloquear a acção do VEGF:

uso de um anticorpo monoclonal que se liga ao VEGF, impedindo a sua
ligação ao receptor (nome comercial do anticorpo anti-VEGF:
bevacizumabe);

uso de anticorpos contra os receptores (não permite a ligação do VEGF aos
receptores);

uso de pequenas moléculas que entram na célula e bloqueiam a
actividade dos receptores.

O único aprovado e utilizado é o bevacizumabe, fazendo parte do

tratamento de alguns tipo se cancros.
Pois, o anticorpo ligando-se ao VEGF circulante, impede a sua ligação ao
receptor das células endoteliais. Assim, os vasos regridem, diminuindo o tamanho do
tumor. Na clínica é utilizado no cancro do cólon rectal.

Nota: Para que estas terapêuticas não convencionais sejam utilizadas,

primeiro são testadas em doenças avançadas: cancros inalteráveis ou doentes com
metástases. Se nestas situações houver benefícios, então são aplicadas em casos menos
avançados. É o que acontece com o bevacizumabe.

O bevacizumabe é usado nos tratamentos neoadjuvante (antes da operação).

Induz a regressão do tumor, tornando-o operável. Porém, não é suficiente para
destruir todo o tumor pelo que são usados outros fármacos.

Conclusão: Os tratamentos antiangiogénicos nunca são dados isoladamente,

são sempre em combinação com outro tratamento. No cancro do cólon, por exemplo,
é associada a quimioterapia com o bevacizumabe; actua na célula tumoral e nos
vasos, respectivamente.

Actualmente, o bevacizumabe é também recomendado como adjuvante,

para evitar metástases. O seu uso está aprovado para dois tipos de cancro: cancro do
cólon e do rim.

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Angiogénese na Saúde e na Doença

Hoje em dia a investigação vai para além dos efeitos do VEGF. No cancro da
mama, por exemplo, são estudadas outras formas de bloquear a angiogénese.
Num estudo foi demonstrado que os estrogénios são uma hormona capaz de
estimular a angiogénese e que por isso mesmo, usando um bloqueador de estrogénios
nas células endoteliais, a proliferação destas diminua podendo mesmo ocorrer a sua
apoptose.
Neste tipo de tratamento, antiestrogénico, para além de se tratar a célula
tumoral, também se diminui a vascularização.

!!! Estes tratamentos antiangiogénicos são também completamente contra-

indicados a mulheres grávidas, caso contrário não ocorre o crescimento do embrião.
Numa criança durante o crescimento também não se dão pois, a base do
desenvolvimento da placa óssea é a formação de novos vasos sanguíneos.

“Este é o último slide.”

A Catarina e a Daniela esperam que se tenham divertido com esta novela!

Ediberto Lima Produções

Tudo de bom! E já sabem: “Tenham uma boa vida!”

ahah

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